JP2015107951A - 顆粒剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】Ｌ−カルボシステインを配合し、服用性を向上した顆粒剤を提供するものである。また、本発明の他の目的は、さらに１回当たりの服用量が多い他の薬効成分を含んでいても、服用性の良い顆粒剤を提供することにある。【解決手段】Ｌ−カルボシステインと平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロースを含有する顆粒剤である。本発明の顆粒剤は、口に含んだときに粉っぽさやざらつきがなく、口どけが良いものである。また、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はビタミンＣのような１回服用量当たりの用量が多い薬物と配合しても、服用性が良好で、コンパクトな顆粒剤として提供可能である。【選択図】なし
Description
本発明は、Ｌ−カルボシステインを配合した服用性の良く、製剤を小型化することも可能な顆粒剤に関する。
一般用医薬品（ＯＴＣ）の分野においては、如何に効果的にかぜの諸症状を除去等するかが薬剤開発において重要である。かぜ症候群のうち、特に痰の喀出（去痰）を図ることは、患者の負担が軽減されるため大変重要である。
Ｌ−カルボシステインは気道粘液調整及び粘膜正常化作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。Ｌ−カルボシステインは、ざらつきや粉っぽさがあるため、特に味を舌で直接感じやすい顆粒剤では服用し難く、服用コンプライアンスが低いという課題がある。また、Ｌ−カルボシステインは、成人１回当たりの用量が２５０〜５００ｍｇと多いため、製剤化に必要な添加剤を配合すると、製剤サイズが大きくなる。したがって、別の服用コンプライアンスの点でも、１回当たりの服用個数が少ないこと、できるだけコンパクトな製剤の開発が望まれるところである。特に、一般用医薬品（ＯＴＣ）の分野において、１回当たりの服用用量が多い他の薬効成分とともにＬ-カルボシステインを配合しようとすると、製剤がより大きくなるといった課題があった。
今までに、ドライシロップ剤やゼリー剤の剤型で、Ｌ−カルボシステインの服用性を向上した技術は報告されているが（特許文献１、２）、顆粒剤については報告されていない。また、Ｌ−カルボシステインと他の薬効成分の割合が高含量を占める顆粒剤について、成人１回当たりの服用量を１ｇ以下に抑え、かつ服用性も満たす顆粒剤は知られていない。
本発明は、Ｌ−カルボシステインを配合し、服用性を向上した顆粒剤を提供するものである。また、本発明の他の目的は、さらに１回当たりの服用用量が多い他の薬効成分を含んでいても、服用性の良いＬ−カルボシステイン含有顆粒剤を提供することにある。
そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、Ｌ−カルボシステインと特定粒子径のヒドロキシプロピルセルロースを含有する顆粒剤は、意外にも服用性が良いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
（１）Ｌ−カルボシステイン及び平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする顆粒剤、
（２）目開き７５μｍの篩を通過する顆粒剤が全体の２５質量％以下である、（１）に記載の顆粒剤、
（３）薬効成分（Ｌ−カルボシステインを除く）とＬ−カルボシステインの合計量が、顆粒剤全体に対して３５〜９５質量％である（１）又は（２）に記載の顆粒剤、
（４）薬効成分が、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はビタミンＣである（３）に記載の顆粒剤、
（５）成人１回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、（３）又は（４）に記載の顆粒剤、
である。
（１）Ｌ−カルボシステイン及び平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする顆粒剤、
（２）目開き７５μｍの篩を通過する顆粒剤が全体の２５質量％以下である、（１）に記載の顆粒剤、
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（４）薬効成分が、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はビタミンＣである（３）に記載の顆粒剤、
（５）成人１回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、（３）又は（４）に記載の顆粒剤、
である。
本発明により、服用性を向上したＬ−カルボシステイン含有顆粒剤が得られた。また、去痰作用を有するＬ−カルボシステインを配合し、その他に１回服用量が多い薬効成分を配合した一般用医薬品（ＯＴＣ）製剤であっても、服用性が良好で、コンパクトな顆粒剤の提供が可能となった。
本発明のＬ−カルボシステインは、成人１回当たりの服用量として２５０ｍｇ〜５００ｍｇである。顆粒剤中におけるＬ−カルボシステインの含有量は、通常１０〜７０質量％、特に２０〜６０質量％が好ましい。
本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースとは、その平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロースである。これより大きいサイズのヒドロキシプロピルセルロースを使用すると、顆粒剤を製造した際、微粉末が多くなり、服用性が低下するというデメリットがある。好ましい平均粒子径は、５〜８０μｍ、最も好ましいのは、１５〜７５μｍである。本発明の顆粒剤中における平均粒子径が５〜９０μｍ以下のヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、５〜１０質量％が好ましい。５質量以上配合すると、顆粒剤中に含まれる微粉末の割合が減って服用性が向上するため好ましい。
本発明の顆粒剤は、Ｌ−カルボシステイン以外に成人１回当たりの服用量が多い薬効成分（すなわち顆粒剤中に占める割合が大きい薬物）を含有しても、通常顆粒剤の製造に必要な多量の添加剤を必要としない。そのため、コンパクトな顆粒剤が得られる。成人１回当たりの服用量が多い薬効成分（Ｌ−カルボシステインは除く）とは、１回服用量当たりの用量が１００〜４５０ｍｇの薬効成分であり、本発明の顆粒剤に対して、１０〜４０質量％を占める。そのような薬効成分としては、特に制限はないが、好ましくはアセトアミノフェン、イブプロフェン、又はビタミンＣである。アセトアミノフェンは成人１回服用量当たりの用量は３００〜４００ｍｇ、イブプロフェンは１５０〜２００ｍｇ、ビタミンＣは１００〜１６６．７ｍｇである。
本発明の顆粒剤中に占めるＬ-カルボシステインとアセトアミノフェンの合計量は５５質量％以上が好ましく、同様にＬ−カルボシステインとイブプロフェンの合計量は４０質量％以上が好ましく、ＬカルボシステインとビタミンＣの合計量は３５質量％以上が好ましい。Ｌ−カルボシステインと、成人１回当たりの服用量が多い薬効成分の合計量の上限値は、９５質量％が好ましい。
また、本発明の顆粒剤中におけるアセトアミノフェンの含有量は、好ましくは２０〜４５質量％、イブプロフェンの含有量は、好ましくは５〜２５質量％、ビタミンＣの含有量は、好ましくは８〜２０質量％である。
また、Ｌ−カルボシステインと平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロースの配合比（質量比）は、本発明の効果の観点から、１：０．１〜１：０．４が好ましく、１：０．２〜０．４が更に好ましい。
また、本発明の顆粒剤中には本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばジヒドロコデインリン酸塩等の鎮咳剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、メチルエフェドリン塩酸塩等の気管支拡張剤、カフェイン無水物等の中枢興奮剤など）、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを配合しうる。
本発明の顆粒剤は、任意の慣用の方法、例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法により造粒して製造する。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。具体的には、Ｌ−カルボシステインと平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロース、その他必要に応じて他の有効成分や賦形剤等を混合し、造粒して得られる。
本発明の顆粒剤は、目開き７５μｍの篩いを通過する割合が２５質量％以下となる。そのため、口どけの良い服用性が良好な製剤である。目開き７５μｍの篩いを通過する割合が２５質量％より多くなると、服用の際に口に含んだときに粉っぽさやざらつきを感じやすくなり、服用性が悪くなる。また、本発明の顆粒剤の平均粒子径は、その粒度分布から５０％粒径を算出するとき、好ましくは１００〜２５０μｍである。
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。なお、実施例及び比較例で使用したヒドロキシプロピルセルロースの粒度分布をレーザ光回折・散乱式粒度分布計（NIKKISO製マイクロトラック型式MT3300EX）を用いて測定し、平均粒子径を求めた。
実施例１
アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、アセトアミノフェン３３．６質量％、L-カルボシステイン２８．０質量％、結晶セルロース５．６質量％、Ｄ-マンニトール２１．７質量％、平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）６．７質量％、軽質無水ケイ酸１．０質量％、乳糖０．９質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物にエタノールを添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８９０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、アセトアミノフェン３３．６質量％、L-カルボシステイン２８．０質量％、結晶セルロース５．６質量％、Ｄ-マンニトール２１．７質量％、平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）６．７質量％、軽質無水ケイ酸１．０質量％、乳糖０．９質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物にエタノールを添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８９０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
比較例１
実施例１の平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１４７．６μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８９０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例１の平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１４７．６μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８９０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
試験例１
実施例１および比較例１で製造した顆粒剤の粒度分布をロボットシフター（セイシン企業製）により測定し、平均粒子径を求めた。
実施例１および比較例１で製造した顆粒剤の粒度分布をロボットシフター（セイシン企業製）により測定し、平均粒子径を求めた。
試験例２
ＪＩＳ篩の目開き７５μｍ（２００メッシュ）を利用し、実施例１の顆粒剤約５ｇを３分間篩分し、篩を通過した顆粒剤の重量百分率より求めた。
ＪＩＳ篩の目開き７５μｍ（２００メッシュ）を利用し、実施例１の顆粒剤約５ｇを３分間篩分し、篩を通過した顆粒剤の重量百分率より求めた。
試験例１、２の結果を表１に示す。
実施例２
アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．５質量％、アセトアミノフェン３３．９質量％、L-カルボシステイン２８．３質量％、結晶セルロース２５．９質量％、平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）７．５質量％、軽質無水ケイ酸１．０質量％、乳糖０．９質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８７７．６ｍｇの顆粒剤を得た。
アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．５質量％、アセトアミノフェン３３．９質量％、L-カルボシステイン２８．３質量％、結晶セルロース２５．９質量％、平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）７．５質量％、軽質無水ケイ酸１．０質量％、乳糖０．９質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８７７．６ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例３
アセトアミノフェン４０．４質量％、Ｌ−カルボシステイン５０．６質量％、結晶セルロース１．０質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）５．１質量％、軽質無水ケイ酸０．９質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム２．０質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９８９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
アセトアミノフェン４０．４質量％、Ｌ−カルボシステイン５０．６質量％、結晶セルロース１．０質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）５．１質量％、軽質無水ケイ酸０．９質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム２．０質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９８９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例４
Ｌ−カルボシステイン６９．５質量％、結晶セルロース９．７質量％、乳糖８．３質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）７．０質量％、軽質無水ケイ酸１．３質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム４．２質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり７１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
Ｌ−カルボシステイン６９．５質量％、結晶セルロース９．７質量％、乳糖８．３質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）７．０質量％、軽質無水ケイ酸１．３質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム４．２質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり７１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例５
イブプロフェン２４．２質量％、Ｌ−カルボシステイン４０．４質量％、結晶セルロース１１．３質量％、乳糖９．７質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）８．１質量％、軽質無水ケイ酸１．５質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム４．８質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり６１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
イブプロフェン２４．２質量％、Ｌ−カルボシステイン４０．４質量％、結晶セルロース１１．３質量％、乳糖９．７質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）８．１質量％、軽質無水ケイ酸１．５質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム４．８質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり６１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例６
イブプロフェン２１．５質量％、Ｌ−カルボシステイン５３．８質量％、結晶セルロース７．５質量％、乳糖６．５質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）６．５質量％、軽質無水ケイ酸１．０質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム３．２質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９２９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
イブプロフェン２１．５質量％、Ｌ−カルボシステイン５３．８質量％、結晶セルロース７．５質量％、乳糖６．５質量％、平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）６．５質量％、軽質無水ケイ酸１．０質量％、カルボキシメチルスターチナトリウム３．２質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９２９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
比較例２
実施例２の平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１４７．６μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８７７．６ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例２の平均粒子径７２．５７μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１４７．６μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり８７７．６ｍｇの顆粒剤を得た。
比較例３
実施例３の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９８９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例３の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９８９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
比較例４
実施例４の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり７１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例４の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり７１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
比較例５
実施例５の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり６１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例５の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり６１９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
比較例６
実施例６の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９２９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例６の平均粒子径２８．５１μｍのヒドロキシプロピルセルロースを平均粒子径１０７．７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）に置き換えて撹拌造粒機にて造粒及び乾燥し、１包あたり９２９．０ｍｇの顆粒剤を得た。
実施例２〜６および比較例２〜６で製造した顆粒剤の平均粒子径及び目開き７５μｍの篩（２００メッシュ）を通過する顆粒剤の割合を、試験例１、２に従い求めた。
表１〜３から明らかなように、実施例１〜６の顆粒剤は目開き７５μｍの篩（２００メッシュ）を通過する顆粒剤の割合が少なくなり、微粉末が少なく、口に含んだときに粉っぽさやざらつきがなく、口どけの良い服用性に優れた顆粒剤であった。
また、Ｌ−カルボシステインと共に１回当たりの服用量が多い薬物を含む顆粒剤も服用性が良好であることがわかった。
本発明により、服用性を向上したＬ−カルボシステイン含有顆粒剤の提供が可能となったので、患者のコンプライアンスを向上することができる。
Claims (5)
- Ｌ−カルボシステイン及び平均粒子径が５〜９０μｍのヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする顆粒剤。
- 目開き７５μｍの篩を通過する顆粒剤が全体の２５質量％以下である、請求項１に記載の顆粒剤。
- 薬効成分（Ｌ−カルボシステインを除く）とＬ−カルボシステインの合計量が、顆粒剤全体に対して３５〜９５質量％である請求項１又は２に記載の顆粒剤。
- 薬効成分が、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はビタミンＣである請求項３に記載の顆粒剤。
- 成人１回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、請求項３又は４に記載の顆粒剤。
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| JP2008133432A (ja) * | 2006-08-08 | 2008-06-12 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末及びその製造方法 |
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2014
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