JP2017105815A - 安定な医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する安定な医薬組成物の提供。
【解決手段】以下の成分(A)、(B)及び(C)を含有する固形製剤。
(A)イブプロフェン
(B)ブチルスコポラミン臭化物
(C)カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、トラネキサム酸、アセトアミノフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる1種又は2種以上
【選択図】なし
【解決手段】以下の成分(A)、(B)及び(C)を含有する固形製剤。
(A)イブプロフェン
(B)ブチルスコポラミン臭化物
(C)カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、トラネキサム酸、アセトアミノフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる1種又は2種以上
【選択図】なし
Description
本発明は、安定な医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、イブプロフェン及びブチルスコポラミンを含有する安定な医薬組成物に関する。
イブプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)の一種であり、関節リウマチ、関節痛、関節炎、神経痛、神経炎、背腰痛、頸腕症候群、子宮付属器炎、月経困難症、急性上気道炎、手術後・外傷後等の消炎・鎮痛・解熱に有効な医療用医薬品として知られている。
また、イブプロフェンは、いわゆるスイッチOTC化がなされた化合物であり、OTC医薬品としても汎用されている(非特許文献1及び2)。
また、イブプロフェンは、いわゆるスイッチOTC化がなされた化合物であり、OTC医薬品としても汎用されている(非特許文献1及び2)。
しかしながら、イブプロフェンはNSAIDsの一種ということもあり、副作用として消化管障害等が生じる可能性があるため、十分な解熱鎮痛効果を得るためにイブプロフェン投与の増量を企図しても、実際には投与量を増量することができないという問題が生じている。
上述の問題に対し、鎮痛・鎮痙作用を有するブチルスコポラミン臭化物をイブプロフェンとともに服用することが提案されている(特許文献1)。これによれば、低用量のイブプロフェンでも優れた鎮痛作用が得られる。
しかしながら、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を配合した錠剤及び細粒剤が知られているものの(特許文献1)、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが相互作用を示すか否か知られておらず、また、上述の錠剤及び細粒剤が安定な製剤であるか否かも知られていない。
OTCハンドブック 2008−09 製品集 株式会社学術情報流通センター 第2−9頁
OTCハンドブック 2008−09 製品集 株式会社学術情報流通センター 第16−39頁
まず、本発明者は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する医薬組成物を固形製剤化すべく検討したところ、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を混合して保存すると、意外にもこれら化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により変色、湿潤や固化等が発生し、保存に際する安定な状態が保たれにくいことを見出した。
したがって、本発明の課題は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する安定な医薬組成物の提供にある。
したがって、本発明の課題は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する安定な医薬組成物の提供にある。
そこで、本発明者らは、上記課題を解決すべく、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する医薬組成物の保存安定性について鋭意検討したところ、これら2つの化合物に加えて、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種以上を共存せしめることにより、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物、並びにキサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含有する医薬組成物を提供するものである。
本発明においては、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種又は2種以上を医薬組成物中に含有せしめることにより、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善できる。したがって、本発明によれば、保存安定性に優れた、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含む医薬組成物を提供することができる。
本発明の医薬組成物は、イブプロフェンと、ブチルスコポラミン臭化物と、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種又は2種以上とを含む。
以下、本発明で用いられる各成分について、説明する。
以下、本発明で用いられる各成分について、説明する。
本発明の医薬組成物で用いられるイブプロフェンは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明においては、国や地域等で制定された公文書等に収載されているイブプロフェンが好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。日本薬局方イブプロフェンの性状は、白色の結晶性の粉末である。
本発明の医薬組成物中のイブプロフェンの含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、1日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、イブプロフェンとして、10〜3000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましく、100〜600mg服用できる量がさらに好ましい。1日あたりの服用量は、1〜4回に分けて服用すればよく、3回に分けて服用するのが好ましい。1回あたりの服用量としては、イブプロフェンとして60〜200mgが好ましく、150mgと200mgがさらに好ましい。
また、イブプロフェンの含有量は特に限定されないが、本発明の医薬組成物全質量に対し、その下限値として、10質量%が好ましく、15質量%がより好ましく、20質量%がさらに好ましく、40質量%がさらに好ましく、45質量%がさらに好ましく、50質量%が特に好ましい。一方、上限値としては、95質量%が好ましく、90質量%がより好ましく、85質量%がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物で用いられるブチルスコポラミン臭化物は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明においては、国や地域等で制定された公文書等に収載されているブチルスコポラミン臭化物が好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。日本薬局方ブチルスコポラミン臭化物の性状は、白色の結晶又は結晶性の粉末である。
本発明の医薬組成物中のブチルスコポラミン臭化物の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて1日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、ブチルスコポラミン臭化物として、3〜1000mg服用できる量が好ましく、5〜500mg服用できる量がより好ましく、1日あたり、30〜100mg服用できる量がさらに好ましい。1日あたりの服用量は、1〜5回に分けて服用すればよく、3回に分けて服用するのが好ましい。1回あたりの服用量としては、ブチルスコポラミン臭化物として、1回10〜20mgが好ましく、10mgと20mgがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物中に含まれるイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、ブチルスコポラミン臭化物を0.0125〜1質量部含有するものが好ましく、0.022〜1質量部含有するものがより好ましい。
また、ブチルスコポラミン臭化物の含有量は特に限定されないが、本発明の医薬組成物全質量に対し、その下限値として、0.1質量%が好ましく、0.5質量%がより好ましく、1質量%がさらに好ましく、3質量%がさらに好ましく、3.2質量%がさらに好ましく、3.3質量%が特に好ましい。一方、上限値としては、10質量%が好ましく、8質量%がより好ましく、6質量%がさらに好ましい。
また、ブチルスコポラミン臭化物の含有量は特に限定されないが、本発明の医薬組成物全質量に対し、その下限値として、0.1質量%が好ましく、0.5質量%がより好ましく、1質量%がさらに好ましく、3質量%がさらに好ましく、3.2質量%がさらに好ましく、3.3質量%が特に好ましい。一方、上限値としては、10質量%が好ましく、8質量%がより好ましく、6質量%がさらに好ましい。
以下、本発明の医薬組成物で用いられる「キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種又は2種以上」について、説明する。
本発明の医薬組成物で用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式(I)で表される化合物が好ましい。
[式中、R1及びR2は各々独立して水素原子又はメチル基を示す。R3は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。]
上記R3において、モノヒドロキシプロピル基としては、2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、2,3−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
なお、上記一般式(I)において、
(1)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
(1)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式(I)の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。本発明においては、国や地域等で制定された公文書等に収載されているものが好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。
また、前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。
また、前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。
本発明の医薬組成物で用いられるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェイン類が好ましい。当該カフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられる。これらの中でも、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインがより好ましい。
本発明の医薬組成物中のキサンチン誘導体の含有量は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じた1日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、10〜1000mg服用できる量が好ましく、20〜800mg服用できる量がより好ましく、40〜600mg服用できる量がさらに好ましい。
また、キサンチン誘導体の含有量は、上述の服用量に基づき適宜検討して決定すればよいが、本発明の医薬組成物全質量に対し、その下限値として、1質量%が好ましく、5質量%がより好ましく、10質量%がさらに好ましく、20質量%がさらに好ましい。一方、上限値としては、90質量%が好ましく、85質量%がより好ましく、80質量%がさらに好ましい。
また、イブプロフェンとキサンチン誘導体との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、キサンチン誘導体を、0.05〜7質量部含有するものが好ましく、0.1〜5.5質量部含有するものがより好ましく、0.2〜4質量部含有するものがさらに好ましい。
また、イブプロフェンとキサンチン誘導体との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、キサンチン誘導体を、0.05〜7質量部含有するものが好ましく、0.1〜5.5質量部含有するものがより好ましく、0.2〜4質量部含有するものがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物で用いられるトラネキサム酸又はその塩には、トラネキサム酸そのもののほか、トラネキサム酸の薬学上許容される塩、さらにはトラネキサム酸やその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明においては、トラネキサム酸又はその塩としては、国や地域等で制定された公文書等に収載されているものが好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。トラネキサム酸又はその塩としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、トラネキサム酸が好ましい。
本発明の医薬組成物中のトラネキサム酸又はその塩の含有量は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じた1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、トラネキサム酸のフリー体換算で50〜2000mg服用できる量が好ましく、70〜750mg服用できる量がより好ましく、400〜750mg服用できる量がさらに好ましい。
また、トラネキサム酸又はその塩の含有量は、上述の服用量に基づき適宜検討して決定すればよいが、本発明の医薬組成物全質量に対し、20〜95質量%が好ましく、30〜85質量%がより好ましく、40〜80質量%がさらに好ましい。
また、イブプロフェンとトラネキサム酸又はその塩との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、トラネキサム酸又はその塩を、トラネキサム酸のフリー体換算で0.3〜15質量部含有するものが好ましく、0.4〜5質量部含有するものがより好ましく、0.8〜5質量部含有するものがさらに好ましい。
また、イブプロフェンとトラネキサム酸又はその塩との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、トラネキサム酸又はその塩を、トラネキサム酸のフリー体換算で0.3〜15質量部含有するものが好ましく、0.4〜5質量部含有するものがより好ましく、0.8〜5質量部含有するものがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物で用いられるイソバレリル尿素誘導体としては、ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素並びにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上が好ましい。イソバレリル尿素誘導体には不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。イソバレリル尿素誘導体としては、国や地域等で制定された公文書等に収載されているものが好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。
本発明において、イソバレリル尿素誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、アリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩が好ましく、アリルイソプロピルアセチル尿素がより好ましい。
本発明の医薬組成物中のイソバレリル尿素誘導体の含有量は特に限定されず、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じた1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、1日あたり、ブロムワレリル尿素をフリー体換算で10〜1000mg服用できる量が好ましく、30〜800mg服用できる量がより好ましく、60〜600mg服用できる量がさらに好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、1日あたり、アリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で1〜500mg服用できる量が好ましく、10〜300mg服用できる量がより好ましく、20〜180mg服用できる量がさらに好ましい。
また、イソバレリル尿素誘導体の含有量は、上述の服用量に基づき適宜検討して決定すればよいが、本発明の医薬組成物全質量に対し、その下限値としては、5質量%が好ましく、10質量%がより好ましく、15質量%がさらに好ましく、20質量%がより好ましい。一方、上限値としては、90質量%が好ましく、85質量%がより好ましく、80質量%がさらに好ましい。
また、イブプロフェンとイソバレリル尿素誘導体との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、ブロムワレリル尿素をフリー体換算で0.05〜7質量部含有するものが好ましく、0.2〜5.5質量部含有するものがより好ましく、0.4〜4質量部含有するものがさらに好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、アリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で0.005〜3.5質量部含有するものが好ましく、0.05〜2.0質量部含有するものがより好ましく、0.1〜1.5質量部含有するものがさらに好ましい。
また、イブプロフェンとイソバレリル尿素誘導体との含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、ブロムワレリル尿素をフリー体換算で0.05〜7質量部含有するものが好ましく、0.2〜5.5質量部含有するものがより好ましく、0.4〜4質量部含有するものがさらに好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、アリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で0.005〜3.5質量部含有するものが好ましく、0.05〜2.0質量部含有するものがより好ましく、0.1〜1.5質量部含有するものがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物で用いられるアセトアミノフェンは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。アセトアミンフェンとしては、国や地域等で制定された公文書等に収載されているものが好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。
本発明の医薬組成物中のアセトアミノフェンの含有量は特に限定されず、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じた1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよい。1日あたり、アセトアミノフェンを10〜1500mg服用できる量が好ましく、50〜1200mg服用できる量がより好ましく、100〜1000mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物中のアセトアミノフェンの含有量は特に限定されず、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じた1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよい。1日あたり、アセトアミノフェンを10〜1500mg服用できる量が好ましく、50〜1200mg服用できる量がより好ましく、100〜1000mg服用できる量がさらに好ましい。
また、アセトアミノフェンの含有量は、上述の服用量に基づき適宜検討して決定すればよいが、本発明の医薬組成物全質量に対し、その下限値としては、5質量%が好ましく、20質量%がより好ましく、30質量%がさらに好ましく、35質量%がより好ましい。一方、上限値としては、90質量%が好ましく、88質量%がより好ましく、86質量%がさらに好ましい。
また、イブプロフェンとアセトアミノフェンとの含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、アセトアミノフェン0.05〜10質量部含有するものが好ましく、0.3〜8質量部含有するものがより好ましく、0.6〜7質量部含有するものがさらに好ましい。
また、イブプロフェンとアセトアミノフェンとの含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン1質量部に対し、アセトアミノフェン0.05〜10質量部含有するものが好ましく、0.3〜8質量部含有するものがより好ましく、0.6〜7質量部含有するものがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法にしたがって、公知の製剤添加物を用いることにより、種々の剤形に製剤化することができる。
また、本発明の医薬組成物に係る剤形は、特に限定されるべきものではないが、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の観点から、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物と、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種又は2種以上(以下、キサンチン誘導体等ということもある)を含む固形製剤が好ましい。固形製剤の具体例としては、例えば、錠剤(口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠;トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む)、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤、膣錠、膣用坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
また、本発明の医薬組成物に係る剤形は、特に限定されるべきものではないが、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の観点から、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物と、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、アセトアミノフェン及びイソバレリル尿素誘導体からなる群より選ばれる1種又は2種以上(以下、キサンチン誘導体等ということもある)を含む固形製剤が好ましい。固形製剤の具体例としては、例えば、錠剤(口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠;トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む)、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤、膣錠、膣用坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
本発明において、種々の剤形への製剤化に関しては、公知の製剤添加物を適宜用いることができるが、製剤添加物としては、吸湿性高分子を用いることが好ましい。吸湿性高分子は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善する効果を有する。吸湿性高分子は、当該相互作用の改善効果を有するものであれば、特に限定されるべきものではないが、例えば、吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩、吸湿性を有する1−ビニル−2−ピロリドン重合物、吸湿性を有するスターチ誘導体又はその塩等の高分子等が挙げられる。この中でも、吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩が好ましい。
上記吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩としては、セルロース中のヒドロキシ基をエーテル化したもの、エーテル化したセルロースのエステル、これらの架橋重合物やそれらの塩等が挙げられる。セルロース誘導体又はその塩としては、例えば、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等が挙げられる。この中でも、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
また、吸湿性を有する1−ビニル−2−ピロリドン重合物としては、1−ビニル−2−ピロリドンの直鎖重合物及び1−ビニル−2−ピロリドンの架橋重合物等が挙げられる。1−ビニル−2−ピロリドン重合物としては、例えば、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、クロスポビドン等が挙げられる。吸湿性を有するスターチ誘導体又はその塩としては、でんぷんのカルボキシメチルエーテル又はその塩等が挙げられ、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物中の吸湿性高分子の含有量は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用の改善において、用いる吸湿性高分子の種類等に基づき、適宜検討して決定すればよいが、例えば、イブプロフェン1質量部に対して、吸湿性高分子を0.01〜3質量部含有するものが好ましく、0.02〜2質量部含有するものがより好ましい。
本発明の医薬組成物中の吸湿性高分子の含有量は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用の改善において、用いる吸湿性高分子の種類等に基づき、適宜検討して決定すればよいが、例えば、イブプロフェン1質量部に対して、吸湿性高分子を0.01〜3質量部含有するものが好ましく、0.02〜2質量部含有するものがより好ましい。
本発明において、医薬組成物中のイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との接触により相互作用が生じることを初めて見出した。この知見に基づき、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に接触しないように含有せしめることにより、当該2成分間の相互作用を改善しうる。すなわち、本発明においては、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を実質的に互いに接しないように含有せしめ、さらにキサンチン誘導体等を含有する医薬組成物をも本発明の態様として挙げることができる。
本発明において、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味するが、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが接触しないように含有することが好ましい。
本発明に係る固形製剤としては、(A)イブプロフェンそのもの、若しくはイブプロフェンを含有する固形組成物と、(B)ブチルスコポラミン臭化物そのもの、若しくはブチルスコポラミン臭化物を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが互いに接しないように配置されているものが挙げられる。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。
上記固形製剤の具体的な形態として、以下の(I)−(VIII)等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。
(I)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のイブプロフェン又はブチルスコポラミン臭化物を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。本発明に係るキサンチン誘導体等を用いる場合は、キサンチン誘導体等を当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
(II)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。キサンチン誘導体等は、いずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させて製剤化してもよい。
(III)上記(I)又は(II)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(IV)上記(I)又は(II)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(III)上記(I)又は(II)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(IV)上記(I)又は(II)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(V)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、イブプロフェンを含む層とブチルスコポラミン臭化物を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記(I)や(II)で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体等は、イブプロフェンを含む層、ブチルスコポラミン臭化物を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
(VI)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記(I)や(II)で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体等は、核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
(VI)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記(I)や(II)で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体等は、核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
(VII)上記(I)又は(II)の粒状物に換えて、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤。キサンチン誘導体等は、いずれか一方の包接化合物の近傍に位置させてもよいし、両方の包接化合物の近傍に位置させてもよい。
(VIII)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。キサンチン誘導体等は、通常の方法で製した製剤中に位置させてもよいし、糖衣層やフィルムコーティング層に位置させてもよいし、分けて、糖衣層やフィルムコーティング層のいずれにも位置させてもよいし、さらには、製剤中、糖衣層及びフィルムコーティング層のいずれにも位置させてもよい。
(VIII)イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。キサンチン誘導体等は、通常の方法で製した製剤中に位置させてもよいし、糖衣層やフィルムコーティング層に位置させてもよいし、分けて、糖衣層やフィルムコーティング層のいずれにも位置させてもよいし、さらには、製剤中、糖衣層及びフィルムコーティング層のいずれにも位置させてもよい。
上記(I)及び(II)等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、イブプロフェンを含有する粒状物、及びブチルスコポラミン臭化物を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
例えば、イブプロフェンを含有する粒状物は、イブプロフェン、流動化剤(例えば、軽質無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素等)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースやヒプロメロース等)等を含む混合物を用いて造粒することにより製することができる。また、イブプロフェンを、流動化剤等を分散させた結合剤溶液を用いて造粒することによっても製することができる。造粒するに際しては、公知の方法を用いればよい。また、イブプロフェンを含有する粒状物は、市販品を用いてもよく、例えば、イブプロフェン顆粒20%「タツミ」(辰巳化学株式会社)、ブルフェン(登録商標)顆粒20%(科研製薬株式会社製)、ランデールン(登録商標)顆粒20%(鶴原製薬株式会社製)等を挙げることができる。なお、イブプロフェンをブチルスコポラミン臭化物に替えることにより、上記と同様にしてブチルスコポラミン臭化物を含有する粒状物を製することができ、市販品も用いることができる。
本発明の医薬組成物には、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいても良い。
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェンナトリウム水和物等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、l−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、ウコン(鬱金)、エンゴサク(延胡索)、エンメイソウ(延命草)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ボレイ(牡蠣)、マオウ(麻黄)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
本発明においては、本発明の医薬組成物が、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられる観点から、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物以外の薬物としては、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド等の解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム等の胃粘膜保護剤等の薬物が好適な具体例として挙げられる。
本発明の医薬組成物は、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられるものである。したがい、その効能・効果としては、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)の緩和等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられるものである。したがい、その効能・効果としては、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)の緩和等が挙げられる。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
試験例1 相互作用の検討(1)
イブプロフェン150質量部及びブチルスコポラミン臭化物10質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、50℃で保存した(参考例1)。比較対照として、イブプロフェン単独(対照例1)、ブチルスコポラミン臭化物単独(対照例2)を同様にガラス瓶に入れ、50℃で保存した。保存開始直後、2週間後、4週間後のガラス瓶内の状態をそれぞれ評価した。結果を表1に示した。
イブプロフェン150質量部及びブチルスコポラミン臭化物10質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、50℃で保存した(参考例1)。比較対照として、イブプロフェン単独(対照例1)、ブチルスコポラミン臭化物単独(対照例2)を同様にガラス瓶に入れ、50℃で保存した。保存開始直後、2週間後、4週間後のガラス瓶内の状態をそれぞれ評価した。結果を表1に示した。
表1から明らかなように、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例1)。一方、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例1及び2)。
このことから、混合物の状態変化は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
このことから、混合物の状態変化は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
試験例2 相互作用の検討(2)
イブプロフェン150質量部及びブチルスコポラミン臭化物10質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、40℃で保存した(参考例2)。比較対照として、イブプロフェン単独(対照例3)、ブチルスコポラミン臭化物単独(対照例4)を同様にガラス瓶に入れ、40℃で保存した。
保存開始直後、6ヶ月後のガラス瓶内の状態をそれぞれ評価した。結果を表2に示した。
イブプロフェン150質量部及びブチルスコポラミン臭化物10質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、40℃で保存した(参考例2)。比較対照として、イブプロフェン単独(対照例3)、ブチルスコポラミン臭化物単独(対照例4)を同様にガラス瓶に入れ、40℃で保存した。
保存開始直後、6ヶ月後のガラス瓶内の状態をそれぞれ評価した。結果を表2に示した。
表2から明らかなように、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物を40℃で6ヶ月保存後の状態を確認すると、混合物は湿潤し、かつ変色した状態であった(参考例2)。一方、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物を各々単独で保存したものは、保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった(対照例3及び4)。
これらより、混合物の状態変化は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
これらより、混合物の状態変化は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
試験例3 相互作用の検討(3)
イブプロフェン450質量部及びブチルスコポラミン臭化物30質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、60℃で保存した(参考例3)。
イブプロフェン450質量部、ブチルスコポラミン臭化物30質量部及びトラネキサム酸420質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例1)。
また、トラネキサム酸を無水カフェイン150質量部に替えた以外は実施例1と同様にして各成分をガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例2)。
また、トラネキサム酸をアセトアミノフェン400質量部に替えた以外は実施例1と同様にして各成分をガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例3)。
また、トラネキサム酸をアリルイソプロピルアセチル尿素180質量部に替えた以外は実施例1と同様にして各成分をガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例4)。
そして、保存開始直後、1週間後のガラス瓶内の状態をそれぞれ評価した。結果を表3に示した。
イブプロフェン450質量部及びブチルスコポラミン臭化物30質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、60℃で保存した(参考例3)。
イブプロフェン450質量部、ブチルスコポラミン臭化物30質量部及びトラネキサム酸420質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例1)。
また、トラネキサム酸を無水カフェイン150質量部に替えた以外は実施例1と同様にして各成分をガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例2)。
また、トラネキサム酸をアセトアミノフェン400質量部に替えた以外は実施例1と同様にして各成分をガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例3)。
また、トラネキサム酸をアリルイソプロピルアセチル尿素180質量部に替えた以外は実施例1と同様にして各成分をガラス瓶に入れ、60℃で保存した(実施例4)。
そして、保存開始直後、1週間後のガラス瓶内の状態をそれぞれ評価した。結果を表3に示した。
表3から明らかなように、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物を60℃で1週間保存後の状態を確認すると、混合物は固化した状態であった(参考例3)。
一方、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物に、トラネキサム酸(実施例1)、無水カフェイン(実施例2)、アセトアミノフェン(実施例3)、又はアリルイソプロピルアセチル尿素(実施例4)を加えたものは、1週間後においても保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった。
したがって、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物間に生じる相互作用を、トラネキサム酸若しくはその塩、キサンチン誘導体、アセトアミノフェン又はイソバレリル尿素誘導体が抑制することが判明した。
一方、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物に、トラネキサム酸(実施例1)、無水カフェイン(実施例2)、アセトアミノフェン(実施例3)、又はアリルイソプロピルアセチル尿素(実施例4)を加えたものは、1週間後においても保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった。
したがって、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物間に生じる相互作用を、トラネキサム酸若しくはその塩、キサンチン誘導体、アセトアミノフェン又はイソバレリル尿素誘導体が抑制することが判明した。
製造例1
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム36質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、トラネキサム酸250質量部、ヒドロキシプロピルセルロース10質量部及び乳糖水和物36質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1日当たりイブプロフェンを450mg、ブチルスコポラミン臭化物を30mg、トラネキサム酸を750mg服用することができる錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム36質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、トラネキサム酸250質量部、ヒドロキシプロピルセルロース10質量部及び乳糖水和物36質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1日当たりイブプロフェンを450mg、ブチルスコポラミン臭化物を30mg、トラネキサム酸を750mg服用することができる錠剤を得た。
製造例2
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、無水カフェイン50質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物30質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、無水カフェインを50mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、無水カフェイン50質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物30質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、無水カフェインを50mg含有する錠剤を得た。
製造例3
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、アリルイソプロピルアセチル尿素60質量部、ヒドロキシプロピルセルロース4質量部及び乳糖水和物31質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、アリルイソプロピルアセチル尿素を60mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、アリルイソプロピルアセチル尿素60質量部、ヒドロキシプロピルセルロース4質量部及び乳糖水和物31質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、アリルイソプロピルアセチル尿素を60mg含有する錠剤を得た。
製造例4
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース32質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、アセトアミノフェン134質量部、ヒドロキシプロピルセルロース8質量部及び乳糖水和物38質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、アセトアミノフェンを134mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース32質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、アセトアミノフェン134質量部、ヒドロキシプロピルセルロース8質量部及び乳糖水和物38質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、アセトアミノフェンを134mg含有する錠剤を得た。
製造例5
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム22質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース4質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム22質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース4質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg含有する錠剤を得た。
製造例6
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム44質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、合成ヒドロタルサイト178.7質量部、ヒドロキシプロピルセルロース12質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム44質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、合成ヒドロタルサイト178.7質量部、ヒドロキシプロピルセルロース12質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg含有する錠剤を得た。
製造例7
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース44質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、トラネキサム酸250質量部、ヒドロキシプロピルセルロース12質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1日当たりイブプロフェンを450mg、ブチルスコポラミン臭化物を30mg、トラネキサム酸を750mg服用することができる錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース44質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、トラネキサム酸250質量部、ヒドロキシプロピルセルロース12質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1日当たりイブプロフェンを450mg、ブチルスコポラミン臭化物を30mg、トラネキサム酸を750mg服用することができる錠剤を得た。
製造例8
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース44質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、トラネキサム酸250質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース12質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1日当たりイブプロフェンを450mg、ブチルスコポラミン臭化物を30mg、トラネキサム酸を750mg服用することができる錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース44質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、トラネキサム酸250質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース12質量部及び乳糖水和物33質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1日当たりイブプロフェンを450mg、ブチルスコポラミン臭化物を30mg、トラネキサム酸を750mg服用することができる錠剤を得た。
製造例9
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、無水カフェイン50質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物37質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、無水カフェインを50mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、無水カフェイン50質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物37質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、無水カフェインを50mg含有する錠剤を得た。
製造例10
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、アリルイソプロピルアセチル尿素60質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物37質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、アリルイソプロピルアセチル尿素を60mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、クロスカルメロースナトリウム27質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、アリルイソプロピルアセチル尿素60質量部、酸化マグネシウム33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物37質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg、アリルイソプロピルアセチル尿素を60mg含有する錠剤を得た。
製造例11
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース22質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、合成ヒドロタルサイト33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物32質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg含有する錠剤を得た。
イブプロフェン150質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12質量部、カルメロース22質量部及び軽質無水ケイ酸6質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物10質量部、合成ヒドロタルサイト33質量部、ヒドロキシプロピルセルロース5質量部及び乳糖水和物32質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた2種類の造粒物にタルク10質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
得られた打錠用顆粒を打錠し、1錠当たりイブプロフェンを150mg、ブチルスコポラミン臭化物を10mg含有する錠剤を得た。
製造例12
ヒドロキシプロピルメチルセルロース10質量部及びクエン酸トリエチル1質量部を精製水115質量部に溶解させ、これに酸化チタン2質量部を分散させて、フィルムコーティング液を調製した。コーティング装置を用いて、前述のフィルムコーティング液を噴霧し、製造例1〜11で得た錠剤(素錠)1錠当たり10mgのフィルム層を有するように剤皮を施し、製造例1〜11で得た各錠剤につきそれぞれフィルムコーティング錠を得た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース10質量部及びクエン酸トリエチル1質量部を精製水115質量部に溶解させ、これに酸化チタン2質量部を分散させて、フィルムコーティング液を調製した。コーティング装置を用いて、前述のフィルムコーティング液を噴霧し、製造例1〜11で得た錠剤(素錠)1錠当たり10mgのフィルム層を有するように剤皮を施し、製造例1〜11で得た各錠剤につきそれぞれフィルムコーティング錠を得た。
試験例4
製造例12に示した、製造例1〜11で得た各錠剤にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠を1シートにつき各々10錠ずつPTP包装した。これにさらにアルミピロー包装を行い、40℃条件下で6ヶ月間保存した。
6ヶ月後の各フィルムコーティング錠の状態を評価したところ、保存開始前後において、外観上の変化は認められなかった。
製造例12に示した、製造例1〜11で得た各錠剤にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠を1シートにつき各々10錠ずつPTP包装した。これにさらにアルミピロー包装を行い、40℃条件下で6ヶ月間保存した。
6ヶ月後の各フィルムコーティング錠の状態を評価したところ、保存開始前後において、外観上の変化は認められなかった。
本発明によれば、保存安定なイブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とともに、中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体等を含有することになるため、本発明の医薬組成物は解熱鎮痛薬や総合感冒薬として優れたものである。
また、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とともに、中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体等を含有することになるため、本発明の医薬組成物は解熱鎮痛薬や総合感冒薬として優れたものである。
Claims (11)
- 以下の成分(A)、(B)及び(C)を含有する固形製剤。
(A)イブプロフェン
(B)ブチルスコポラミン臭化物
(C)カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、トラネキサム酸、アセトアミノフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる1種又は2種以上 - 成分(C)が、カフェイン水和物、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインからなる群より選ばれる1種又は2種以上である請求項1記載の固形製剤。
- 成分(C)が、トラネキサム酸である請求項1記載の固形製剤。
- イブプロフェン1質量部に対し、ブチルスコポラミン臭化物を0.0125〜1質量部含有するものである請求項3記載の固形製剤。
- 成分(C)が、アセトアミノフェンである請求項1記載の固形製剤。
- 成分(C)が、アリルイソプロピルアセチル尿素である請求項1記載の固形製剤。
- イブプロフェンを、1日あたり10〜3000mg服用できる量含有するものである請求項1〜6のいずれか1項に記載の固形製剤。
- ブチルスコポラミン臭化物を、1日あたり3〜1000mg服用できる量含有するものである請求項1〜7のいずれか1項に記載の固形製剤。
- 剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤、坐剤、膣錠又は膣用坐剤である請求項1〜8のいずれか1項に記載の固形製剤。
- 成分(A)と成分(B)とが混合されてなる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の固形製剤。
- 成分(A)と成分(B)とが直接混合されてなる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の固形製剤。
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