JP2023506920A - ポリマーマトリックス中に分散されたピラゾール化合物の医薬組成物 - Google Patents

ポリマーマトリックス中に分散されたピラゾール化合物の医薬組成物 Download PDF

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Abstract

ポリマーマトリックス中に分散されたピラゾール化合物の医薬組成物、および、アトピー性皮膚炎の治療のためのそれを用いる方法。

Description

ＷＯ２０１８／１０８９６９号は、選択的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であり、それ自体、アトピー性皮膚炎、関節炎、および癌などのＪＡＫ媒介疾患の治療に有用である式Ｉの化合物を開示している。具体的には、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）が開示されている。
Figure 2023506920000001
ｃＩＬ－３１誘発掻痒試験において、式（Ｉ）の化合物はプラセボに関して、またオクラシチニブ（アポクエル（登録商標））と同程度に、掻痒を有意に抑制した。アポクエル（登録商標）は、イヌにおけるアトピー性皮膚炎の治療のための商業的に入手可能な製品である。化合物（Ｉ）の経口投与によるアトピー性皮膚炎の治療方法も開示される。
ＷＯ２０１３／０４１０４２号は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および癌の治療に有用な、ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミドを開示している。本開示の化合物は、以下の式のものである。
Figure 2023506920000002
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、再発性のそう痒性および慢性炎症性皮膚疾患であり、ヒトにおける免疫系調節不全および表皮バリア異常を特徴とする。アトピー性皮膚炎の病理学的・免疫学的属性については、これまで広範な検討が行われてきた［Ｒａｈｍａｎら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ＆Ａｌｌｅｒｇｙ－ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ １０：４８６－４９６（２０１１）、および、Ｈａｒｓｋａｍｐら、Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ ３２：１３２－１３９（２０１３）でレビューされている］。アトピー性皮膚炎は、コンパニオン動物、特にイヌにおいてもよくみられる病態であり、その有病率は、イヌ集団の約１０～１５％と推定されている。イヌおよびネコにおけるアトピー性皮膚炎の病因［Ｎｕｔｔａｌｌらによりレビュー、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｃｏｒｄｓ １７２（８）：２０１－２０７（２０１３）］は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、およびＩＬ－３１の優勢を含む様々な免疫細胞およびＣＤ４+Ｔｈ２分極化サイトカイン環境による皮膚浸潤を含むヒトのアトピー性皮膚炎の病因と有意な類似性を示す。さらに、ＩＬ－２２は、アトピー性皮膚炎に特徴的な表皮過形成をもたらす上皮増殖の亢進に関与している。
ＷＯ２０１８／１０８９６９号 ＷＯ２０１３／０４１０４２号
Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ＆Ａｌｌｅｒｇｙ－ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ １０：４８６－４９６（２０１１） Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ ３２：１３２－１３９（２０１３） Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｃｏｒｄｓ １７２（８）：２０１－２０７（２０１３）
出願人は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーマトリックス中の式（Ｉ）の化合物の分散が、式（Ｉ）の化合物の改善されたバイオアベイラビリティをもたらすことを見出した。
本発明の実施形態は、ＨＰＭＣＡＳポリマーマトリックス中に分散された、薬学的有効量の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、有効量の上記医薬組成物を、必要とする動物に経口投与することを含む、アトピー性皮膚炎を治療する方法である。
別の実施形態は、医薬組成物の製造方法である。
非晶質固体分散物（ＡＳＤ）中に存在する非晶質化合物の量を測定した粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）である。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）中の式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散物のバイオアベイラビリティを実証する薬物動態（ＰＫ）研究である。 いくつかの核形成防止ポリマーについて、インビトロスクリーニングにおいて式（Ｉ）の化合物を維持する能力について評価した。
詳細な説明
出願人は、式（Ｉ）の化合物である１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの製剤を開発した；
Figure 2023506920000003
式（Ｉ）の化合物は選択的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であるが、式（Ｉ）の化合物は、水溶性の低い化合物である。一般に、薬学的に活性な薬剤の水溶性が低いと、イヌにおける経口バイオアベイラビリティが悪くなり、したがって、薬剤の生物学的有効性が悪くなる。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、水溶性の低い化合物である。水溶性が低いと、イヌの経口バイオアベイラビリティが低下し、しばしば５０％未満となる。式（Ｉ）の化合物のｌｏｇＰは、１．２５（ＣｈｅｍＤｒａｗおよびＩｎｓｉｇｈｔ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ）と計算される。可溶化を増加させ、バイオアベイラビリティを促進するために、出願人は、非晶質固体分散物（ＡＳＤ）の一部として非晶質状態の化合物を投与した。化合物の高融点（＞２５０℃）、および、イソプロパノール、アセトンおよびジクロロメタンなどの揮発性溶媒への低溶解性のために、噴霧乾燥およびホットメルト押出しなどのＡＳＤを製造する従来の技術は、式（Ｉ）の化合物を含むＡＳＤの製造には役立たなかった。従って、ＡＳＤは、共沈またはｃＰＡＤ(共沈非晶質分散）によって製造された。この方法では、化合物およびポリマーを溶媒に溶解した。次いで、化合物－ポリマー溶液を、ローター－ステーターホモジナイザー中で、高剪断下、貧溶媒中で急速に沈殿させた。そして、化合物－ポリマー非晶質固体分散物が形成された。
本出願人は、非晶質固体分散物の一部として非晶質状態の式（Ｉ）の化合物を使用すると、結晶形態の式（Ｉ）の化合物を有する製剤と比較した場合に、改善されたバイオアベイラビリティを有する製剤が得られることを見出した。
実質的に非晶質形態であることは、化合物の少なくとも８０％が非晶質形態であることを意味し、好ましくは、化合物の少なくとも９０％または９５％が非晶質形態である。結晶形態に対する非晶質形態のパーセントは、ＰＸＲＤまたはＮＭＲによって測定される。
錠剤は、適切な賦形剤を含むかまたは含まず、活性成分を含有し、圧縮または成形のいずれかによって調製される固体投薬形態である。圧縮錠剤は、圧縮によって形成された錠剤である。
固体分散物は、マトリックスが小分子またはポリマーである固体マトリックス中の薬物の分散物である。固体分散物を調製する方法は、溶融押出、噴霧乾燥および共沈である。Ｈｕａｎｇら、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ Ｂ ２０１４；４（１）、１８－２５ページを参照されたい。活性成分が非晶質形態である場合、これは非晶質固体分散物（ＡＳＤ）と呼ばれる。
薬物ポリマーマトリックスにおいて、いくつかのポリマー鎖は、薬物分子を物理的に捕捉する。理想的な状況では、薬物分子がポリマーマトリックス全体に均一に分布している。
ヒプロメロースアセテートコハク酸塩としても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーは、錠剤または顆粒のためのフィルムコーティングとしてならびに腸溶コーティング材料として、経口医薬製剤において一般に使用される。これらのポリマーは、固体分散製剤のための溶解性増強剤である。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、噴霧乾燥およびホットメルト押出によって調製される難水溶性薬物の非晶質固体分散のための担体として使用されてきた。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコハク酸および酢酸エーテルの混合物である。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、アセチル、スクシノイル、メトキシルおよびヒドロキシルプロピル含量が異なるいくつかのグレードで入手可能である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのアクワソルブ（ＡｑｕａＳｏｌｖｅ）（商標）ブランド（Ａｓｈｌａｎｄ）は、以下に示す３つのグレードを有する。
Figure 2023506920000004
一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳポリマーはグレードＬである。一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳポリマーはグレードＭである。一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳポリマーはグレードＨである。一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳポリマーは２つ以上のグレードの混合物である。
一実施形態では、薬学的担体は、充填剤、滑沢剤、結合剤、核形成防止剤、および崩壊剤から選択される１以上の賦形剤を含む。
医薬組成物は、１以上の滑沢剤を含有してよい。滑沢剤は、形成された錠剤と、錠剤を形成するために使用されるダイの壁との間の摩擦を減少させ、したがって、錠剤がダイから除去されることをより容易にする。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状シリカおよびステアリルフマル酸ナトリウムである。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
医薬組成物は、１以上の流動促進剤を含有してよい。流動性を改善するために流動促進剤が使用される。一実施形態では、流動促進剤は、コロイドシリカ、タルク、またはそれらの混合物である。
医薬組成物は、１以上の充填剤／圧縮助剤をさらに含む。充填剤／圧縮助剤は、低用量活性成分を有する医薬投薬形態の嵩または体積を増加させるため、および錠剤などの投薬形態の機械的強度を増加させるために使用される。充填剤の例は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、ラクトース無水物、ラクトース一水和物（Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ３１６）、デンプン、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール）、マルトデキストリン、デキストロース、リン酸カルシウム、および硫酸カルシウムである。一実施形態では、充填剤は、微結晶、ラクトース一水和物セルロース、またはそれらの混合物である。
医薬組成物は、１以上の崩壊剤をさらに含む。崩壊剤は、一旦液体と接触すると、錠剤をより小さな小片に破壊するのに役立つ。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型）、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンである。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型）である。
医薬組成物は、１以上の結合剤をさらに含む。結合剤は、錠剤のような剤形の機械的強度を増加させるために使用される。結合剤はまた、（湿式または乾式）顆粒化プロセスにおける顆粒形成を補助するために使用される。顆粒の形成は、最終ブレンドの（薬物）含量の均一性および流動性を増加させる。結合剤の例は、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。
医薬組成物は、１以上の核形成防止剤をさらに含む。核形成防止剤は、製剤の結晶化を阻害する。例としては、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、Ｐ６８、Ｐ８８、Ｐ９８、Ｐ１０８、Ｐ１２５、Ｐ１８８、Ｐ２３７、Ｐ３３８、およびＰ４０７などのポロキソマー、ポリエチレングリコール類、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＶＡ６４）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（乳酸－共－グリコール酸)(ＰＬＧＡ)、メチルセルロースＡ４Ｃ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０、およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。一実施形態では、核形成防止剤は、メチルセルロースＡ４ＣまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０である。
本発明の一実施形態では、製剤は以下の組成のものである：
Figure 2023506920000005
本発明の代替の実施形態において、製剤の成分の濃度は、以下に示されるように変化し得る：
Figure 2023506920000006
 *微結晶セルロースおよびラクトース一水和物の合計ｗ／ｗ％は、少なくとも４０％でなければならない。
実施形態において、医薬組成物は、固体、好ましくは錠剤である。
本発明の実施形態は；
ａ) ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーマトリックス中に分散された式（Ｉ）の化合物
Figure 2023506920000007
 の薬学的有効量、および
ｂ） 薬学的に許容される担体、を含む固体医薬組成物であって、
ここで、式（Ｉ）の化合物は、実質的に非晶質形態で存在し、そして、医薬組成物が錠剤である。
一実施形態では、分散物中のポリマー対式（Ｉ）の化合物の比は、約１：１～約２０：１の間または約１０：１～約５：１の間である。
一実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、約０．５～約１０％の間であるか、または約１．０～約５．０％の間であるか、または約２%(ｗ/ｗ)である。
一実施形態では、医薬組成物中のＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーの量は、約１０～約３０％の間であるか、または約１５～約２５％の間であるか、または約２０%(ｗ/ｗ)である。
非晶質固体分散物（ＡＳＤ）製剤の製造方法
この方法では、活性成分（ＡＰＩ）およびポリマー（）を溶媒に溶解した。次いで、ＡＰＩ－ポリマー溶液を貧溶媒中で急速に沈殿させた。沈殿物を洗浄し、乾燥させた。ＡＰＩおよびポリマーの非晶質固体分散物が形成され、錠剤に圧縮した。
一実施形態では、ＡＰＩは式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、グレードＬである
一実施形態では、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃまたはＤＭＡ）である。ＤＭＡは、式ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を有する有機化合物である。
一実施形態では、貧溶媒は、５未満のｐＨを有する酸性水溶液、好ましくは塩酸、好ましくは０．１Ｎ ＨＣｌである。
一実施形態では、溶媒；貧溶媒からのａｐｉ－ポリマー沈殿は、ローター－ステーターホモジナイザー中で高剪断下で行った。
一実施形態では、沈殿および洗浄条件は、１：１０の溶媒：貧溶媒沈殿に続いて１０回のスラリー洗浄、続いて５回の置換洗浄であった。
一実施形態では、非晶質固体分散物において、式（Ｉ）の化合物とＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーとは１０：１の比である。
一実施形態では、非晶質固体分散物において、式（Ｉ）の化合物とＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーとは５：１の比である。
一実施形態では、界面活性剤、崩壊剤および核形成防止剤は、ＡＳＤ内またはＡＳＤ間に添加される。一実施形態では、充填剤、結合剤、滑沢剤は、ＡＳＤが形成され、乾燥された後にブレンドされる。
本発明の実施形態は、上記医薬組成物の製造方法であり、該方法は、
ｉ） 式（Ｉ）の化合物およびポリマーを溶媒に溶解し；
ｉｉ） 工程ｉ）の溶液を貧溶媒と一緒にして、ポリマー中に式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散物を沈殿させ；
ｉｉｉ） 工程ｉｉ）の非晶質固体分散物を薬学的に許容される担体とブレンドし；そして
ｉｖ） 工程ｉｉｉ）の生成物を錠剤に圧縮して医薬組成物を製造する；工程を含み；
ここで、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）であり、そして、貧溶媒はｐＨ５未満の酸性水溶液であり、好ましくは塩酸溶液、より好ましくは０．１Ｎ塩酸である。
一実施形態では、溶媒対貧溶媒の比は、１：１～１：５０の間、または１：５～１：１０の間である。
一実施形態では、工程ｉｉ）の沈殿物を追加の貧溶媒で洗浄する。
一実施形態では、薬学的に許容される担体は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤および核形成防止剤のうちの１以上を含む。
一実施形態では、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース、またはそれらの混合物である。
一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピレンセルロースである。
一実施形態では、核形成防止剤は、メチルセルロースＡ４ＣまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０である。
本発明の実施形態は、医薬組成物の製造方法であり、該方法は、
ｉ） 式（Ｉ）の化合物およびポリマーを溶媒に溶解し；
ｉｉ） 工程ｉ）の溶液を貧溶媒と一緒にして、ポリマー中に式（Ｉ）の化合物の分散物を沈殿させ；
ｉｉｉ） 工程ｉｉ）の分散物を薬学的に許容される担体とブレンドする；工程を含み、
ここで、薬学的担体は、充填剤、滑沢剤、結合剤、核形成防止剤および崩壊剤から選択される１以上の賦形剤を含む。
治療方法
アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とする動物に、式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳポリマーを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法である。
アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とする動物に、式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物の有効量が約０．１～約２．０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
医薬組成物は経口投与される。
一実施形態では、治療される動物は、コンパニオン動物哺乳動物である。別の実施形態において、コンパニオン動物は、イヌ、ネコまたはウマである。別の実施形態では、コンパニオン動物はイヌである。
本発明の一実施形態では、動物に投与される活性成分の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、組成物は食物なしで投与される。
一実施形態では、組成物は給餌状態で投与される。
一実施形態では、組成物は絶食状態で投与される。
一実施形態において、医薬組成物は、２８日間１日１回投与される。
別の実施形態では、医薬組成物は、１４日間１日２回、続いて１４日間１日１回投与される。
他の実施形態では、医薬組成物の投与は、動物の生涯を含めて医学的に必要な限り、前述の投薬レジメンを超えて毎日投与される。
一実施形態では、医薬組成物は、動物の生涯を含めて医学的に必要な限り１日１回投与される。
一実施形態では、医薬組成物は、１４日間まで１日２回投与され、その後、動物の生涯を含めて医学的に必要な限り１日１回投与される。
実施形態において、医薬品組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日または１３日のそれぞれに２回実施し、その後、動物の生涯を含めて医学的に必要な限り１日１回実施する。
式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗掻痒剤、およびセラミドと組み合わせて投与することができる。これらの組み合わせは、同時にまたは連続して投与され得る。
実施例１－ポリマーマトリックス選択
式（Ｉ）の化合物を用いた予備試験を、揮発性溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびヘプタン）を有する多数のポリマー（ビニルピロリドン‐酢酸ビニル共重合体（ＶＡ６４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびＨＰＭＣＡＳ）を用いて行った。これらの実験は、溶液、半固体、結晶性物質を含有する固体、または粉砕および圧縮のような下流の処理には役立たない非晶質固体をもたらした。式（Ｉ）の化合物を用いてＡＳＤを製造するために使用される多くの溶媒およびポリマーは、ブレンドおよび圧縮することができない粘着性材料をもたらした。他の溶媒／ポリマーの組み合わせは、極めて硬質の材料をもたらし、従来のミルでは均一な粒径に粉砕することができなかった。
以下に列挙する式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散物を、１０ｍＬスケールでＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ Ｔｕｂｅ Ｄｒｉｖｅを使用して１０ｍＬスケールで調製した。製造されたＡＳＤの特性も以下に報告する。
Figure 2023506920000008
次に、水性溶媒系を評価し、ＤＭＡｃ：０．１Ｎ塩酸溶媒：貧溶媒系と組み合わせたＨＰＭＣＡＳを用いて成功が見出された。
Figure 2023506920000009
ＨＰＭＡＣＡＳポリマーと活性成分式（Ｉ）の化合物との異なる比率を有する非晶質固体分散物（ＡＳＤ）のサンプルを調製し、粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって分析して、ＡＳＤ中に存在する非晶質化合物の量を決定した。３：１のポリマー対化合物比を有するＡＳＤは、少量の結晶化度を示した。しかし、ポリマー対化合物の比が５：１および１０：１のＡＳＤは、実質的な結晶化度を示さなかった。図１を参照のこと。ベースライン痕跡は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態であった。他の痕跡は、ポリマーに対するａｐｉの比が変化する、いくつかのＡＳＤの結晶化度を示した。３：１のポリマー対化合物比を有するＡＳＤの痕跡は結晶痕跡と最も類似性を示し、したがって、有意な量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態が３：１のＡＳＤ中に存在したことを示す。ポリマー対化合物の比が５：１、７：１および１０： １のＡＳＤの痕跡量は、結晶痕跡量との類似性が低く、したがって、これらのＡＳＤのそれぞれに、有意な量の式（Ｉ）の化合物の結晶形が存在しなかったことを示した。
実施例２－式（Ｉ）の化合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）との共沈製剤
このプロセスにおいて、式（Ｉ）の化合物（すなわち、活性成分（ＡＰＩ））およびポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、グレードＬ）を、溶媒（ＤＭＡｃ）に溶解した。次いで、ＡＰＩ－ポリマー溶液を、ローター－ステーターホモジナイザー中、高剪断下、貧溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ）中で急速に沈殿させた。沈殿および洗浄条件は、１：１０の溶媒：貧溶媒比を用いて達成した。沈殿に続いて、１０回のスラリー洗浄、次いで５回の置換洗浄を行った。化合物およびポリマーの非晶質固体分散物を形成し、錠剤に圧縮した。
式（Ｉ）の化合物に対するＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーの１０：１の比率を有する非晶質固体分散物（ＡＳＤ）を、７５０ｍｇの化合物および７５００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーを５６．２５ｍＬのＤＭＡｃ溶媒に溶解することによって形成した。この溶液を一晩撹拌して、完全な溶解を確実にした。次に、５００ｍＬの冷０．１Ｎ ＨＣｌを１Ｌビーカーに加えた。ＩＫＡ Ｔ２５ローター－ステーターホモジナイザーをビーカーに添加し、２０，０００ ＲＰＭにした。次いで、５０ｍＬの化合物／ポリマー溶液を、１４Ｇ針を通すシリンジによって、ローターステーターミキサーの高剪断ゾーンに添加した。化合物／ポリマー混合物は急速に沈殿し、氷上でさらに２分間混合した。得られた懸濁液を濾過し、５００ｍＬの新鮮な冷０．１Ｎ ＨＣｌに添加した。得られた懸濁液をさらに２分間スラリー洗浄し、次いで濾過した。次いで、２５０ｍＬの新鮮な冷０．１Ｎ ＨＣｌを、得られたケーキの頂部に添加し、置換によって洗浄した。次いで、最終ケーキを真空下で乾燥させ、窒素で一晩吹き飛ばした。得られた乾燥ＡＳＤは、８２．５％のアッセイを有した。錠剤を製造するために、４８５０ｍｇのＡＳＤを３０５０ｍｇの微結晶セルロース、１５００ｍｇのラクトース一水和物、および５００ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムに添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用いて４９ＲＰＭで１５分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇを添加し、さらに５分間混合した。次に、５／１６インチの丸い標準的な凹状錠剤を１５００ポンドでプレスするカーバープレスを用いて、錠剤を製造した。
１５００ｍｇの化合物および７５００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーを５６．２５ｍＬのＤＭＡｃ溶媒に溶解することによって、式（Ｉ）の化合物に対して５：１の比率のＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーを有する非晶質固体分散物（ＡＳＤ）を形成した。溶液を一晩撹拌して、完全な溶解を確実にした。次に、５００ｍＬの冷０．１Ｎ ＨＣｌを１Ｌビーカーに加えた。ＩＫＡ Ｔ２５ローター－ステーターホモジナイザーをビーカーに添加し、２０，０００ＲＰＭにした。次いで、５０ｍＬの化合物／ポリマー溶液を、１４Ｇ針を通すシリンジによって、ローターステーターミキサーの高剪断ゾーンに添加した。化合物／ポリマー混合物は急速に沈殿し、氷上でさらに２分間混合した。得られた懸濁液を濾過し、５００ｍＬの新鮮な冷０．１Ｎ ＨＣｌに添加した。得られた懸濁液をさらに２分間スラリー洗浄し、次いで濾過した。次いで、２５０ｍＬの新鮮な冷０．１Ｎ ＨＣｌを、得られたケーキの頂部に添加し、置換によって洗浄した。次いで、最終ケーキを真空下で乾燥させ、窒素で一晩吹き飛ばした。得られたＡＳＤは、９３．３％のアッセイを有した。２１５０ｍｇの中間体を４７５０ｍｇの微結晶セルロース、２５００ｍｇのラクトース一水和物、および５００ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムに添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用いて４９ＲＰＭで１５分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇを添加し、さらに５分間混合した。次に、５／１６インチの丸い標準的な凹状錠剤を１５００ポンドでプレスするカーバープレスを用いて、錠剤を製造した。
式（Ｉ）の結晶性化合物を含有する錠剤を、１５０ｍｇの化合物、３３７５ｍｇの微結晶性セルロース、３５２５ｍｇのラクトース一水和物、および３７５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用いて４９ＲＰＭで１５分間ブレンドすることによって製造した。次に、５／１６インチの丸い標準的な凹状錠剤を１５００ポンドでプレスするカーバープレスを用いて錠剤を製造した。
実施例３－式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティ
上記ＡＳＤ及び結晶製剤の薬物動態（ＰＫ）試験は、給餌及び絶食イヌを用いて実施された。絶食群については、投与に給餌４時間の投与後、動物を一晩絶食させた。この時点で、動物に餌を与える前に血液サンプルを採取した。給餌動物には、医薬組成物の投与の約３０分前に一晩絶食させた後、毎日飼料を与えた。
結果は、絶食状態において、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌを有する非晶質固体分散物（ＡＳＤ）製剤中に式（Ｉ）の化合物を含有する製剤について、バイオアベイラビリティの有意な改善が達成されることを示唆する。しかしながら、給餌状態では、式（Ｉ）の結晶性化合物を用いて調製された製剤と比較して、バイオアベイラビリティに有意な変化はない。図２参照。
実施例４－核形成防止剤
給餌状態で投与される動物における式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティを改善する試みにおいて、核形成防止剤を医薬組成物に添加して、化合物の結晶化の可能性を減少させた。いくつかの核形成防止剤ポリマーを、インビトロスクリーニングにおいて式（Ｉ）の化合物を維持する能力について評価した。各核形成防止ポリマーの０．５％溶液を、模擬胃液（ｐＨ１．８）中で調製した。ＤＭＳＯ中の７５ｕＬの１０ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩを５ｍＬの０．５％ポリマー溶液に添加し、ＰＩＯＮ ＵＶプローブにより２７２ｎｍで２時間モニターした。図３を参照のこと。式（Ｉ）の化合物の濃度は、核形成防止ポリマーであるメチルセルロースＡ４Ｃ（ＭＣ Ａ４Ｃ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０（ＨＰＭＣ Ｅ５０）を使用した場合、全２時間の試験の間維持された。他のポリマーを使用した場合、式（Ｉ）の化合物の濃度は、最初は維持されたが、最終的には２時間の試験が完了する前に低下した。これは、式（Ｉ）の化合物の濃度がほとんど直ちに低下した模擬胃液（ＳＧＦ）のみを用いた対照試料とは対照的である。結果は、ＭＣ Ａ４ＣおよびＨＰＭＣ Ｅ５０が給餌状態におけるバイオアベイラビリティを改善するのに適した抗核形成ポリマーであることを示唆する。なぜなら、これらのポリマーは、試験した他のポリマーと比較して、式（Ｉ）の化合物の過飽和レベルを長期間維持することができるからである。
実施例５－有効性試験
本化合物は、アトピー性皮膚炎と診断されたイヌを用いたマスク化および無作為化概念実証試験で評価中である。本研究の目的は、顧客所有のイヌにおけるアトピー性皮膚炎に対する本化合物の有効性と忍容性を評価することである。化合物を２用量で評価し、プラセボ対照と比較する。イヌに、最長１４日間１日２回経口投与した後、最長２８日間１日１回又は２８日間１日１回投与し、そう痒視覚アナログスケール（以下、「ＰＶＡＳ」）及びイヌアトピー性皮膚炎程度・重症度指標（以下、「ＣＡＤＥＳＩ－４」）スコアリングツールを用いて、それぞれそう痒及び皮膚病変の評価を行う。
イヌアトピー性皮膚炎の程度と重症度指標（ＣＡＤＥＳＩ‐４）は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）のイヌの治療のための臨床試験で皮膚病変をグレード化するために使用される重症度スケールである。３つの病変タイプ（紅斑、苔癬化および脱毛／表皮剥離）を、２０の身体部位ごとに０～３でスコア化し、最大スコアを１８０とし、軽度、中等度および重度のＡＤ皮膚病変に対するベンチマークをそれぞれ１０、３５および６０と提案する。ＣＡＤＥＳＩ－４：Ｔｈｉｅｒｒｙ，Ｏ．，Ｍａｎｏｌｉｓ，Ｓ．，Ｎｕｔｔａｌｌ，Ｔ．，Ｂｅｎｓｉｇｎｏｒ，Ｅ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｃ．，Ｈｉｌｌ，Ｐ．，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ（ＩＣＡＤＡ）．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｅｘｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＣＡＤＥＳＩ）－４，ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｄｏｇｓ．Ｖｅｔ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２５：７７－ｅ２５，２０１４。
かゆみ視覚アナログスケール（ＰＶＡＳ）は、かゆみの重症度およびかゆみに関連する行動の両方の特徴を含む視覚アナログスケールである。ＡＤのイヌの治療のための臨床試験において、そう痒の重症度を決定するために一般的に使用されている。ＰＶＡＳ：Ｈｉｌｌ、Ｐ．Ｂ．、Ｌａｕ、Ｐ．、およびＲｙｂｎｉｃｅｋ、Ｊ．イヌにおけるそう痒の重症度を測定する所有者評価尺度の開発。Ｖｅｔ．。Ｄｅｒｍａｔｏｌ．。１８：３０１－３０８，２００７．

Claims (30)

  1. ａ) ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーマトリックス中に分散された式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023506920000010
     の薬学的有効量、および
    ｂ） 薬学的に許容される担体、を含む固体医薬組成物であって、
    ここで、式（Ｉ）の化合物は、実質的に非晶質形態で存在し、そしてここで、医薬組成物が錠剤である、医薬組成物。
  2. 分散物中のポリマーと式（Ｉ）の化合物との比が、約１：１～約２０：１の間であるかまたは約１０：１～約５：１の間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩ポリマーがＬグレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）である、請求項１～２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  4. 医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の量が、約０．５～約１０％の間であるか、または約１．０～約５．０％の間であるか、または約２%(ｗ/ｗ)である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 医薬組成物中のＨＰＭＣＡＳ－Ｌポリマーの量が、約１０～約３０％であるか、または約１５～約２５％の間であるか、または約２０%(ｗ/ｗ)である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記薬学的担体が、充填剤、滑沢剤、結合剤、核形成防止剤および崩壊剤から選択される１以上の賦形剤を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 充填剤が、微結晶セルロース、ラクトースまたはそれらの混合物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 核形成防止剤が、メチルセルロースＡ４ＣまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  13. アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とする動物に、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、
    ここで、式（Ｉ）の化合物の有効量が、約０．１～約２．０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、方法。
  14. 投与が経口である、請求項１２～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 動物がコンパニオン動物、好ましくはイヌである、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 組成物が、１日に１回または１日に２回、好ましくは１日に１回投与される、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 組成物が食物なしで投与される、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 組成物が、１４日間１日２回投与され、次いで１４日間１日１回投与される、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 組成物が２８日間１日１回投与される、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 医薬組成物の毎日の投与が、動物の生涯を含む医学的に必要な限り継続される、請求項１８～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、該方法は、
    ｉ） 式（Ｉ）の化合物およびポリマーを溶媒に溶解し；
    ｉｉ） 工程ｉ）の溶液を貧溶媒と一緒にして、ポリマー中に式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散物を沈殿させ；
    ｉｉｉ） 工程ｉｉ）の非晶質固体分散物を薬学的に許容される担体とブレンドし；そして
    ｉｖ） 工程ｉｉｉ）の生成物を錠剤に圧縮して医薬組成物を製造する；工程を含み；
    ここで、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）であり、そして、貧溶媒はｐＨ５未満の酸性水溶液であり、好ましくは、塩酸溶液、より好ましくは０．１Ｎ塩酸である、方法。
  22. 前記溶媒対貧溶媒の比が、１：１～１：５０の間または１：５～１：１０の間である、請求項２１に記載の方法。
  23. 工程ｉｉ）の沈殿物を追加の貧溶媒で洗浄する、請求項２１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記薬学的に許容される担体が、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤および核形成防止剤の１以上を含む、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 充填剤が、微結晶セルロース、ラクトースまたはそれらの混合物である、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 結合剤がヒドロキシプロピレンセルロースである、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 核形成防止剤が、メチルセルロースＡ４ＣまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０である、請求項２１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 医薬組成物の製造方法であって、該方法は、
    ｉ） 式（Ｉ）の化合物およびポリマーを溶媒に溶解し；
    ｉｉ） 工程ｉ）の溶液を貧溶媒と一緒にして、ポリマー中に式（Ｉ）の化合物の分散物を沈殿させ；
    ｉｉｉ） 工程ｉｉ）の分散物を薬学的に許容される担体とブレンドする；工程を含み、
    ここで、薬学的担体は、充填剤、滑沢剤、結合剤、核形成防止剤および崩壊剤から選択される１以上の賦形剤を含む、方法。
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