JP2016188181A - ミラベグロン含有放出制御錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】市販のミラベグロンを含む錠剤と、同様の溶出プロファイルを達成し、さらに錠剤のコンパクト化を可能とする放出制御錠剤を提供する。【解決手段】前記放出制御錠剤は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質、及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を含有してなり、錠剤重量が２５０ｍｇ以下である。【選択図】なし

Description

本発明は、ミラベグロン含有放出制御錠剤に関する。詳細には、本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質、及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を含有してなり、錠剤重量が２５０ｍｇ以下である、放出制御錠剤に関するものである。

ミラベグロンは、以下の化学構造式：
で示される化合物であり、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。また、ミラベグロンを含む錠剤は、過活動膀胱治療剤として販売されている（日本での製品名：ベタニス錠２５ｍｇ、ベタニス錠５０ｍｇ）。

前記ミラベグロンの開発段階で実施された臨床試験において、食物摂取の有無により、その薬物動態が変動することが報告されている（特許文献４）。食物摂取の有無により薬物動態が変動すると、当然その作用効果にも影響を与えることとなる。特に医薬品においては、予測と異なる作用効果を生じた場合、不測の事態を招くことが考えられるため、一定の作用効果を予測できる必要がある。従って、食物摂取の有無による薬物動態の変動を最小限に抑えた薬剤の開発が強く求められているところ、ミラベグロンにおける食物摂取の有無による薬物動態の変動が、種々の医薬品添加物を用いた薬物放出制御により、特定の溶出プロファイルとすることで低減できることが知られている（特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７）。
更に、ミラベグロンを含む医薬組成物として、高分子物質等を含む錠剤が知られている（特許文献８）。
服用コンプライアンスを考慮すれば、錠剤のコンパクト化（小型化）が望ましい。

上述のように、ミラベグロンの食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減するため、特定の溶出プロファイルとし、かつ、服薬コンプライアンスの更なる向上のため、錠剤をコンパクト化するには、なお改善の余地がある。

国際公開第２００４／０４１２７６号 国際公開第９９／２０６０７号 国際公開第０３／０３７８８１号 国際公開第２０１０／０３８６９０号 国際公開第２０１１／１２２５２３号 国際公開第２０１１／１２２５２４号 国際公開第２０１３／１４７１３４号 中国特許出願公開第１０３６５５５０３号

本発明の課題は、市販のミラベグロンを含む錠剤と、同様の溶出プロファイルを達成し、さらに錠剤のコンパクト化を可能とする放出制御錠剤を提供することにある。

かかる状況下、本発明者らは、市販のミラベグロンを含む錠剤と、同様の溶出プロファイルを達成し、さらに錠剤をコンパクト化することを目的として鋭意検討を行った。
その結果、ハイドロゲルを形成する高分子物質及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物の組み合わせにより、市販のミラベグロンを含む錠剤と、同様の薬物溶出プロファイル及び血中プロファイルを達成し、さらに錠剤のコンパクト化を達成できることを見出して、本発明を完成するに至った。

本発明は、
［１］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質（以下、ハイドロゲル形成高分子物質と称することがある）、及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を含有してなり、錠剤重量が２５０ｍｇ以下である、放出制御錠剤、
［２］溶出開始１．５時間後の薬物溶出率が７５％以下であり、かつ７時間後の薬物溶出率が７５％以上１００％以下である、［１］の放出制御錠剤、
［３］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種以上である、［１］又は［２］の放出制御錠剤、
［４］該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物が、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリ酢酸ビニル（８０％）／ポビドン（１９％）混合物、及び軽質無水ケイ酸からなる群より選択される１種又は２種以上である、［１］〜［３］のいずれかの放出制御錠剤、
［５］該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群より選択される１種又は２種以上である、［１］〜［４］のいずれかの放出制御錠剤、
［６］該高分子物質の配合割合が、錠剤全体の重量に対して約１重量％以上約７５重量％以下である、［１］〜［５］のいずれかの放出制御錠剤、
［７］該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物の配合割合が、ハイドロゲルを形成する高分子物質の重量に対して、約１０重量％以上約２００重量％以下である、［１］〜［６］のいずれかの放出制御錠剤、
［８］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質（以下、ハイドロゲル形成高分子物質と称することがある）、及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を含有してなり、錠剤重量が２５０ｍｇ以下である、放出制御錠剤の製造方法
に関する。

本発明によれば、市販のミラベグロンを含む錠剤と、同様の溶出プロファイルを達成したことから、市販のミラベグロンを含む錠剤と同様に食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減できると考えられる。さらに錠剤のコンパクト化を可能とする放出制御錠剤を提供できる。

実施例２の錠剤又は市販のベタニス錠をイヌに経口投与し、経時的な血漿中ミラベグロン濃度パターンを示すグラフである。

本明細書における「同様の溶出プロファイル」とは、薬物溶出プロファイルにより規定することができ、例えば、米国薬局方溶出試験法（パドル法）又は日本薬局方溶出試験法（パドル法）で、適当な試験液９００ｍＬ（例えばＵＳＰ リン酸緩衝液 ｐＨ６．８）を用いてパドルの回転数５０回転／分以上２００回転／分以下の条件で溶出試験を行う時、例えば、３０分での錠剤からの薬物溶出率が８５％未満、ある態様として、１．５時間での錠剤からの薬物溶出率が７５％以下、かつ４時間での錠剤からの薬物溶出率が１００％以下である。他の態様として、１．５時間での錠剤からの薬物溶出率が７５％以下、かつ７時間での錠剤からの薬物溶出率が７５％以上１００％以下である。

本明細書における「放出制御錠剤」とは、食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減する程度に薬物の放出をコントロールした錠剤である。具体的には、ハイドロゲルを形成する高分子物質、及び非水溶性医薬品添加物を組み合わせた錠剤である。

本明細書における「小型化」とは、例えば、錠剤重量が２５０ｍｇ以下、ある態様として２００ｍｇ以下、別の態様として１５０ｍｇ以下である。

本明細書における「非水溶性」とは、実質的に水に溶けないことを意味する。

本明細書における「ゲル化を促進」とは、ハイドロゲルを形成する高分子物質を含む錠剤内部に水を浸入させ、ハイドロゲルを形成する高分子物質のゲル化を促進することを意味する。具体的には、例えば、後述のゲル化試験を行う時、ゲル化率がハイドロゲルを形成する高分子物質単独でゲル化試験をした時より高いゲル化率を示すことを言う。

本発明の放出制御錠剤の有効成分である、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、特許文献２に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。

ミラベグロンは、塩を形成しないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。ある態様として、塩を形成しないフリー体を挙げることができる。

ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用である。

ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、例えば、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたり約１ｍｇ以上２００ｍｇ以下であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与することができる。

ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、錠剤の重量に対して例えば、１重量％以上７０重量％以下、他の態様として、５重量％以上７０重量％以下、別の態様として、１０重量％以上７０重量％以下である。ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合量としては、錠剤全体の重量に対して例えば、１ｍｇ以上２００ｍｇ以下、他の態様として、１０ｍｇ以上１５０ｍｇ以下であり、別の態様として、２５ｍｇ又は５０ｍｇである。

本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質としては、薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールし得るものであれば、特に制限されない。

ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、１０万以上、他の態様として、１０万以上８００万以下、別の態様として、１０万以上５００万以下、更に別の態様として、１０万以上２００万以下である。又はハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、例えば、５％水溶液（２５℃）の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上、他の態様として、５％水溶液（２５℃）の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上、且つ、１％水溶液（２５℃）の粘度が４００００ｍＰａ・ｓ以下、別の態様として、２％水溶液（２５℃）の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上、且つ、１％水溶液（２５℃）の粘度が７５００ｍＰａ・ｓ以下、更に別の態様として、２％水溶液（２５℃）の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上、且つ、１％水溶液（２５℃）の粘度が５５００ｍＰａ・ｓ以下である。

本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質としては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。他の態様として、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。別の態様として、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロースが挙げられる。

ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略記する場合がある）としては、例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０８［平均分子量：８００万、粘度：１００００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０３［平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［平均分子量：５００万、粘度：５５００−７５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０１［平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ［平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ［平均分子量：１００万、粘度：４００−８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−１１０５［平均分子量：９０万、粘度：８８００−１７６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−２０５［平均分子量：６０万、粘度：４５００−８８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−７５０［平均分子量：３０万、粘度：６００−１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−８０［平均分子量：２０万、粘度：５５−９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−１０［平均分子量：１０万、粘度：１２−５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ダウ・ケミカル製）が挙げられる。

ヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名メトローズ９０ＳＨ５００００［２０℃における２％水溶液の粘度：２９００−３９００ｍＰａ・ｓ］、メトローズＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｍ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１５０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１５０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０−２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０−５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０−１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１５０−４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１０００−４０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

メチルセルロース（以下、ＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣＮａと略記する場合がある）としては、例えば、商品名サンローズＦ−３０ＭＣ［粘度：２５０−３５０ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１５０ＭＣ［平均分子量：２０万、粘度：１２００−１８００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−６００ＭＣ［粘度：６０００−８０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１０００ＭＣ［平均分子量：４２万、粘度：８０００−１２０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１４００ＭＣ［粘度：１２０００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−３００ＭＣ［平均分子量：３０万、粘度：２５００−３０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（日本製紙製）が挙げられる。

ヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名ＨＥＣダイセルＳＥ８５０［平均分子量：１４８万、粘度：２４００−３０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、ＨＥＣダイセルＳＥ９００［平均分子量：１５６万、粘度：４０００−５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ダイセル化学工業製）が挙げられる。

カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、カーボポール９４０（平均分子量約２５０万、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製）が挙げられる。

これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、１種又は２種以上適宜組み合せて使用可能である。また、異なるロットを組み合わせて使用しても良い。

ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合は、薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度の量であれば特に制限されない。例えば、錠剤全体の重量に対して例えば、約１重量％以上約７５重量％以下、他の態様として、約５重量％以上約６０重量％以下であり、別の態様として、約１０重量％以上約５０重量％以下、更に別の態様として、約２０重量％以上約５０重量％以下である。ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合は、薬物の重量に対して約０．１重量％以上約１０００重量％以下、他の態様として、約１重量％以上約２００重量％以下、別の態様として、約２５重量％以上約１５０重量％以下である。

なお、混合前の粘度が本発明における所定の粘度範囲から外れるものであっても、複数組み合わせて混合することにより、使用前に粘度を測定して当該粘度範囲内の粘度を示す場合には、適宜組み合わせて使用しても良い。

本発明に用いられる、ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物としては、錠剤をコンパクト化し、ミラベグロンの放出を食物摂取の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールし得るものであれば特に制限されない。
本発明に用いられるハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物は、錠剤内部に水を浸入させるための機能を有しており、結果として錠剤はハイドロゲル錠剤となる。該機能は後記「ゲル化率」により確認することができる。

本発明に用いられるハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリ酢酸ビニル（８０％）／ポビドン（１９％）混合物、軽質無水ケイ酸、カルメロースナトリウム、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、沈降炭酸カルシウム、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、コメデンプン、米粉、酢酸ビニル樹脂、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ベントナイトを挙げることができる。

また、ある態様としては、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリ酢酸ビニル（８０％）／ポビドン（１９％）混合物、軽質無水ケイ酸を挙げることができる。

更に、他の態様としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸を挙げることができる。

これらのハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて適宜適量を添加することができる。

ハイドロゲル形成高分子物質がポリエチレンオキサイドの場合、ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物は、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムを挙げることができる。

ハイドロゲル形成高分子物質がヒプロメロースの場合、ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物は、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリ酢酸ビニル（８０％）／ポビドン（１９％）混合物、軽質無水ケイ酸を挙げることができる。

これらのハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて適宜適量を添加することができる。

ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物の配合割合としては、錠剤をコンパクト化し、ミラベグロンの放出を食物摂取の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールし得るものであれば特に制限されない。例えば、錠剤全体の重量に対して、例えば、約５重量％以上約５０重量％以下、ある態様として、約１０重量％以上約４０重量％以下、他の態様として、約２０重量％以上約３５重量％以下、別の態様として、約２０重量％以上約３０重量％以下である。また、ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物の配合割合は、ハイドロゲル形成高分子物質の重量に対して、例えば、約１０重量％以上約２００重量％以下、ある態様として、約３０重量％以上約１５０重量％以下、他の態様として、約５０重量％以上約１００重量％以下である。

本発明における放出制御錠剤には、抗酸化剤を配合してもよい。抗酸化剤としては、保存中の溶出挙動の変動を低減できるものであれば特に制限されない。例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸ナトリウムが挙げられ、他の態様としてＢＨＴ、ＰＧ、アスコルビン酸ナトリウムが挙げられ、別の態様として、ＢＨＴが挙げられる。

これらの抗酸化剤は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。
抗酸化剤の配合割合としては、錠剤全体の重量に対して、例えば、０．０２５重量％以上０．２５重量％以下である。

本発明における放出制御錠剤には、安定化剤を配合してもよい。安定化剤としては、ハイドロゲルを形成する高分子物質としてポリエチレンオキサイドが用いられる場合、経時的に薬物の放出特性を変化させないものであれば、特に制限されない。例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄等が挙げられる。

これらの安定化剤は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。 安定化剤の配合割合としては、錠剤全体の重量に対して、例えば、０．０５重量％以上１重量％以下である。

本発明の放出制御錠剤には、本発明の効果を達成できる範囲で所望により、各種医薬品添加物が適宜使用され、錠剤化することができる。
かかる医薬品添加物としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、賦形剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、界面活性剤などを挙げることができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルランなどを挙げることができる。

矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などを挙げることができる。

発泡剤としては、例えば、重曹などを挙げることができる。

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどを挙げることができる。

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどを挙げることができる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを挙げることができる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などを挙げることができる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを挙げることができる。

これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量を添加することができる。
医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用できる。

本発明の放出制御錠剤は、例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造可能である。
本発明の放出制御錠剤の製造方法について、以下説明する。

粉砕、混合工程
粉砕工程は、薬物及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェット粉砕機、コロイドミル等が挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
粉砕に連続した各成分の混合工程は、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。

造粒工程
造粒工程としては、ハイドロゲルを形成する高分子物質等を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
造粒方法、装置としては、例えば、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。他の態様として、流動層造粒法・装置であり、別の態様として、転動流動層造粒法・装置である。

乾燥工程
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機などが挙げられる。
乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒してもよい。

成形工程
成形工程としては、本発明の放出制御錠剤を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、薬物及び適当な医薬品添加物を混合後に直接圧縮成形し錠剤を製する方法、造粒し更に滑沢剤等を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー式打錠機、オイルプレス等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件としては、圧縮成形できる打錠圧であれば特に制限されない。
打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、４０〜２００Ｎが挙げられる。

フィルムコーティング工程
打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティング等が挙げられる。
フィルムコーティング剤は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、錠剤全体の重量に対して、１重量％〜１０重量％等である。
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば放出制御錠剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。フィルムコーティング後の初期水分値については、例えば、安定性を考慮して０．１〜２％であることが望ましい。

以下、実施例等で用いたミラベグロンは国際公開第９９／２０６０７号の製法に準じて製造されたものを用いた。
以下、実施例、参考例、比較例、及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
なお、実施例の錠剤形状はいずれも直径６ｍｍ、曲率半径７．２ｍｍの円形錠である。
実施例の処方を表１〜表３に示す。参考例及び比較例の処方を表４に示す。

なお、ポリエチレンオキサイドは製品名：ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ‐６０Ｋ（ダウ・ケミカル製）、ヒプロメロースは製品名：ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−１００ＳＲ（信越化学工業製）、結晶セルロース（製品名：ＣＥＯＬＵＳ ＰＨ１０１又はＣＥＯＬＵＳ ＫＧ１０００）は旭化成ケミカルズ製、トウモロコシデンプンは製品名：日食コーンスターチ（日本食品化工製）、カルメロースカルシウムは製品名：Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５（五徳薬品製）、クロスカルメロースナトリウムは製品名：ＫＩＣＣＯＬＡＴ ＮＤ−２ＨＳ（ニチリン化学工業製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは製品名：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ２１（信越化学工業製）、カルボキシメチルスターチナトリウムは製品名：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）、製品名：ポリ酢酸ビニル（８０％）／ポビドン（１９％）混合物はＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸は製品名：軽質無水ケイ酸Ｒ（富田製薬製）をそれぞれ用いた。

《実施例１》
ミラベグロン３５０ｍｇ、ポリエチレンオキサイド（製品名：ＰＯＬＹＯＸＮ−６０Ｋ、ダウ・ケミカル製）１７５ｍｇ、及び結晶セルロース（製品名：ＣＥＯＬＵＳ ＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ製）１７５ｍｇを乳鉢に仕込み、乳棒を用いて混合した。得られた混合粉末をオートグラフ（ＡＵＴＯＧＲＡＰＨ ＡＧ−Ｘ ｐｌｕｓ、島津製作所製）を用いて、打錠圧１０ｋＮ、打錠速度５０ｍｍ／ｍｉｎで打錠して１錠あたり１００ｍｇの本発明の錠剤を得た。

《実施例２〜実施例１９》
実施例１と同様の仕込み量、製造方法で実施例２〜実施例１９の錠剤を得た。

《参考例１》
実施例１と同様の仕込み量、製造方法で参考例１の錠剤を得た。

《比較例１》
実施例１と同様の仕込み量、製造方法で比較例１の錠剤を得た。

《試験例１：ゲル化試験》
試験液として蒸留水１００ｍＬをビーカーに入れ、参考例１、比較例１及び実施例１３〜１９の錠剤を投入し、静置した。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル層を手で剥離後、一晩減圧乾燥（５０℃）し、得られたゲル化していない部分の乾燥物の重量（Ｗ ｏｂｓ）を測定した。Ｗ ｏｂｓより、ゲル化率（Ｇ）を算出した。
ゲル化率（Ｇ、％）＝（１−（Ｗ ｏｂｓ）／（Ｗ ｉｎｉ））×１００
Ｗ ｏｂｓ：試験開始後、ゲル化していない部分の乾燥重量
Ｗ ｉｎｉ：試験開始前の錠剤重量
結果を表５に示す。

ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を添加することにより、ゲル化率の向上が認められ、錠剤内部へより水が浸入しやすく、ゲル化が促進されることがわかった。なお、比較例１のゲル化率測定の結果より、結晶セルロースはヒプロメロースとの組み合わせにおいては、錠剤内部へ水を浸入させる効果が認められなかった。
ハイドロゲル形成高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物により、ゲル化が促進され、本発明の所望の溶出プロファイルを達成でき、食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減できると考えられる。

《試験例２：溶出試験》
実施例１〜実施例１９の錠剤について、日本薬局方（ＪＰ）溶出試験第２法（パドル法、パドル回転速度２００ｒｐｍ）に従って溶出試験を実施した。試験液はＵＳＰ ｐＨ６．８ リン酸緩衝液９００ｍＬを用い、試験開始後０．５時間、１．５時間、４時間、及び７時間後におけるミラベグロンの吸光度を紫外分光法（ＵＶ法（測定波長：２４７ｎｍ／４５０ｎｍ））により測定し、溶出率を計算した。なお、溶出試験開始後７時間で溶出率がプラトーに達したため、７時間値を１００％として各時点における溶出率を計算した。
結果を表６〜表８に示す。
いずれの錠剤も市販のベタニス錠５０ｍｇと同様の溶出プロファイルを示し、食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減できることが示唆された。

《試験例３：イヌ試験》
実施例２の錠剤及び市販のベタニス錠５０ｍｇの経口吸収性を評価した。評価系として投与前に１６時間以上絶食させたイヌを用いた。イヌの胃内ｐＨを強制的に酸性にコントロールするために、錠剤投与前にペンタガストリン（大腿部筋肉内投与；錠剤投与３０分前、錠剤投与３０分後、９０分後投与）処置を施した。試験開始前３０分から投与後２時間まで絶水とした。
実施例２の錠剤１錠（ミラベグロン５０ｍｇ）及び市販のベタニス錠（ミラベグロン５０ｍｇ）をペンタガストリン処置によりその胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水３０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、実施例２の錠剤及びベタニス錠は同様の血漿中薬物濃度パターンを示した（表９及び図１）。

本発明によれば、市販のミラベグロンを含む錠剤と、同様の溶出プロファイルを達成し、さらに錠剤のコンパクト化を可能とする放出制御錠剤を提供できる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (8)

1. ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質、及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を含有してなり、錠剤重量が２５０ｍｇ以下である、放出制御錠剤。
2. 溶出開始１．５時間後の薬物溶出率が７５％以下であり、かつ７時間後の薬物溶出率が７５％以上１００％以下である、請求項１に記載の放出制御錠剤。
3. ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１又は２に記載の放出制御錠剤。
4. 該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物が、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリ酢酸ビニル（８０％）／ポビドン（１９％）混合物、及び軽質無水ケイ酸からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の放出制御錠剤。
5. 該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の放出制御錠剤。
6. 該高分子物質の配合割合が、錠剤全体の重量に対して約１重量％以上約７５重量％以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の放出制御錠剤。
7. 該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物の配合割合が、ハイドロゲルを形成する高分子物質の重量に対して、約１０重量％以上約２００重量％以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の放出制御錠剤。
8. ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲルを形成する高分子物質、及び該高分子物質のゲル化を促進する非水溶性医薬品添加物を含有してなり、錠剤重量が２５０ｍｇ以下である、放出制御錠剤の製造方法。