KR102659760B1 - 미라베그론이 함유된 방출 제어 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 서방화제; 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상;을 포함하는 방출 제어 약제학적 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
미라베그론(화학명: (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드)은, 이하의 구조식으로 나타내어지는 화합물로서, 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 선택적으로 3-아드레날린 수용체에 작용한다.
[화학식 1]
또한, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 나아가, 과활동성 방광의 치료제로서 유용한 것도 알려져 있다.
하지만, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 약학 제제 개발 과정에서 미라베그론의 식이 섭취 유무에 따른 영향이 확인되었고, 이 영향을 최소화하기 위해 서방화 제제로의 개발, 나아가 식이 섭취의 영향을 회피한 제제의 개발이 요망되고 있다.
이와 관련하여, 기존 시판 중인 베타미가 서방정의 경우, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를 서방화제로 사용하고 있으나, PEO를 서방화제로서 사용하는 경우, 광 분해 및 산화에 의한 고분자 사슬의 분해로 인해 약제의 붕괴(bursting)가 발생하는 문제가 있었다. 그러므로 이러한 문제를 해결하기 위하여 개발된 베타미가 서방정의 경우에는 산화철 계열 색소 및 디부틸히드록시톨루엔(BHT)을 함께 사용하고 있는 것으로 추측된다.
또한, PEG/PEO의 경우 분자량에 따라 차이가 있으나 유리 전이 온도(Tg)가 -22℃로 상온에서 반고형 형태로 존재하는 경우도 있으며, 특히 융점(melting point)이 최대 67℃로서 고분자 물질임을 고려할 때, 고온 조건에서 일부가 액상으로 변할 위험성이 높다. 이처럼, 미라베그론의 서방화제로 PEO를 사용하는 경우, 보관 중 상 변화에 따른 용출 변화의 위험성, 성상 변화 문제, 유연물질 증가의 문제를 가질 수밖에 없다.
본 발명은 종래기술의 상기와 같은 문제를 해소하기 위하여 안출된 것으로서,
미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정적인 방출 제어가 가능하며, 보관 조건 및 포장 용기의 종류와 관계없이 오랜 시간 안정적으로 보관되며, 유연물질의 생성도 효과적으로 억제할 수 있는 방출 제어 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은
미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 서방화제; 및
미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상;을 포함하는 방출 제어 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 서방화제 10 내지 70 중량%, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상 10 내지 70 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 서방화제, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상이 1:3.5 내지 3.5:1의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 서방화제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 6 중량%의 검류를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 5 중량%의 활택제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방출 제어 약제학적 조성물은 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정적인 방출 제어가 가능하며, 보관 조건 및 포장 용기의 종류와 관계없이 오랜 시간 안정적으로 보관되며, 유연물질의 생성도 효과적으로 억제하는 효과를 제공한다.
도 1은 실시예 1 내지 12에서 제조된 정제, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대한 용출 시험을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 13 내지 20에서 제조된 정제, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대한 용출 시험을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예 1 내지 10에서 제조된 정제, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대한 용출 시험을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 6의 정제 및 비교예 12의 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)의 2개월 보관 전후의 성상 변화를 촬영한 사진이다.
도 5는 실시예 6의 정제 및 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정)의 경도측정시(1주 보관 전과 후)의 성상 변화를 촬영한 사진이다.
도 2는 실시예 13 내지 20에서 제조된 정제, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대한 용출 시험을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예 1 내지 10에서 제조된 정제, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대한 용출 시험을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 6의 정제 및 비교예 12의 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)의 2개월 보관 전후의 성상 변화를 촬영한 사진이다.
도 5는 실시예 6의 정제 및 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정)의 경도측정시(1주 보관 전과 후)의 성상 변화를 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명에 대하여 구현예를 들어 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시하는 것으로서, 이에 의해 본 발명이 제한되지 않으며, 본 발명은 후술하는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 또한, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 통상의 기술자가 공지 기술로부터 용이하게 실시할 수 있는 구성에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명은, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 서방화제; 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상;을 포함하는 방출 제어 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 가지며, 당뇨병 치료 및 과활동성 방광의 치료에 유용한 약물로서 알려져 있는, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 시판되는 베타미가 서방정과 같이, PEO를 서방화제로 하는 서방형 제제로 제조되고 있다. 그러나, PEO를 서방화제로 하는 경우, 안정성 기간 중 광 분해 및 산화에 의한 약제의 용출 붕괴가 발생할 수 있으며, 약제가 상온에서 반고체 형태로 존재할 수 있으며, 나아가 고온 조건하에서 PEO의 일부가 액상으로 상 변화될 수 있다는 문제가 야기될 수 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 서방화제와 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함하는 경우, 활성성분의 방출을 보다 안정적으로 제어할 수 있으며, 나아가 보관 조건 및 포장 용기의 종류와 관계없이 약제학적 조성물을 오랜 시간 안정적으로 보관할 수 있으며, 유연물질의 생성도 억제할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 있어서, 「방출 제어 약제학적 조성물」이란, 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하여, 패들 회전수 200 rpm의 조건에서 용출 시험을 실시한 경우의, 시험 개시 1.5시간 후에 제제로부터 약물 용출률이 16~36% 이고, 2.5시간 후에 40 ~ 60%이며, 4.5시간 후에 80% 이상인 용출률을 나타내는 제제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 미라베그론(화학명: (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트 아닐리드)은, 하기의 구조식으로 표시된다.
[화학식 1]
미라베그론은 염을 갖지 않는 유리체의 양태 이외에, 다른 양태로서, 산과 염을 형성한다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
미라베그론의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01 mg/kg 이상 100 mg/kg 이하이고, 이것을 1회로, 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 서방화제 10 내지 70 중량%, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상 10 내지 70 중량%를 포함할 수 있다.
더욱 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 10 내지 25 중량%, 서방화제 15 내지 60 중량%, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상 15 내지 60 중량%를 포함할 수 있다.
상기 성분들이 상술한 범위로 포함되는 경우, 활성성분의 안정적인 방출 제어가 가능하며, 보관 조건 및 포장 용기의 종류와 관계없이 약제학적 조성물을 오랜 시간 안정적으로 보관할 수 있으며, 유연물질의 생성도 억제할 수 있으므로 바람직하다.
특히, 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 서방화제, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상은 1:3.5 내지 3.5:1의 중량비로 포함될 수 있다.
서방화제, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상이 상술한 중량비를 벗어나는 범위로 포함되는 경우, 활성성분의 안정적인 방출 제어가 어려우며, 약제학적 조성물을 오랜 시간 안정적으로 보관하기 어려우며, 유연물질의 생성량도 증가하게 되므로 바람직하지 않다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 서방화제로서 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은, 20℃에서의 2% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s 인 것이 바람직하며, 50 ~ 1000 mPa·s 인 것이 더 바람직하며, 50 ~ 500 mPa·s 인 것이 가장 바람직하다. 상기와 같은 점도 범위를 갖는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 사용하는 경우, 활성성분의 안정적인 방출 제어를 수행할 수 있다.
또한, 하이드로겔을 형성하는 개별적인 고분자 물질의 점도가 본 발명에서의 소정의 점도 범위에 들어가지 않는 것이라도, 복수종을 조합하여 혼합함으로써, 사용 전에 점성을 측정하여 상기 범위 내의 점도를 나타내는 경우에는 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 서방화제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 특히, 이들 중에서도 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로서는, 상기 점도 범위이면 한정되지는 않으나, 구체예로서 메톨로즈 60SH-50(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-50(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-100(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-100SR(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-1500(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 1500 mPaㆍs) 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 상기 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상은 난용성 또는 불용성 부형제로서 서방화제로 사용되는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질 및 선택적으로 포함되는 검류를 보다 단단하게 잡아주는 핵으로서의 역할을 할 수 있으며, 수용성 부형제를 사용할 때에 비하여 겔화된 후 겔 강도가 우수하기 때문에, 복용시 음식물에 의한 침식의 영향을 줄일 수 있어, 약제의 식전 식후 흡수 속도 차이를 줄일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 6 중량%의 검류를 더 포함할 수 있다. 상기 검류로는, 서방화제가 미라베그론 약물의 방출 속도를, 약물의 혈중 농도 프로파일이 식이 섭취 유무의 영향을 받지 않을 정도로 컨트롤할 수 있는 것인 한, 특별히 제한되지 않으나, pH에 따른 점도의 영향이 크지 않은 검류를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 검류로는 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검 및 카라기난 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 것이 사용될 수 있으며, 특히, 이들 중에서 잔탄검이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 검류는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등을 기초로 하는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 사용하는 경우 발생할 수 있는 활성성분의 초기 용출 붕괴를 방지하는 기능을 수행할 수 있다. 또한, 검류는 조성물의 고온 보존 하에서의 경도 변화도 억제하는 기능을 수행한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 5 중량%의 활택제를 더 포함할 수 있다. 상기 활택제로는, 예를 들어, 활석, 스테아르산마그네슘(Mg.St.) 스테아르산칼슘(Ca.St.), 수소화 피마자유, 탈크 파우더, 고상 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 특히, 스테아르산 마그네슘이 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 상기 서방화제 10 내지 70 중량%, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상 10 내지 70 중량%, 및 0.5 내지 5 중량%의 활택제를 더 포함할 수 있으며, 선택적으로 검류 0.1 내지 6 중량%를 더 포함할 수 있다.
특히, 상기 서방화제, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상은 1:3.5 내지 3.5:1의 중량비로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 성분 이외의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제로서는 예를 들어, 결합제, 활택제, 항산화제, 코팅 기제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이 분야에 공지된 성분이 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 결합제로는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등을 들 수 있다. 결합제는, 약제학적 조성물 총 중량에 대해 0 중량% ~ 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 항산화제로는, 예를 들어 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(PG), 부틸히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에리소르빈산, 아질산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 코팅 기제로는, 특별히 한정되지 않으나, PVA 기반의 코팅 기제, HPMC 기반의 코팅 기제 등의 기지의 코팅 기제를 사용할 수 있고, 구체예를 들면, Kollicoat IR, Opadry II 85F grade 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면 정제, 또는 캡슐제일 수 있으며, 구체적으로는 솔리페나신, 탐수로이신 등과 함께 복합 캡슐이나 약물 코팅정, 이층정, 내핵정 등의 경구 투여용 제형으로 설계될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 직접 타정 공정, 건식 조립(컴팩팅), 습식 조립(고전단 조립, 유동층 조립) 등 기지의 제조방법으로 제조할 수 있다. 제조 단계별 원료 투입을 통해, 제조 방법에 따른 제품의 차이를 보이지는 않으나, 생산 편의성의 측면에서 직접 타정, 또는 건식 과립으로 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방출 제어 약제학적 조성물을 직접 타정 공정으로 제조하는 경우에는, 예를 들어, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 서방화제, 불용성 부형제, 및 선택적으로 검류를 한번에 혼합한 후, 추가로 활택제를 첨가하여 최종 혼합하여, 압축, 타정할 수 있다.
타정 장치로는, 통상 제약학적으로 압축 성형물이 제조되는 장치이면 특별히 제한되지 않고, 로터리 타정기, 단발 타정기 등과 같이 기지의 타정 장치를 사용할 수 있다.
또한, 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 서방화제, 불용성 부형제를 1차 혼합한 후, 검류를 추가로 2차 혼합하고, 여기에 추가로 활택제를 첨가하여 최종 혼합하여, 압축, 타정할 수 있다.
이하에 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 구체적으로 설명한다.
단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 수정 및 변경할 수 있는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.
실시예 1 내지 6: 미라베그론 방출 제어 약제학적 조성물(정제)의 제조
하기 표 1의 성분과 조성비에 따라, 하기의 방법으로 정제를 제조하였다.
미라베그론, 미결정셀룰로오스(AV PH102), 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps)를 25mesh 원형체로 체과하였다. 체과된 성분들을 Turbular mixer로 혼합하여1차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분). 상기 1차 혼합분을 재료로 Roller compactor 공정을 진행하여 Flake를 생성하였다(Pressure 7.0, Screw: 7.5rpm, Roller: 1.0 rpm). 상기 생성된 1차 혼합분에 의한 Flake를 25mesh원형체로 정립하였다.
잔탄검 사용시 Turbular mixer를 사용하여 상기 1차 혼합 정립분과 잔탄검을 혼합하여 2차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분).
상기 1차 혼합 정립분 또는 2차 혼합분에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 진행하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 3분). 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 타정에서 펀치는 대조약인 Betmiga와 유사한 타원형 모양 및 유사한 크기의 펀치를 사용하고 10KP 수준의 경도를 갖도록 타정하였다.
| 실시예 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 처방 특징 | MCC:HPMC=1.5:1 |
MCC:HPMC=1:1.5 |
MCC:HPMC=3:1 |
MCC:HPMC=1:3 |
MCC:HPMC=3:1 gum 0.5% |
MCC:HPMC=1:3 gum 0.5% |
| 처방 비율 | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T |
| 미라베그론 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
| 미결정셀룰로오스(AV PH102) | 117.00 | 78.00 | 146.25 | 48.75 | 145.31 | 48.44 |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) | 78.00 | 117.00 | 48.75 | 146.25 | 48.44 | 145.31 |
| 잔탄검 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 1.25 | 1.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 |
| Total | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 |
실시예 7 내지 12: 미라베그론 방출 제어 약제학적 조성물(정제)의 제조
하기 표 2의 성분과 조성비에 따라, 하기의 방법으로 정제를 제조하였다.
미라베그론, 미결정셀룰로오스(AV PH102) 또는 디칼슘포스페이트, 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps)를 25mesh 원형체로 체과하였다. 체과된 성분들을 Turbular mixer로 혼합하여1차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분). 상기 1차 혼합분을 재료로 Roller compactor 공정을 진행하여 Flake를 생성하였다(Pressure 7.0, Screw: 7.5rpm, Roller: 1.0 rpm). 상기 생성된 1차 혼합분에 의한 Flake를 25mesh원형체로 정립하였다.
상기 1차 혼합 정립분에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 진행하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 3분). 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 타정에서 펀치는 대조약인 Betmiga와 유사한 타원형 모양 및 유사한 크기의 펀치를 사용하고 10KP 수준의 경도를 갖도록 타정하였다.
| 실시예 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 | 실시예 12 |
| 처방 특징 | MCC:HPMC=1.5:1 | MCC:HPMC=1:1.5 | MCC:HPMC=3:1 | MCC:HPMC=1:3 | MCC:DCP= 3:1 |
MCC:DCP= 1:3 |
| 처방 비율 | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T |
| 미라베그론 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
| 미결정셀룰로오스(AV PH102) | 117.00 | 78.00 | 146.25 | 48.75 | 0.00 | 0.00 |
| 디칼슘포스페이트 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 146.25 | 48.75 |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps) | 78.00 | 117.00 | 48.75 | 146.25 | 48.75 | 146.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 |
| Total | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 |
실시예 13 내지 20: 미라베그론 방출 제어 약제학적 조성물(정제)의 제조
하기 표 3의 성분과 조성비에 따라, 하기의 방법으로 정제를 제조하였다.
미라베그론, 미결정셀룰로오스(AV PH102), 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) 또는 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps), 및 필요한 경우 잔탄검을 25mesh 원형체로 체과하였다. 체과된 성분들을 Turbular mixer로 혼합하여1차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분).
상기 1차 혼합분에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 진행하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 3분). 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 타정에서 펀치는 대조약인 Betmiga와 유사한 타원형 모양 및 유사한 크기의 펀치를 사용하고 10KP 수준의 경도를 갖도록 타정하였다.
| 실시예 | 실시예 13 | 실시예 14 | 실시예 15 | 실시예 16 | 실시예 17 | 실시예 18 | 실시예 19 | 실시예 20 |
| 처방 특징 | MCC:HPMC=1.5:1 gum 0.5% |
MCC:HPMC=1.5:1 gum 5% |
MCC:HPMC=1.5:1 gum 0.5% |
MCC:HPMC=1.5:1 gum 5% |
MCC:HPMC=3:1 gum 0.5% |
MCC:HPMC=3:1 gum 5% |
MCC:HPMC =3:1 gum 0.5% |
MCC:HPMC=3:1 gum 5% |
| 처방 비율 | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T |
| 미라베그론 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
| 미결정셀룰로오스(AV PH102) | 118.73 | 107.30 | 118.73 | 107.30 | 149.05 | 137.62 | 149.05 | 137.62 |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) | 80.00 | 80.00 | 0.00 | 0.00 | 49.68 | 49.68 | 0.00 | 0.00 |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps) | 0.00 | 0.00 | 80.00 | 80.00 | 0.00 | 0.00 | 49.68 | 49.68 |
| 잔탄검 | 1.27 | 12.7 | 1.27 | 12.7 | 1.27 | 12.7 | 1.27 | 12.7 |
| 스테아르산 마그네슘 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 |
| Total | 254.00 | 254.00 | 254.00 | 254.00 | 254.00 | 254.00 | 254.00 | 254.00 |
비교예 1 내지 6: 미라베그론 방출 제어 약제학적 조성물(정제)의 제조
하기 표 4의 성분과 조성비에 따라, 하기의 방법으로 정제를 제조하였다.
미라베그론, 미결정셀룰로오스(AV PH102), 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) 또는 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps)를 25mesh 원형체로 체과하였다. 체과된 성분들을 Turbular mixer로 혼합하여1차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분). 상기 1차 혼합분을 재료로 Roller compactor 공정을 진행하여 Flake를 생성하였다(Pressure 7.0, Screw: 7.5rpm, Roller: 1.0 rpm). 상기 생성된 1차 혼합분에 의한 Flake를 25mesh원형체로 정립하였다.
잔탄검 사용시 Turbular mixer를 사용하여 상기 1차 혼합 정립분과 잔탄검을 혼합하여 2차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분).
상기 1차 혼합 정립분 또는 2차 혼합분에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 진행하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 3분). 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 타정에서 펀치는 대조약인 Betmiga와 유사한 타원형 모양 및 유사한 크기의 펀치를 사용하고 10KP 수준의 경도를 갖도록 타정하였다.
| 비교예 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 |
| 처방 특징 | MCC:HPMC=4:1 | MCC:HPMC=1:4 | MCC:HPMC=4:1 | MCC:HPMC=1:4 | MCC:HPMC=4:1 gum 0.5% |
MCC:HPMC=4:1 gum 0.5% |
| 처방 비율 | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T |
| 미라베그론 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
| 미결정셀룰로오스(AV PH102) | 156.00 | 39.00 | 156.00 | 39.00 | 154.75 | 154.75 |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) | 39.00 | 156.00 | 0.00 | 0.00 | 39.00 | 0.00 |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps) | 0.00 | 0.00 | 39.00 | 156.0 | 0.00 | 39.00 |
| 잔탄검 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 1.25 | 1.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 |
| Total | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 | 249.00 |
비교예 7 내지 11: 미라베그론 방출 제어 약제학적 조성물(정제)의 제조
하기 표 5의 성분과 조성비에 따라, 하기의 방법으로 정제를 제조하였다.
미라베그론, 미결정셀룰로오스(AV PH102), 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) 또는 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps), 및 잔탄검을 25mesh 원형체로 체과하였다. 체과된 성분들을 Turbular mixer로 혼합하여1차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분).
상기 1차 혼합분에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 진행하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 3분). 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다. 상기 타정에서 펀치는 대조약인 Betmiga와 유사한 타원형 모양 및 유사한 크기의 펀치를 사용하고 10KP 수준의 경도를 갖도록 타정하였다.
| 비교예 | 비교예 7 | 비교예 8 | 비교예 9 | 비교예 10 | 비교예 11 |
| 처방 특징 | MCC:HPMC=1.5:1 gum 7% |
MCC:HPMC=1.5:1 gum 7% |
MCC:HPMC=3:1 gum 7% |
MCC:HPMC=3:1 gum 7% |
시판품 베타미가 (betmiga) Lot 17G24/35 |
| 처방 비율 | mg/1T | mg/1T | mg/1T | mg/1T | |
| 미라베그론 Mirabegron |
50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | |
| 미결정셀룰로오스(AV PH102) | 109.33 | 109.33 | 136.67 | 136.67 | |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 50cps) | 72.89 | 0.00 | 45.55 | 0.00 | |
| 히프로멜로오스2910(Metolose 400cps) | 0.00 | 72.89 | 0.00 | 45.55 | |
| 잔탄검 | 17.78 | 17.78 | 17.78 | 17.78 | |
| 스테아르산 마그네슘 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | |
| Total | 254.00 | 254.00 | 254.00 | 254.00 |
비교예 12: 미라베그론 방출 제어 약제학적 조성물(정제)의 제조
하기 표 6의 성분과 조성비에 따라, 하기의 방법으로 정제를 제조하였다.
미라베그론, PEG 6000, PEO_N60K, 하이드록시프로필셀룰로오스 L-type, 및 부틸화하이드록시톨루엔(BHT)를 25mesh 원형체로 체과하였다. 체과된 성분들을 Turbular mixer로 혼합하여1차 혼합분을 제조하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 5분).
상기 1차 혼합분에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 진행하였다(혼합속도 50rpm, 혼합시간 3분). 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다.
| 실시예 | 비교예 12 |
| 처방 특징 | 시판품 Betmiga 특허(KR특허 10-1524164) 예상 처방 |
| 처방 비율 |
mg/1T |
| 미라베그론 | 50.00 |
| PEG 6000 | 119.60 |
| PEO_N60K | 70.0 |
| 하이드록시프로필셀룰로오스 L-type | 7.50 |
| 부틸화하이드록시톨루엔(BHT) | 0.40 |
| 스테아르산마그네슘 | 2.50 |
| Total | 250.0 |
시험예 1: 용출 시험(1)
실시예 1 내지 12에서 제조된 정제(Compacting 공정으로 제조), 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에서 제조된 정제에 대하여 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, 용출 시험을 진행하였다. 시험액으로는, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하고, 37℃에서 패들 회전수 200 rpm의 조건에서 평가하였다. 그 결과를 하기 표 7 및 도 1에 나타내었다.
<동등성 판정 기준>
본 발명에서 동등성 판단은 식품의약품안전처 고시 중 의약품 동등성시험 기준을 참고하여 다음과 같은 기준에 의하여 판단하였다.
| 2.1 의약품동등성시험기준 [별표 6의2] 용출양상의 동등성 판정기준 2. 서방성제제 가. 대조약의 평균용출률이 30, 50, 80 %부근의 세 시점에서 두 제제간의 평균 용출률 차이를 비교할 때, 시험약의 평균용출률이 대조약 평균 용출률의 ± 10% 이내일 경우, 두 제제의 용출은 동등하다고 판정한다. |
| 용출률 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 | 실시예 12 | 비교예 11 | 비교예 12 |
| 1.5 시간 |
31.8 | 28.6 | 32.2 | 33.6 | 31.4 | 32.6 | 26.7 | 28.5 | 28.1 | 28.2 | 34.2 | 35.8 | 28.0 | 30.0 |
| 2.5 시간 | 51.7 | 48.7 | 52.4 | 54.3 | 52.4 | 53.2 | 48.6 | 49.4 | 49.3 | 48.4 | 54.6 | 55.4 | 52.0 | 51.7 |
| 4.5 시간 | 84.3 | 83.2 | 85.5 | 87.2 | 84.3 | 84.3 | 81.7 | 83.6 | 82.3 | 83.4 | 86.7 | 87.3 | 89.8 | 89.7 |
상기 표 8 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 12의 정제(Compacting 공정으로 제조)는 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12의 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)와 동등한 수준의 용출 양상을 나타내는 것으로 확인되었다.
시험예 2: 용출 시험(2)
실시예 13 내지 20에서 제조된 정제(단순혼합 방법에 의해 제조), 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대하여 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, 용출 시험을 진행하였다. 시험액으로는, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하고, 37℃에서 패들 회전수 200 rpm의 조건에서 평가하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 도 2에 나타내었다.
| 용출률(%) | 실시예 13 | 실시예 14 | 실시예 15 | 실시예 16 | 실시예 17 | 실시예 18 | 실시예 19 | 실시예 20 | 비교예 11 | 비교예 12 |
| 1.5 시간 | 30.7 | 29.5 | 26.7 | 26.4 | 33.4 | 31.6 | 32.4 | 31.6 | 28.0 | 30.0 |
| 2.5 시간 | 50.4 | 49.3 | 46.3 | 47.3 | 50.7 | 52.1 | 51.6 | 48.6 | 52.0 | 51.7 |
| 4.5 시간 | 82.4 | 83.6 | 81.3 | 81.6 | 83.6 | 84.1 | 82.4 | 81.6 | 89.8 | 89.7 |
상기 표 9 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 13 내지 20의 정제(단순혼합 방법에 의해 제조)는 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12의 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)와 동등한 수준의 용출 양상을 나타내는 것으로 확인되었다.
시험예 3: 용출 시험(3)
비교예 1 내지 6에서 제조된 정제(Compacting 공정으로 제조), 비교예 7 내지 10에서 제조된 정제(단순혼합 방법에 의해 제조), 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)에 대하여 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, 용출 시험을 진행하였다. 시험액으로는, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하고, 37℃에서 패들 회전수 200 rpm의 조건에서 평가하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 도시된 바와 같이, 비교예 1 내지 10의 정제의 경우, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정) 및 비교예 12의 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)와 비교하여 열등한 용출 양상을 나타낸 것으로 확인되었다.
시험예 4: 유연물질 발생량 평가
하기 표 10의 보관조건에 맞추어 실시예 6에서 제조된 정제 및 비교예 11에서 제조된 정제(시판 베타미가 서방정)에 대한 포장을 진행한 후, 시험주기 동안 보관한 검체에 대해 유연물질 발생량을 측정하였다.
상기 가혹조건 1의 측정 결과는 하기 표 11에, 가속조건의 측정 결과는 하기 표 12에, 가혹조건 2의 측정 결과는 하기 표 13에 나타내었다.
| 보관조건 | 온도(℃) | 습도(% RH) | 포장재 | 시험 주기 |
| 가혹조건 1 | 60℃ | - | HDPE bottle / AlAl Blister Open dish |
초기, 1 주일 보관, 2 주일 보관, 4 주일 보관 |
| 가속조건 | 45℃ | 75% RH | ||
| 가혹조건 2 | 90℃ | - | AlAl Blister | 초기, 1일, 3일, 5일 |
| 샘플보관조건 | 가혹조건 1(60℃) 포장재 Al-Al Blister |
가혹조건 1(60℃) 포장재 HDPE bottle |
가혹조건 1(60℃) 포장재 Open dish |
||||||||||
| 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | ||
| 실시예 6 | 유연물질 총합 | 0.15% | 0.17% | 0.20% | 0.21% | 0.15% | 0.18% | 0.21% | 0.23% | 0.15% | 0.17% | 0.22% | 0.24% |
| 미지유연물질 (RRT 3.66) | <LOQ | 0.06% | 0.05% | 0.09% | <LOQ | 0.06% | 0.06% | 0.09% | <LOQ | 0.07% | 0.07% | 0.10% | |
| 비교예 11 | 유연물질 총합 | 0.13% | 0.15% | 0.21% | 0.21% | 0.14% | 0.18% | 0.23% | 0.26% | 0.16% | 0.19% | 0.22% | 0.27% |
| 미지유연물질 (RRT 3.66) | <LOQ | <LOQ | 0.07% | 0.11% | <LOQ | 0.06% | 0.08% | 0.13% | <LOQ | 0.06% | 0.08% | 0.11% | |
| 샘플보관조건 | 가속조건(40℃/75% RH) 포장재 Al-Al Blister |
가속조건(40℃/75% RH) 포장재 HDPE bottle |
가속조건(40℃/75% RH) 포장재 Open dish |
||||||||||
| 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | ||
| 실시예 6 | 유연물질 총합 | 0.15% | 0.15% | 0.15% | 0.14% | 0.15% | 0.15% | 0.14% | 0.15% | 0.15% | 0.22% | 0.20% | 0.19% |
| 미지유연물질 (RRT 3.66) | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | 0.06% | 0.08% | 0.11% | |
| 비교예 11 | 유연물질 총합 | 0.16% | 0.16% | 0.18% | 0.19% | 0.14% | 0.13% | 0.15% | 0.18% | 0.15% | 0.24% | 0.28% | 0.29% |
| 미지유연물질 (RRT 3.66) | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | 0.06% | 0.08% | 0.11% | |
| 샘플보관조건 | 가혹조건 2(90℃) 포장재 Al-Al Blister |
||||
| 초기 | 1일 | 3일 | 5일 | ||
| 실시예 6 | 유연물질 총합 | 0.15% | 0.35% | 0.36% | 0.37% |
| 미지유연물질 (RRT 3.66) | <LOQ | 0.16% | 0.23% | 0.22% | |
| 비교예 11 | 유연물질 총합 | 0.13% | 0.42% | 0.62% | 0.88% |
| 미지유연물질 (RRT 3.66) | <LOQ | 0.26% | 0.32% | 0.45% | |
상기 표 11 내지 13에 나타난 바와 같이, 가혹조건 1 및 가속조건 하에서 본 발명의 실시예 6 정제의 경우 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정)와 비교하여 동등하거나 적은 량의 유연물질이 생성된 것으로 확인되었다.
그러나, 가혹조건 2에서는 비교예 11의 정제와 비교하여 유연물질의 생성량이 현저하게 감소된 것으로 확인되었다.
시험예 5: 정제의 성상 변화 관찰
실시예 6에서 제조된 정제, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정), 및 비교예 12에서 제조된 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)를 0.5g 실리카겔을 함유한 HDPE bottle에 넣고, 상온(20~25℃)조건 하에서 2개월 간 보관한 후, 정제의 성상변화를 관찰하였다. 상기 성상 변화를 촬영한 사진을 도 4에 도시하였다.
도 4로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 6의 정제는 2개월 경과 후에도 성상의 변화가 거의 관찰되지 않았다. 반면, 비교예 12의 정제(베타미가 KR 특허 제10-1524164호 예상 처방)는 성상의 변화가 눈에 띄게 관찰되었다. 이러한 성상 변화는 광분해 및 산화에 의해 PEO 고분자 사슬이 분해되어 발생된 것으로 보인다.
한편, 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정)는 성상의 변화가 관찰되지 않았는데, 이는 코팅에 의해 성상의 변화가 억제된 결과인 것으로 보인다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명의 실시예 6의 정제는 코팅을 하지 않은 상태로 상온에서 2개월 보관 시 성상의 변화가 나타나지 않았으므로, 코팅의 유무와 상관없이 장기 보관이 가능함을 확인할 수 있었다.
시험예 6: 정제의 경도 측정
실시예 6에서 제조된 정제 및 제피한 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정)를 코팅하여 평가를 진행하였다. 코팅액은 황색산화철을 코팅기제로 포함하는 조성으로 제조하였으며, 이 코팅액을 실시예 6 및 비교예 11의 나정에 코팅하여 평가를 진행하였다. 각각의 샘플을 AlAl blister[시판 포장 제품의 포장임]로 포장하고, 70℃의 온도에서 1주일 간 보관하였다. 상기 조건은 여름철의 차안 같은 고온 조건을 고려하여 설계된 것이다.
상기 1주일 간 보관 후, 경도를 ERWEKA 사의 TBH310MD 장치를 사용하여 측정하고, 그 결과를 하기 표 14 및 도 5에 나타내었다.
| 보관조건 | 초기 경도값 | 70℃ 1주일 보관 후 경도 값 |
| 비교예 11 | 11.3 KP | 정제 뭉개짐으로 인해 측정 불가 |
| 실시예 6 | 11.1 KP | 10.9 KP |
도 5에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 6의 정제와 비교예 11의 정제(시판 베타미가 서방정)는 경도 측정 시 성상의 변화가 눈에 띄게 관찰되었다. 구체적으로 실시예 6의 정제의 경우 경도 측정시 정제가 세로로 쪼개졌고, 비교예 11의 정제는 정제가 뭉개져서 경도를 측정하는 것이 불가능하였다. 이렇게 정제가 뭉개진 것은 PEG/PEO의 사용에서 기인한 결과로 보인다. 즉, PEG/PEO의 경우 융점(melting point)이 최대 67 ℃인 고분자 물질이므로, 코팅된 상태임에도 불구하고 고온 조건에서 일부가 액상으로 변한 것으로 보인다.
상기와 같이 경도 측정 시 성상의 변화가 눈에 띄게 관찰되었지만, 본 발명의 실시예 6의 정제의 경우는, 상기 표 14에 나타난 바와 같이, 경도 저하가 크게 관찰되지 않았다. 그러나, 비교예 11의 정제는 뭉개짐으로 인해 경도의 측정이 불가능하였다.
Claims (9)
- 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하며, 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 서방화제; 및
미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상;을 포함하며,
상기 서방화제, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상이 1:3.5 내지 3.5:1의 중량비로 포함되며,
조성물 총 중량에 대하여, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 서방화제 10 내지 70 중량%, 및 미결정셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트 중에서 선택되는 1종 이상 10 내지 70 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 서방화제가 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 약제학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 6 중량%의 검류를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 약제학적 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 검류가 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 것인 것을 특징으로 하는 방출 제어 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 5 중량%의 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 약제학적 조성물.
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