KR102371567B1 - 미라베그론이 함유된 방출 제어 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 서방화제를 포함하는 방출 제어 약학적 조성물로서, 상기 서방화제가 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 병용하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

미라베그론이 함유된 방출 제어 약학적 조성물{Controlled Release Pharmaceutical Composition comprising Mirabegron}

본 발명은, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 식이 섭취의 제한이 없도록 미라베그론의 방출을 제어하는 동시에, 포장 및 보관 조건에 따른 안정성이 개선된 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

미라베그론(화학명: (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드)은, 이하의 구조식으로 나타내어지는 화합물로서, 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 선택적으로 β3-아드레날린 수용체에 작용한다.

[화학식 1]

또한, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 나아가, 과활동성 방광의 치료제로서 유용한 것도 알려져 있다.

하지만, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 약학 제제 개발 과정에서 미라베그론의 식이 섭취 유무에 따른 영향이 확인되었고, 이 영향을 최소화하기 위해 서방화 제제로의 개발, 나아가 식이 섭취의 영향을 회피한 제제의 개발이 요망되고 있다.

이와 관련하여, 한국에서 기존 시판 중인 베타미가 서방정의 경우, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를 서방화제로 사용하고 있으나, PEO를 서방화제로서 사용하는 경우, 광 분해 및 산화에 의한 고분자 사슬 분해로 인해 안정성 기간 중 약제의 붕괴(bursting)가 발생할 수 있다는 문제가 있으며, 이에 시판되는 베타미가 서방정의 경우에는 이러한 문제를 개선하기 위해 산화철 계열 색소 및 디부틸히드록시톨루엔(BHT)을 사용하고 있는 것으로 추측된다.

또한, 서방화제로 폴리에틸렌옥사이드를 사용하는 경우, 그 분자량에 따라 유리 전이 온도(Tg)가 -22℃ 정도로, 상온에서 반고체 형태로 존재하는 경우가 있다는 문제가 있다. 나아가, 특히 PEO의 융점(melting point)이 최대 67℃인 고분자 물질임을 고려할 때, 고온 조건하에서 일부가 액상으로 상 변화를 일으킬 가능성이 높다는 문제가 있다. 이처럼, 미라베그론의 서방화제로 PEO를 사용하는 경우, 보관 중 상 변화에 따른 용출 위험성을 가질 수 밖에 없다.

한국공개특허 제10-2011-0071103호(2011.06.28. 공개)

따라서, 본 발명은 첨가제의 용해성과 무관하게 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 안정적인 방출 제어가 가능한 동시에, 보관 조건 및 포장 용기에도 무관하게 안정한 방출을 유지할 수 있는 약학적 조성물 및 그 제조 방법을 제공하고자 한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 서방화제를 포함하는 방출 제어 약학적 조성물로서, 상기 서방화제가 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 병용하는 것인, 방출 제어 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 방출 제어 약학적 조성물에 있어서, 상기 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은 약학적 조성물 총 중량에 대해, 27 내지 57 중량%이며, 상기 검류는, 약학적 조성물 총 중량에 대해, 0.5 내지 5 중량%를 포함하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 하이드로겔을 형성하는 고분자 35 내지 52 중량%이며, 상기 검류는 0.5 내지 4 중량%, 더욱 바람직하게는 하이드로겔을 형성하는 고분자 40 내지 50 중량%이며, 상기 검류는 1 내지 3 중량%를 포함한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 방출 제어 약학적 조성물에 있어서, 상기 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 검류는, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 검류인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 서방화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 잔탄검 또는 로커스트빈검을 병용하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 방출 제어 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 약학적 조성물 총 중량에 대해, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 서방화제 30 내지 60 중량%, 약학적으로 허용 가능한 부형제 25 내지 50 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 1 g을 용해하는데 필요한 물의 양이 1 L 이상의 용해성을 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 미결정셀룰로오스, 전분, 호화 전분, 탈크, 산화티탄, 인산칼슘 및 탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.

또한 상기 과제를 해결하기 위하여, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 약학적 조성물 총 중량에 대해 30 내지 60 중량%, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 약학적 조성물 총 중량에 대해 25 내지 50 중량% 혼합하는 공정을 포함하는 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

나아가, 본 발명은 또한 상기 과제를 해결하기 위하여, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 1차 혼합하여 과립을 제조하고, 상기 과립을 정립한 후 서방화제를 2차 혼합하는 공정을 포함하는, 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 공정 이후에, 추가로 활택제를 첨가하여 최종 혼합하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 식이 섭취의 제한이 없고, 경시적인 용출 프로파일 변화에 대한 리스크가 없는 안정된 방출 제어 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

또, 본 발명에 따르면, 약학적 조성물에 대한 보관 조건 및 포장 용기의 영향을 줄일 수 있어, 휴대가 용이하며, 나아가 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은, 본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법을 모식적으로 나타내는 도이다.
도 2는, 실시예 1, 3-1 및 4와, 비교예 2 ~ 5의 용출 패턴을, 비교예 1의 용출 패턴과 비교하여 플롯한 도이다.
도 3은, 실시예 9, 11, 13 및 15의 용출 패턴을, 실시예 1, 2 및 비교예 1의 용출 패턴과 비교하여 플롯한 도이다.
도 4는, 실시예 1의 pH 3.0 시트르산 완충액에서의 용출 패턴을, 비교예 1 및 7의 용출 패턴과 비교하여 플롯한 도이다.
도 5는, 비교예 6의 초기 샘플과, 80℃에서 6시간 보관 후의 샘플의 성상 변화를 목시로 나타내는 도이다.

이하, 본 발명에 대하여 구현예를 들어 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시하는 것으로서, 이에 의해 본 발명이 제한되지 않으며, 본 발명은 후술하는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 또한, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 통상의 기술자가 공지 기술로부터 용이하게 실시할 수 있는 구성에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.

항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 가지며, 당뇨병 치료 및 과활동성 방광의 치료에 유용한 약물로서 알려져 있는, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 시판되는 베타미가 서방정과 같이 PEO를 서방화제로 하는, 서방형 제제로 사용되고 있다. 그러나, PEO를 서방화제로 하는 경우, 안정성 기간 중 광 분해 및 산화에 의한 약제의 용출 붕괴가 발생할 수 있다는 문제나, 약제가 상온에서 반고체 형태로 존재할 수 있다는 문제, 나아가 고온 조건하에서 PEO의 일부가 액상으로 상 변화될 수 있다는 문제가 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 있어서, 서방화제로서 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 병용함으로써, 보다 안정적으로 방출 제어가 가능하며, 나아가 보관 조건 및 포장 용기의 영향을 줄일 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 있어서, 「방출 제어 약학적 조성물」이란, 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하여, 패들 회전 수 100 rpm의 조건에서 용출 시험을 실시한 경우의, 시험 개시 1시간 후에 제제로부터 약물 용출률이 25% 이하이고, 4시간 후에 50 ~ 70%이며, 6시간 후에 75% 이상인 용출률을 나타내는 제제를 의미한다.

본 발명에 따르면, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 서방화제를 포함하는 방출 제어 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 미라베그론(화학명: (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드)은, 이하의 구조식으로 나타내어진다.

[화학식 2]

미라베그론은 염을 갖지 않는 유리체의 양태 이외에, 다른 양태로서, 산과 염을 형성한다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.

미라베그론의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01 mg/kg 이상 100 mg/kg 이하이고, 이것을 1회로, 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다.

미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 1제제당 배합량은, 예를 들면 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하이며, 바람직하게는 5 중량％ 이상 70 중량％ 이하이고, 더 바람직하게는 5 중량％ 이상 50 중량％ 이하이다.

본 발명에 있어서, 서방화제로서는, 미라베그론 약물의 방출 속도를 약물의 혈중 농도 프로파일이 식이 섭취 유무의 영향을 받지 않을 정도로 컨트롤할 수 있도록, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 병용하는 것이 바람직하다. 서방화제로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등을 기초로 하는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 사용하는 경우, 약제의 초기 용출 붕괴가 발생하기 쉽다는 문제가 있으나, 검류를 병용함으로써, 약제의 초기 용출 붕괴의 발생을 억제할 수 있다. 또한, 이와 같이 검류를 병용함으로써, PEO와 같이 0차 방출을 보일 수 있는 서방화제의 단점인, 고온 보존 하에서의 경도 변화도 억제할 수 있다.

또한, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은, 20℃에서의 2% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s 인 것이 바람직하며, 50 ~ 1000 mPa·s 인 것이 더 바람직하며, 50 ~ 500 mPa·s 인 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 방출 제어 약학적 조성물은, 점도를 상기 범위 내로 한 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을, 검류와 병용함으로써, 약제의 초기 용출 붕괴의 발생을 억제할 수 있으며, 고온 보존 하에서의 경도 변화도 억제할 수 있다.

또한, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 점도가 본 발명에서의 소정의 점도 범위에 들어가지 않는 것이라도, 복수종을 조합하여 혼합함으로써, 사용 전에 점성을 측정하여 상기 범위 내의 점도를 나타내는 경우에는 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.

나아가, 본 발명에 따른 서방화제를 구성하는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은, 약학적 조성물 총 중량에 대해, 27 내지 57 중량%인 것이 바람직하고, 30 내지 55 중량%인 것이 더 바람직하다. 검류는, 약학적 조성물 총 중량에 대해, 0.5 내지 5 중량%인 것이 바람직하며, 1 내지 4 중량%인 것이 더 바람직하다. 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질 및 검류를 약학적 조성물 총 중량에 대해 상기 범위로 포함함으로써, 약제의 초기 용출 붕괴의 발생을 억제할 수 있고, 목적으로 하는 0차 방출을 구현할 수 있으며, 고온 보존 하에서의 경도 변화도 억제할 수 있다. 이처럼 0차 방출 거동을 확보함으로써, 체내 혈중 농도를 적절히 유지할 수 있으며, 이에 따라 환자의 부작용도 최소화할 수 있을 것으로 기대된다.

본 발명에 따른 서방화제에 포함되는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서는, 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있으며, 그 중에서도, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하며, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로서는, 상기 점도 범위이면 한정되지는 않으나, 구체예로서 메톨로즈 60SH-50(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-50(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-100(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-100SR(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-1500(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 1500 mPaㆍs) 등을 들 수 있다.

히드록시프로필셀룰로오스로서는, 예를 들어, HPC-M(상품명, 니혼소다(주) 제조)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 150 ~ 400 mPaㆍs) 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 검류로는, 서방화제가 미라베그론 약물의 방출 속도를, 약물의 혈중 농도 프로파일이 식이 섭취 유무의 영향을 받지 않을 정도로 컨트롤할 수 있는 것인 한, 특별히 제한되지 않으나, pH에 따른 점도의 영향이 크지 않은 검류를 사용하는 것이 바람직하다. 구체예로서는, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 검류를 들 수 있고, 그 중에서도 잔탄검 또는 로커스트빈검이 바람직하며, 잔탄검이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물에는, 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제로서는 예를 들어, 불용성 부형제로서 미결정셀룰로오스, 전분, 호화 전분, 탈크, 산화티탄, 인산칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있으며, 수용성 부형제로서 알긴산 프로필렌글리콜(PG Alginate), 폴리옥실40 스테아레이트(PEG-40 stearate), 글리콜 모노스테아레이트(GMS), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등을 들 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 수용성 또는 불용성 부형제를 한정하지 않으나, 1 g을 용해하는데 필요한 물의 양이 1 L 이상의 용해성을 나타내는 것이 바람직하며, 1 g을 용해하는데 필요한 물의 양이 1.2 L 이상의 용해성을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

불용성 부형제는, 서방화제로 사용되는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과 검류 사이에서, 두 물질을 보다 단단하게 잡아주는 핵으로서의 역할을 할 수 있으며, 수용성 부형제를 사용할 때에 비하여 겔화된 후 겔 강도가 우수하기 때문에, 복용시 음식물에 의한 침식의 영향을 줄일 수 있어, 약제의 식전 식후 흡수 속도 차이를 줄일 수 있다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 약학적 조성물 총 중량에 대해 25 ~ 50 중량%로 포함할 수 있으며, 수용성 부형제 또는 불용성 부형제 중 어느 것을 사용해도 무방하나, 수용성 부형제를 사용하는 경우에는, 그 사용량을 불용성 부형제의 30 ~ 80 중량% 정도로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물은, 약학적 조성물 총 중량에 대해, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 서방화제 30 내지 60 중량%, 약학적으로 허용 가능한 부형제 25 내지 50 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물은, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 임의의 성분을 더 포함할 수 있다. 임의의 성분으로서는 예를 들어, 결합제, 활택제, 항산화제, 코팅 기제 등을 들 수 있다.

결합제로는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등을 들 수 있다. 결합제는, 약학적 조성물 총 중량에 대해 0 중량% ~ 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

활택제로는, 예를 들어, 활석, 스테아르산마그네슘(Mg.St.) 스테아르산칼슘(Ca.St.), 수소화 피마자유, 탈크 파우더, 고상 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 활택제는, 약학적 조성물 총 중량에 대해 0.1 중량% ~ 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

항산화제로는, 예를 들어 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(PG), 부틸히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에리소르빈산, 아질산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

코팅 기제로서는, 특별히 한정되지 않으나, PVA 기반의 코팅 기제, HPMC 기반의 코팅 기제 등의 기지의 코팅 기제를 사용할 수 있고, 구체예를 들면, Kollicoat IR, Opadry II 85F grade 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 방출 제어 약학적 조성물의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 또는 캡슐제일 수 있으며, 구체적으로는 솔리페나신, 탐수로이신 등과 함께 복합 캡슐이나 약물 코팅정, 이층정, 내핵정 등의 경구 투여용 제형으로 설계될 수 있다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물은, 예를 들어 직접 타정 공정, 건식 조립(컴팩팅), 습식 조립(고전단 조립, 유동층 조립) 등 기지의 제조 방법으로 제조할 수 있다. 제조 단계별 원료 투입을 통해, 제조 방법에 따른 제품의 차이를 보이지는 않으나, 생산 편의성의 측면에서 직접 타정, 또는 건식 과립으로 진행하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물을 직접 타정 공정으로 제조하는 경우에는, 미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 검류, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 한 번에 혼합하고 압축, 성형하여, 제조할 수 있다. 이 때, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류는, 약학적 조성물 총 중량에 대해 30 내지 60 중량%으로 첨가하고, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 약학적 조성물 총 중량에 대해 25 내지 50 중량%으로 첨가하는 것이 바람직하다. 나아가, 상기 혼합 공정 이후에, 추가로 활택제를 첨가하여 최종 혼합하여, 압축, 타정하는 것이 바람직하다.

타정 장치로서는, 통상 제약학적으로 압축 성형물이 제조되는 장치이면 특별히 제한되지 않고, 로터리 타정기, 단발 타정기 등과 같이 기지의 타정 장치를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물을 건식 조립 또는 습식 조립 공정으로 제조하는 경우에는, 부형제의 투입 순서를 조절함으로써 약제에 대한 공정의 영향을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 건식 과립 공정(컴팩팅 공정)에 있어서, 미라베그론과 약학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 필요에 따라 활택제를 1차 혼합하여 컴팩팅하고, 컴팩팅한 과립을 정립한 이후에, 서방화제 및 필요에 따라 항산화제를 첨가하여 2차 혼합하는 것에 의해 약제를 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 습식 과립 공정에 있어서는, 미라베그론과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 1차 혼합하고, 결합액(결합제를 함유하는 액 또는 정제수)을 가하여 습식 과립을 제조한 후, 제조된 과립을 정립한 후에 서방화제를 혼합하여, 순차적으로 약제를 제조할 수 있다. 이 때, 필요에 따라 항산화제나 활택제나 기타 안정화제를 함께 투입할 수도 있다. 항산화제 및 안정화제의 균일한 분포를 위해 결합액에 녹여서 제조해도 되고, 서방화제를 혼합하는 단계에서 투입하여 혼합해도 된다. 나아가, 상기 2차 혼합 공정 이후에, 필요에 따라 추가로 활택제를 첨가해도 된다. 본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물의 자세한 제조 방법은 도 1에 나타낸다.

조립 장치로서는, 본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물을 제조할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 유동층 조립기, 건식 조립 장치 등을 들 수 있다.

정립 공정 및 장치로서도 조립물이 정립되는 것이면 특별히 제한없이, 체, 습식 건식 정립기 등의 기지의 장치를, 조립물이 원하는 크기로 정립되는 조건에서 사용할 수 있다.

실시예

이하에 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 수정 및 변경할 수 있는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

실시예 1

미라베그론 50 g, 히프로멜로오스(HPMC) 2910(50 cPs) 80 g, 잔탄검 10 g, 미결정셀룰로오스(MCC) 115 g 및 스테아르산마그네슘(Mg.St.) 5 g을 잘 혼합하여, 직접 타정 공정에 의해, 방출 제어 약학적 조성물을 얻었다. 제조된 방출 제어 약학적 조성물을 사용하여, 이하의 용출 시험을 실시하였다.

실시예 2 ~ 8

표 1에 나타내는 바와 같은 조성으로, 실시예 1과 동일하게 하여, 방출 제어 약학적 조성물을 얻었다. 제조된 방출 제어 약학적 조성물을 사용하여, 이하의 용출 시험을 실시하였다.

실시예 9 ~ 16

표 2에 나타내는 바와 같은 조성으로, 실시예 1과 동일하게 하여, 방출 제어 약학적 조성물을 얻었다. 제조된 방출 제어 약학적 조성물을 사용하여, 이하의 용출 시험을 실시하였다.

비교예 1 ~ 7

비교예 1은, 시판의 베타미가(Betmiga) 서방정을 나타내며, 비교예 2 ~ 7은 하기 표 3에 나타내는 바와 같은 조성으로, 실시예 1과 동일하게 하여, 약학적 조성물을 얻었다. 제조된 약학적 조성물을 사용하여, 이하의 용출 시험, 안정성 시험, 광 안정성 평가를 실시하였다.

실시예 3-1 ~ 3-4

실시예 3-1 ~ 3-4는, 실시예 3의 조성을 갖는 약학적 조성물을 각각 직접 타정 공정(실시예 3-1), 컴팩팅 공정(실시예 3-2), 유동층 과립 공정(실시예 3-3), 고전단 혼합 과립 공정(실시예 3-4)으로 제조하였다. 제조된 과립은, 최종 혼합 진행 후 오토탭 타정기를 사용하여 8 ~ 15 kp로 타정하였다. 제조된 방출 제어 약학적 조성물을 사용하여, 이하의 용출 시험, 안정성 시험, 광 안정성 평가를 실시하였다.

실시예 17 ~ 20 및 비교예 8

실시예 17 ~ 20 은, 실시예 3-2에서 제조된 방출 제어 약학적 조성물을, 각각 HDPE 병(실시예 17), PVC-Al(실시예 18), Al-Al 블리스터(실시예 19), 약포지(실시예 20)로 포장하였다. 또, 비교예 8은, 비교예 6에서 제조된 약학적 조성물을, 약포지로 포장하였다. 이들 포장된 약학적 조성물을 가지고, 안정성 시험을 실시하였다.

용출 실험 1

실시예 1, 4, 5, 8 및 실시예 3-1 ~ 3-4와, 비교예 1 내지 6에 대하여, 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, 용출 시험을 진행하였다. 시험액으로는, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하고, 37℃에서 패들 회전수 100 rpm의 조건에서, 싱커를 사용하여 평가하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타내는 바와 같이, 실시예 1, 4 및 3-1의 경우 비교예 1(시판되는 베타미가 서방정)과 유사한 정도의 0차(zero order) 방출을 보이는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 2 및 3의 결과로부터, 검류을 병용하지 않고 점도가 높은 등급의 HPMC만을 사용하는 경우 약제의 초반 용출 붕괴가 발생한 것을 알 수 있다. 나아가, 비교예 4 및 5의 결과로부터, 잔탄검을, 점도가 높은 등급의 HPMC와 병용하는 경우 0차 방출은 보이나, 원하는 정도의 최종 용출률을 얻을 수 없었던 것을 알 수 있다. 이처럼, 서방화제로서 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과 검류를 함께 사용하는 경우, 약제의 초반 용출 붕괴를 방지할 수 있는 것을 알 수 있다.

용출시험 2

실시예 1, 2, 9, 13, 15 및 비교예 1에 대해, 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, 용출 시험을 진행하였다. 시험액으로는, pH 6.8 인산염 완충액 900 mL를 사용하고, 37℃에서 패들 회전수 200 rpm의 조건에서, 싱커를 사용하여 평가하였다. 그 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타내는 바와 같이, 실시예 9, 13, 15 역시 실시예 1, 2 및 비교예 1과 유사한 정도의 용출 패턴(0차 방출)을 보이는 것을 알 수 있다. 이 결과를 통해 50 ~ 400 cPs 점도 범위를 갖는 HPMC와, 잔탄검을 특정 중량%로 사용하는 경우 부형제의 종류와 무관하게, 0차 방출을 보이는 것을 알 수 있다.

용출시험 3

실시예1, 비교예 1 및 7에 대해, 미국 약전 용출 시험 2법(패들법)에 따라, 용출 시험을 진행하였다. 시험액으로는, pH3.0 시트르산 완충액 900 mL를 사용하였고, 37℃에서 패들 회전수 100 rpm의 조건에서, 싱커를 사용하여 평가하였다. 그 결과를 하기 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타내는 바와 같이, 잔탄검을 사용한 실시예 1의 경우 pH 3.0 시트르산 완충액 조건에서도 비교예 1과 유사한 정도의 용출 패턴(0차 방출)을 보이나, 구아검을 사용한 비교예 7의 경우 보다 빠른 초반 용출을 보이는 것을 확인할 수 있다. 이는, 구아검이 3.5 이하의 낮은 pH 조건에서 점성이 감소하는 성질에 의한 것으로 추측되며, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검, 카라기난 등의 검류, 즉 pH에 따른 점도 영향이 크지 않은 검류를 사용하는 경우, 보다 안정적으로 약제의 용출을 조절할 수 있는 것을 알 수 있다.

안정성 시험

실시예 20, 비교예 1 및 8에 대하여, 여름철 자동차 안에 보관되는 경우 등과 같이 가혹한 보관 조건을 고려하여, 40℃/75% RH, 60℃, 70℃, 80℃에서 6시간 보관 후 실온에서 2시간 방치한 후 각각 그 경도 변화를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 6에서 나타낸다. 또한, 도 5에서는, 초기 샘플과 80℃에서 6시간 보관 후의 성상 변화를 목시로 확인하였다.

고온에서 보관 결과, 실시예 20(서방화제로 HPMC와 잔탄검을 병용하는 실시예 3-2의 방출 제어 약학적 조성물)의 경우 고온 보관에 따른 경도 변화가 없었으나, 서방화제로 PEO를 사용하는 비교예 1, 및 비교예 8(비교예 6의 약학적 조성물)의 경우 고온 보관 시 경도가 증가하는 것을 알 수 있다. 이는, PEO의 융점이 최대 67℃로서, 고온에서 용융되면서 부형제 사이의 공극을 메워 보다 단단해진 것(경도가 상승한 것)이라고 추측된다. 또한, 도 5에 나타내는 바와 같이, 비교예 6의 초기 샘플과 80℃에서 6시간 보관 후의 샘플의 성상 변화를 목시로 확인한 결과, 초기 샘플은 불투명 백색의 가는 입자로 이루어진 것이 확인되나, 80℃ 보관 샘플은 반투명한 백색으로 과립의 크기가 다소 증가한 것을 확실히 알 수 있다. 나아가, 이에 따른 용출 결과를 하기 표 7 에 나타내었다.

용출 시험 결과, 고온/고습 조건(40℃/75% RH)에서는 실시예 20과 비교예 8 모두, 수분 투과에 매우 취약한 포장재(약포지)를 사용하였지만, 짧은 시간 동안 노출된 경우에는 용출률에 큰 변화가 없는 것을 알 수 있다. 반면, 80℃의 조건에서는 실시예 20의 경우 여전히 큰 변화가 없었으나, 비교예 7의 경우 80℃에 짧은 시간 노출되더라도 초기 용출률이 큰 변화를 보이는 것을 알 수 있다.

광 안정성 평가

실시예 3-2 및 비교예 6의 정제에 대하여, 광 챔버를 사용하여 120만 Lux·hr로 조사한 후 상기 용출 시험 1의 시험 방법에 따라 용출 시험을 실시하였다. 1시간 및 4시간 경과 후의 용출률의 변화율(초기 샘플 → 120만 Lux·hr 조사 후)을 하기 표 8에 나타내었다.

광 조사된 샘플에 대한 용출 시험 결과, 서방화제로 HPMC와 잔탄검을 병용한 경우 약제의 광에 의한 영향이 거의 없었으나, 비교예 6에서와 같이 PEO를 사용한 경우, 1시간 경과 후, 4시간 경과 후 모두 초기 샘플(광 조사 미실시)의 용출률 대비 약 15%의 변화율을 보였다. 따라서, 본 발명에 따른 방출 제어 약학적 조성물의 경우, 무기 색소 또는 무기물을 사용한 차광 코팅 없이도 안정한 용출률을 확보할 수 있는 것을 알 수 있다.

Claims (13)

1. 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 서방화제를 포함하는 방출 제어 약학적 조성물로서,
   상기 서방화제가 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 병용하는 것이고,
   상기 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은, 약학적 조성물 총 중량에 대해, 27 내지 57 중량%이며,
   상기 검류는, 약학적 조성물 총 중량에 대해, 0.5 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 20℃에서의 2 중량% 수용액 점도가 50 ~ 1500 mPa·s인 것을 특징으로 하는 방출 제어 약학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 검류가, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 검류인 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
5. 제 1 항에 있어서,
   상기 서방화제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 잔탄검 또는 로커스트빈검을 병용하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
7. 제 6 항에 있어서,
   상기 약학적 조성물 총 중량에 대해, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 7 내지 25 중량%, 서방화제 30 내지 60 중량%, 약학적으로 허용 가능한 부형제 25 내지 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
8. 제 6 항에 있어서,
   상기 약학적으로 허용 가능한 부형제가 1 g을 용해하는데 필요한 물의 양이 1 L 이상의 용해성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
9. 제 6 항에 있어서,
   상기 약학적으로 허용 가능한 부형제가, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 전분, 호화 전분, 탈크, 산화티탄, 인산칼슘 및 탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물.
10. 제 1 항에 기재된 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에,
    하이드로겔을 형성하는 고분자 물질과, 검류를 약학적 조성물 총 중량에 대해 30 내지 60 중량%, 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 약학적 조성물 총 중량에 대해 25 내지 50 중량% 혼합하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법.
11. 제 1 항에 기재된 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    미라베그론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 1차 혼합하여 과립을 제조하고,
    상기 과립을 정립한 후, 서방화제를 2차 혼합하는 공정을 포함하는, 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법.
12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 공정 이후에, 추가로 활택제를 첨가하여 최종 혼합하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 약학적 조성물의 제조 방법.
13. 삭제

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