JP7024248B2 - 固形製剤 - Google Patents
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Description
本発明の目的はイブプロフェンとアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤において、アミノ基含有化合物の放出性がpHに依存しないように制御することである。
(1)(a)イブプロフェン、(b)アミノ基含有化合物又はその塩類、(c)放出制御基剤、及び(d)有機酸又は酸性のアミノ酸を含有することを特徴とする固形製剤、
(2)(b)アミノ基含有化合物又はその塩類の20℃の水への溶解度が0.1mg/mL以上である、(1)に記載の固形製剤、
(3)(b)アミノ基含有化合物又はその塩類が、アンブロキソール又はその塩類、又は、デキストロメトルファン又はその塩類である、(1)又は(2)に記載の固形製剤、
(4)(c)放出制御基剤がハイドロゲルを形成する高分子である(1)に記載の固形製剤、
(5)ハイドロゲルを形成する高分子の2%水溶液20℃の粘度が2.5mPa・s以上である(4)に記載の固形製剤、
(6)ハイドロゲルを形成する高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーおよびポリエチレンオキサイドである(4)又は(5)に記載の固形製剤、
(7)ヒプロメロースのメトキシ基含量が19~24質量%、ヒドロキシプロポキシ基含量が4~12質量%である(6)に記載の固形製剤、
(8)ハイドロゲルを形成する高分子の量が製剤全体の質量に対して1質量%以上70質量%以下である(4)~(6)のいずれかに記載の固形製剤、
(9)(d)有機酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、又はコハク酸である(1)に記載の固形製剤、
(10)(d)有機酸の添加量が製剤全体の0.05質量%以上である(1)又は(9)に記載の固形製剤、
(11)(d)酸性のアミノ酸がL-カルボシステインである(1)に記載の固形製剤、
(12)第十七改正日本薬局方の溶出試験法により、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)で溶出試験を行なったとき、溶出時間が120分、240分のいずれの時点においても、(b)アミノ基含有化合物又はその塩類の各試験液における平均溶出率の差が±15%の範囲内である、(1)~(11)のいずれに記載の固形製剤、
(13)放出制御製剤である、(1)~(12)のいずれかに記載の固形製剤、
(14)第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始360分後のアミノ基含有化合物の溶出率が60%以上である(1)~(13)のいずれかに記載の固形製剤、
(15)第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始30分後のアミノ基含有化合物の溶出率が85%以下である(1)~(14)のいずれかに記載の固形製剤、
(16)さらに、薬物を含む速放部を含有する(1)~(15)のいずれかに記載の固形製剤、
(17)1日2回服用型である、(1)~(16)のいずれかに記載の固形製剤、
である。
アルファー化デンプンとしては、例えば、SWELSTAR MX-1(商品名、旭化成ケミカルズ(株)製)、SWELSTAR PD-1(商品名、旭化成ケミカルズ(株)製)、SWELSTAR WB-1(商品名、旭化成ケミカルズ(株)製)が挙げられる。
ポリビニルアルコールとしては、例えば、パーテック(登録商標) SRP 80(商品名、Merck(株)製)、ゴーセノールEG-05P(商品名、日本合成化学社製)が挙げられる。
本発明の固形製剤の剤形は、細粒剤、顆粒剤などの形態であってもよいが、より生理学的要因からの影響を受けにくい製剤とするために錠剤(フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む)であることが好ましい。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。
以下、製造例、対照例、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩16.7質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製、)50.0質量%、結晶セルロース8.9質量%、無水リン酸水素カルシウム21.5質量%、軽質無水ケイ酸2.0質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを1.0質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン33.9質量%、アンブロキソール塩酸塩3.8質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)27.1質量%、結晶セルロース9.2質量%、無水リン酸水素カルシウム21.4質量%、軽質無水ケイ酸3.8質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例1及び比較例1で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図1に示すように、対照例1のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。一方で、図2に示したように、比較例1のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン18.2質量%、アンブロキソール塩酸塩2.0質量%、L-カルボシステイン34.1質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)26.4質量%、結晶セルロース4.9質量%、無水リン酸水素カルシウム11.5質量%、軽質無水ケイ酸2.0質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン29.6質量%、アンブロキソール塩酸塩3.3質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)23.7質量%、結晶セルロース6.7質量%、無水リン酸水素カルシウム18.2質量%、軽質無水ケイ酸3.3質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した.さらにステアリン酸マグネシウム0.7質量%、クエン酸水和物14.4質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例1及び2で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例1のL-カルボシステインを配合した製剤、実施例2のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
顆粒全体に対し、イブプロフェン73.9質量%、アンブロキソール塩酸塩8.3質量%、結晶セルロース10.0質量%、軽質無水ケイ酸4.4質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合し、ヒプロメロース(置換度2910)3.3質量%を含む含水アルコールで湿式造粒により造粒顆粒を得た。
製造例1で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)56.4質量%、軽質無水ケイ酸0.9%、ステアリン酸マグネシウム0.3質量%になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製造例1で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業製)54.3質量%、軽質無水ケイ酸0.9%、クエン酸水和物3.6質量%、ステアリン酸マグネシウム0.3質量%になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製造例1で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業製)50.7質量%、軽質無水ケイ酸0.8%、クエン酸水和物10.1質量%、ステアリン酸マグネシウム0.3質量%になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
比較例2、実施例3及び4で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)を900mL使用した。パドル回転数:100rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これより、比較例2のクエン酸水和物非配合製剤に、クエン酸水和物を添加することでアンブロキソール塩酸塩の溶出速度が向上することがわかる。また、製剤全体に対し、クエン酸水和物を3.6質量%以上添加すると、アンブロキソール塩酸塩の溶出挙動が変化しなくなることがわかる。
製造例1で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業製)20.9質量%、軽質無水ケイ酸1.3質量%、クエン酸水和物20.9質量%、ステアリン酸マグネシウム0.4質量%になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例5のクエン酸水和物を酒石酸に置き換え、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例5のクエン酸水和物をDL-リンゴ酸に置き換え、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例5~7で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)を900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これより、アンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、添加する有機酸の種類によらず変動しないことがわかる。
製剤全体に対し、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物2.4質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業製)39.4質量%、結晶セルロース52.4質量%、無水リン酸水素カルシウム4.0質量%、軽質無水ケイ酸1.1質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン20.0質量%、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物2.4質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)39.4質量%、結晶セルロース32.4質量%、無水リン酸水素カルシウム4.0質量%、軽質無水ケイ酸1.1質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例2及び比較例3で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:100rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図7に示すように、対照例2のデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単味製剤においてはデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。一方で、図8に示したように、比較例3のデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン20.0質量%、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物2.4質量%、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)39.4質量%、結晶セルロース27.4質量%、無水リン酸水素カルシウム4.0質量%、軽質無水ケイ酸1.1質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%、クエン酸水和物5.0質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例8で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:100rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例8のクエン酸水和物を配合した製剤のデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
速放顆粒全体に対し、イブプロフェン15.3質量%、リボフラビン0.6質量%、アンブロキソール塩酸塩1.7質量%、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩0.3質量%、ジヒドロコデインリン酸塩1.2質量%、dl-メチルエフェドリン塩酸塩4.6質量%、結晶セルロース21.2質量%、無水リン酸水素カルシウム42.2質量%、デンプングリコール酸ナトリウム5.1質量%、軽質無水ケイ酸1.4質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合し、ヒプロメロース(置換度2910)2.3質量%、軽質無水ケイ酸1.3質量%を含む含水アルコールで湿式造粒により速放造粒顆粒を得た。速放造粒顆粒と、速放顆粒全体に対し、軽質無水ケイ酸1.4質量%、タルク1.4質量%になるように秤量した粉体を混合し、打錠用速放顆粒を得た。
徐放顆粒全体に対し、イブプロフェン41.8質量%、アンブロキソール塩酸塩4.7質量%、結晶セルロース5.6質量%、軽質無水ケイ酸2.5質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合し、ヒプロメロース(置換度2910)1.9質量%を含む含水アルコールで湿式造粒により徐放造粒顆粒を得た。徐放造粒顆粒と、徐放顆粒全体に対し、ヒプロメロース(置換度タイプ2208)(商品名:METOLOSE 90SH-100SR、信越化学工業(株)製)20.9質量%、軽質無水ケイ酸1.3質量%、ステアリン酸マグネシウム0.4質量%、クエン酸水和物20.9質量%になるように秤量した粉体を混合し、打錠用徐放顆粒を得た。
打錠用速放顆粒及び打錠用徐放顆粒を用いてロータリー式打錠機(LIBRA 3L;菊水製作所)で速放部及び徐放部の二層からなる錠剤を製した。
実施例9で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:100rpm、温度:37℃の条件で実施した。
実施例9における溶出試験結果を図10に示した。
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩23.1質量%、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-M、日本曹達(株)製)30.7質量%、結晶セルロース12.3質量%、無水リン酸水素カルシウム29.7質量%、軽質無水ケイ酸2.8質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを1.4質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン33.9質量%、アンブロキソール塩酸塩3.8質量%、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-M、日本曹達(株)製)27.1質量%、結晶セルロース9.2質量%、無水リン酸水素カルシウム21.4質量%、軽質無水ケイ酸3.8質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例3及び比較例4で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図11に示すように、対照例3のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。一方で、図12に示したように、比較例4のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン29.1質量%、アンブロキソール塩酸塩3.3質量%、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:HPC-M、日本曹達(株)製)23.3質量%、結晶セルロース7.9質量%、無水リン酸水素カルシウム18.3質量%、軽質無水ケイ酸3.3質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した.さらにステアリン酸マグネシウム0.7質量%、クエン酸水和物14.2質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例10で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例10のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩16.7質量%、アルファー化デンプン(商品名:SWELSTAR MX-1、旭化成ケミカルズ(株))50.0質量%、結晶セルロース8.9質量%、無水リン酸水素カルシウム21.5質量%、軽質無水ケイ酸2.0質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを1.0質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン33.9質量%、アンブロキソール塩酸塩3.8質量%、アルファー化デンプン(商品名:SWELSTAR MX-1、旭化成ケミカルズ(株))27.1質量%、結晶セルロース9.2質量%、無水リン酸水素カルシウム21.4質量%、軽質無水ケイ酸3.8質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例4及び比較例5で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図14に示すように、対照例4のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。一方で、図15に示したように、比較例5のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン31.4質量%、アンブロキソール塩酸塩3.5質量%、アルファー化デンプン(商品名:SWELSTAR MX-1、旭化成ケミカルズ(株))25.1質量%、結晶セルロース8.5質量%、無水リン酸水素カルシウム19.8質量%、軽質無水ケイ酸3.5質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した.さらにステアリン酸マグネシウム0.7質量%、クエン酸水和物7.5質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例11で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例11のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩16.7質量%、ポリビニルアルコール(商品名:パーテック(登録商標)SRP 80、Merck(株)製)50.0質量%、結晶セルロース8.9質量%、無水リン酸水素カルシウム21.5質量%、軽質無水ケイ酸2.0質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを1.0質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン33.9質量%、アンブロキソール塩酸塩3.8質量%、ポリビニルアルコール(商品名:パーテック(登録商標)SRP 80、Merck(株)製)27.1質量、結晶セルロース9.2質量%、無水リン酸水素カルシウム21.4質量%、軽質無水ケイ酸3.8質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例5及び比較例6で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図17に示すように、対照例5のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。一方で、図18に示したように、比較例6のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン29.1質量%、アンブロキソール塩酸塩3.3質量%、ポリビニルアルコール(商品名:パーテック(登録商標)SRP 80、Merck(株)製)23.3質量、結晶セルロース7.9質量%、無水リン酸水素カルシウム18.3質量%、軽質無水ケイ酸3.3質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した.さらにステアリン酸マグネシウム0.7質量%、クエン酸水和物14.2質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例12で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例12のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩21.1質量%、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール974PNF、Lubrizol Advanced Materials製)36.6質量%、結晶セルロース11.3質量%、無水リン酸水素カルシウム27.2質量%、軽質無水ケイ酸2.5質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを1.3質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
(比較例7)
製剤全体に対し、イブプロフェン38.5質量%、アンブロキソール塩酸塩4.3質量%、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール974PNF、Lubrizol Advanced Materials製)17.3質量%、結晶セルロース10.4質量%、無水リン酸水素カルシウム24.3質量%、軽質無水ケイ酸4.3質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.9質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例6及び比較例7で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図20に示すように、放出制御基剤にカルボキシビニルポリマーを用いた場合、それ自身の溶出はpH非依存的であるアンブロキソール塩酸塩の単味製剤においてもpH依存的な溶出挙動を示す。また、図21に示したように、比較例6のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてもアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン33.1質量%、アンブロキソール塩酸塩3.7質量%、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール974PNF、Lubrizol Advanced Materials製)14.9質量%、結晶セルロース8.9質量%、無水リン酸水素カルシウム20.9質量%、軽質無水ケイ酸3.7質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した.さらにステアリン酸マグネシウム0.7質量%、クエン酸水和物13.9質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例13で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例13のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩16.7質量%、ポリエチレンオキサイド(商品名:Polyox WSR-N-750(商品名、DOW社製))50.0質量%、結晶セルロース8.9質量%、無水リン酸水素カルシウム21.5質量%、軽質無水ケイ酸2.0質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを1.0質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
製剤全体に対し、イブプロフェン33.9質量%、アンブロキソール塩酸塩3.8質量%、ポリエチレンオキサイド(商品名:Polyox WSR-N-750(商品名、DOW社製))27.1質量%、結晶セルロース9.2質量%、無水リン酸水素カルシウム21.4質量%、軽質無水ケイ酸3.8質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを0.8質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
対照例7及び比較例8で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
図23に示すように、対照例6のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。一方で、図24に示したように、比較例6のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がpHに依存していることがわかる。
製剤全体に対し、イブプロフェン29.1質量%、アンブロキソール塩酸塩3.3質量%、ポリエチレンオキサイド(商品名:Polyox WSR-N-750(商品名、DOW社製))23.3質量%、結晶セルロース7.9質量%、無水リン酸水素カルシウム18.3質量%、軽質無水ケイ酸3.3質量%になるように秤量した粉体を粉砕・混合した.さらにステアリン酸マグネシウム0.7質量%、クエン酸水和物14.2質量%添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
実施例14で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)をそれぞれ900mL使用した。パドル回転数:50rpm、温度:37℃の条件で実施した。
これらより、実施例14のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、pH非依存的であることがわかる。
Claims (14)
- (a)イブプロフェン、(b)アンブロキソール又はその塩類、(c)ハイドロゲルを形成する高分子である放出制御基剤、及び(d)有機酸又は酸性のアミノ酸を含有することを特徴とする固形製剤
(但し、塩酸アンブロキソール、ヨウ化イソプロパミド、イブプロフェン、リン酸ジヒドロコデイン、dl-塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、無水カフェイン、硝酸チアミン、アスコルビン酸、コーンスターチ、ラクトース、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、タルク、及びステアリン酸マグネシウムを含有する糖衣錠を除く)。 - ハイドロゲルを形成する高分子の2%水溶液20℃の粘度が2.5mPa・s以上である請求項1に記載の固形製剤。
- ハイドロゲルを形成する高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、およびポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1又は2に記載の固形製剤。
- ヒプロメロースのメトキシ基含量が19~24質量%、ヒドロキシプロポキシ基含量が4~12質量%である請求項3に記載の固形製剤。
- ハイドロゲルを形成する高分子の量が製剤全体の質量に対して1質量%以上70質量%以下である請求項1~4のいずれかに記載の固形製剤。
- (d)有機酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、又はコハク酸である請求項1~5に記載の固形製剤。
- (d)有機酸の添加量が製剤全体の0.05質量%以上である請求項1~6に記載の固形製剤。
- (d)酸性のアミノ酸がL-カルボシステインである請求項1~7に記載の固形製剤。
- 第十七改正日本薬局方の溶出試験法により、日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液0.05mol/L(pH4.0)、及び日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)で溶出試験を行なったとき、溶出時間が120分、240分のいずれの時点においても、(b)アンブロキソール又はその塩類の各試験液における平均溶出率の差が±15%の範囲内である、請求項1~8のいずれに記載の固形製剤。
- 放出制御製剤である、請求項1~9のいずれかに記載の固形製剤。
- 第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始360分後のアンブロキソール又はその塩類の溶出率が60%以上である請求項1~10のいずれかに記載の固形製剤。
- 第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始30分後のアンブロキソール又はその塩類の溶出率が85%以下である請求項1~11のいずれかに記載の固形製剤。
- さらに、薬物を含む速放部を含有する請求項1~12のいずれかに記載の固形製剤。
- 1日2回服用型である、請求項1~13のいずれかに記載の固形製剤。
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