JP7147262B2

JP7147262B2 - 固形製剤

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Publication number: JP7147262B2
Application number: JP2018094628A
Authority: JP
Inventors: 和寛石井; 梢東; 正道西島
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-05-23
Filing date: 2018-05-16
Publication date: 2022-10-05
Anticipated expiration: 2038-05-16
Also published as: JP2018197228A

Description

本発明は、低融点薬物又は水和水を有する薬物を放出制御層に含む、錠剤表面が凸Ｒ形状を有する多層錠に関する。

放出制御製剤は、製剤からの薬物放出速度を制御することで血中における薬物濃度をコントロールし薬効を持続させることができる。これにより、１日の投薬回数を低減できることから、服薬アドヒアランス及びＱＯＬの向上が期待される。
放出制御製剤には大きくリザーバー型とマトリックス型がある。リザーバー型製剤は主に放出制御膜をコーティングすることにより薬物の放出を制御する。レペタブ型、スパスタブ型、スパンスル型、顆粒型が属する。放出制御膜を構成する基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビニルアセテートフタレート（特許文献１）やアクリル酸アルキル－メタクリル酸アルキルコポリマーが用いられている（特許文献２）。マトリックス型製剤は水の浸入による有効成分や放出制御基剤の溶解、拡散、膨潤等に伴って有効成分を徐々に放出する制御であり、放出制御基剤として、親水性高分子を用いたハイドロゲル基剤（特許文献３～６）やエチルセルロースやアクリル酸系の疎水性高分子、硬化油、高級アルコールなどのワックス類を用いることが提唱されている（非特許文献１）。ワックスマトリックス型、グラデュメット型、ロンタブ型、スパンタブ型などが属する。

また、放出制御製剤は、大きくシングルユニット型とマルチプルユニット型に分類される。シングルユニット型の多くは、消化管内で投与剤形が保たれたまま徐々に薬物を放出する。ワックスマトリックス型、グラデュメット型、レペタブ型、ロンタブ型、スパンタブ型などがある。マルチプルユニット型では、投与された錠剤やカプセル剤が速やかに崩壊して顆粒を放出し、放出された顆粒が徐放性を示す。スパスタブ型、スパンスル型、顆粒型などがある（非特許文献２）。

ところで、多層錠は、組成の違う２層以上が一つの錠剤として成形されているもので、混合すると配合変化を起こす薬物を配合する場合や、有効成分を２つ以上の層に分け、薬物の放出性をコントロールするなどの目的で用いられている。製造は、最初の組成物を入れ軽く圧縮し、次の組成物を入れ軽く圧縮するという操作を繰り返し、最後に通常の錠剤と同じ圧力で打錠するのが一般的である。また、錠剤の形状に関しては、服用性コンプライアンスの観点から凸Ｒ形状を有するものが望ましい。

今までに、低融点物質や水和水を有する物質を２層に分けた多層錠が報告されている（特許文献７）。多層錠の製造において、打錠障害の一つである層間亀裂や層間剥離の問題があることが知られており、この問題を解決する方法として、いずれか一層に特定の物性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含めることで、多層錠における層間剥離を抑制できることが報告されている（特許文献８）。また、使用する賦形剤の比表面積や見かけ密度を限定することで、成形性を向上させたり、隣接する層に特定の成分を配合することで層間剥離を抑制することが報告されている（特許文献９～１１）。また、互いに接する層を形成する粉粒体の平均粒子径の比率を１：２から１：５０にすることにより、層間剥離を抑制するなどの方法もあることが報告されている（特許文献１２）。しかしながら、これらの方法はいずれも処方成分やその配合、打錠用顆粒の物性を変更しなければならない。

特開２００４－２９２４２７号公報特開２００７－２２３９２７号公報特開昭６３－２１５６２０号公報特開昭６２－１２０３１５号公報ＷＯ１９９８／０４１２１０号特開平６－３３０５２４号公報ＷＯ９６／００１７８１号特開２００８－２８０２５１号公報特開平５－１６３１３８号公報特開２００３－１４４５２８号公報特開２０１６－２０４２９６号公報特開２０００－３３６０２７号公報

医薬品製剤化方法と新技術、シーエムシー出版、ｐ８９、（２００７）公益社団法人日本薬学会薬学用語解説

本発明者らは、放出制御層に低融点物質または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物を配合した凸Ｒ形状を有する多層錠を製造し、長期間保存したところ、層間亀裂及び層間剥離の問題が大きくなることを見出した。本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、放出制御層に低融点薬物または水和水を含有する薬物を含む凸Ｒ形状を有する多層錠について、層間亀裂及び層間剥離を生じない優れた多層錠及びその製造方法を提供するものである。

本発明者らが鋭意検討した結果、放出制御層の上下両面のうちの少なくとも一方を凹Ｒ形状とすることで、層間に発生する亀裂と剥離を抑制し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は
（１）少なくとも一つの放出制御層を有する多層錠であって、
多層錠の表面は上下両面とも凸Ｒ形状であり、
前記放出制御層は、融点が１２０℃以下の低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物と、水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含み、かつ、その放出制御層の上下両面のうち少なくとも一方は凹Ｒ形状であることを特徴とする多層錠、
（２）融点が１２０℃以下の低融点薬物が、イブプロフェン又はグアイフェネシンである（１）に記載の多層錠、
（３）１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である（１）に記載の多層錠、
（４）水性液体と接すると膨張する放出制御基剤が、ハイドロゲルを形成する高分子である（１）に記載の多層錠、
（５）ハイドロゲルを形成する高分子が、２％水溶液２０℃において粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上である、（４）に記載の多層錠、
（６）ハイドロゲルを形成する高分子がヒプロメロースである（４）又は（５）に記載の多層錠、
（７）ヒプロメロースのメトキシ基含量が１９～２４質量％であり、かつ、ヒドロキシプロポキシ基含量が４～１２質量％である、（６）に記載の多層錠、
（８）水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤の含有量が、その放出制御基剤が含まれる放出制御層全体の質量に対して１５質量％以上８５質量％以下である、（１）または（４）に記載の多層錠、
（９）錠剤直径／Ｒ値（曲率半径）が０．０１より大きく２未満である、（１）～（８）のいずれかに記載の多層錠、
（１０）非放出制御層を有する、（１）～（９）のいずれかに記載の多層錠、
（１１）放出制御製剤である、（１）～（１０）のいずれかに記載の多層錠、
（１２）１日１回又は２回服用型である、（１）～（１１）のいずれかに記載の多層錠、
（１３）非コーティング錠である、（１）～（１２）のいずれかに記載の多層錠、
（１４）下杵の型面上に、多層錠中の各層を順次積層し、上杵によって打錠する工程を有する多層錠の製造方法であって、上下の杵の形状は凹Ｒ形状であり、
水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含まない層を圧縮する工程の後に、
融点が１２０℃以下の低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物と、水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含む層を圧縮する工程を有することを特徴とする、前記多層錠の製造方法、
である。

本発明により、低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物を放出制御層に含む多層錠において、層間に生じる亀裂や剥離を抑制することができ、飲みやすさや掴み易さ、見た目といった商品性の高い多層錠の提供が可能である。

本願発明の多層錠の断面図を示す。図の斜線部分は放出制御層である。図のうち、rは錠剤直径を、Ｒは曲率半径を示す。曲率半径は、錠剤表面が曲線性を示すとき、その局所的な曲がり具合を円に近似したときの、円の半径である。（ａ）は放出制御層の一方の面が、凹Ｒ形状であり、もう一方の面が凸Ｒ形状である多層錠の断面図であり、斜線部は放出制御層である。（ｂ）は放出制御層の断面図を示す。（ｃ）は放出制御層の面が、上下両面とも凸Ｒ形状である多層錠の断面図であり、斜線部は放出制御層である。（ｄ）は放出制御層の断面図を示す。

本発明の多層錠は、融点１２０℃以下の低融点薬物又は１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物の放出制御を行う目的で、多層錠の少なくとも一層に放出制御層を有する。

本発明の放出制御基剤としては、水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤であれば制限されないが、好ましくはハイドロゲルを形成する高分子である。
ハイドロゲルを形成する高分子物質としては、例えば２％水溶液２０℃の粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上、他の態様として２％水溶液２０℃の粘度が１４００００ｍＰａ・ｓ以下、更なる態様として、１％水溶液２５℃の粘度が７ｍＰａ・ｓ以上、１％水溶液２５℃の粘度が１５０００ｍＰａ・ｓ以下、更に他の態様として、１０％水溶液３０℃の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上、１０％水溶液３０℃の粘度が１８０ｍＰａ・ｓ以下となるものが好ましい。なお、本発明のハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、本発明の多層錠中にハイドロゲルを形成する高分子物質を複数含む場合は、複数組み合わせて混合した場合の粘度を指す。よって、単一成分の粘度が上記の粘度範囲から外れるものであっても、当該粘度範囲内の粘度となるように適宜組み合わせて使用することができる。また、ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、５万以上、他の態様として５万以上８００万以下、更なる態様として５万以上５００万以下、更に他の態様として５万以上２００万以下である。本発明の多層錠においては、融点が１２０℃以下の低融点薬物又は１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物の放出が制御されるよう、ハイドロゲルを形成する高分子として用いる高分子の種類、粘度、量を適宜調節すればよい。

本発明で用いられる水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤の具体例としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマーおよびポリエチレンオキサイド等が挙げられる。

ヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ－１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：８０－１２０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ－４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００－５６００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ－１５０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１１２５０－２１０００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ－１０００００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：７５０００－１４００００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＢ－４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５．２－７．０ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１２．５－１７．５ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｍ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３．６－５．１ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．５－３．５ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６０ＳＨ－５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：４０．０－６０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６０ＳＨ－４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００－５６００ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６０ＳＨ－１００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：７５００－１４０００ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６５ＳＨ－５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：４０．０－６０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６５ＳＨ－４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３２０－４８０ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６５ＳＨ－１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１１２５－２１００ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６５ＳＨ－４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００－５６００ｍＰａ・Ｓ）が挙げられる。また、本発明のヒプロメロースは、メトキシ基含量が１９～２４質量％、ヒドロキシプロポキシ基含量が４～１２質量％が好ましい。

ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＨＰＣ－ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０－２．９ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０－５．９ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０－１０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１５０－４００ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１０００－４０００ｍＰａ・Ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を挙げることができる。

メチルセルロース（以下、ＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．２－４．８ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－１５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１２．０－１８．０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２０．０－３０．０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：８０．０－１２０．０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３２０－４８０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１１２５－２１００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥＳＭ－４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００－５６００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣＮａと略記することがある）としては、例えば、サンローズＦ－３０ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（２５℃における１％水溶液の粘度：２５０－３５０ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ－１５０ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（平均分子量：２０万、２５℃における１％水溶液の粘度：１２００－１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ－６００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（２５℃における１％水溶液の粘度：：６０００－８０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ－１０００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（平均分子量：４２万、２５℃における１％水溶液の粘度：８０００－１２０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ－１４００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：１２０００－１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃））、サンローズＦ－３００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（平均分子量：３０万、２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：２５００－３０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

ヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略記することがある）としては、例えば、ＨＥＣダイセルＳＥ８５０（商品名、ダイセル（株）製）（平均分子量：１４８万、２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：２４００－３０００ｍＰＡ・Ｓ）、ＨＥＣダイセルＳＥ９００（商品名、ダイセル（株）製）（平均分子量：１５６万、２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：４０００－５０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

アルファー化デンプンとしては、例えば、ＳＷＥＬＳＴＡＲＭＸ－１（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）が挙げられる。

カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、カーボポール７１Ｇ（商品名、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：４０００－１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９７１Ｐ（商品名、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：４０００－１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９８１（商品名、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：４０００－１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９４１（商品名、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ製）（粘度：４０００－１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４（商品名、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ製）（粘度：３０５００－３９４００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４Ｐ（商品名、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ製）（粘度：２９４００－３９４００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。

ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略記する場合がある）としては、例えば、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－３０８（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：８００万、２５℃における１％水溶液の粘度：１００００－１５０００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－３０３（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：７００万、２５℃における１％水溶液の粘度：１００００－１５０００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：５００万、２５℃における１％水溶液の粘度：５５００－７５００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－３０１（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：４００万、２５℃における１％水溶液の粘度：１６５０－５５００ｍＰａ・ｓ］、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－Ｎ－６０Ｋ（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：２００万、２５℃における２％水溶液の粘度：２０００－４０００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－Ｎ－１２Ｋ（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：１００万、２５℃における２％水溶液の粘度：４００－８００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－１１０５（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：９０万、２５℃における５％水溶液の粘度：８８００－１７６００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－２０５（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：６０万、２５℃における５％水溶液の粘度：４５００－８８００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－Ｎ－７５０（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：３０万、２５℃における５％水溶液の粘度：６００－１２００ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－Ｎ－８０（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：２０万、２５℃における５％水溶液の粘度：５５－９０ｍＰａ・ｓ）、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ－Ｎ－１０（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：１０万、２５℃における５％水溶液の粘度：１２－５０ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
なお、本発明の粘度は第十七改正日本薬局方に基づき測定される。

本発明の多層錠中における水性液体と接すると膨張する放出制御基剤の含有量は、その放出制御基剤を含む放出制御層全体に対して本発明の課題が大きくなる１５質量％以上が好ましく、また、上限値について特に限定されるものではないが、通常８５質量％である。より好ましい含有量は、２０質量％～７０質量％である。また、本発明の多層錠全体に対しては５質量％以上７０質量％以下が好ましい。水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤は、１種または２種以上適宜組合せて使用可能である。また、異なるロットを組み合わせて使用しても良い。

本発明の多層錠中における融点が１２０℃以下の低融点薬物としては、例えばイブプロフェン、グアイフェネシンが挙げられ、１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物としてはロキソプロフェンナトリウム水和物等が挙げられる。なお、ロキソプロフェンナトリウム水和物は、１分子構造内に２分子の水和水を含む薬物である。融点が１２０℃以下の低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、本発明の多層錠全体に対して通常５～８５質量％である。また、本発明の水性液体と接すると膨張する放出制御基剤と融点が１２０℃以下の低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物は同一の放出制御層に含まれることが必要であるが、同一の放出制御層に含まれてさえいれば、他の層に含まれることを妨げるものではない。本発明の多層錠において、融点が１２０℃以下の低融点薬物又は１分子構造内に１分子以上の水和水を含む薬物を含むと、低融点薬物の溶解あるいは水分の影響により、放出制御層がより膨張しやすく、層間の亀裂や剥離の問題が高まるが、本発明の多層錠とすることによりこの問題は解消される。

本発明の多層錠の剤形は、錠剤に限定されるが、素錠に加え、フィルムコーティング錠及び糖衣錠を包含するが、フィルムコーティングしない非コーティング錠剤が好ましい。コーティングしなくても、層間亀裂及び層間剥離を抑制することができるからである。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。

本発明で用いられる多層錠の表面の形状は、上面、下面とも凸Ｒ形状である。図１に示したように、錠剤表面が曲線を描くとき、Ｒ形状を有するといい、その曲率半径Ｒは、錠剤表面の局所的な曲がり具合を円に近似したときの、円の半径ある。錠剤表面に２つ以上の曲率半径を有する場合、数値の大きいＲ値を使用する。

本願発明において、錠剤直径／Ｒ値（曲率半径）により定義される多層錠表面の曲がり具合は、０．０１より大きく２未満が好ましい。なお、Ｒ値（曲率半径）は、医薬品製剤技術、シーエムシー出版、ｐ２０９、（２００２）に記載されている。

また、本発明の放出制御層の上下両面の形状は、少なくとも一方は凹Ｒ形状である。すなわち、上下両面とも凹Ｒ形状であってもよいし、一方が凹Ｒ形状でありもう一方が凸Ｒ形状であってもよい。このうち好ましいのは、一方が凹Ｒ形状でありもう一方が凸Ｒ形状である。本願発明の放出制御層を特定の形状の多層錠とすることにより、層間亀裂や層間剥離は抑制される。

本発明の多層錠は、円形状の錠剤に限定されるものではなく、錠剤の表面が曲線を描いていれば、オーバル形状、三角形状や四角形状の錠剤などであってもよい。

また、本発明の多層錠は、少なくとも１層は融点が１２０℃以下の低融点薬物又は１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物と水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含む放出制御層であり、その他の層として水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含まない放出制御層や、非放出制御層（必ずしも薬物を配合しなくてもよい）等を設けることができる。本発明では、徐放性と速効性の双方の特性を付与するために、別の層として非放出制御層を設けるのが好ましい。非放出制御層には、即効性が要求される鎮痛薬等を配合することができる。

本発明の多層錠の製造方法としては、非放出制御層と放出制御層を有する二層錠を製造する場合、非放出制御層には薬物と結晶セルロース等の賦形剤を混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、１層目の非放出制御層の打錠用粉体を打錠用製造機に充填する。放出制御層には、融点が１２０℃以下の低融点薬物又は１分子構造内に水和水１分子以上有する薬物と水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤と結晶セルロース等の賦形剤を混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、２層目の放出制御層の打錠用粉体を打錠用製造機に充填する。次に、１層目の非放出制御層の打錠用粉体を標準的な円形の臼に充填し、粉体を標準的な凸Ｒ形状の錠剤を成形するための杵で圧縮した後、２層目の放出制御層の打錠用粉体を臼に充填し、再度圧縮することで多層錠が得られる。このとき、多層錠の表面は上下両面とも凸Ｒ形状であり、放出制御層は非放出制御層と接する面は凹Ｒ形状であり反対側の面は凸Ｒ形状の多層錠となる。

以下、製造例、対照例、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。

（実施例１）
打錠用粉体Ａ全体に対し、結晶セルロース３０．７質量％、乳糖６１．０質量％、ＣＭＳ－Ｎａ４．９質量％、軽質無水ケイ酸２．９質量％、黄色５号０．１質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．５質量％添加・混合し、打錠用粉体Ａ（非放出制御層）を得た。
別に、打錠用粉体Ｂ全体に対し、イブプロフェン３５．０質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製、）５２．３質量％、結晶セルロース９．３質量％、軽質無水ケイ酸２．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．５質量％添加・混合し、打錠用粉体Ｂ（放出制御層）を得た。
次に、簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮した後、２層目として打錠用粉体Ｂ１０７ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。得られた二層錠の表面は、上下両面もＲ凸形状であり、放出制御層の上下面の形状は、一方が凸Ｒ形状、一方が凹Ｒ形状を有する。

（比較例１）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｂ１０７ｍｇを充填し圧縮した後、２層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、両方が凸Ｒ形状を有する。

（実施例２）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値１２ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮した後、２層目として打錠用粉体Ｂ１０７ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、一方が凸Ｒ形状、一方が凹Ｒ形状を有する。

（比較例２）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値１２ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｂ１０７ｍｇを充填し圧縮した後、２層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、両方が凸Ｒ形状を有する。

（比較例３）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ形状を有さない平面形の杵を用い、１層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮した後、２層目として打錠用粉体Ｂ１０７ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。

（比較例４）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ形状を有さない平面形の杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｂ１０７ｍｇを充填し圧縮した後、２層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。

実施例１及び２、比較例１～４で製した錠剤を６５℃１．５時間保存し、層間に生じる亀裂の発生率を確認した結果を表１に示す。なお、斜線部は放出制御層である。

Ｒ形状を有さない平面系の杵を用いて製した錠剤においては亀裂は観察されなかったが（比較例３及び４）、Ｒ形状を有する杵を用い、放出制御層の上下両面を凸Ｒ形状とすると、亀裂が確認された（比較例１～２）。一方、放出制御層の上下面の形状を、一方が凸Ｒ形状、一方が凹Ｒ形状とした実施例１～２は、亀裂が発生しなかった。

（実施例３）
打錠用粉体Ｃ全体に対し、イブプロフェン３５．０質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製、）１５．０質量％、結晶セルロース４６．７質量％、軽質無水ケイ酸２．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．５質量％添加・混合し、打錠用粉体Ｃ（放出制御層）を得た。
次に、簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ｃ１０７ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、一方が凸Ｒ形状、一方が凹Ｒ形状を有する。

（比較例５）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｃ１０７ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、両方が凸Ｒ形状を有する。

（実施例４）
打錠用粉体Ｄ全体に対し、イブプロフェン３５．０質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製、）１９．９質量％、結晶セルロース４１．７質量％、軽質無水ケイ酸２．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．５質量％添加・混合し、打錠用粉体Ｄ（放出制御層）を得た。
次に、簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ｄ１０７ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、一方が凸Ｒ形状、一方が凹Ｒ形状を有する。

（比較例６）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｄ１０７ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、両方が凸Ｒ形状を有する。

実施例３及び４、比較例５及び６で製した錠剤を６５℃１．５時間保存し、層間に生じる亀裂の発生率を確認した結果を表２に示す。

Ｒ形状を有する杵を用い、放出制御層の上下両面とも凸Ｒ形状とすると、亀裂が確認された（比較例５～６）。しかし、放出制御層の上下両面の形状のを凹Ｒ面とした実施例３～４は、亀裂が発生しなかった。

（実施例５）
打錠用粉体Ｅ全体に対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物１５．９質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製、）５２．３質量％、結晶セルロース２８．５質量％、軽質無水ケイ酸２．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．５質量％添加・混合し、打錠用粉体Ｅ（放出制御層）を得た。
次に、簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ｅ１０７ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、一方が凸Ｒ形状、一方が凹Ｒ形状を有する。

（比較例７）
簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｅ１０７ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、両方が凸Ｒ形状を有する。

（比較例８）
打錠用粉体Ｆ全体に対し、アセトアミノフェン４４．４質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製、）５２．３質量％、軽質無水ケイ酸２．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．５質量％添加・混合し、打錠用粉体Ｆ（放出制御層）を得た。
次に、簡易錠剤成型機（HANDTAB－200；市橋精機社製）にて、直径８ｍｍ円形、Ｒ値６．５ｍｍの杵を用い、１層目として打錠用粉体Ｆ１６９ｍｇを充填し圧縮した後、２層として打錠用粉体Ａ２０５ｍｇを充填し圧縮成形し二層錠を得た。この時、放出制御層の上下面の形状は、両方が凸Ｒ形状を有する。

実施例５、比較例７及び８で製した錠剤を６５℃１．５時間保存し、層間に生じる亀裂の発生率を確認した結果を表３に示す。

水和物であるロキソプロフェンナトリウム水和物を含有した製剤の場合、層間に亀裂が発生したが（比較例７）、放出制御層の形状を工夫したことにより実施例５において、処方を変更することなく層間の亀裂を抑制することができた。一方、アセトアミノフェン（融点１６９～１７２℃）を含有した製剤では、放出制御層の上下面の形状が両方凸Ｒ形状の場合であっても亀裂は発生しなかった（比較例８）。

本発明により、水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含んでいても、放出制御層の上下面の少なくとも一方を凹Ｒ形状とすることで、処方の変更無く亀裂発生率の低い多層錠を製することができる。

Claims

少なくとも一つの放出制御層を有する多層錠であって、
多層錠の表面は上下両面とも凸Ｒ形状であり、
前記放出制御層は、融点が１２０℃以下の低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物と、水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含み、かつ、その放出制御層の上下両面のうち少なくとも一方は凹Ｒ形状であることを特徴とする、放出制御製剤である多層錠。
融点が１２０℃以下の低融点薬物が、イブプロフェン又はグアイフェネシンである請求項１に記載の多層錠。
１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１に記載の多層錠。
水性液体と接すると膨張する放出制御基剤が、ハイドロゲルを形成する高分子である請求項１に記載の多層錠。
ハイドロゲルを形成する高分子が、２％水溶液２０℃において粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上である、請求項４に記載の多層錠。
ハイドロゲルを形成する高分子がヒプロメロースである請求項４又は５に記載の多層錠。
ヒプロメロースのメトキシ基含量が１９～２４質量％であり、かつ、ヒドロキシプロポキシ基含量が４～１２質量％である、請求項６に記載の多層錠。
水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤の含有量が、その放出制御基剤が含まれる放出制御層多層錠全体の質量に対して１５質量％以上８５質量％以下である、請求項１または４に記載の多層錠。
錠剤直径／Ｒ値（曲率半径）が０．０１より大きく２未満である、請求項１～８のいずれかに記載の多層錠。
非放出制御層を有する、請求項１～９のいずれかに記載の多層錠。
１日１回又は２回服用型である、請求項１～１０のいずれかに記載の多層錠。
非コーティング錠である、請求項１～１１のいずれかに記載の多層錠。
下杵の型面上に、多層錠中の各層を順次積層し、上杵によって打錠する工程を有する放出制御製剤である多層錠の製造方法であって、多層錠の表面は上下両面とも凸Ｒ形状であり、
水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含まない層を圧縮する工程の後に、
融点が１２０℃以下の低融点薬物または１分子構造内に水和水を１分子以上有する薬物と、水性液体と接すると膨潤する放出制御基剤を含む層を圧縮する工程を有することを特徴とする、前記多層錠の製造方法。