KR20220119023A - 중합체 매트릭스에 분산된 피라졸 화합물의 제약 조성물 - Google Patents
중합체 매트릭스에 분산된 피라졸 화합물의 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
중합체 매트릭스 중에 분산된 피라졸 화합물의 제약 조성물, 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 제공된다.
Description
WO 2018/108969는 선택적 야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 억제제이며 그 자체로서 JAK-매개 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 관절염 및 암의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 개시한다. 구체적으로, 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드 (I)이 개시되어 있다.
cIL-31 유도 소양증 연구에서, 화학식 (I)의 화합물은 소양증을 플라시보에 비해 유의하게 및 오클라시티닙 (아포??(Apoquel)®)과 유사한 정도로 억제하였다. 아포??®은 개의 아토피성 피부염 치료용 시판 제품이다. 또한, 화합물 (I)의 경구 투여에 의해 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
WO 2013/041042는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 암의 치료에 유용한 야누스 키나제 억제제로서의 피라졸 카르복스아미드를 개시한다. 이 개시내용의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
아토피성 피부염 (AD)은 인간의 면역계 조절장애 및 표피 장벽 이상을 특징으로 하는 재발성 소양증성 및 만성 염증성 피부 질환이다. 아토피성 피부염의 병리학적 및 면역학적 속성은 광범위한 조사 대상이었다 [문헌 [Rahman et al. Inflammation & Allergy-drug target 10:486-496 (2011)] 및 [Harskamp et al., Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132-139 (2013)]에서 검토됨]. 아토피성 피부염은 또한 반려 동물, 특히 개에서 흔한 병태이며, 그 유병률은 개 개체군의 대략 10-15%인 것으로 추정되었다. 개 및 고양이에서 아토피성 피부염의 발병 [문헌 [Nuttall et al., Veterinary Records 172(8):201-207 (2013)]에서 검토됨]은 IL-4, IL-13 및 IL-31의 우세를 비롯한 다양한 면역 세포 및 CD4+ Th2 분극화 사이토킨 환경에 의한 피부 침윤을 포함하여 인간의 아토피성 피부염과 상당한 유사성을 나타낸다. 또한, IL-22는 아토피성 피부염의 특징인 표피 과형성을 유발하는 지나친 상피 증식과 관련이 있다.
본 출원인은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중합체 매트릭스 중의 화학식 (I)의 화합물의 분산물이 화학식 (I)의 화합물의 개선된 생체이용률을 발생시켰음을 발견하였다.
본 발명의 일 실시양태는, 제약상 유효량의, HPMCAS 중합체 매트릭스 중에 분산된 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 상기 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이다.
또 다른 실시양태는 제약 조성물의 제조 방법이다.
도 1 - 무정형 고체 분산물 (ASD) 중에 존재하는 무정형 화합물의 양을 결정하기 위한 분말 X선 회절 (PXRD).
도 2 - 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중의 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산물의 생체이용률을 입증하는 약물동역학 (PK) 연구.
도 3 - 몇몇 핵형성-방지 중합체를 시험관내 스크린으로 화학식 (I)의 화합물 유지 능력에 대해 평가하였음.
도 2 - 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중의 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산물의 생체이용률을 입증하는 약물동역학 (PK) 연구.
도 3 - 몇몇 핵형성-방지 중합체를 시험관내 스크린으로 화학식 (I)의 화합물 유지 능력에 대해 평가하였음.
본 출원인은 화학식 (I)의 화합물인 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드의 제형을 개발하였다.
화학식 (I)의 화합물은 선택적 야누스 키나제 (JAK) 억제제이만, 화학식 (I)의 화합물은 수난용성 화합물이다. 일반적으로, 제약상 활성제의 불량한 수용성은 개에서 불량한 경구 생체이용률을 초래하므로 제제의 불량한 생물학적 효능을 초래한다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물은 수난용성 화합물이다. 불량한 수용성은 개에서 불량한 경구 생체이용률, 종종 50% 미만을 발생시킨다. 화학식 (I)의 화합물의 logP는 1.25인 것으로 산정된다 (엑셀용 인사이트 및 켐드로). 가용화를 증가시키고 생체이용률을 촉진하기 위해, 출원인은 무정형 고체 분산물 (ASD)의 부분으로서의 무정형 상태의 화합물을 투약하였다. 화합물의 높은 융점 (>250℃), 및 이소프로판올, 아세톤 및 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매에서의 낮은 용해도로 인해, ASD를 생성하는 통상의 기술, 예컨대 분무 건조 및 핫 멜트(hot melt) 압출은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 ASD의 제조에 부합하지 않았다. 따라서, ASD는 공침 또는 cPAD (공침된 무정형 분산물)에 의해 제조되었다. 이 공정에서는, 화합물 및 중합체를 용매에 용해시켰다. 이어서, 화합물-중합체 용액을 회전자-고정자 균질화기에서 고전단 하에 역용매 중에서 빠르게 침전시켰고, 화합물-중합체 무정형 고체 분산물이 형성되었다.
본 출원인은 이하, 무정형 고체 분산물의 부분으로서의 무정형 상태의 화학식 (I)의 화합물을 사용하면, 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물이 있는 제형에 비해 개선된 생체이용률을 갖는 제형이 생성되었음을 발견하였다.
실질적으로 무정형 형태에서는 화합물의 적어도 80%가 무정형 형태임을, 바람직하게는 화합물의 적어도 90% 또는 95%가 무정형 형태임을 의미한다. % 무정형 형태 대 결정질 형태는 PXRD 또는 NMR에 의해 측정된다.
정제는 압축 또는 성형에 의해 제조되고 적합한 부형제가 있거나 없는 활성 성분을 함유하는 고체 투여 형태이다. 압축 정제는 압축에 의해 형성된 정제이다.
고체 분산물은 고체 매트릭스 중의 약물의 분산체이며, 여기서 매트릭스는 소분자 또는 중합체이다. 고체 분산물의 제조 방법은 용융 압출, 분무 건조 및 공침이다. 문헌 [Huang et al., Acta Pharmaceutica Sinica B 2014;4(1), pp 18-25]을 참조한다. 활성 성분이 무정형 형태인 경우, 이는 무정형 고체 분산물 (ASD)이라 불리운다.
약물 중합체 매트릭스에서, 몇몇 중합체 쇄는 약물 분자를 물리적으로 포획한다. 이상적인 상황에서는, 약물 분자가 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 고르게 분포된다.
히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트라고도 알려진 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중합체는 보편적으로 정제 또는 과립용 장용 코팅 재료 뿐만 아니라 필름 코팅으로서 경구 제약 제형에서 사용된다. 이들 중합체는 고체 분산물 제형을 위한 용해도 증진제이다. HPMCAS 중합체는 분무 건조 및 핫 멜트 압출에 의해 제조되는 수난용성 약물의 무정형 고체 분산물을 위한 담체로서 사용되어 왔다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 숙신산 및 아세트산 에테르의 혼합물이다. HPMCAS 중합체는 아세틸, 숙시노일, 메톡실 및 히드록실프로필 함량이 다양한 몇몇 등급으로 입수가능하다. 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 아쿠아솔브(AquaSolve)™ 브랜드는 하기 표시된 바와 같이 3가지 등급을 갖는다.
일 실시양태에서, HPMCAS 중합체는 등급 L이다. 일 실시양태에서, HPMCAS 중합체는 등급 M이다. 일 실시양태에서, HPMCAS 중합체는 등급 H이다. 일 실시양태에서, HPMCAS 중합체는 2종 이상의 등급의 혼합물이다.
일 실시양태에서, 제약 담체는 충전제, 윤활제, 결합제, 핵형성-방지제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함한다.
제약 조성물은 1종 이상의 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 형성된 정제와 정제를 형성하는데 사용되는 다이의 벽 사이의 마찰을 감소시켜 정제가 다이로부터 더 쉽게 제거되도록 한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 콜로이드성 실리카, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 일 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
제약 조성물은 1종 이상의 활제(glidant)를 함유할 수 있다. 활제는 유동성을 개선시키기 위해 사용된다. 일 실시양태에서, 활제는 콜로이드성 실리카, 활석 또는 그의 혼합물이다.
제약 조성물은 1종 이상의 충전제/압축 보조제를 추가로 포함한다. 충전제/압축 보조제는 저용량 활성 성분을 갖는 제약 투여 형태의 벌크 또는 부피를 증가시키기 위해 그리고 정제와 같은 투여 형태의 기계적 강도를 증가시키기 위해 사용된다. 충전제의 예는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) (아비셀(Avicel) PH102), 락토스 무수(anhydrous), 락토스 1수화물 (패스트 플로(Fast Flo) 316), 전분, 폴리올 (예: 소르비톨, 만니톨, 말티톨), 말토덱스트린, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 및 칼슘 술페이트이다. 일 실시양태에서, 충전제는 미세결정질, 락토스 1수화물 셀룰로스 또는 그의 혼합물이다.
제약 조성물은 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함한다. 붕해제는 일단 액체와 접촉하는 경우 정제를 더 작은 단편으로 파괴되도록 하는데 도움이 된다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트 (유형 A), 크로스카르멜로스 소듐, 및 크로스포비돈이다. 일 실시양태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트 (유형 A)이다.
제약 조성물은 1종 이상의 결합제를 추가로 포함한다. 결합제는 정제와 같은 투여 형태의 기계적 강도를 증가시키기 위해 사용된다. 결합제는 또한 (습식 또는 건식) 과립화 공정에서 과립 형성을 돕기 위해 사용된다. 과립의 형성은 최종 블렌드의 (약물) 함량 균일성 및 유동성을 증가시킨다. 결합제의 예는 PVP, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)이다. 일 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)이다.
제약 조성물은 1종 이상의 핵형성-방지제를 추가로 포함한다. 핵형성-방지제는 제형의 결정화를 억제한다. 예는 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로오스 기반 중합체, 폴록소머, 예컨대 P68, P88, P98, P108, P125, P188, P237, P338 및 P407, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜 (PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (VA64), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리(락트산-코(co)-글리콜산) (PLGA), 메틸 셀룰로스 A4C, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E50 및 폴리카프로락톤 (PCL)을 포함한다. 일 실시양태에서, 핵형성-방지제는 메틸 셀룰로스 A4C 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E50이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 제형은 하기 조성을 갖는다:
본 발명의 대안적인 실시양태에서, 제형의 성분의 농도는 하기 표시된 바와 같이 다양할 수 있다:
*미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물의 합한 w/w 백분율은 적어도 40%이어야 함.
실시양태에서, 제약 조성물은 고체, 바람직하게는 정제이다.
본 발명의 일 실시양태는,
a) 제약상 유효량의, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중합체 매트릭스 중에 분산된 화학식 (I)의 화합물; 및
b) 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서
화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 무정형 형태로 존재하고,
제약 조성물은 정제인
고체 제약 조성물이다.
일 실시양태에서, 분산물 중의 중합체 대 화학식 (I)의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 20:1 사이 또는 약 10:1 및 약 5:1 사이이다.
일 실시양태에서, 제약 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물의 양은 약 0.5 및 약 10% 사이이거나 또는 약 1.0 및 약 5.0% 사이이거나 또는 약 2% (w/w)이다.
일 실시양태에서, 제약 조성물 중의 HPMCAS-L 중합체의 양은 약 10 및 약 30% 사이이거나 또는 약 15 및 약 25% 사이이거나 또는 약 20% (w/w)이다.
무정형 고체 분산물 (ASD) 제형을 제조하는 공정
본 공정에서는, 활성 성분 (API) 및 중합체를 용매에 용해시켰다. 이어서, API-중합체 용액을 역용매 중에서 빠르게 침전시켰다. 침전물을 세척하고 건조시켰다. API 및 중합체의 무정형 고체 분산물이 형성되었고, 정제로 압축시켰다.
일 실시양태에서, API는 화학식 (I)의 화합물이다.
일 실시양태에서, 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 등급 L이다.
일 실시양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드 (DMAc 또는 DMA)이다. DMAc는 화학식 CH3C(O)N(CH3)2를 갖는 유기 화합물이다.
일 실시양태에서, 역용매는 5 미만의 pH를 갖는 산성 수용액, 바람직하게는 염산, 바람직하게는 0.1 N HCl이다.
일 실시양태에서, 용매;역용매로부터의 api-중합체 침전은 회전자-고정자 균질화기에서 고전단 하에 수행되었다.
일 실시양태에서, 침전 및 세척 조건은 1:10 용매:역용매 침전에 이어 10x 슬러리 세척에 이어 5x 치환 세척이었다.
일 실시양태에서, 무정형 고체 분산물에서, 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS-L 중합체는 10:1 비이다.
일 실시양태에서, 무정형 고체 분산물에서, 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS-L 중합체는 5:1 비이다.
일 실시양태에서, 계면활성제, 붕해제, 및 핵형성-방지제는 ASD 내에 또는 ASD 사이에 첨가된다. 일 실시양태에서, 충전제, 결합제, 윤활제는 ASD가 형성 및 건조된 후에 블렌딩 투입된다.
본 발명의 일 실시양태는,
i) 화학식 (I)의 화합물 및 중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
ii) 단계 i)의 용액을 역용매와 합하여 중합체 중의 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산물을 침전시키는 단계;
iii) 단계 ii)의 무정형 고체 분산물을 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계; 및
iv) 단계 iii)의 생성물을 정제로 압축하여 제약 조성물을 생성하는 단계
를 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법이며, 여기서
용매는 디메틸 아세트아미드 (DMAc)이고 역용매는 5 미만의 pH를 갖는 산성 수용액, 바람직하게는 염산 용액, 보다 바람직하게는 0.1 N 염산인 방법이다.
일 실시양태에서, 용매 대 역용매의 비는 1:1 및 1:50 사이 또는 1:5 및 1:10 사이이다.
일 실시양태에서, 단계 ii)의 침전물은 추가의 역용매로 세척된다.
일 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 및 핵형성-방지제 중 1종 이상을 포함한다.
일 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 그의 혼합물이다.
일 실시양태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
일 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필렌 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 핵형성-방지제는 메틸 셀룰로스 A4C 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E50이다.
본 발명의 일 실시양태는,
i) 화학식 (I)의 화합물 및 중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
ii) 단계 i)의 용액을 역용매와 합하여 중합체 중의 화학식 (I)의 화합물의 분산물을 침전시키는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 분산물을 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이며, 여기서
제약 담체는 충전제, 윤활제, 결합제, 핵형성-방지제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는 것인 방법이다.
치료 방법
아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS 중합체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법.
아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS 중합체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 0.1 및 약 2.0 mg/kg 체중 사이인 방법.
제약 조성물은 경구 투여된다.
일 실시양태에서, 치료될 동물은 반려 동물 포유류이다. 또 다른 실시양태에서, 반려 동물은 개, 고양이 또는 말이다. 또 다른 실시양태에서, 반려 동물은 개이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 동물에게 투여되는 활성 성분의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.2 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.3 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg이다.
일 실시양태에서, 조성물은 음식 없이 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 급식 상태에서 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 금식 상태에서 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 1회 28일 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 2회 14일 동안에 이어, 1일 1회 14일 동안 투여된다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물의 투여는 상기한 투약 요법을 넘어 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 매일 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 2회 최대 14일 동안에 이어, 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 2회 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일 또는 13일 동안에 이어, 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.
화학식 (I)의 화합물의 제약 조성물은 항히스타민제, 항생제, 항소양제 및 세라마이드와 조합하여 투여될 수 있다. 이들 조합은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
<실시예>
실시예 1 - 중합체 매트릭스 선택.
화학식 (I)의 화합물을 사용한 예비 시험을 휘발성 용매 (테트라히드로푸란 (THF), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 및 헵탄)와 함께 여러 중합체 (비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (VA64), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 및 HPMCAS)로 수행하였다. 이들 실험은 밀링 및 압축과 같은 하류 처리에 부합하지 않은 무정형 고체, 또는 결정질 재료를 함유하는 고체, 반고체, 또는 용액을 생성하였다. 화학식 (I)의 화합물로 ASD를 제조하기 위해 사용되는 여러 용매 및 중합체가 블렌딩 및 압축 불가능한 점착성 재료를 생성하였다. 기타 용매/중합체 조합은 통상의 밀에 의해 균일한 입자 크기로 밀링 불가능했던 극히 경질의 재료를 생성하였다.
하기 열거된 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산물은 10 mL 규모의 IKA 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 튜브 드라이브를 사용하여 10 mL 규모로 제조되었다. 생성된 ASD의 특징이 또한 하기에 보고되어 있다.
다음의 수성 용매 시스템을 평가하였으며, DMAc:0.1 N 염산 용매:역용매 시스템과 조합된 HPMCAS로 성공이 확인되었다.
상이한 비의 HPMACAS 중합체 및 활성 성분, 화학식 (I)의 화합물을 갖는 무정형 고체 분산물 (ASD)의 샘플을 제조하고 분말 X선 회절 (PXRD)에 의해 분석하여 ASD 중에 존재하는 무정형 화합물의 양을 결정하였다. 3:1 비의 중합체 대 화합물을 갖는 ASD는 소량의 결정도를 나타냈다. 그러나, 중합체 대 화합물 비가 5:1 및 10:1인 ASD는 실질적인 결정도를 나타내지 않았다. 도 1을 참조한다. 기준선 트레이스는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태였다. 다른 트레이스들은 다양한 비의 api 대 중합체를 갖는 몇몇 ASD의 결정도를 나타냈다. 3:1 비의 중합체 대 화합물을 갖는 ASD의 트레이스는 결정질 트레이스와 가장 유사성을 나타냈고, 이로써 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 상당한 양이 3:1 ASD 중에 존재하였음을 나타낸다. 5:1, 7:1 및 10:1 비의 중합체 대 화합물을 갖는 ASD의 트레이스는 결정질 트레이스와 더 낮은 유사성을 나타냈고, 이로써 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 상당한 양이 각각의 이들 ASD 중에 존재하지 않았음을 나타낸다.
실시예 2 - 화학식 (I)의 화합물 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)의 공침물 제형
본 공정에서는, 화학식 (I)의 화합물 (즉, 활성 성분 (API)) 및 중합체 (히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 등급 L)를 용매 (DMAc)에 용해시켰다. 이어서, API-중합체 용액을 회전자-고정자 균질화기에서 고전단 하에 역용매 (0.1 N HCl) 중에서 빠르게 침전시켰다. 침전 및 세척 조건은 1:10 용매:역용매 비를 사용하여 달성되었다. 침전에 이어 10x 슬러리 세척 및 이어서 5x 치환 세척이 이어졌다. 화합물 및 중합체의 무정형 고체 분산물이 형성되었고, 정제로 압축시켰다.
10:1 비의 HPMCAS-L 중합체 대 화학식 (I)의 화합물을 갖는 무정형 고체 분산물 (ASD)은 750 mg의 화합물 및 7500 mg의 HPMCAS-L 중합체를 56.25 mL의 DMAc 용매 중에 용해시킴으로써 형성되었다. 이 용액을 밤새 교반하여 완전 용해되도록 하였다. 다음으로, 저온의 0.1 N HCl 500 mL를 1 L 비커에 첨가하였다. 비커에 IKA T25 회전자-고정자 균질화기를 추가하고 20,000 RPM으로 하였다. 그런 다음, 화합물/중합체 용액 50 mL를 회전자 고정자 혼합기의 고전단 구역에 14G 니들을 통해 시린지로 첨가하였다. 화합물/중합체 혼합물이 빠르게 침전되었고, 얼음 상에서 추가의 2분 동안 혼합하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 새로운 저온의 0.1 N HCl 500 mL에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가의 2분 동안 슬러리 세척한 다음 여과하였다. 이어서, 생성된 케이크의 상단에 새로운 저온의 0.1 N HCl 250 mL를 첨가하고 치환에 의해 세척하였다. 그런 다음, 최종 케이크를 진공 및 질소 스윕(sweep) 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 건조 ASD는 82.5%의 어세이(assay)를 보였다. 정제를 제조하기 위해, 4850 mg의 ASD를 3050 mg의 미세결정질 셀룰로스, 1500 mg의 락토스 1수화물, 및 500 mg의 소듐 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 투르불라(Turbula) 혼합기를 사용하여 49 RPM으로 15분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 100 mg의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가의 5분 동안 혼합하였다. 그런 다음, 1500 lbs로 5/16"의 둥근 표준 오목형 정제를 가압하는 카버(carver) 프레스를 사용하여 정제를 제조하였다.
5:1 비의 HPMCAS-L 중합체 대 화학식 (I)의 화합물을 갖는 무정형 고체 분산물 (ASD)은 1500 mg의 화합물 및 7500 mg의 HPMCAS-L 중합체를 56.25 mL의 DMAc 용매 중에 용해시킴으로써 형성되었다. 용액을 밤새 교반하여 완전 용해되도록 하였다. 다음으로, 저온의 0.1 N HCl 500 mL를 1 L 비커에 첨가하였다. 비커에 IKA T25 회전자-고정자 균질화기를 추가하고 20,000 RPM으로 하였다. 그런 다음, 화합물/중합체 용액 50 mL를 회전자 고정자 혼합기의 고전단 구역에 14G 니들을 통해 시린지로 첨가하였다. 화합물/중합체 혼합물이 빠르게 침전되었고, 얼음 상에서 추가의 2분 동안 혼합하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 새로운 저온의 0.1 N HCl 500 mL에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가의 2분 동안 슬러리 세척한 다음 여과하였다. 이어서, 생성된 케이크의 상단에 새로운 저온의 0.1 N HCl 250 mL를 첨가하고 치환에 의해 세척하였다. 그런 다음, 최종 케이크를 진공 및 질소 스윕 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 ASD는 93.3%의 어세이를 보였다. 2150 mg의 중간체를 4750 mg의 미세결정질 셀룰로스, 2500 mg의 락토스 1수화물, 및 500 mg의 소듐 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 투르불라 혼합기를 사용하여 49 RPM으로 15분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 100 mg의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가의 5분 동안 혼합하였다. 그런 다음, 1500 lbs로 5/16"의 둥근 표준 오목형 정제를 가압하는 카버 프레스를 사용하여 정제를 제조하였다.
화학식 (I)의 결정질 화합물을 함유하는 정제는 150 mg의 화합물, 3375 mg의 미세결정질 셀룰로스, 3525 mg의 락토스 1수화물, 및 375 mg의 소듐 전분 글리콜레이트를 투르불라 혼합기를 사용하여 49 RPM으로 15분 동안 블렌딩함으로써 제조되었다. 이어서, 1500 lbs로 5/16"의 둥근 표준 오목형 정제를 가압하는 카버 프레스를 사용하여 정제를 제조하였다.
실시예 3 - 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률
상기 ASD 및 결정질 제형의 약물동역학 (PK) 연구를 급식 및 금식 개에서 수행하였다. 금식 군의 경우, 동물을 밤새 금식시켰으며 음식은 투약 4시간 후에 제공되었다. 이 때 동물이 급식되기 전에 혈액 샘플을 수집하였다. 급식 동물은 밤새 금식 후 제약 조성물을 투여하기 대략 30분 전에 매일 사료를 제공받았다.
결과는 금식 상태에서, HPMCAS-L과 함께 무정형 고체 분산물 (ASD) 제형 중의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제형에 대해 생체이용률의 유의한 개선이 달성됨을 시사한다. 그러나, 급식 상태에서, 화학식 (I)의 결정질 화합물로 제조된 제형과 비교하여 생체이용률에서 유의한 변화가 없다. 도 2를 참조한다.
실시예 4 - 핵형성-방지제
급식 상태에서 투여되는 동물에서 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률을 개선시키기 위해, 핵형성-방지제를 제약 조성물에 첨가하여 화합물의 결정화 가능성을 감소시켰다. 몇몇 핵형성-방지 중합체를 시험관내 스크린으로 화학식 (I)의 화합물 유지 능력에 대해 평가하였다. 각각의 핵형성-방지 중합체의 0.5% 용액을 시뮬레이션된 위액, pH 1.8에서 제조하였다. 0.5% 중합체 용액 5 mL에 DMSO 중의 10 mg/mL의 API 75 uL을 첨가하고, PION UV 프로브에 의해 272 nm에서 2시간 동안 모니터링하였다. 도 3을 참조한다. 핵형성-방지 중합체 메틸셀룰로스 A4C (MC A4C) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E50 (HPMC E50)이 사용되었을 경우 전체 2시간의 테스트 동안 화학식 (I)의 화합물의 농도가 유지되었다. 다른 중합체가 사용된 경우, 화학식 (I)의 화합물의 농도는 초기에 유지되었으나, 최종적으로 2시간의 테스트가 완료되기 전에 감소하였다. 이는 화학식 (I)의 화합물의 농도가 거의 즉시 떨어졌던 시뮬레이션 위액 (SGF)만을 사용한 대조군 샘플과 대조적이다. 결과는 MC A4C 및 HPMC E50이 급식 상태에서 생체이용률을 개선시키기에 적합한 핵형성-방지 중합체임을 시사하는데, 그 이유는 이들 중합체가 테스트된 다른 중합체들과 비교하여 연장된 기간 동안 화학식 (I)의 화합물의 과포화 수준을 유지할 수 있기 때문이다.
실시예 5 - 효능 연구
아토피성 피부염 진단을 받은 개에서 맹검 및 무작위 개념 증명(proof-of-concept) 연구로 화합물을 평가하고 있다. 본 연구의 목적은 클라이언트 소유 개에서 아토피성 피부염에 대한 화합물의 효능 및 내약성(tolerability)을 평가하는 것이다. 화합물은 두 용량으로 평가될 것이며, 플라시보 대조군과 비교될 것이다. 개는 일일 2회 최대 14일 동안에 이어 일일 1회 최대 28일 동안, 또는 일일 1회 28일 동안 경구 투약될 것이며, 소양증 및 피부 병소에 대해 소양증 시각 아날로그 척도(Pruritus Visual Analog Scale; PVAS) 및 개 아토피성 피부염 정도 및 중증도 지수(Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index) (CADESI-4) 점수화 툴을 각각 사용하여 평가될 것이다.
개 아토피성 피부염 정도 및 중증도 지수 (CADESI-4)는 아토피성 피부염 (AD)이 있는 개의 치료에 대한 임상 시험에서의 피부 병소를 등급화하기 위해 사용되는 중증도 척도이다. 3가지 병소 유형 (홍반, 태선화 및 탈모/줄까짐(excoriation))을 20개의 신체 부위 각각에서 0에서부터 3까지 점수화하며, 최대 점수 180의 경우 경증, 중등도 및 중증 AD 피부 병소에 대한 제안된 수준점은 각각 10, 35 및 60이다. CADESI-4: Thierry, O., Manolis, S., Nuttall, T., Bensignor, E., Griffin, C., Hill, P., for the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). Validation of the Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI)-4, a simplified severity scale for assessing skin lesions of atopic dermatitis in dogs. Vet, Dermatol. 25:77-e25, 2014.
소양증 시각 아날로그 척도 (PVAS)는 가려움증의 중증도 및 가려움증과 연관된 거동 둘 모두의 특징을 함유하는 시각 아날로그 척도이다. 이는 AD가 있는 개의 치료에 대한 임상 시험에서의 소양증의 중증도를 결정하기 위해 보편적으로 사용된다. PVAS: Hill, P.B., Lau, P., and Rybnicek, J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet. Dermatol. 18:301-308, 2007.
Claims (30)
- a) 제약상 유효량의, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중합체 매트릭스 중에 분산된 화학식 (I)의 화합물; 및
b) 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서
화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 무정형 형태로 존재하고,
제약 조성물은 정제인
고체 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 분산물 중의 중합체 대 화학식 (I)의 화합물의 비가 약 1:1 내지 약 20:1 사이 또는 약 10:1 및 약 5:1 사이인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중합체가 L 등급 (HPMCAS-L)인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.5 및 약 10% 사이이거나 또는 약 1.0 및 약 5.0% 사이이거나 또는 약 2% (w/w)인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 중의 HPMCAS-L 중합체의 양이 약 10 및 약 30% 사이이거나 또는 약 15 및 약 25% 사이이거나 또는 약 20% (w/w)인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 담체가 충전제, 윤활제, 결합제, 핵형성-방지제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 그의 혼합물인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 소듐 전분 글리콜레이트인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 핵형성-방지제가 메틸 셀룰로스 A4C 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E50인 제약 조성물.
- 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법.
- 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 0.1 및 약 2.0 mg/kg 체중 사이인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 투여가 경구인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 반려 동물, 바람직하게는 개인 방법.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하루에 1회 또는 하루에 2회, 바람직하게는 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 음식 없이 투여되는 것인 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1일 2회 14일 동안 및 이어서 1일 1회 14일 동안 투여되는 것인 방법.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1일 1회 28일 동안 투여되는 것인 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 제약 조성물의 일일 투여가 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 지속되는 것인 방법.
- i) 화학식 (I)의 화합물 및 중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
ii) 단계 i)의 용액을 역용매와 합하여 중합체 중의 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산물을 침전시키는 단계;
iii) 단계 ii)의 무정형 고체 분산물을 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계; 및
iv) 단계 iii)의 생성물을 정제로 압축하여 제약 조성물을 생성하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 제조 방법이며, 여기서
용매는 디메틸 아세트아미드 (DMAc)이고 역용매는 5 미만의 pH를 갖는 산성 수용액, 바람직하게는 염산 용액, 보다 바람직하게는 0.1 N 염산인 방법. - 제21항에 있어서, 용매 대 역용매의 비가 1:1 및 1:50 사이 또는 1:5 및 1:10 사이인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 단계 ii)의 침전물이 추가의 역용매로 세척되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제 및 핵형성-방지제 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 그의 혼합물인 방법.
- 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 소듐 전분 글리콜레이트인 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 방법.
- 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필렌 셀룰로스인 방법.
- 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 핵형성-방지제가 메틸 셀룰로스 A4C 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E50인 방법.
- i) 화학식 (I)의 화합물 및 중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
ii) 단계 i)의 용액을 역용매와 합하여 중합체 중의 화학식 (I)의 화합물의 분산물을 침전시키는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 분산물을 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이며, 여기서
제약 담체는 충전제, 윤활제, 결합제, 핵형성-방지제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는 것인 방법.
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