KR20210045404A - 다낭성 난소 증후군 치료에 유용한 활성 약학적 성분들의 삼중 조합의 즉시 방출 제제 - Google Patents

다낭성 난소 증후군 치료에 유용한 활성 약학적 성분들의 삼중 조합의 즉시 방출 제제 Download PDF

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란자니 루이스 솔레르
세르반테스 라우라 메스트레
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오스피탈 산트 호안 데 데우
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Abstract

다낭성 난소 증후군 치료에 유용한 활성 약학적 성분들의 삼중 조합의 즉시 방출 제제. 본 발명은 경구 투여용 즉시 방출 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, a) 스피로노락톤; 피오글리타존 또는 이의 염; 및 메트포르민 또는 이의 염인 3가지 활성 약학적 성분들의 조합; 및 b) 평균 분자량이 3350 내지 8000 g/mol인 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 각 활성 약학적 성분들은 치료적으로 유효한 양으로 존재하고; 상기 폴리에틸렌 글리콜은 동일한 조성을 갖지만 고체 폴리에틸렌 글리콜은 갖지 않는 제제의 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 용출 프로파일에 비해, 상기 제제의 붕해 시간을 변경하지 않고 상기 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 인 비트로 용출 프로파일을 감소시키는 양으로 존재한다.

Description

다낭성 난소 증후군 치료에 유용한 활성 약학적 성분들의 삼중 조합의 즉시 방출 제제
본 출원은 2018년 8월 2일자에 출원된 유럽 특허 출원 EP18382586의 우선권을 주장한다.
본 발명은 다낭성 난소 증후군 (polycystic ovary syndrome: PCOS) 또는 PCOS-유사 병태의 치료 또는 예방에 유용한 조성물, 보다 구체적으로는 스피로노락톤 (spironolactone), 피오글리타존 (pioglitazone) 및 메트포르민 (metformin)인 3가지 활성 성분들 (API)과 제제의 붕해 시간을 변경하지 않으면서 단독으로 작용하는 각 활성 API의 인 비트로 방출 프로파일을 변경할 수 있는 부형제를 함유하는 즉시 방출 제제에 관한 것이다.
다낭성 난소 증후군 (PCOS)은 가임 연령 여성의 가장 흔한 내분비 질환이고, 호르몬 및 대사 성분 모두를 갖는다. 이는 불임의 주요 원인들 중 하나이다. PCOS의 징후 및 증상으로는 월경주기가 불규칙하거나 또는 없는 배란 기능장애 (ovulatory dysfunction), 과도한 월경 (heavy periods), 다모증 (hirsutism), 여드름, 골반통, 임신 곤란을 포함하고, 관련된 병태로는 제2형 당뇨병, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡증 (obstructive sleep apnea), 심장 질환, 기분 장애 및 자궁내막암을 포함한다. PCOS는 유전적 요인과 환경적 요인 모두의 조합을 갖는다. 위험 요인에는 비만, 신체 운동 부족, 질환이 있는 사람의 가족력을 포함한다. 여러 전문가 그룹에서 다양한 진단 기준을 제시하였고, NIH (National Institutes of Health) 기준의 경우, 하기 2가지 발견 중 2가지에 기초하여 진단한다: 희소-배란 (oligo-ovulation), 높은 안드로겐 수준 (high androgen levels). 다른 진단 기준, 예컨대 Rotterdam은 진단 기준으로서 난소 낭종의 존재를 포함한다. 낭종은 초음파로 감지할 수 있다. 유사한 증상을 일으키는 다른 병태로는 부신 과형성 (adrenal hyperplasia), 갑상선기능저하증 (hypothyroidism) 및 고프로락틴혈증 (hyperprolactinemia)을 포함하고, 진단으로부터 배제된다.
치료는 체중 감량 및 운동과 같은 생활 방식 변화를 포함할 수 있다. 피임약 (birth control pills)은 생리의 규칙성, 과도한 모발 성장 및 여드름 개선에 도움이 될 수 있다. 메트포르민 및 항-안드로겐이 또한 도움이 될 수 있다. 다른 전형적인 여드름 치료 및 제모 기법이 사용될 수 있다. 생식능력을 향상시키기 위한 노력에는 체중 감량, 클로미펜 (clomiphene) 또는 메트포르민을 포함한다. 체외 수정 (in vitro fertilization)은 다른 조치가 효과적이지 않은 일부에 의해 사용된다.
현재 이러한 적응증에 대해 전 세계적으로 승인된 제품은 없다. 많은 완료된 임상 연구 및 내분비 학회로부터의 치료 권장사항은 제안된 단일 성분들 중 하나 또는 두 개가 PCOS의 가장 흔한 징후 및 증상을 치료하는데 몇 가지 이점을 가질 수 있다는 가능성을 보여주었다. 그러나 이러한 치료는 종종 불완전하고, 이들 환자의 다발적 전신 장애 (multisystem derangements)를 해결하지 못한다. 더욱이 상기 질환의 안드로겐 과다 및 대사 성분들 간 상호영향 및 상호작용이 중요하고, 잘 설명되어 있기 때문에, 하나의 징후 또는 증상을 표적으로 하는 치료는 다른 질병 양상을 해결하거나 또는 장기간 이동 (long term mobility)의 위험 및 추가 합병증에 대한 위험을 감소시킬 가능성이 낮다.
WO2017/072243A1은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성의 간 지방증과 관련된 낮은 배란률로 인한 생식능력 저하 (sub fertility)의 치료 또는 예방을 포함하는, PCOS 및 PCOS-유사 병태의 치료에 사용하기 위한, 메트포르민 염산염 (메트포르민 또는 Met로 지칭), 스피로노락톤 (Spi) 및 피오글리타존 염산염 (피오글리타존 또는 Pio로 지칭)의 고정-용량 조합 (SPIOMET)을 개시한다. 이는 상기 병태의 안드로겐 과다 및 대사 인자들을 포함하여 PCOS를 유발하는 주요 양상을 다루기 위해 디자인되었다. 상기 SPIOMET 치료는 대체 인슐린 감작 치료의 효과 및 치료 종료 후 지속되는 긍정적인 효과를 조사한 이전 연구에서 보고된 것보다, 내장 및 간 지방 함량을 더 큰 정도로 감소시켰다. PCOS 또는 PCOS-유사 병태들에 있어서 3가지 성분들의 조합의 사용을 뒷받침하는 이용 가능한 임상 데이터는 현재 개별 시판되는 제품 오프 라벨 (Aldactone®-Spi, Actos®- Pio, Dianben®-Met)을 병용-투여한 후에 수득되었다.
스피로노락톤 및 피오글리타존 모두는 낮은 용해도 및 높은 투과성을 가진 BCS Class II (Biopharmaceutics Classification System)이다. 스피로노락톤 및 피오글리타존의 낮은 용해도 및 제제 중 상기 2가지 API의 낮은 함량 (각각 약 4.5% 및 0.7%)으로 인해, 문헌 WO2017/072243A1에서 하기와 함께 삼중 조합을 제제화하기 위한 습식 과립화 기법이 제시되었다: 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 크로스카멜로스, 미세결정 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 알코올.
습식 과립화 (wet granulation)는 일반적으로 압축 정제의 제조에서 선호되는 절차이다. 그러나 본 발명자들이 이전 문헌에 개시된 기존의 부형제, 즉 결합제 (binder)로서 폴리비닐 피롤리돈, 희석제 (diluent)로서 나트륨 크로스카멜로스, 붕해제 (disgregant)로서 미세결정 셀룰로스, 및 활택제 (lubricant)로서 마그네슘 스테아레이트와, 3가지 활성 약학적 성분들의 단일 단위 조성물을 제조하려고 시도했을 때, 상기 과립은 압축성의 중요한 문제를 나타내었고, 상기 정제는 매우 부서지기 쉬우며, 높은 압축력으로 작업하더라도 경도가 낮고, 정제가 벗겨지는 (stripping) 문제를 발견하였다. 압축에 있어서 이러한 기술적 어려움은 메트포르민 염산염의 낮은 압축성, 3가지 활성 성분들의 용량 차이에 기인할 수 있고, 단일 단위 형태 중 메트포르민 염산염의 용량이 높아지면 또한 부피가 꽤 큰 유닛을 초래할 수 있다.
그러므로 PCOS 치료를 위한 조합의 효능에 대한 기존 증거를 연결할 수 있도록 경구 투여용 즉시 방출 제제로 제제화된 3가지 활성 성분들의 제제를 제공하는 것이 당업자에게 바람직한 것으로 고려된다. 제제가 견고성 및 확장성 (scalable)을 가질 수 있는 비-공정 의존적 제제를 개발하는 것도 바람직한 것으로 고려된다.
발명의 요약
3가지 활성 성분들 (API) (스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민)의 즉시 방출 제제를 개발하면서, 본 발명자들은 압축 단계 전에 분자량이 3350-8000 g/mol인 고체 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 부가함으로써, 상기 블렌드의 최적의 유동성 및 압축 특성을 수득하고, 현저한 견고성과 산업적 확장성을 가진 비-공정 의존적 제제를 제공하는 것을 발견하였다. 따라서, 활성 성분들의 삼중 조합과 함께 다른 기존의 부형제를 포함하는 제제에 이러한 PEG를 부가함으로써, 과립의 압축성은 더 낮은 압축력, 즉 더 넓은 범위의 압축을 사용하여 현저하게 증가된다. 반대로, 고체 PEG 없이 압축을 수행할 경우, 필요한 형식으로 잘 압축되지 않기 때문에 산업 규모로 제제를 압축하는데 상당한 어려움이 있었다. 상기 즉시 방출 제제는 쉽게 삼키고 나눌 수 있도록 적절한 형식으로 제조된다.
더욱이, 본 발명의 경구용 즉시 방출 약학적 제제 중에 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 사용은 PEG가 없는 동일한 제제와 비교할 때, 붕해 시간과 같은 제제의 물리적 속성을 변경하지 않고 각 활성 약학적 성분의 용출 프로파일 (dissolution profile) (약 5-10%)에 비해 인 비트로 용출 프로파일을 상당히 감소시킨다 (도 1-3 및 실시예 3-6 참조). API들의 삼중 조합을 갖는 제제 중에 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 사용에 의한 용출 프로파일의 지연은 통상 폴리에틸렌 글리콜이 수-용해성 결합제 역할을 하고, 실제로 이는 그 구조 때문에 방출 프로파일을 증가시키는 것으로 알려져 있다는 점에서 놀랍다. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Edited by Arthur H.Kibbe. Ph.D. (page 393)에 따르면, PEG가 5% 초과인 PEG 농도를 갖는 제제는 붕해 시간이 증가될 수 있다. 또한, A. Anisha et al in Expert Opinion on drug delivery, vol. 13, no. 9, pp.1257-1275에서는 PEG가 난용성 화합물의 수성 용해도 또는 용출 특성을 적절한 PEG와의 접합 또는 혼합에 의해 증진시킬 수 있음을 개시한다. 6000 미만의 저분자량 PEG와 BCS Class 2 화합물들의 고체 분산은 이의 용출 속도를 현저하게 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (방출된 약물의 % 증가). 통상의 기술자는 상기 3가지 활성 성분들의 즉시 방출 제제에 고체 폴리에틸렌 글리콜을 부가하는 것은 방출 프로파일의 증가가 예상되기 때문에 논리적으로 추구하지 않을 것이다. 대조적으로, 고체 PEG의 부가는 붕해 시간을 변경하지 않고 정제의 경도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 경도의 증가는 정제가 파손되지 않음을 의미하고, 이는 정제의 독특한 모양이 코팅 단계에 대한 내성을 갖는데 유리하며, 심지어 축소된 크기의 제제를 제공할 수 있다.
그러므로 고체 PEG의 사용은 처음으로 상기 3가지 API들의 즉시 방출 약학적 제제를 투여, 바람직하게는 1일 1회의 단일 제제로의 제조를 가능하게 하고, 이는 PCO 치료에 대한 환자의 순응도를 증진시킬 것이며, 즉 3가지 분리된 제제로의 복용을 피하여, 이는 특히 다중 투약에 익숙하지 않은 비교적 어린 환자 집단과 관련이 있다.
따라서, 본 발명의 제1 양상은 경구 투여용 즉시 방출 제제에 관한 것으로서, a) 스피로노락톤 또는 이의 염; 피오글리타존 또는 이의 염; 및 메트포르민 또는 이의 염인 3가지 활성 약학적 성분들의 조합; 및 b) 평균 분자량이 3350 내지 8000 g/mol인 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 상기 각 활성 약학적 성분은 치료적으로 유효한 양으로 존재하며; 상기 폴리에틸렌 글리콜은 동일한 조성을 갖지만 고체 폴리에틸렌 글리콜은 갖지 않는 제제의 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 용출 프로파일에 비해, 상기 제제의 붕해 시간을 변경하지 않고 상기 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 인 비트로 용출 프로파일을 감소시키는 양으로 존재한다.
본 발명의 제2 양상은 하기 단계를 포함하는 상기에 정의된 즉시 방출 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다: a) 적절한 양의 스피로노락톤, 피오글리타존 또는 이의 염, 및 메트포르민 또는 이의 염을, 3350 내지 8000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 적절한 양의 고체 폴리에틸렌 글리콜, 및 하나 이상의 추가의 부형제들로 습식 과립화하는 단계, b) 상기 단계 a)에서 수득된 블렌드를 압축하는 단계; c) 선택적으로 상기 제제를 필름-형성 코팅 (film-forming coating)으로 코팅하는 단계.
도 1은 스피로노락톤의 경우 배치 크기 (batch size)가 8.5kg인 표 1 및 표 2의 SPIOMET 제제 (G201801911 (고형 PEG 포함) 대 G201801910 (고형 PEG 없음))의 비교 인 비트로 용출 프로파일을 나타낸다.
도 2는 메트포르민의 경우 배치 크기가 8.5kg인 표 1 및 표 2의 SPIOMET 제제 (G201801911 대 G201801910)의 비교 인 비트로 용출 프로파일을 나타낸다.
도 3은 피오글리타존의 경우 배치 크기가 8.5kg인 표 1 및 표 2의 SPIOMET 제제 (G201801911 대 G201801910)의 비교 인 비트로 용출 프로파일을 나타낸다.
스피로노락톤은 7α-아세틸티오-3-옥소-17α-프레그-4-넨-21,17β-카보락톤으로 명명된 합성 스테로이드 화합물을 지칭하며, CAS 번호는 52-01-7이고, 하기 화학식 (I)을 갖는다. 대부분의 국가에서, 스피로노락톤은 Aldactone®이라는 브랜드의 약물 제제로 시판된다:
Figure pct00001
.
피오글리타존은 ((±)-5-[p-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온으로 명명된 티아졸리딘디온 부류의 화합물을 지칭하며, 이는 일염산염으로 시판되고, CAS 번호는 112529-15-4이며, 하기 화학식 (II)을 갖는다. 대부분의 국가에서, 피오글리타존은 Actos®라는 브랜드의 약물 제제로 시판된다:
Figure pct00002
.
메트포르민은 1,1-디메틸비구아니드로 명명된 화합물을 지칭하며, 일염산염으로 시판되고, CAS 번호는 1115-70-4이며, 하기 화학식 (III)을 갖는다. 대부분의 국가에서, 메트포르민은 Dianben® 또는 Glucophage®라는 브랜드의 약물 제제로 시판된다:
Figure pct00003
.
이전 화합물들의 다른 약학적으로 허용 가능한 염이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 무독성 산의 예는 염산염, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 니코틴산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 및 유사물을 포함한다.
상기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은 유리 용매화 화합물 또는 용매화물 (예: 수화물)로서 결정 형태일 수 있거나, 또는 공결정 (cocrystals) 형태일 수 있으며, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에서 있는 것으로 의도된다.
용어 "용매화물 (solvate)"은 상기 언급된 화합물 또는 이의 염, 및 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 하나 이상의 용매 분자를 비-공유 분자간 힘에 의해 결합시켜서 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 상기 분자 복합체의 일부를 형성하는 하나 이상의 용매 분자가 물인 경우, 상기 용매화물은 수화물이다.
용어 "공결정 (cocrystal)"은 본원에서 약한 상호작용에 의해 상호 작용하고 실온 (20-25 ℃)에서 단위 셀을 구성하는 적어도 2개의 상이한 성분들을 갖는 결정체 (crystalline entity)를 지칭한다. 따라서, 공결정에서 상기 활성 약학적 성분은 하나 이상의 중성 성분들과 결정화한다. 상기 공결정은 결정 격자 내에 하나 이상의 용매 분자를 포함할 수 있다. 용어 "약한 상호작용 (weak interaction)"은 본원에서 이온 결합도 공유 결합도 아닌 상호작용을 지칭하며, 예를 들어 수소 결합 (hydrogen bonds), 반 데르 발스 상호작용 (van der Waals interactions) 및 π-π 스태킹 (π-π stacking)을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 또한 마크로골 (macrogol)로도 알려져 있고, 반복되는 에틸렌 글리콜 단위 -[(CH2-CH2-O)n]-로 구성된 폴리에테르이다. CAS nº: 25322-68-3 (all PEGs). Ph. Eur nº: 1444E. 다양한 중합화도 및 활성화된 관능기들을 갖는 시판되는 PEG가 입수 가능하다. 본 발명의 목적을 위해, 평균 분자량이 3350 내지 8000 g/mol로 이루어진 고체 PEG (즉, PEG 3350 - PEG 8000), 바람직하게는 평균 분자량이 4000 g/mol인 PEG (PEG 4000)가 사용된다. 이러한 폴리에틸렌 글리콜은 Polyglykol 4000 PS (분말 스프레이) 또는 폴리에틸렌 글리콜 4000 또는 마크로골 4000이라 한다. 상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 범용 보정 방법 (universal calibration method)을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피로 결정될 수 있다 (cf. European pharmacopeia 9.0, 2.2.30).
용어 "중량 퍼센트 (%) (percentage (%) by weight)"는 상기 제제의 총 중량에 대한 제제 중 각 성분의 퍼센트를 지칭한다. 상기 제제가 코팅된 제제인 경우, 총 중량은 코팅된 제제의 총 중량을 지칭한다. 상기 제제가 코팅되지 않은 제제인 경우, 총 중량은 코팅되지 않은 제제의 총 중량을 지칭한다.
본원에서 사용된 표현 "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 화합물이 단독으로 또는 다른 활성 화합물들과 조합하여 투여될 때 상기 질병의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도로 완화시키기에 충분한 상기 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은 물론 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료되는 특정 병태 및 유사한 고려 사항을 포함하여 사례를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
표현 "약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 (pharmaceutically acceptable excipients or carriers)"는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 각 성분은 즉시 방출 제제의 다른 성분들과 적합할 수 있다는 점에서 약학적으로 허용 가능해야 한다. 이는 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합해야 한다.
상기에 언급된 바와 같이, 경구 투여용 경구용 즉시 방출 제제가 제공되며, a) 스피로노락톤; 피오글리타존 또는 이의 염; 및 메트포르민 또는 이의 염인 3가지 활성 약학적 성분들의 조합; 및 b) 평균 분자량이 3350 내지 8000 g/mol인 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 각 활성 약학적 성분들은 치료적으로 유효한 양으로 존재하고; 상기 폴리에틸렌 글리콜은 동일한 조성을 갖지만 고체 폴리에틸렌 글리콜은 갖지 않는 제제의 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 용출 프로파일에 비해, 상기 제제의 붕해 시간을 변경하지 않고 상기 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 인 비트로 용출 프로파일을 감소시키는 양으로 존재한다. 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 경구용 붕해 정제이다.
특정 일 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 외부 코팅을 포함하는 것이다: 다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 외부 코팅이 필름-형성 코팅인 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 제제가 정제 또는 캡슐, 바람직하게는 정제인 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 상기 경구용 즉시 방출 제제는 필름 코팅된 정제인 것이다.
특정 일 구체예에서, 경구 투여용 즉시 방출 제제가 제공되며, a) 스피로노락톤; 피오글리타존 또는 이의 염; 및 메트포르민 또는 이의 염인 3가지 활성 약학적 성분들의 조합; 및 b) 평균 분자량이 3350 내지 8000 g/mol인 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 각 활성 약학적 성분들은 치료적으로 유효한 양으로 존재하며; 상기 폴리에틸렌 글리콜은 상기 제제의 총 중량에 대해 4 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 상기 제제가 코팅되는 경우, 이는 코팅된 제제의 총 중량을 지칭한다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 폴리에틸렌 글리콜이 코팅된 제제의 총 중량에 대해 6 내지 8 중량%의 양으로 존재하는 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 폴리에틸렌 글리콜이 코팅된 제제의 총 중량에 대해 7 중량%의 양으로 존재하는 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 4000 - 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 것이다. 다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 4000 g/몰의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 것이다.
특정 일 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 결합제, 희석제, 붕해제 및 활택제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 약학적 부형제를 추가로 포함하는 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 활택제를 포함하는 것이다.
본 발명에 적합한 결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 또는 카복시메틸셀룰로스가 있다.
본 발명에 적합한 희석제의 예는 미세결정 셀룰로스, 규화 미세결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 개질된 락토스, 2염기성 인산칼슘 (dibasic calcium phosphate), 3염기성 인산칼슘 (tribasic calcium phosphate), 옥수수 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 글루코스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프룩토스, 락티톨, 만니톨, 소르비톨 또는 전분이 있다.
본 발명에 적합한 붕해제의 예는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 규산칼슘 또는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스가 있다.
본 발명에 적합한 활택제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수크로스 에스테르, 지방산 또는 스테아르산이 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 다른 성분들, 예컨대 향료, 착색제, 및 당 분야에 알려진 경구 투여용 제제에 사용하기 위한 다른 성분들을 함유할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 폴리비닐피롤리돈인 결합제; 미세결정 셀룰로스인 희석제, 크로스카멜로스 나트륨인 붕해제, 및 마그네슘 스테아레이트인 활택제를 포함하는 것이다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 즉시 방출 제제는 상기 제제의 총 중량에 대해, 상기 결합제가 5.5 내지 7.5 중량%의 양이고, 상기 희석제가 1.5 내지 3 중량%의 양이며, 상기 붕해제가 3 내지 4.5 중량%의 양이고, 상기 활택제가 0.5 내지 1.5 중량%의 양인 것이다. 상기 제제가 코팅되는 경우, 이는 코팅된 제제의 총 중량을 지칭한다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 스피로노락톤, 피오글리타존 또는 이의 염, 및 메트포르민 또는 이의 염이 상기 제제의 유일한 활성 약학적 성분들인 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 활성 약학적 성분들이 스피로노락톤, 피오글리타존 염산염; 및 메트포르민 염산염인 것이다.
다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 제제의 총 중량에 대해, a) 스피로노락톤의 치료적으로 유효한 양이 4-5 중량%이고; b) 피오글리타존 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 0.5-1 중량%이며; c) 메트포르민 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 73-75 중량%인 것이다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 상기 제제 (코팅된 제제)의 총 중량에 대해, a) 스피로노락톤 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 4.3 중량%이고; b) 피오글리타존 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 0.7 중량%이며; c) 메트포르민 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 73 중량%인 것이다.
특정 일 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 a) 스피로노락톤의 치료적으로 유효한 양이 25 내지 100 mg이고; b) 피오글리타존 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 5-15 mg이며; c) 메트포르민 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양이 500-1500 mg인 것이다. 다른 특정 구체예에서, 선택적으로 상기 또는 하기에 정의된 특정 구체예들의 하나 이상의 특징과 조합하여, 본 발명의 즉시 방출 제제는 전형적으로 30-60 mg의 스피로노락톤, 5-10 mg의 피오글리타존 염산염, 600-1000 mg의 메트포르민 염산염을 포함한다. 일반적으로, 이전의 양은 각 활성 성분들의 1일 용량에 해당한다.
요구되는 1일 용량의 스피로노락톤, 피오글리타존 또는 이의 염, 및 메트포르민 또는 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 즉시 방출 제제의 1일 용량은 단위 단일 용량 (unit single dose)으로 제제화되고, 즉 단일 용량 투여를 위한 각 활성 약학적 성분의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 것이 바람직하고: 특히, 상기 단위 단일 용량은 단일 정제 또는 캡슐이고, 이는 코팅될 수 있고 쉽게 섭취될 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 1일 1회 투여에 대한 필름-코팅된 정제이고, a) 상기 스피로노락톤은 50 mg의 양이며; b) 상기 피오글리타존 염산염은 8.3 mg이고 (8.3 mg의 피오글리타존 HCl은 7.5 mg의 피오글리타존 염기에 해당함); c) 상기 메트포르민 염산염은 850 mg의 양이며; d) 상기 폴리에틸렌 글리콜 4000은 80 mg의 양인 것이다. 상기 피오글리타존의 용량은 시판되는 용량의 약 절반 (15 mg 대비 7.5 mg)이고, 상기 메트포르민의 용량도 또한 더 적으며 (1일 850 mg의 정제 2개 또는 1일 1000 mg의 정제 1개의 정상 용량 대비 850 mg), 상기 스피로노락톤의 용량은 시판되는 용량 (25 또는 100 mg) 대비 50 mg이다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제는 하기를 추가로 포함한다: e) 76.8 mg의 폴리비닐피롤리돈; f) 26.4 mg의 미세결정 셀룰로스; g) 42.8 mg의 크로스카멜로스 나트륨; 및 h) 15.7 mg의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 즉시 방출 제제는 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 특정 일 구체예에서, 본 발명의 즉시 방출 제제는 습식 과립화에 의해 제조된다. 상기 제제가 습식 과립화에 의해 제조되는 본 발명의 경구용 즉시 방출 제제가 또한 본 발명의 일부이다.
특정 일 구체예에서, 본 발명의 즉시 방출 제제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다: a) 적절한 양의 스피로노락톤, 피오글리타존 또는 이의 염, 및 메트포르민 또는 이의 염을, 3350 내지 8000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 적절한 양의 고체 폴리에틸렌 글리콜, 및 하나 이상의 추가의 부형제들로 습식 과립화하는 단계, b) 상기 혼합물을 압축하는 단계; c) 선택적으로 상기 제제를 필름-형성 코팅으로 코팅하는 단계. 용어 스피로노락톤, 피오글리타존 또는 이의 염, 및 메트포르민 또는 이의 염의 적절한 양은 각 활성 약학적 성분들의 치료적으로 유효한 양을 지칭한다. 상기 폴리에틸렌 글리콜의 적절한 양은 동일한 조성을 갖지만 고체 폴리에틸렌 글리콜은 갖지 않는 제제의 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 용출 프로파일에 비해, 상기 제제의 붕해 시간을 변경하지 않고 상기 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 인 비트로 용출 프로파일을 감소시키는 양으로 존재한다.
특정 일 구체예에서, 본 발명의 즉시 방출 제제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다: a) 상기 활성 약학적 성분들을, 3350 내지 8000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 고체 폴리에틸렌 글리콜, 및 하나 이상의 추가의 부형제들로 습식 과립화하는 단계로서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 상기 제제의 총 중량에 대해 6 내지 8 중량%의 양인 단계; b) 상기 혼합물을 압축하는 단계; c) 선택적으로 상기 제제를 필름-형성 코팅으로 코팅하는 단계.
본 발명의 즉시 방출 제제에 있어서 고체 PEG의 용도는 산업 규모에서 광범위한 압축력을 사용하여 과립의 압축성을 증가시키고, 일반적으로 압축 범위는 18 내지 32 KN이다. 이러한 넓은 범위는 공정을 확장할 때 장비에 대한 작은 변화가 공정에 영향을 주지 않고, 이는 압축의 견고성을 보장하는 것을 의미하기 때문에 유리하다.
특정 일 구체예에서, 정제수 중에 미리 분산된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올 (PVA), 탈크, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 적산화철의 조성을 갖는 폴리머 기반 착색된 필름 코팅의 현탁액이 제제를 코팅하는데 사용된다.
다른 특정 구체예에서, 상기 방법은 메트포르민 염산염, 스피로노락톤, 피오글리타존 염산염, 포비돈 k-30 및 절반의 크로스카멜로스 나트륨을 혼합하는 단계; 그 다음에 상기 혼합물을 정제수로 과립화하고, 습식 과립을 체질하고, 체질된 습식 과립을 건조하고, 건조된 과립을 체질하고, 이를 크로스카멜로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 PS, 미세결정 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 최종 블렌드를 타정하는 단계를 포함한다. 마지막으로, 이와 같이 수득된 코어 (cores)를 정제수에 미리 분산된 PVA 폴리머 기반 착색된 필름 코팅의 현탁액으로 필름 코팅한다.
상기 설명 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다 (comprise)" 또는 상기 단어의 변형은 다른 기술적 특징들, 첨가제들, 성분들 또는 단계들을 배제하려는 의도는 아니다. 또한, 단어 "포함하다"는 "구성된다 (consisting of)"의 경우를 포함한다. 본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 특징은 설명을 검토할 때 당업자에게 명백하거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 하기 실시예 및 도면은 예시로서 제공되고, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 특정 및 바람직한 구체예들의 모든 가능한 조합들을 포함한다.
실시예
실시예 1. 폴리에틸렌 글리콜 4000을 갖는 SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제의 제조
본 발명의 즉시 방출 경구용 제제는 하기에 예시된 방법에 따라 습식 과립화 그 다음에 압축 및 필름 코팅에 의해 제조되었다:
1. 메트포르민 염산염를 고전단기에 넣고, 10분간 혼합한다.
2. 스피로노락톤, 피오글리타존 염산염, 포비돈 k-30 및 절반의 크로스카멜로스 나트륨을 함께 놓고, 상기 혼합물을 고전단 믹서에서 메트포르민 염산염과 함께 넣는다.
3. 단계 2의 블렌드를 상기 고전단 믹서에서 혼합한다.
4. 상기 고전단 믹서에서 단계 3의 혼합물을 정제수로 과립화한다.
5. 단계 4로부터의 습식 과립을 체질한다.
6. 단계 5로부터 체질된 습식 과립을 유동층에서 건조한다.
7. 단계 6으로부터의 건조 과립을 체질한다.
8. 상기 체질된 건조 과립을 미리 체질한 크로스카멜로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 PS 및 미세결정 셀룰로스와 혼합한다.
9. 단계 8의 블렌드를 미리 체질한 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
10. 단계 9에서 수득된 최종 블렌드를 타정한다.
11. 단계 10에서 수득된 코어를 정제수에 미리 분산시킨 PVA 폴리머 기반 착색된 필름 코팅의 현탁액으로 필름-코팅한다.
하기 표 1은 8.5 kg 및 40 kg의 두 가지 상이한 규모에서 상기 단계에 따라 제조된 즉시 방출 제제의 함량을 나타낸다:
PEG를 갖는 SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제의 성분들 및 이의 기능의 목록 mg/
필름-코팅된 정제		 필름 코팅된 정제의 % (w/w)
배치 크기 8.5 Kg G201801911
배치 크기 40 Kg H1756A
메트포르민 HCl (활성 물질) 850.00 72.56 %
스피로노락톤 (활성 물질) 50.00 4.27 %
피오글리타존 HCl (활성 물질) 8.27 (1) 0.71 %
포비돈 K-30 (결합제) 76.80 6.56 %
미세결정 셀룰로스 (희석제) 26.38 2.25 %
크로스카멜로스 나트륨 (붕해제) 42.80 3.65 %
폴리에틸렌 글리콜 4000 PS (결합제, 가소제) 80.00 6.83 %
마그네슘 스테아레이트 (활택제) 15.75 1.34 %
정제수 (2) (용매) q.s.(2) -
총 코어 중량 1150.00 mg -
PVA 폴리머 기반 착색된 필름 코팅 21.40 1.83
정제수 (2) (용매) q.s.(2) -
총 중량 1171.40 mg 100 %
(1) 8.27 mg의 피오글리타존 HCl은 7.5 mg의 피오글리타존 염기에 해당함
(2) 공정 중에 증발됨. 최종 제제에는 존재하지 않음
실시예 2. 폴리에틸렌 글리콜 4000이 없는 SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제의 제조
본 발명의 즉시 방출 경구용 제제는 하기에 예시된 방법에 따라 습식 과립화 그 다음에 압축 및 필름 코팅에 의해 제조되었다:
1. 메트포르민 염산염를 고전단기에 넣고, 10분간 혼합한다.
2. 스피로노락톤, 피오글리타존 염산염, 포비돈 k-30 및 절반의 크로스카멜로스 나트륨을 함께 놓고, 상기 혼합물을 고전단 믹서에서 메트포르민 염산염과 함께 넣는다.
3. 단계 2의 블렌드를 상기 고전단 믹서에서 혼합한다.
4. 상기 고전단 믹서에서 단계 3의 혼합물을 정제수로 과립화한다.
5. 단계 4로부터의 습식 과립을 체질한다.
6. 단계 5로부터 체질된 습식 과립을 유동층에서 건조한다.
7. 단계 6으로부터의 건조 과립을 체질한다.
8. 상기 체질된 건조 과립을 미리 체질한 크로스카멜로스 나트륨 및 미세결정 셀룰로스와 혼합한다.
9. 단계 8의 블렌드를 미리 체질한 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
10. 단계 9에서 수득된 최종 블렌드를 타정한다.
11. 단계 10에서 수득된 코어를 정제수에 미리 분산시킨 PVA 폴리머 기반 착색된 필름 코팅의 현탁액으로 필름-코팅한다.
하기 표 2는 8.5 kg 및 40 kg의 두 가지 상이한 규모에서 상기 단계들에 따라 제조된 폴리에틸렌 글리콜 4000이 없는 즉시 방출 제제의 함량을 나타낸다.
40 kg의 스케일업 배치는 과립화 단계가 중요한 공정 의존적 제제로 판명되었기 때문에 생성된 과립 및 최종 혼합물을 정제로 압축할 수 없었음을 참조한다.
PEG가 없는 SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제의 성분들 및 이의 기능의 목록 mg/
필름-코팅된 정제		 필름 코팅된 정제의 % (w/w)
배치 크기 8.5 Kg G201801910
배치 크기 40 Kg H1756B
메트포르민 HCl (활성 물질) 850.00 77.88 %
스피로노락톤 (활성 물질) 50.00 4.58 %
피오글리타존 HCl (활성 물질) 8.27 (1) 0.76 %
포비돈 K-30 (결합제) 76.80 7.04 %
미세결정 셀룰로스 (희석제) 26.38 2.42 %
크로스카멜로스 나트륨 (붕해제) 42.80 3.92 %
마그네슘 스테아레이트 (활택제) 15.75 1.44 %
정제수 (2) (용매) q.s.(2) -
총 코어 중량 1070.00 mg -
PVA 폴리머 기반 착색된 필름 코팅 21.40 1.96 %
정제수 (2) (용매) q.s.(2)
총 중량 1091.40 mg 100 %
(1) 8.27 mg의 피오글리타존 HCl은 7.5 mg의 피오글리타존 염기에 해당함
(2) 공정 중에 증발됨. 최종 제제에는 존재하지 않음
실시예 3. SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제 중 스피로노락톤의 용출 시험
스피로노락톤의 용출 시험은 EP 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms, current edition에 따라 수행되었다.
용출 매질: 0.5% 트윈 (tween)을 포함하는 버퍼 용액 pH 4.5 (EP 5.9.17 Recommendations on methods for dosage forms testing, current edition에 따름).
장치 2 (EP 2.9.3): 패들 (Paddle)
부피: 1000 mL
온도: 37±0.5℃
교반 속도: 75 rpm
샘플링 시간: 5, 10, 15, 30, 45 및 60분.
추출된 샘플로부터 스피로노락톤의 함량은 UV 검출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 분석된다.
도 1은 스피로노락톤의 경우 배치 크기가 8.5kg인 표 1 및 표 2의 SPIOMET 제제 (G201801911 대 G201801910)의 비교 인 비트로 용출 프로파일을 나타낸다.
도 1의 이러한 결과로부터 스피로노락톤의 방출 프로파일은 PEG가 없는 동일한 제제 (G201801910)에 비해 PEG를 갖는 SPIOMET 즉시 방출 제제 (G201801911)에서 10분 및 15분에 유의하게 감소되었음 (p<0.05)을 나타낸다. 상기 결과는 통계적으로 유의미하다.
실시예 4. SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제 중 메트포르민의 용출 시험
메트포르민의 용출 시험은 EP 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms, current edition에 따라 수행되었다.
용출 매질: 0.5% 트윈을 포함하는 버퍼 용액 pH 4.5 (EP 5.9.17 Recommendations on methods for dosage forms testing, current edition에 따름).
장치 2 (EP 2.9.3): 패들
부피: 1000 mL
온도: 37±0.5℃
교반 속도: 75 rpm
샘플링 시간: 5, 10, 15, 30, 45 및 60분.
추출된 샘플로부터 메트포르민의 함량은 UV 검출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 분석된다.
도 2는 메트포르민의 경우 배치 크기가 8.5kg인 표 1 및 표 2의 SPIOMET 제제 (G201801911 대 G201801910)의 비교 인 비트로 용출 프로파일을 나타낸다.
도 2의 이러한 결과로부터 메트포르민의 방출 프로파일은 PEG가 없는 동일한 제제 (G201801910)에 비해 PEG를 갖는 SPIOMET 즉시 방출 제제 (G201801911)에서 5분, 10분 및 15분에 유의하게 감소되었음 (p<0.05)을 나타낸다. 상기 결과는 통계적으로 유의미하다.
실시예 5. SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제 중 피오글리타존의 용출 시험
피오글리타존의 용출 시험은 EP 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms, current edition에 따라 수행되었다.
용출 매질: 버퍼 용액 pH 3.0 (용액의 제조 참조).
버퍼 용액 pH 3.0의 제조: 시트르산 일수화물 8.5g 및 NaOH 펠릿 3.2g을 칭량하고, 800.0 mL의 정제수로 용해시키고, 4.4 mL의 HCl 37%를 부가하고, 20분 동안 진탕한다. 정제수를 사용하여 1000.0 mL로 희석한다. HCl 1M을 사용하여 pH3.0±0.05로 조정한다.
장치 2 (EP 2.9.3): 패들
부피: 1000 mL
온도: 37±0.5℃
교반 속도: 100 rpm
샘플링 시간: 5, 10, 15, 30, 45 및 60분.
추출된 샘플로부터 피오글리타존의 함량은 UV 검출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 분석된다.
도 3은 피오글리타존의 경우 배치 크기가 8.5kg인 표 1 및 표 2의 SPIOMET 제제 (G201801911 대 G201801910)의 비교 인 비트로 용출 프로파일을 나타낸다.
도 3의 이러한 결과로부터 피오글리타존의 방출 프로파일은 PEG가 없는 동일한 제제 (G201801910)에 비해 PEG를 갖는 SPIOMET 즉시 방출 제제 (G201801911)에서 5분, 10분 및 15분에 유의하게 감소되었음 (p<0.05)을 나타낸다. 상기 결과는 통계적으로 유의미하다.
실시예 6. SPIOMET 즉시 방출 경구용 제제의 붕해 시험
붕해 시험은 Ph. Eur. 2.9.1 current edition (Disintegration of Tablets and capsules)에 따라 수행되었다.
표 3 및 4는 PEG를 갖는 SPIOMET 제제 (G201801911, H1756A) 및 PEG가 없는 SPIOMET 제제 (G201801910)로부터 수득된 각 붕해 데이터를 나타낸다.
표 3 및 표 4의 결과로부터 PEG를 갖는 SPIOMET 즉시 방출 제제 (G201801911) 및 PEG가 없는 제제 (G201801910)는 방출 프로파일에 있어서 이들 두 제제들 간에 차이가 발견되었음에도 불구하고, 물리적 파라미터 (붕해)에서는 차이가 없는 것으로 나타났다.
필름 코팅된 정제 IPC-5 PEG를 갖는 SPIOMET 즉시 방출 제제
배치 번호 G201801911 H1756A
배치 크기 8.5 kg 40 kg
붕해 :
평균 (분) <11 <11
N 6 6
필름 코팅된 정제 IPC-5 PEG가 없는 SPIOMET 즉시 방출 제제
배치 번호 G201801910 H1756B (1)
배치 크기 8.5 kg 40 kg
붕해 :
평균 (분) <11 -
N 6 -
(1) 참고: 마손도 테스트를 통과하기에 충분한 경도 (<140N)가 달성되지 않았음.
그러므로 정제가 수득되지 않았음.
Figure pct00004

Claims (15)

  1. 경구 투여용 즉시 방출 제제 (immediate release formulation)로서,
    a) 스피로노락톤 (spironolactone); 피오글리타존 (piogllitazone) 또는 이의 염; 및 메트포르민 (metformin) 또는 이의 염인 3가지 활성 약학적 성분들의 조합; 및
    b) 평균 분자량이 3350 내지 8000 g/mol인 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고;
    상기 각 활성 약학적 성분들은 치료적으로 유효한 양으로 존재하며;
    상기 폴리에틸렌 글리콜은 동일한 조성을 갖지만 고체 폴리에틸렌 글리콜은 갖지 않는 제제의 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 용출 프로파일 (dissolution profiles)에 비해, 상기 제제의 붕해 시간을 변경하지 않고 상기 활성 약학적 성분들의 각 하나의 성분의 인 비트로 용출 프로파일을 감소시키는 양으로 존재하는 경구 투여용 즉시 방출 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 필름-형성 코팅 (film-forming coating)인 외부 코팅을 포함하는 경구용 즉시 방출 제제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 제제는 정제인 경구용 즉시 방출 제제.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 상기 제제의 총 중량에 대해 4 내지 10 중량%의 양인 경구용 즉시 방출 제제.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 고체 폴리에틸렌 글리콜은 상기 제제의 총 중량에 대해 6 내지 8 중량%의 양으로 존재하는 경구용 즉시 방출 제제.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 4000 내지 6000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 경구용 즉시 방출 제제.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 4000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 경구용 즉시 방출 제제.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 결합제, 희석제, 붕해제 및 활택제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 약학적 부형제를 추가로 포함하는 경구용 즉시 방출 제제.
  9. 청구항 8에 있어서, 폴리비닐피롤리돈인 결합제; 미세결정 셀룰로스인 희석제, 크로스카멜로스 나트륨인 붕해제 및 마그네슘 스테아레이트인 활택제를 포함하는 경구용 즉시 방출 제제.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학적 성분은 스피로노락톤, 피오글리타존 염산염 및 메트포르민 염산염인 경구용 즉시 방출 제제.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 스피로노락톤의 치료적으로 유효한 양은 25 내지 100 mg이고;
    b) 상기 피오글리타존 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양은 5-15 mg이며;
    c) 상기 메트포르민 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양은 500-1500 mg인 경구용 즉시 방출 제제.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 결합제, 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 상기 제제의 총 중량에 대해, 상기 결합제는 5.5 내지 7.5 중량%의 양이며, 상기 희석제는 1.5 내지 3 중량%의 양이고, 상기 붕해제는 3 내지 4.5 중량%의 양이며, 상기 활택제는 0.5 내지 1.5 중량%의 양인 경구용 즉시 방출 제제.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 투여에 대한 필름-코팅된 정제이고,
    a) 상기 스피로노락톤은 50 mg의 양이며;
    b) 상기 피오글리타존 염산염은 8.3 mg의 양이고;
    c) 상기 메트포르민 염산염은 850 mg의 양이며;
    d) 상기 폴리에틸렌 글리콜 4000은 80 mg의 양인 경구용 즉시 방출 제제.
  14. 청구항 13에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 경구용 즉시 방출 제제:
    e) 76.8 mg의 폴리비닐피롤리돈;
    f) 26.4 mg의 미세결정 셀룰로스;
    g) 42.8 mg의 크로스카멜로스 나트륨; 및
    h) 15.7 mg의 마그네슘 스테아레이트.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따른 즉시 방출 제제를 제조하는 방법:
    a) 적절한 양의 스피로노락톤, 피오글리타존 또는 이의 염, 및 메트포르민 또는 이의 염을, 3350 내지 8000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 적절한 양의 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 하나 이상의 추가의 부형제들로 습식 과립화하는 단계;
    b) 상기 혼합물을 압축하는 단계;
    c) 선택적으로 상기 제제를 필름-형성 코팅으로 코팅하는 단계.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation
CN114796239B (zh) * 2022-05-13 2024-07-05 上海金不换兰考制药有限公司 一种螺内酯组合物、制剂及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US20070286903A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-13 Becicka Brian T Composition and method for taste masking
CA2795105A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
WO2016059219A1 (en) * 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
MA39929A (fr) * 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone
GB201518979D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Univ Leuven Kath Treatment of hepatic steatosis related oligo-ovulation

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