JP2000026313A

JP2000026313A - 消化管運動抑制剤

Info

Publication number: JP2000026313A
Application number: JP11117532A
Authority: JP
Inventors: Koji Morikawa; 宏二森川; Hideo Kato; 日出男加藤; Takahiro Mikami; 香宏三上
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1998-05-06
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2000-01-25

Abstract

(57)【要約】【課題】非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす消化管
運動亢進作用に対する抑制剤及び消化管運動亢進作用の
軽減された抗炎症性組成物を提供する。【解決手段】インドメタシン、ジクロフェナクナトリ
ウム、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤が
引き起こす消化管運動亢進作用に対する抑制剤であっ
て、臭化チキジウム又は臭化ブチルスコポラミンなどの
四級アンモニウム系抗コリン剤を有効成分として含む抑
制剤、及び非ステロイド系の抗炎症剤と四級アンモニウ
ム系抗コリン剤とを含み、消化管運動亢進作用が軽減な
いし排除された抗炎症性の医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド系抗
炎症剤が引き起こす消化管運動亢進に対して抑制作用を
有する医薬、及び消化管運動亢進作用が軽減された抗炎
症性の医薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アスピリン、インドメタシンをはじめと
する非ステロイド系抗炎症剤は、頭痛、筋肉痛、関節
痛、術後痛などの痛みや、関節リウマチ、感染症、咽喉
頭炎、中耳炎、副鼻腔炎などに対する治療剤として広く
用いられているが、これらの非ステロイド系抗炎症剤の
投与によって胃粘膜障害が惹起され、潰瘍が発生するこ
とが知られている。アスピリンによる胃粘膜障害に関し
てはDavenport らによる詳細な研究があり (Davenport,
H.D., Gastroenterology, 46, 245, 1964)、胃内のよ
うな酸性環境下ではアスピリンが脂溶性非解離状態とな
り細胞膜を通過するため、胃粘膜関門(mucosal barrie
r) を破綻させ H⁺の粘膜への逆拡散が増加する結果と
して障害が起こるとされている。

【０００３】もっとも、インドメタシンが胃粘膜障害を
引き起こすのに対して、フェニルブタゾンでは胃よりも
十二指腸粘膜障害の発生頻度が高いことが知られてお
り、非ステロイド系抗炎症剤の種類によって障害発現機
序の詳細は異なっているものと考えられている。最近で
は、これら非ステロイド系抗炎症剤がシクロオキシゲナ
ーゼの作用を抑制し、胃輪状筋の収縮を抑制するプロス
タグランジンＥ群の合成を阻害する結果、胃運動亢進が
引き起こされ粘膜障害が発生すると考えられている(San
ders, K.M., Am. J. Physiol., 247, G117-G126, 198
4)。

【０００４】インドメタシンが引き起こす粘膜障害の成
立過程において、インドメタシンによる胃運動亢進作用
が粘膜障害の重要な因子であることが示唆されており、
胃酸分泌と胃運動に対して抑制作用を有するアトロピン
が潰瘍形成を阻害することが示されている (Ueki, S.,
et al., Digestive Diseases and Sciences, 33, pp.20
9-216, 1988)。アトロピンがインドメタシンの誘起する
胃運動亢進及び胃収縮を阻害することが実験的に確認さ
れていることから、アトロピンはインドメタシンの胃運
動亢進作用を阻害することによって胃粘膜を潰瘍形成か
ら保護するようである（上掲 Ueki らの文献）。

【０００５】アトロピンなどの三級アミン型の抗コリン
剤（本明細書において「三級アミン系抗コリン剤」とい
う場合がある。）とともに、臭化ブチルスコポラミンな
どの四級アンモニウム塩の抗コリン剤（本明細書におい
て「四級アンモニウム系抗コリン剤」と呼ぶ場合があ
る。）も臨床で用いられている。もっとも、三級アミン
系抗コリン剤と四級アンモニウム系抗コリン剤とでは、
抗コリン作用という共通する薬理作用があるものの、そ
れぞれ胃液分泌あるいは消化管運動に対する効果が異な
ることが知られており、臨床的には両者の特徴に応じて
使い分けが必要である（臨床薬物治療学体系、Handbook
of clinical pharmacology and therapeutics, 13、消
化器疾患、IV. 胃疾患、pp.145-146, 1988) 。

【０００６】例えば、三級アミン系抗コリン剤は一般に
胃液分泌作用よりも消化管運動抑制作用に優れており、
臨床的には鎮痙剤として腹痛に対する対症療法に適して
いる。一方、四級アンモニウム系抗コリン剤は神経筋遮
断作用が強く、分泌及び運動の抑制に優れた効果を示
し、三級アミン系抗コリン剤に比べると消化管に対して
比較的選択的な作用を有している。上記のように、三級
アミン系抗コリン剤のアトロピンについては、インドメ
タシンなどの非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす胃運
動亢進に対して抑制作用を発揮することが知られている
が（上記 Ueki らの文献）、四級アンモニウム系抗コリ
ン剤についてはこのような作用は従来知られていない。

【０００７】四級アンモニウム系抗コリン剤として、臭
化チキジウム（「チアトン」、北陸製薬株式会社製造及
び販売）が臨床で用いられており、胃炎、胃・十二指腸
潰瘍などの治療剤として優れた効果を示すことが知られ
ている。この抗コリン剤については、消化性潰瘍治療剤
としての有効性が示されており（日薬理誌、Folia phar
macol. japon., 90, pp.273-283, 1987)、インドメタシ
ン胃損傷に対して抑制作用を示すことが明らかにされて
いるが、その作用機序は胃酸分泌抑制作用及び胃壁に直
接作用として惹起されると思われるサイトプロテクティ
ブな作用であると示唆されている（282 頁右欄18-21
行）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、イン
ドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェ
ンなどの非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす消化管運
動亢進に対して抑制作用を有する医薬を提供することに
ある。また、本発明の別の課題は、消化管運動亢進作用
が軽減された抗炎症性の医薬組成物を提供することにあ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、四級アンモニウム
系抗コリン剤がインドメタシン、ジクロフェナクナトリ
ウム、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤が
引き起こす消化管運動亢進作用に対して極めて優れた抑
制作用を有していることを見出した。また、非ステロイ
ド系抗炎症剤と四級アンモニウム系抗コリン剤とを組み
合わせることによって、消化管運動亢進作用が顕著に軽
減された抗炎症性の医薬組成物を提供できることを見出
した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたもの
である。

【００１０】すなわち本発明は、非ステロイド系抗炎症
剤が引き起こす消化管運動亢進作用に対する抑制剤であ
って、四級アンモニウム系抗コリン剤を有効成分として
含む抑制剤を提供するものである。この発明の好ましい
態様によれば、四級アンモニウム系抗コリン剤が臭化チ
キジウム又は臭化ブチルスコポラミンである上記抑制
剤、及び非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクナト
リウム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシ
ン、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、
ザルトプロフェン、又はアンピロキシカムである上記抑
制剤が提供される。本発明の抑制剤は、非ステロイド系
抗炎症剤の投与に起因する消化管粘膜の損傷形成などの
消化管障害の予防及び／又は治療に有用である。

【００１１】また、本発明の別の観点からは、非ステロ
イド系抗炎症剤と四級アンモニウム系抗コリン剤とを含
む医薬組成物が提供される。この発明の好ましい態様に
よれば、四級アンモニウム系抗コリン剤が臭化チキジウ
ム又は臭化ブチルスコポラミンである上記医薬組成物、
及び非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクナトリウ
ム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ピ
ロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルト
プロフェン、又はアンピロキシカムである上記医薬組成
物が提供される。

【００１２】本発明のさらに別の観点からは、非ステロ
イド系抗炎症剤が引き起こす消化管運動亢進作用を抑制
する方法であって、四級アンモニウム系抗コリン剤の抑
制有効量を哺乳類動物、好ましくはヒトに投与する工程
を含む方法；非ステロイド系抗炎症剤の投与に起因する
消化管粘膜の損傷形成などの消化管障害の予防及び／又
は治療方法であって、非ステロイド系抗炎症剤が引き起
こす消化管運動亢進作用を抑制するための有効量の四級
アンモニウム系抗コリン剤を哺乳類動物、好ましくはヒ
トに投与する工程を含む方法；並びに、上記抑制剤又は
上記医薬組成物の製造のための四級アンモニウム系抗コ
リン剤、好ましくは臭化チキジウム又は臭化ブチルスコ
ポラミンの使用が提供される。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の抑制剤は、非ステロイド
系抗炎症剤が引き起こす消化管運動亢進作用に対する抑
制剤であって、四級アンモニウム系抗コリン剤を有効成
分として含むことを特徴としている。本明細書において
用いられる「消化管」という用語は、胃、十二指腸、小
腸、及び大腸を含めてもっとも広義に解釈する必要があ
るが、好ましくは胃及び十二指腸、さらに好ましくは胃
を意味している。本明細書において用いられる「消化管
障害」という用語は、粘膜障害のほか、粘膜及び筋組織
における潰瘍形成などを含めてもっとも広義に解釈する
必要がある。また、本明細書において用いられる「非ス
テロイド系抗炎症剤が引き起こす消化管運動亢進作用」
という用語は、消化管の運動亢進のほか、消化管の収縮
などを含めた概念として用い、その作用は Ueki らの文
献に記載された方法に従って容易に確認することができ
る (Ueki, S., et al., Digestive Diseases and Scien
ces, 33, pp.209-216, 1988)。

【００１４】本発明の抑制剤の有効成分である四級アン
モニウム系抗コリン剤の種類は特に限定されないが、す
でに臨床で使用されている四級アンモニウム系抗コリン
剤は本発明の抑制剤としていずれも好適に使用できる。
このような抗コリン剤として、例えば、臭化チキジウ
ム、臭化メチルアトロピン、臭化ブトロピウム、臭化メ
チルアニソトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブ
チルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベ
ナクチジウム、臭化バレタメート、臭化プリフィニウ
ム、臭化トロスピウム、メチル硫酸N-メチルスコポラミ
ン、臭化チメピジウム、ヨウ化シクロニウム、臭化ジポ
ニウムなどを挙げることができる。

【００１５】これらのうち、臭化チキジウム又は臭化ブ
チルスコポラミンが好ましく、臭化チキジウムが特に好
ましい。例えば、臭化チキジウムを用いる場合には「チ
アトン」として北陸製薬株式会社より販売されている製
剤をそのまま用いることが可能であり、また、上記に具
体的に例示した他の四級アンモニウム系抗コリン剤を用
いる場合にも市販の製剤をそのまま用いることができ
る。もっとも、本発明の抑制剤の有効成分はすでに臨床
で使用されている四級アンモニウム系抗コリン剤に限定
されることはない。本発明の抑制剤の有効成分として
は、分子内に四級アンモニウム構造を有し、かつ抗コリ
ン作用を有するものであれば、いかなるものを用いても
よい。塩の種類も特に限定されず、水和物又は溶媒和物
などの形態の物質を用いてもよい。また、不斉炭素や二
重結合などに基づく異性体や互変異性に基づく異性体が
存在する場合には、任意の異性体又はそれらの混合物を
使用できることはいうまでもない。

【００１６】本発明の抑制剤の投与経路は特に限定され
ず、使用する四級アンモニウム系抗コリン剤の種類に応
じて好適な投与経路によって投与すればよい。経口投与
用の製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤などを挙げることが
でき、非経口投与用の製剤として、例えば、注射剤、点
滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤などを挙げることがで
きるが、本発明の抑制剤の製剤形態はこれらに限定され
ることはない。これらの製剤の製造には当業界で利用可
能な任意の製剤用添加物を１種又は２種以上使用するこ
とができる。例えば、臭化チキジウムを用いる場合には
経口投与用の製剤を用いることが好ましい。

【００１７】本発明の抑制剤の適用対象となる非ステロ
イド系抗炎症剤の種類は特に限定されないが、例えば、
メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、アセトア
ミノフェン、アセメタシン、インドメタシン、インドメ
タシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、ア
ルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、アンフェ
ナクナトリウム、フェンブフェン、アスピリン、ケトフ
ェニルブタゾン、フェニルブタゾン、スルピリン、エピ
リゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノ
リジン、アクタリット、アルミノプロフェン、アンピロ
キシカム、イブプロフェン、エトドラク、塩酸レフェタ
ミン、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフ
ェン、ジフルニサル、スリンダク、チアプロフェン酸、
テノキシカム、トルメチンナトリウム、ナブメトン、ナ
プロキセン、ピロキシカム、フェノプロフェンカルシウ
ム、ブコローム、プラノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチ
アジン酸、モフェゾラク、ロキソプロフェンナトリウ
ム、ロベンザリット二ナトリウムなどを挙げることがで
きる。これらのうち、ジクロフェナクナトリウム、ロキ
ソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカ
ム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェ
ン、アンピロキシカムなどが好ましい対象である。

【００１８】本発明の抑制剤は、非ステロイド系抗炎症
剤の投与期間前、投与期間中、及び／又は投与期間後の
任意の時又は期間に投与することが可能であるが、好ま
しくは非ステロイド系抗炎症剤の投与期間にあわせて投
与することができる。本発明の抑制剤の投与量は非ステ
ロイド系抗炎症剤の種類やその投与量、患者の年齢や体
重などの条件に応じて適宜選択可能であるが、例えばジ
クロフェナクナトリウムを成人１日あたり25〜300 mg程
度経口投与する場合には、臭化チキジウムを、通常、成
人１日あたり 5〜100 mg程度経口投与することができ
る。上記の投与量を１日数回に分けて投与してもよい。
２種以上の四級アンモニウム系抗コリン剤を組み合わせ
て本発明の抑制剤として使用してもよい。なお、本明細
書の実施例にはインドメタシン、ジクロフェナクナトリ
ウム、及びイブプロフェンの消化管運動亢進に対する抑
制作用の評価方法及び胃粘膜損傷形成に対する作用の一
例が具体的に示されているので、投与量を決定するにあ
たり当業者はこの例を参考にすることができる。

【００１９】別の観点から提供される本発明の医薬組成
物は、非ステロイド系抗炎症剤と四級アンモニウム系抗
コリン剤とを含むことを特徴としている。本発明の医薬
組成物は、消化管運動亢進作用が実質的に軽減ないし排
除された組成物であり、胃や十二指腸などの消化管粘膜
に対する障害を引き起こさない安全な抗炎症性組成物と
して用いることができる。非ステロイド系抗炎症剤と四
級アンモニウム系抗コリン剤の種類は特に限定されない
が、上記に説明したものを好適に用いることができる。
本発明の医薬組成物に含まれる有効成分の組み合わせと
しては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプ
ロフェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、
ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、
又はアンピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤
と、臭化チキジウム又は臭化ブチルスコポラミンとの組
み合わせを挙げることができ、より好ましくは、ジクロ
フェナクナトリウム又はロキソプロフェンナトリウムと
臭化チキジウム又は臭化ブチルスコポラミンとの組み合
わせを挙げることができる。

【００２０】本発明の医薬組成物に含まれる非ステロイ
ド系抗炎症剤と四級アンモニウム系抗コリン剤の配合量
は、それぞれの有効成分の種類に応じて適宜選択するこ
とができる。例えば、本明細書の実施例にはインドメタ
シン、ジクロフェナクナトリウム、及びイブプロフェン
の消化管運動亢進に対する臭化チキジウムの抑制作用及
び胃粘膜損傷形成に対する臭化チキジウムの作用を評価
する方法の一例が具体的に示されているので、本発明の
組成物における上記有効成分の配合量を決定するにあた
って、当業者はこの例を参考にすることができる。

【００２１】本発明の医薬組成物の投与経路は特に限定
されず、有効成分である非ステロイド系抗炎症剤及び四
級アンモニウム系抗コリン剤の種類に応じて、適宜の投
与経路を選択することができる。経口投与用の製剤とし
て、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、シロップ剤、溶液剤などを挙げることができ、非経
口投与用の製剤として、例えば、注射剤、点滴剤、坐
剤、吸入剤、経皮吸収剤などを挙げることができるが、
本発明の医薬組成物の製剤形態はこれらに限定されるこ
とはない。

【００２２】本発明の医薬組成物の製造には当業界で利
用可能な任意の製剤用添加物を１種又は２種以上使用す
ることができるが、所望の製剤を製造するための製剤用
添加物が当業者に適宜選択可能であることはいうまでも
ない。薬理学的及び製剤学的に許容しうる製剤用添加物
の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、
安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる
が、これらに限定されることはない。

【００２３】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。下記の実施例では本発明の抑制剤の優れた
作用の例として、非ステロイド系抗炎症剤であるインド
メタシン、ジクロフェナクナトリウム、又はイブプロフ
ェンが引き起こす胃運動亢進に対する臭化チキジウムの
抑制作用、ならびに胃粘膜の損傷形成に対する臭化チキ
ジウムの抑制作用を具体的に示した。

【００２４】例１：本発明の抑制剤の作用（ラット）雄性ラット(Wistar 系、体重約 250〜320 g)をエーテル
麻酔下に開腹し、内容積10 ml 程度の胃内圧測定用バル
ーンを前胃より挿入して組織と結紮した後、十二指腸内
投与用カテーテルを十二指腸内に挿入固定して閉腹し
た。胃内圧測定用バルーン及びカテーテルを皮下を通し
て体外に引き出し、術後４時間以上経過したラットを用
いて覚醒下で実験を行った。胃内圧測定用バルーンを血
圧測定用トランスデューサー(TP-400T, 日本光電）と歪
み圧力用アンプ(AP-621G, 日本光電）に接続し、アンプ
からの信号をレコーダーで記録して胃運動を測定した。
この結果、ジクロフェナクナトリウム（5 mg/kg)又はイ
ンドメタシン (25 mg/kg) を皮下投与(s.c.)すると覚醒
ラットの胃運動の亢進が認められた（図１及び２：上
段）。また、臭化チキジウム(30 mg/kg)の十二指腸内投
与（i.d., ジクロフェナクナトリウム又はインドメタシ
ンの投与30分前処置）は、抗炎症剤が引き起こす胃運動
亢進を抑制した（図１及び図２：下段）。なお、実験
は、臭化チキジウム投与群、溶媒（０．５％カルボキシ
メチルセルロース水溶液）投与群ともに３例で実施し
た。

【００２５】例２：本発明の抑制剤の作用（イヌ）雌雄ビーグル犬（10 kg 前後）を麻酔下（チオペンター
ルナトリウム 30 mg/kgi.v.で麻酔導入し、笑気及びエ
トレン混合吸入により麻酔維持）に開腹し、ストレイン
ゲージ・フォーストランスデューサー (F-121S, スター
メディカル）を胃前庭部（胃幽門より上位 5 cm の部
位）の輪状筋方向に慢性的に縫着した。ついで十二指腸
内投与用カテーテルを十二指腸内に挿入固定して閉腹し
た。トランスデューサーの導線及びカテーテルは皮下を
通して両肩甲骨間より体外に引き出し、犬に装着したジ
ャケットで保護した。実験は術後２週間以上経過した時
点で覚醒下に行った。トランスデューサーからの導線を
張力測定用アンプ (FS-04M, スターメディカル）に接続
し、アンプからの信号をレコーダーで記録して胃運動を
測定した。この結果、ジクロフェナクナトリウム（1 mg
/kg)の十二指腸内投与で覚醒イヌの胃前庭部運動の亢進
が認められた（図３：上段）。また、臭化チキジウム(3
mg/kg) の十二指腸内投与（ジクロフェナクナトリウム
の投与20分前処置）は、ジクロフェナクナトリウムが引
き起こす胃運動亢進を抑制した（図３：下段）。なお、
実験は、臭化チキジウム投与群、溶媒（０．５％カルボ
キシメチルセルロース水溶液）投与群ともに３例で実施
した。

【００２６】例３：胃運動亢進に対する本発明の抑制剤
の作用胃運動に対する抑制作用（臭化チキジウム十二指腸内投
与）雄性ラット（Wistar系、体重約250〜400g）を16〜20時
間絶食後、エーテル麻酔下に開腹し、内容積3 ml程度の
胃内圧測定用バルーンを前胃より挿入して組織と結紮し
た後、十二指腸内投与用カテーテルを十二指腸に挿入固
定して閉腹した。胃内圧測定用バルーン及びカテーテル
を皮下を通して体外に引き出し、術後4時間以上経過し
た覚醒下で実験を行った。胃内圧測定用バルーンは圧ト
ランスデューサー（TP-400T,日本光電）と歪み圧力アン
プ（AP-621G,日本光電）に接続し、アンプからの信号を
ペン書きレコーダーに記録して胃運動を測定した。30分
以上の安定した収縮を確認した後、臭化チキジウム又は
溶媒（０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液）を
十二指腸内投与し、30分後非ステロイド系抗炎症剤を皮
下投与した。

【００２７】レコーダーに記録した収縮高の累計を算出
し、臭化チキジウム又は溶媒投与前に対する非ステロイ
ド系抗炎症剤投与後７時間の収縮高の累計の割合を胃運
動指数（％）として表した。実験は、臭化チキジムと溶
媒（０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液）投与
群ともに８例で実施し、統計学的解析はstudentのt検定
を用い、溶媒投与群と比較してp<0.05となった場合に有
意差ありと判定した。この結果、インドメタシン(25 mg
/kg)、ジクロフェナクナトリウム(100 mg/kg)又はイブ
プロフェン(100 mg/kg)を皮下投与すると、覚醒ラット
の胃運動は亢進した。また、臭化チキジウム(30 mg/kg)
の十二指腸内投与（非ステロイド系抗炎症剤投与30分前
処置）により、インドメタシン、ジクロフェナクナトリ
ウム、又はイブプロフェンが引き起こす胃運動亢進を抑
制した（図４〜図６の下段、及び図７〜図９）。

【００２８】例４：胃粘膜の損傷形成に対する本発明の
抑制剤の作用 (1)胃粘膜の損傷形成に対する抑制作用（臭化チキジウ
ム十二指腸内投与）雄性ラット（Wistar系、体重約220〜320g）を16〜20時
間絶食後、ラットをエーテル麻酔下に開腹し、十二指腸
内投与用カテーテルを十二指腸に挿入固定して閉腹し
た。ラットを3日間個別ケージで飼育し、16〜20時間絶
食後、臭化チキジウム又は溶媒を十二指腸内投与し、そ
の30分後に非ステロイド系抗炎症剤を皮下投与した。7
時間後にラットを頚椎脱臼にて安楽死させ胃を摘出し、
腺胃部に発生した損傷の長さ(mm)を実体顕微鏡で測定
し、1匹当たりの損傷の総和を潰瘍係数とした。実験
は、臭化チキジウムと溶媒（０．５％カルボキシメチル
セルロース水溶液）投与群ともに10例で実施し、統計学
的解析はstudentのt検定を用い、溶媒投与群と比較して
p<0.05となった場合に有意差ありと判定した。この結
果、インドメタシン(25 mg/kg)、ジクロフェナクナトリ
ウム(100 mg/kg)又はイブプロフェン(100 mg/kg)を十二
指腸内投与すると、ラットの胃粘膜に損傷の形成が認め
られた。また、臭化チキジウム(30 mg/kg)は、インドメ
タシン、ジクロフェナクナトリウム、又はイブプロフェ
ンが引き起こす胃粘膜の損傷形成を抑制した（図７、図
８、及び図９）。

【００２９】(2)胃粘膜の損傷形成に対する抑制作用
（臭化チキジウム同時経口投与）雄性ラット（Wistar系、体重約220〜320g）を16〜20時
間絶食したものを用い、臭化チキジウム又は溶媒と非ス
テロイド系抗炎症剤を、同時に経口投与した。7時間後
にラットを頚椎脱臼にて安楽死させ胃を摘出し、腺胃部
に発生した損傷の長さ(mm)を実体顕微鏡で測定し、1匹
当たりの損傷の総和を潰瘍係数とした。実験は、臭化チ
キジウムと溶媒（０．５％カルボキシメチルセルロース
水溶液）投与群ともに10例で実施し、統計学的解析はst
udentのt検定を用い、溶媒投与群と比較してp<0.05とな
った場合に有意差ありと判定した。この結果、インドメ
タシン(25 mg/kg)、ジクロフェナクナトリウム(50 mg/k
g)、又はイブプロフェン(200mg/kg)を経口投与すると、
胃粘膜に損傷の形成が認められた。また、臭化チキジウ
ム(20 mg/kg)は、インドメタシン、ジクロフェナクナト
リウム、又はイブプロフェンとの同時経口投与により、
胃粘膜の損傷形成を抑制した(図10)。

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【発明の効果】本発明の抑制剤は非ステロイド系抗炎症
剤が引き起こす消化管運動亢進を軽減ないし排除する作
用を有しており、非ステロイド系抗炎症剤の投与に起因
する消化管障害の治療及び／又は予防に有用である。ま
た、本発明の抗炎症性医薬組成物は、消化管運動の亢進
作用が軽減ないし排除されており、消化管障害を惹起す
ることなく炎症性疾患を治療できるという優れた特徴が
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】覚醒ラットにおいてジクロフェナクナトリウ
ム（5 mg/kg、皮下投与）が引き起こす胃運動亢進作用
に対する本発明の抑制剤の作用を示した図である。

【図２】覚醒ラットにおいてインドメタシン（25 mg/
kg、皮下投与）が引き起こす胃運動亢進作用に対する本
発明の抑制剤の作用を示した図である。

【図３】覚醒イヌにおいてジクロフェナクナトリウム
が引き起こす胃前庭部亢進作用に対する本発明の抑制剤
の作用を示した図である。

【図４】覚醒ラットにおいてインドメタシン（25 mg/
kg、皮下投与）が引き起こす胃運動亢進作用に対する本
発明の抑制剤の作用を示した図である。図中、「溶媒」
は0.5% CMCを意味する。

【図５】覚醒ラットにおいてジクロフェナクナトリウ
ム（100 mg/kg、皮下投与）が引き起こす胃運動亢進作
用に対する本発明の抑制剤の作用を示した図である。図
中、「溶媒」は0.5% CMCを意味する。

【図６】覚醒ラットにおいてイブプロフェンが引き起
こす胃運動亢進作用に対する本発明の抑制剤の作用を示
した図である。図中、「溶媒」は0.5% CMCを意味する。

【図７】覚醒ラットにおいてインドメタシンが引き起
こす胃運動指数の増加と、胃粘膜損傷形成に対する本発
明の抑制剤（十二指腸内投与）の作用を示した図であ
る。図中、「溶媒」は0.5% CMCを意味する。

【図８】覚醒ラットにおいてジクロフェナクナトリウ
ムが引き起こす胃運動指数の増加と、胃粘膜損傷形成に
対する本発明の抑制剤（十二指腸内投与）の作用を示し
た図である。

【図９】覚醒ラットにおいてイブプロフェンが引き起
こす胃運動指数の増加と、胃粘膜損傷形成に対する本発
明の抑制剤（十二指腸内投与）の作用を示した図であ
る。図中、「溶媒」は0.5% CMCを意味する。

【図１０】覚醒ラットにおいてインドメタシン、ジク
ロフェナクナトリウム又はイブプロフェンと本発明の抑
制剤の同時経口投与での胃粘膜損傷形成に対する作用を
示した図である。図中、「溶媒」は0.5% CMCを意味す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 451/10 Ｃ０７Ｄ 451/10 455/02 455/02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす消
化管運動亢進作用に対する抑制剤であって、四級アンモ
ニウム系抗コリン剤を有効成分として含む抑制剤。
【請求項２】四級アンモニウム系抗コリン剤が臭化チ
キジウム又は臭化ブチルスコポラミンである請求項１に
記載の抑制剤。
【請求項３】非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナ
クナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメ
タシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェ
ン、ザルトプロフェン、又はアンピロキシカムである請
求項１又は２に記載の抑制剤。
【請求項４】非ステロイド系抗炎症剤の投与に起因す
る消化管障害を予防及び／又は治療するための請求項１
ないし３のいずれか１項に記載の抑制剤。
【請求項５】消化管障害が消化管粘膜の損傷形成であ
る請求項４に記載の抑制剤。
【請求項６】非ステロイド系抗炎症剤と四級アンモニ
ウム系抗コリン剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】四級アンモニウム系抗コリン剤が臭化チ
キジウム又は臭化ブチルスコポラミンである請求項６に
記載の医薬組成物。
【請求項８】非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナ
クナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメ
タシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェ
ン、ザルトプロフェン、又はアンピロキシカムである請
求項６又は７に記載の医薬組成物。