WO2012091090A1 - 解熱鎮痛組成物 - Google Patents

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butyl scopolamine
scopolamine bromide
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mass
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祐一郎 狩野
達張 下川
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興和株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing ibuprofen and butyl scopolamine useful for antipyretic analgesia.
  • Ibuprofen is a kind of non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs), rheumatoid arthritis, joint pain, arthritis, neuralgia, neuritis, dorsal low back pain, cervical arm syndrome, uterine adnexitis, dysmenorrhea, acute upper respiratory tract inflammation, It is known as an ethical drug effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after surgery and trauma.
  • ibuprofen is a so-called switch OTC compound and is also widely used as an OTC drug.
  • OTC pharmaceuticals containing various drugs such as allyl isopropyl urea, isopropyl antipyrine, ethenzamide, bromovalerylurea, magnesium oxide and the like are commercially available in Japan (Non-patent Documents 1 and 2). .
  • ibuprofen is also a kind of NSAIDs, and as a side effect, gastrointestinal disorders caused by ibuprofen may occur. For this reason, in order to obtain a sufficient antipyretic analgesic effect, there is a problem that even if an increase in ibuprofen administration is intended, the dose cannot be increased. In response to this problem, it is known that when butyl scopolamine bromide having analgesic / antispasmodic action is taken together with ibuprofen, it exhibits excellent analgesic action even at a low dose (Patent Document 1).
  • butyl scopolamine bromide is a switch OTC compound, and OTC pharmaceuticals that are effective and effective for gastric pain, abdominal pain, squeeze (cough pain, hemorrhoids), hyperacidity, and heartburn are commercially available in Japan (Non-patent Document 3). ).
  • an object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide, and a stable solid preparation containing the pharmaceutical composition.
  • the present inventors diligently studied the storage stability of a pharmaceutical composition containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide. As a result, contact between ibuprofen and butyl scopolamine bromide caused the interaction. It was found that the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide was suppressed in the presence of a hygroscopic polymer in addition to ibuprofen and butyl scopolamine bromide. Moreover, it discovered that interaction was suppressed by making it contain in a pharmaceutical composition so that ibuprofen and a butyl scopolamine bromide may not contact substantially.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing ibuprofen, butyl scopolamine bromide and a hygroscopic polymer.
  • the present invention also provides a solid preparation containing ibuprofen, butyl scopolamine bromide and a hygroscopic polymer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide so as not to substantially contact each other.
  • the present invention provides a solid preparation containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide so as not to substantially contact each other.
  • the present invention provides an agent for improving the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide containing a hygroscopic polymer.
  • the present invention provides a method for improving the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide using a hygroscopic polymer.
  • the present invention provides the use of a hygroscopic polymer to improve the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide.
  • the present invention provides a hygroscopic polymer used for improving the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide.
  • the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide can be improved. Therefore, a pharmaceutical composition comprising ibuprofen and butyl scopolamine bromide having excellent storage stability can be provided. Moreover, the tablet containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide can be reduced in size. Conventionally, when taking 150 mg of ibuprofen and 10 mg of butyl scopolamine, it was necessary to take 2 tablets per time. You only need to take one tablet. Therefore, taking compliance can be greatly improved.
  • composition A a pharmaceutical composition containing ibuprofen, butyl scopolamine bromide and a hygroscopic polymer
  • Ibuprofen used in the above pharmaceutical composition is a known compound, and can be produced by a known method, or a commercially available product can be used.
  • ibuprofen listed in official documents established in countries and regions is preferred. The official documents include Japanese Pharmacopoeia, US Pharmacopoeia, British Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, Chinese Pharmacopoeia and so on.
  • the property of Japanese Pharmacopoeia ibuprofen is a white crystalline powder.
  • the content of ibuprofen in the pharmaceutical composition may be determined by appropriately examining the daily dose according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but as ibuprofen per day, The amount that can be taken 10 to 3000 mg is preferred, the amount that can be taken 30 to 2000 mg is more preferred, and the amount that can be taken 100 to 600 mg is more preferred.
  • the daily dose may be divided into 1 to 4 doses, and preferably 3 divided doses.
  • the dose per dose is preferably 60 to 200 mg, more preferably 150 mg and 200 mg as ibuprofen.
  • the butyl scopolamine bromide used in the above pharmaceutical composition is a known compound, and can be produced by a known method, or a commercially available product can be used.
  • butyl scopolamine bromide listed in official documents established in countries and regions is preferred.
  • the official documents include Japanese Pharmacopoeia, US Pharmacopoeia, British Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, Chinese Pharmacopoeia and so on.
  • the property of Japanese Pharmacopoeia butyl scopolamine bromide is a white crystal or crystalline powder.
  • the content of butyl scopolamine bromide in the pharmaceutical composition may be determined by appropriately examining the daily dose according to the sex, age, symptoms, etc. of the user,
  • the amount of scopolamine bromide is preferably 3 to 1000 mg, more preferably 5 to 500 mg, more preferably 30 to 100 mg per day.
  • the daily dose may be divided into 1 to 5 doses, and preferably 3 divided doses.
  • the dose per dose is preferably 10 to 20 mg at a time, more preferably 10 mg and 20 mg as butyl scopolamine bromide.
  • the content ratio of ibuprofen and butylscopolamine bromide contained in the pharmaceutical composition may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each of the above-mentioned components, but with respect to 1 part by mass of ibuprofen. Further, those containing 0.0125 to 1 part by mass of butyl scopolamine bromide are preferred, and those containing 0.022 to 1 part by mass are more preferred.
  • the content of ibuprofen in the pharmaceutical composition is preferably 35 to 95% by weight, more preferably 40 to 95% by weight, still more preferably 45 to 90% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition, 50 It is particularly preferred to be in the range of 85% by weight.
  • the lower limit of the content of butyl scopolamine bromide in the pharmaceutical composition is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, and more preferably 1% by mass or more with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. Is more preferable, 2% by mass or more is more preferable, 3% by mass or more is more preferable, 3.2% by mass or more is further preferable, and 3.4% by mass or more is more preferable. On the other hand, as an upper limit, 10 mass% or less is preferable, 8 mass% or less is more preferable, 6.5 mass% is further more preferable, and 6 mass% is further more preferable.
  • the hygroscopic polymer improves the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide.
  • the hygroscopic polymer contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it is hygroscopic and has an effect of improving the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide.
  • examples thereof include a hygroscopic cellulose derivative or a salt thereof, a hygroscopic 1-vinyl-2-pyrrolidone polymer, a hygroscopic starch derivative or a polymer thereof, and the like.
  • a hygroscopic cellulose derivative or a salt thereof is preferable.
  • Examples of the hygroscopic cellulose derivative or a salt thereof include etherified hydroxy groups in cellulose, etherified cellulose esters, cross-linked polymers thereof, and salts thereof.
  • Specific examples include carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, and the like.
  • carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium, and croscarmellose sodium are preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
  • examples of the hygroscopic 1-vinyl-2-pyrrolidone polymer include a linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and a cross-linked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone.
  • Specific examples of the 1-vinyl-2-pyrrolidone polymer include polyvinyl pyrrolidone K17, polyvinyl pyrrolidone K25, polyvinyl pyrrolidone K30, polyvinyl pyrrolidone K90, and crospovidone.
  • a starch derivative which has a hygroscopic property, or its salt the carboxymethyl ether of starch or its salt etc. are mentioned, Specifically, sodium carboxymethyl starch etc. are mentioned.
  • the content of the hygroscopic polymer in the pharmaceutical composition may be determined by appropriate examination based on the type of hygroscopic polymer used in the improvement of the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide. For example, those containing 0.01 to 3 parts by mass of a hygroscopic polymer with respect to 1 part by mass of ibuprofen are preferred, and those containing 0.02 to 2 parts by mass are more preferred.
  • the above pharmaceutical composition can be formulated into various dosage forms by appropriately using formulation additives according to known methods described in the 15th to 16th revisions of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc. .
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, but a solid preparation is preferable from the viewpoint of ease of taking and management of drug dose.
  • Specific examples of solid preparations include, for example, capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets (orally disintegrating tablets, chewable tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets And oral tablets such as dry tablets, oral jelly, and parenteral preparations such as suppositories, and oral solid preparations are preferred.
  • such a pharmaceutical composition may be coated with a sugar coating, a film coating or the like by a known method.
  • composition B a pharmaceutical composition containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide so as not to substantially contact each other
  • composition B a pharmaceutical composition containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide so as not to substantially contact each other
  • substantially so as not to contact each other means that the drug composition contains ibuprofen and butyl scopolamine bromide so that they do not come into contact with each other so as not to cause an interaction. It is preferably contained so that it does not come into contact with bromide.
  • ibuprofen and butyl scopolamine bromide contained in the composition B, the content thereof, and the like are the same as those in the composition A.
  • composition B can be prepared in various dosage forms by appropriately using formulation additives according to known methods described in the fifteenth to sixteenth revisions of the Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations, etc. Can be formulated.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition (composition B) is not particularly limited, but is preferably a solid preparation from the viewpoint of ease of administration and management of drug dosage.
  • solid preparations include, for example, capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets (orally disintegrating tablets, chewable tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets And oral tablets such as dry tablets, oral jelly, and parenteral preparations such as suppositories, and oral solid preparations are preferred.
  • such a pharmaceutical composition may be coated with a sugar coating, a film coating or the like by a known method.
  • the solid preparation containing ibuprofen and butyl scopolamine bromide so as not to substantially contact each other includes (A) ibuprofen itself, or a solid composition containing ibuprofen, and (B) butyl scopolamine bromide itself, or butyl scopolamine bromide. And a composition in which ibuprofen and butyl scopolamine bromide are arranged so as not to contact each other, depending on the constituents of these solid compositions.
  • These solid compositions are in the form of powder, granules, tablets, and the like.
  • solid preparation in which ibuprofen and butyl scopolamine bromide are arranged so as not to contact each other can include the following (I) to (VIII), which are known as described above.
  • (I) to (VIII) can be produced and formulated as appropriate using formulation additives by known methods described in, for example, the 15th to 16th revisions of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • Ibuprofen and butyl scopolamine bromide are granulated separately by appropriate methods to form granules, and solid preparations prepared by incorporating these (for example, powders and granules, as well as the granules) Coated with a simple method).
  • (III) A capsule filled with the powder or granule produced in (I) or (II) above.
  • IV) A tablet obtained by tableting the granular material produced in the above (I) or (II) by an appropriate method. Tableting can be achieved not only by the compression method but also by molding into a certain shape by an appropriate method.
  • (V) A multilayer tablet prepared so that ibuprofen and butyl scopolamine bromide do not substantially contact each other, and a preparation in which the multilayer tablet is further coated by an appropriate method.
  • the multilayer tablet is preferably one in which ibuprofen and butyl scopolamine bromide are located in different layers, and the multilayer tablet of three or more layers is positioned so that the layer containing ibuprofen and the layer containing butyl scopolamine bromide do not touch each other. More preferably.
  • the granular material manufactured by said (I) and (II) can be used as ibuprofen and a butyl scopolamine bromide.
  • the granular material manufactured by said (I) and (II) can be used as ibuprofen and a butyl scopolamine bromide.
  • ibuprofen and butyl scopolamine bromide are used as cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, etc.
  • a preparation using the inclusion compound included in (VIII) A preparation in which either one of ibuprofen and butyl scopolamine bromide is contained in a preparation prepared by a usual method, and a sugar coating layer or a film coating layer is provided, and the other sugar coating layer or coating layer contains the other.
  • Granules in the above (I) and (II) are known granulations such as extrusion granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, spray drying granulation, crush granulation, melt granulation, etc. Depending on the method, it may be prepared using appropriate formulation additives. In the present invention, both of the granular material containing ibuprofen and the granular material containing butyl scopolamine bromide may be produced by the same granulation method, or may be produced by different granulation methods. Good.
  • the granular material containing any of ibuprofen and butyl scopolamine bromide includes ibuprofen or butyl scopolamine bromide, a fluidizing agent (for example, light anhydrous silicic acid or hydrous silicon dioxide), a binder (for example, hydroxypropyl cellulose, It can be produced by granulation using a mixture containing hypromellose and the like. It can also be produced by granulating ibuprofen or butyl scopolamine bromide using a binder solution in which a fluidizing agent or the like is dispersed.
  • a fluidizing agent for example, light anhydrous silicic acid or hydrous silicon dioxide
  • a binder for example, hydroxypropyl cellulose, It can be produced by granulation using a mixture containing hypromellose and the like. It can also be produced by granulating ibuprofen or butyl scopolamine bromide using a binder solution in which
  • a binder eg, macrogol (eg, macrogol) (eg, macrogol), which is solid at room temperature and has a low melting point (freezing point) that melts or softens by heating and lower than the melting point (freezing point) of ibuprofen or butylscopolamine bromide.
  • Fats and oils for example, beef tallow oil, hydrogenated oil, hydrogenated vegetable oil, soybean hardened oil, carnauba wax, honey beeswax, beeswax, molasses, etc.
  • hydrocarbons for example, Paraffin, microcrystalline wax, etc.
  • higher alcohols eg, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc.
  • fatty acids eg, stearic acid
  • fatty acid esters eg, acetyl glycerin fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid) D Ether, sorbitan fatty acid esters, with glycerol monostearate, etc.), etc.
  • the amount of the fluidizing agent used is usually 0.001 to 1 part by mass, preferably 0.002 to 0.5 part by mass, with respect to 1 part by mass of the solid preparation.
  • the amount of the binder used is usually 0.001 to 3 parts by mass, preferably 0.005 to 2 parts by mass, and more preferably 0.01 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the solid preparation.
  • the granular material containing ibuprofen commercially available products can be used.
  • ibuprofen granules 20% "Tatsumi” (Sakai Chemical Co., Ltd.)
  • bullfen registered trademark
  • Randellen registered trademark
  • granular materials containing butyl scopolamine bromide can be produced in the same manner as described above, and commercially available products can also be used.
  • composition B a hygroscopic polymer is further allowed to coexist with the above pharmaceutical composition (composition B)
  • composition B a hygroscopic polymer is further included.
  • the thing containing is preferable.
  • the hygroscopic polymer and the content thereof are the same as in the composition A.
  • composition B specific forms when the dosage form of the pharmaceutical composition is a solid preparation include the following (i) to (viii) And the like, which are based on the above-described methods (I) to (VIII).
  • specific formulation, etc. as described above, for example, production and formulation using appropriate formulation additives by known methods described in the 15th to 16th revisions of the Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Formulation, etc. can do.
  • ibuprofen Using ibuprofen, butyl scopolamine bromide, and a hygroscopic polymer, either ibuprofen or butyl scopolamine bromide is granulated by an appropriate method to form a granular material, and the other ibuprofen or butyl scopolamine bromide is formed on this.
  • Solid preparations produced without containing granules for example, preparations in which powders, granules, etc., and the granules are further coated by an appropriate method).
  • the hygroscopic polymer may be contained in the granular material, or may be contained separately from the granular material.
  • each of ibuprofen and butyl scopolamine bromide was granulated separately by an appropriate method to form a granular product, and a solid preparation containing these (for example, Powders, granules, etc., as well as preparations in which the granular material is further coated by an appropriate method).
  • the hygroscopic polymer may be contained in one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials.
  • the multilayer tablet is preferably one in which ibuprofen and butyl scopolamine bromide are located in different layers, and the multilayer tablet of three or more layers is positioned so that the layer containing ibuprofen and the layer containing butyl scopolamine bromide do not touch each other. More preferably.
  • the granular material manufactured by said (i) and (ii) can be used as ibuprofen and a butyl scopolamine bromide.
  • the hygroscopic polymer may be located in either the layer containing ibuprofen or the layer containing butyl scopolamine bromide, or in both layers. Furthermore, you may locate in the intermediate
  • ibuprofen, butyl scopolamine bromide and a hygroscopic polymer either ibuprofen or butyl scopolamine bromide is placed on the core tablet (also referred to as core tablet or central tablet), and ibuprofen and butyl scopolamine bromide are substantially Nucleated tablets produced so that they do not come into contact with each other, and a preparation in which the nucleated tablets are further coated by an appropriate method.
  • the granular material manufactured by said (i) and (ii) can be used as ibuprofen and a butyl scopolamine bromide.
  • the hygroscopic polymer may be located in the core tablet, in the outer shell, or in both the core tablet and the outer shell.
  • ibuprofen, butyl scopolamine bromide and a hygroscopic polymer in place of the granular material of (i) or (ii) above, either or both of ibuprofen and butyl scopolamine bromide are converted to ⁇ -cyclodextrin, ⁇ - A preparation using an inclusion compound included in cyclodextrins such as cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin.
  • the hygroscopic polymer may be located in the vicinity of one of the clathrate compounds, or may be located in the vicinity of both clathrate compounds.
  • the hygroscopic polymer may be located in a preparation prepared by a normal method, may be located in a sugar coating layer or a film coating layer, or may be located in either a sugar coating layer or a film coating layer. Further, it may be located in any of the sugar coating layer and the film coating layer in the preparation.
  • composition A and Composition B are a drug other than ibuprofen and butyl scopolamine bromide, such as antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, noscapines, bronchodilators, expectorants, hypnotic sedation. It may contain one or more selected from the group consisting of agents, vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosa protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Chinese herbal formulas, xanthine components and the like.
  • antipyretic analgesics examples include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, loxoprofen sodium hydrate and the like.
  • Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate.
  • Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dibutanate sodium, dimemorphan Examples thereof include phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenolphthaline salt, tipepidine citrate, and tipepidine hibenzate.
  • noscapine examples include noscapine hydrochloride and noscapine.
  • bronchodilators examples include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, methylephedrine, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine hydrochloride, dl -Methylephedrine saccharin salt, methoxyphenamine hydrochloride and the like.
  • ambroxol hydrochloride ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, guaifenesin, potassium guaiacolsulfonate, potassium cresolsulfonate, bromhexine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride
  • Examples include 1-menthol and lysozyme hydrochloride.
  • hypothalamic sedative examples include allyl isopropyl acetyl urea and bromovalerylurea.
  • vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate
  • anti-inflammatory agent examples include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.
  • gastric mucosa protective agent examples include aminoacetic acid, aldioxa, magnesium silicate, gefarnate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product , Sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, magnesium carbonate, teprenone, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, magnesium metasilicate aluminate, methylmethionine Honiumukurorido, and the like.
  • anticholinergic agent examples include oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, tipedium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- l-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodide isopropamide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide, funnel extract, funnel root, funnel root total alkaloid Examples include acid salts.
  • Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyokaku (horny sheep), fennel (mushrooms), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogong), enmeisou (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Obakaku (yellow cocoon), Spruce (cherry bark), Ouren (yellow ren), Onji (distant), Gajutsu (weather), valerian (deer grass), chamomile, caronin (karojin), Licorice (licorice), Kyokyo (Kikkyo), Kyonin (Kyojin), Kukoshi (Isogo), Kukoyo (Kashiwaha), Keigai (Kashiwagi), Keihi (Kinseido), Ketsumeishi (Kameko), Gentiana, Gennoshouko (current evidence), Koubu
  • Kampo prescriptions include, for example, Kakkon-yu, Katsue-yu, Koso-san, Saiko-Kei-do, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to, and the like.
  • caffeine examples include sodium benzoate caffeine, caffeine hydrate, and anhydrous caffeine.
  • xanthine components include aminophylline, diprofylline, theophylline, proxyphylline and the like.
  • an antipyretic analgesic agent such as acetaminophen, isopropylantipyrine, ethenamide, etc. from the viewpoint that the pharmaceutical composition (Composition A and Composition B) is used as an antipyretic analgesic, a general cold remedy, etc .; an antihistamine; Hypnotic sedatives such as isopropylacetylurea and bromvalerylurea; gastric mucosa protective agents such as dry aluminum hydroxide gel, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide; cafes such as sodium benzoate caffeine, caffeine hydrate, and anhydrous caffeine Drugs such as ins are preferred.
  • the present invention relates to a technique for improving the interaction between ibuprofen and butyl scopolamine bromide.
  • composition A and composition B 75 mg of ibuprofen and 5 mg of butyl scopolamine bromide per tablet (200 mg).
  • Ibuprofe 150mg, butyl scopolamine bromide 10 mg, microcrystalline cellulose 610 mg, carmellose calcium 200mg, those that are not fine granules containing hydroxypropyl cellulose 30mg and Eudragit L200mg are preferred.
  • the above-mentioned tablet of 200 mg per tablet requires 2 tablets when taking 150 mg of ibuprofen and 75 mg of butyl scopolamine bromide at a time, but the pharmaceutical composition (tablet) according to the present invention can be taken once a tablet. It can be achieved and is excellent in terms of compliance.
  • the hygroscopic polymer in the interaction improver of the present invention is the same as the composition A, and the concentration when used is 0.01 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of ibuprofen. Is preferable, and 0.02 to 2 parts by mass is more preferable.
  • Test Example 1 Examination of interaction (1) 150 parts by mass of ibuprofen and 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide were mixed, put in a glass bottle and stored at 50 ° C. (Reference Example 1). As comparative controls, ibuprofen alone (Control Example 1) and butyl scopolamine bromide alone (Control Example 2) were similarly placed in a glass bottle and stored at 50 ° C. Immediately after the start of storage, the state in each glass bottle after 2 weeks and 4 weeks was evaluated, and the results are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Examination of interaction (2) 150 parts by mass of ibuprofen and 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide were mixed, put in a glass bottle and stored at 40 ° C. (Reference Example 2). As comparative controls, ibuprofen alone (Control Example 3) and butyl scopolamine bromide alone (Control Example 4) were similarly placed in a glass bottle and stored at 40 ° C. 150 parts by mass of ibuprofen, 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide, and 20 parts by mass of croscarmellose sodium, which is an example of the hygroscopic polymer of the present invention, were mixed and similarly placed in a glass bottle and stored at 40 ° C.
  • Example 2 Example 2
  • 20 mass parts of low substituted hydroxypropyl cellulose which does not show hygroscopicity was mixed instead of 20 mass parts of croscarmellose sodium, and it similarly put into the glass bottle, and preserve
  • each state in the glass bottle after 6 months was evaluated, and the results are shown in Table 2.
  • Test Example 3 Examination of interaction (3) 150 parts by mass of ibuprofen and 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide were mixed, placed in a glass bottle and stored at 60 ° C. (Reference Example 3). 150 parts by mass of ibuprofen, 15 parts by mass of hydroxypropylmethylcellulose and 6 parts by mass of light anhydrous silicic acid were mixed, and kneaded and granulated with purified water to obtain a granulated product. The obtained granulated product was mixed with 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide, placed in a glass bottle, and stored at 60 ° C. (Example 2).
  • Production Example 1 150 parts by mass of ibuprofen, 12 parts by mass of hydroxypropylmethylcellulose, 25 parts by mass of croscarmellose sodium and 6 parts by mass of light anhydrous silicic acid are mixed, kneaded with purified water, granulated, and then granulated and granulated. Grains were obtained. On the other hand, 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide, 1 part by mass of hydroxypropylcellulose and 36 parts by mass of lactose hydrate were mixed, kneaded using ethanol, granulated, and then granulated to obtain a granulated product. .
  • talc 10 parts by mass of talc was added to and mixed with the obtained two types of granulated products to obtain granules for tableting.
  • the obtained granules for tableting were tableted to obtain tablets containing 150 mg of ibuprofen and 10 mg of butyl scopolamine bromide per tablet.
  • Production Example 2 10 parts by mass of hydroxypropylmethylcellulose and 1 part by mass of triethyl citrate were dissolved in 115 parts by mass of purified water, and 2 parts by mass of titanium oxide were dispersed therein to prepare a film coating solution.
  • the coating liquid was sprayed using a coating apparatus to obtain a film-coated tablet having a 10 mg film layer on the tablet (plain tablet) obtained in Production Example 1.
  • Production Example 3 A tablet containing 150 mg of ibuprofen and 10 mg of butyl scopolamine bromide per tablet was obtained in the same manner as in Production Example 1 except that carmellose was used instead of croscarmellose sodium.
  • Production Example 4 In the same manner as in Production Example 2, a film-coated tablet having a 10 mg film layer on the tablet (plain tablet) obtained in Production Example 3 was obtained.
  • Test Example 4 Examination of interaction (4)
  • the tablets (uncoated tablets) obtained in Production Examples 1 and 3 and the film-coated tablets obtained in Production Examples 2 and 4 were put in glass bottles and stored at 40 ° C. Immediately after the start of storage, the state of each tablet in a glass bottle after 6 months was evaluated, and the results are shown in Table 4.
  • the tablet (uncoated tablet) containing ibuprofen, butyl scopolamine bromide, and croscarmellose sodium, a hygroscopic cellulose derivative maintains the state immediately after the start of storage even after 6 months of storage and changes. Did not occur (Production Example 1).
  • a tablet (uncoated tablet) containing carmellose, which is a cellulose derivative exhibiting hygroscopicity in place of croscarmellose sodium maintained the state immediately after the start of storage even after storage for 6 months, and no change occurred (Production Example) 3).
  • the tablet which carried out film coating to each uncoated tablet of the manufacture example 1 and the manufacture example 3 maintained the state immediately after a storage start, even after 6 months storage, and did not produce a change (manufacture example 2 and manufacture example 4). .
  • Production Example 5 200 parts by mass of ibuprofen, 12 parts by mass of hydroxypropyl methylcellulose, 25 parts by mass of carmellose and 6 parts by mass of light anhydrous silicic acid are mixed, kneaded with purified water, granulated, granulated and granulated. Got. On the other hand, 10 parts by mass of butyl scopolamine bromide, 1 part by mass of hydroxypropyl cellulose and 36 parts by mass of lactose hydrate are mixed, kneaded with ethanol, granulated, and granulated to obtain a granulated product. It was.
  • talc 10 parts by mass of talc was added to and mixed with the obtained two types of granulated products to obtain granules for tableting.
  • the obtained granules for tableting were tableted to obtain tablets containing 200 mg of ibuprofen and 10 mg of butyl scopolamine bromide per tablet.
  • Production Example 6 10 parts by mass of hydroxypropylmethylcellulose and 1 part by mass of triethyl citrate were dissolved in 115 parts by mass of purified water, and 2 parts by mass of titanium oxide were dispersed therein to prepare a film coating solution. Using a coating apparatus, the coating liquid was sprayed to obtain a film-coated tablet having a 10 mg film layer on the tablet (plain tablet) obtained in Production Example 5.
  • Production Example 7 A tablet containing 200 mg of ibuprofen and 10 mg of butyl scopolamine bromide per tablet was obtained in the same manner as in Production Example 5 except that croscarmellose sodium was used instead of 25 parts by mass of carmellose.
  • Production Example 8 In the same manner as in Production Example 6, a film-coated tablet having a 10 mg film layer was obtained on the tablet (plain tablet) obtained in Production Example 7.
  • Production Example 9 200 parts by mass of ibuprofen, 12 parts by mass of hydroxypropyl methylcellulose, 25 parts by mass of carmellose and 6 parts by mass of light anhydrous silicic acid are mixed, kneaded with purified water, granulated, granulated and granulated. Got. On the other hand, 20 parts by mass of butyl scopolamine bromide, 1 part by mass of hydroxypropylcellulose and 26 parts by mass of lactose hydrate are mixed, kneaded with ethanol, granulated, and then granulated to obtain a granulated product. It was.
  • talc 10 parts by mass of talc was added to and mixed with the obtained two types of granulated products to obtain granules for tableting.
  • the obtained granules for tableting were tableted to obtain tablets containing 200 mg of ibuprofen and 20 mg of butyl scopolamine bromide per tablet.
  • Production Example 10 10 parts by mass of hydroxypropylmethylcellulose and 1 part by mass of triethyl citrate were dissolved in 115 parts by mass of purified water, and 2 parts by mass of titanium oxide were dispersed therein to prepare a film coating solution. Using a coating apparatus, the coating liquid was sprayed to obtain a film-coated tablet having a 10 mg film layer on the tablet (uncoated tablet) obtained in Production Example 9.
  • Production Example 11 A tablet containing 200 mg of ibuprofen and 20 mg of butylscopolamine bromide per tablet was obtained in the same manner as in Production Example 9 except that croscarmellose sodium was used instead of 25 parts by mass of carmellose.
  • Production Example 12 In the same manner as in Production Example 10, a film-coated tablet having a 10 mg film layer was obtained on the tablet (plain tablet) obtained in Production Example 11.
  • a pharmaceutical composition containing storage-stable ibuprofen and butyl scopolamine bromide can be provided. Moreover, it is set as the pharmaceutical composition (For example, the tablet etc. which each contain the normal dose of each component in 1 tablet) which can contain the normal dose (150 mg or 200 mg of ibuprofen, 10 mg or 20 mg of butyl scopolamine bromide) as a single dose.
  • the pharmaceutical composition (For example, the tablet etc. which each contain the normal dose of each component in 1 tablet) which can contain the normal dose (150 mg or 200 mg of ibuprofen, 10 mg or 20 mg of butyl scopolamine bromide) as a single dose.
  • the compliance of the user is good.
  • ibuprofen and butyl scopolamine bromide can be used in a simple manner, they are excellent as antipyretic analgesics and general cold drugs with excellent analgesic action and reduced side effects.

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Abstract

　イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する安定な医薬組成物の提供。　イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を含有する医薬組成物。

Description

解熱鎮痛組成物
　本発明は、解熱鎮痛に有用なイブプロフェン及びブチルスコポラミンを含有する医薬組成物に関する。
　イブプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）の一種であり、関節リウマチ、関節痛、関節炎、神経痛、神経炎、背腰痛、頸腕症候群、子宮付属器炎、月経困難症、急性上気道炎、手術後・外傷後等の消炎・鎮痛・解熱に有効な医療用医薬品として知られている。また、イブプロフェンはいわゆるスイッチＯＴＣ化された化合物でもあり、ＯＴＣ医薬品としても汎用されている。そして、アリルイソプロピル尿素、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、ブロモワレリル尿素、酸化マグネシウム等の種々の薬物を配合したＯＴＣ医薬品としての解熱鎮痛剤や総合感冒薬が本邦において市販されている（非特許文献１及び２）。
　一方で、イブプロフェンはＮＳＡＩＤｓの一種ということもあって、副作用として、イブプロフェンに起因する消化管障害等が生じる可能性がある。
　このため、十分な解熱鎮痛効果を得るために、イブプロフェン投与の増量を企図しても、投与量を増量することができないという問題が生じている。
　この問題に対し、鎮痛・鎮痙作用を有するブチルスコポラミン臭化物をイブプロフェンとともに服用すると、低用量でも優れた鎮痛作用を示すことが知られている（特許文献１）。また、ブチルスコポラミン臭化物も、スイッチＯＴＣ化された化合物で、胃痛、腹痛、さしこみ（疝痛、癪）、胃酸過多、胸やけに効能・効果を有するＯＴＣ医薬品が本邦において市販されている（非特許文献３）。
　イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を配合した製剤については、特許文献１に記載の錠剤及び細粒剤が知られている。
　しかしながら、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが相互作用を示すか否か知られていない。
特許第４１５３１２４号公報
ＯＴＣハンドブック　２００８－０９　製品集　株式会社学術情報流通センター　第２－９頁 ＯＴＣハンドブック　２００８－０９　製品集　株式会社学術情報流通センター　第１６－３９頁 ＯＴＣハンドブック　２００８－０９　製品集　株式会社学術情報流通センター　第１４２－１５１頁
　本発明者は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する医薬組成物を固形製剤化すべく検討したところ、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を混合して保存すると、意外にもこれら化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により変色や湿潤等が生じ、保存に際する安定な状態が保たれにくいことを見出した。
　従って、本発明の課題は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する安定な医薬組成物、及び該医薬組成物を含有する安定な固形製剤の提供にある。
　そこで、本発明者らは、上記課題を解決すべく、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する医薬組成物の保存安定性について鋭意検討したところ、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との接触が前記相互作用の原因であることが明らかとなり、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物に加えて、吸湿性高分子を共存せしめることにより、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用が抑制されることを見出した。また、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが実質的に接触しないように医薬組成物中に含有せしめることにより、相互作用が抑制されることを見出した。
　したがって、本発明は、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を含有する固形製剤を提供するものである。
　更に、本発明は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物を提供するものである。
　更に、本発明は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないように含有する固形製剤を提供するものである。
　更に、本発明は、吸湿性高分子を含有するイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用改善剤を提供するものである。
　更に、本発明は、吸湿性高分子を用いるイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用改善方法を提供するものである。
　更に、本発明は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善するための吸湿性高分子の使用を提供するものである。
　更に、本発明は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善するために用いる吸湿性高分子を提供するものである。
　本発明によれば、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善できる。したがって、保存安定性が優れた、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含む医薬組成物を提供することができる。
　また、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を含有する錠剤を小型化することができ、従来、イブプロフェン１５０ｍｇとブチルスコポラミン１０ｍｇを服用するに際しては、１回あたり２錠服用しなければならなかったところ、１回あたり１錠の服用で済む。したがって、服用コンプライアンスを大きく改善できる。
　まず、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を含有する医薬組成物（以下、組成物Ａともいう）について説明する。
　上記医薬組成物で用いられるイブプロフェンは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明においては、国や地域等で制定された公定書等に収載されているイブプロフェンが好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。なお、日本薬局方イブプロフェンの性状は、白色の結晶性の粉末である。
　また、上記医薬組成物中のイブプロフェンの含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、イブプロフェンとして、１０～３０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０～２０００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１００～６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。１日あたりの服用量は、１～４回に分けて服用すればよく、３回に分けて服用するのが好ましい。１回あたりの服用量としては、イブプロフェンとして６０～２００ｍｇが好ましく、１５０ｍｇと２００ｍｇがさらに好ましい。
　上記医薬組成物で用いられるブチルスコポラミン臭化物は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明においては、国や地域等で制定された公定書等に収載されているブチルスコポラミン臭化物が好ましい。公定書としては、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。なお、日本薬局方ブチルスコポラミン臭化物の性状は、白色の結晶又は結晶性の粉末である。
　また、上記医薬組成物中のブチルスコポラミン臭化物の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ブチルスコポラミン臭化物として、３～１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、５～５００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１日あたり、３０～１００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。１日あたりの服用量は、１～５回に分けて服用すればよく、３回に分けて服用するのが好ましい。１回あたりの服用量としては、ブチルスコポラミン臭化物として、１回１０～２０ｍｇが好ましく、１０ｍｇと２０ｍｇがさらに好ましい。
　上記医薬組成物中に含まれるイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、イブプロフェン１質量部に対し、ブチルスコポラミン臭化物を０．０１２５～１質量部含有するものが好ましく、０．０２２～１質量部含有するものがより好ましい。
　また、上記医薬組成物中のイブプロフェンの含有量としては、医薬組成物全質量に対し、３５～９５質量％が好ましく、４０～９５質量％がより好ましく、４５～９０質量％がさらに好ましく、５０～８５質量％が特に好ましい。
　また、上記医薬組成物中のブチルスコポラミン臭化物の含有量の下限としては、医薬組成物全質量に対し、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、１質量％以上がさらに好ましく、２質量％以上がさらに好ましく、３質量％以上がさらに好ましく、３．２質量％以上がさらに好ましく、３．４質量％以上がさらに好ましい。一方、上限としては、１０質量％以下が好ましく、８質量％以下がより好ましく、６．５質量％がさらに好ましく、６質量％がさらに好ましい。
　本発明において、吸湿性高分子は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善する。
　上記医薬組成物に含まれる吸湿性高分子とは、吸湿性を有し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用を改善する効果を有する高分子であれば、特に限定されない。例えば、吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩、吸湿性を有する１－ビニル－２－ピロリドン重合物、吸湿性を有するスターチ誘導体又はその塩等の高分子等が挙げられる。この中でも、吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩が好ましい。
　上記吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩としては、セルロース中のヒドロキシ基をエーテル化したもの、エーテル化したセルロースのエステル、これらの架橋重合物やそれらの塩等が挙げられる。具体的には、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等が挙げられる。この中でも、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
　これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
　また、吸湿性を有する１－ビニル－２－ピロリドン重合物としては、１－ビニル－２－ピロリドンの直鎖重合物及び１－ビニル－２－ピロリドンの架橋重合物等が挙げられる。１－ビニル－２－ピロリドン重合物としては、具体的には、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０、クロスポビドン等が挙げられる。また、吸湿性を有するスターチ誘導体又はその塩としては、でんぷんのカルボキシメチルエーテル又はその塩等が挙げられ、具体的には、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
　また、上記医薬組成物中の吸湿性高分子の含有量は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用の改善において、用いる吸湿性高分子の種類等に基づき、適宜検討して決定すればよいが、例えば、イブプロフェン１質量部に対して、吸湿性高分子を０．０１～３質量部含有するものが好ましく、０．０２～２質量部含有するものがより好ましい。
　上記医薬組成物は、第十五改正ないし第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法にしたがって、適宜製剤添加物を用いることにより、種々の剤形に製剤化することができる。
　上記医薬組成物の剤形は、特に限定されないが、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の観点から、固形製剤が好ましい。固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。また、斯かる医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
　次に、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物（以下、組成物Ｂともいう）について説明する。
　上記「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味するが、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが接触しないように含有することが好ましい。また、組成物Ｂに含まれるイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物やその含有量等については上記組成物Ａと同様である。
　また、上記医薬組成物（組成物Ｂ）は、第十五改正ないし第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法にしたがって、適宜製剤添加物を用いることにより、種々の剤形に製剤化することができる。
　また、上記医薬組成物（組成物Ｂ）の剤形は、特に限定されないが、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の観点から、固形製剤が好ましい。固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。また、斯かる医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
　イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないように含有する固形製剤としては、（Ａ）イブプロフェンそのもの、若しくはイブプロフェンを含有する固形組成物と、（Ｂ）ブチルスコポラミン臭化物そのもの、若しくはブチルスコポラミン臭化物を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが互いに接しないように配置されているものが挙げられる。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。
　上記のイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが互いに接しないように配置されている固形製剤の具体的な形態として、以下の（Ｉ）～（VIII）等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十五改正ないし第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。
　（Ｉ）イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のイブプロフェン又はブチルスコポラミン臭化物を造粒せずに含有せしめて製した固形製剤（例えば、散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤）。
　（II）イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめして製した固形製剤（例えば、散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤）。
　（III）上記（Ｉ）又は（II）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
　（IV）上記（Ｉ）又は（II）で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
　（Ｖ）イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、イブプロフェンを含む層とブチルスコポラミン臭化物を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記（Ｉ）や（II）で製した粒状物を用いることができる。
　（VI）イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）に配置し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記（Ｉ）や（II）で製した粒状物を用いることができる。
　（VII）上記（Ｉ）や（II）の粒状物に換えて、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方又は両方をα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンやγ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤。
　（VIII）イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが実質的に互いに接しないように製した製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。）。
　上記（Ｉ）や（II）等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、イブプロフェンを含有する粒状物、及びブチルスコポラミン臭化物を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
　例えば、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のうちいずれかを含有する粒状物は、イブプロフェン又はブチルスコポラミン臭化物、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等）等を含む混合物を用いて造粒することにより製することができる。
　また、イブプロフェン又はブチルスコポラミン臭化物を、流動化剤等を分散させた結合剤溶液を用いて造粒することによっても製することができる。あるいは、常温時には固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点（凝固点）が低く、かつイブプロフェン又はブチルスコポラミン臭化物の融点（凝固点）よりも低い結合剤（例えば、マクロゴール類（例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等）；油脂類（例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等）；高級アルコール類（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等）；脂肪酸類（例えば、ステアリン酸等）；脂肪酸エステル類（例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等）等）を用いて、溶融造粒することにより製することもできる。
　なお、上記流動化剤の使用量は、固形製剤１質量部に対し、通常、０．００１～１質量部、好ましくは０．００２～０．５質量部である。また、上記結合剤の使用量は、固形製剤１質量部に対し、通常、０．００１～３質量部、好ましくは０．００５～２質量部、より好ましくは０．０１～１質量部である。
　また、イブプロフェンを含有する粒状物は、市販品を用いることもでき、例えば、本邦においては、イブプロフェン顆粒２０％「タツミ」（辰巳化学株式会社）、ブルフェン（登録商標）顆粒２０％（科研製薬株式会社製）、ランデールン（登録商標）顆粒２０％（鶴原製薬株式会社製）等を挙げることができる。なお、イブプロフェンをブチルスコポラミン臭化物に替えることにより、上記と同様にしてブチルスコポラミン臭化物を含有する粒状物を製することができ、市販品も用いることができる。
　また、上記医薬組成物（組成物Ｂ）に、吸湿性高分子を更に共存せしめたものも本発明の一つの態様として挙げることができる。後述する実施例に記載のように吸湿性高分子は相互作用抑制作用を示すため、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物を実質的に互いに接しないように含有せしめた医薬組成物としては、更に吸湿性高分子を含有するものが好ましい。なお、斯かる吸湿性高分子やその含有量等については組成物Ａと同様である。
　この場合において、吸湿性高分子を含有する医薬組成物（組成物Ｂ）の中でも、医薬組成物の剤形が固形製剤であるときの具体的な形態としては、以下の（ｉ）～（viii）等を例示することができ、これらは前述の（Ｉ）～（VIII）等の方法を基礎としたものである。具体的な製剤化等については、前述と同様、例えば、第十五改正ないし第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。
　（ｉ）イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を用い、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のイブプロフェン又はブチルスコポラミン臭化物を造粒せずに含有せしめて製した固形製剤（例えば、散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤）。吸湿性高分子は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
　（ii）イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を用い、イブプロフェン、及びブチルスコポラミン臭化物をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した固形製剤（例えば、散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤）。吸湿性高分子は、いずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
　（iii）上記（ｉ）又は（ii）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
　（iv）上記（ｉ）又は（ii）で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
　（ｖ）イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を用い、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、イブプロフェンを含む層とブチルスコポラミン臭化物を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記（ｉ）や（ii）で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、吸湿性高分子は、イブプロフェンを含む層及びブチルスコポラミン臭化物を含む層のいずれかに位置させてもよいし、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
　（vi）イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を用い、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）に配置し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物として、上記（ｉ）や（ii）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、吸湿性高分子は、核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
　（vii）イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を用い、上記（ｉ）又は（ii）の粒状物に換えて、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方又は両方をα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンやγ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤。吸湿性高分子はいずれか一方の包接化合物の近傍に位置させてもよいし、両方の包接化合物の近傍に位置させてもよい。
　（viii）イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を用い、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物が実質的に互いに接しないように製した製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。）。吸湿性高分子は、通常の方法で製した製剤中に位置させてもよいし、糖衣層やフィルムコーティング層に位置させてもよいし、糖衣層やフィルムコーティング層のいずれにも位置させてもよいし、さらには、製剤中、糖衣層及びフィルムコーティング層のいずれにも位置させてもよい。
　また、本発明の医薬組成物（組成物Ａ及び組成物Ｂ）は、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
　解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェンナトリウム水和物等が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
　鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
　ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
　気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
　去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ－メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
　催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
　ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
　抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
　胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
　抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル－ｌ－ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
　生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
　漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
　カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェイン等が挙げられる。
　キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
　本発明においては、医薬組成物（組成物Ａ及び組成物Ｂ）が、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられる観点から、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド等の解熱鎮痛剤；抗ヒスタミン剤；アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等の催眠鎮静剤；乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム等の胃粘膜保護剤；安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェイン等のカフェイン類等の薬物が好ましいものとして挙げられる。
　本発明は、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用改善技術に関するものであるが、医薬組成物（組成物Ａ及び組成物Ｂ）としては、１錠（２００ｍｇ）当たり、イブプロフェン７５ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、軽質無水ケイ酸１０ｍｇ、結晶セルロース７０ｍｇ及びタルク１０ｍｇを含有する錠剤、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）１０質量部及びクエン酸トリエチル１質量部を精製水１１５質量部に溶解させ、これに酸化チタン２質量部を分散させた液をコーティングしたフィルムコーティング錠（５ｍｇのフィルム層を有し、１錠が２０５ｍｇ）及び１包（１．２ｇ）当たり、イブプロフェン１５０ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物１０ｍｇ、結晶セルロース６１０ｍｇ、カルメロースカルシウム２００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びオイドラギットＬ２００ｍｇを含有する細粒剤でないものが好ましい。
　上述の１錠２００ｍｇの錠剤は、１回にイブプロフェン１５０ｍｇ及びブチルスコポラミン臭化物７５ｍｇを服用するに際して２錠を要するところ、本発明に係る医薬組成物（錠剤）は、１回１錠を服用することで達成し得、服用コンプライアンスの観点で優れたものである。
　なお、本発明の相互作用改善剤中の吸湿性高分子は、上記組成物Ａと同様であり、その使用されるときの濃度は、イブプロフェン１質量部に対して、０．０１～３質量部が好ましく、０．０２～２質量部がより好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
試験例１　相互作用の検討（１）
　イブプロフェン１５０質量部及びブチルスコポラミン臭化物１０質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、５０℃で保存した（参考例１）。比較対照として、イブプロフェン単独（対照例１）、ブチルスコポラミン臭化物単独（対照例２）を同様にガラス瓶に入れ、５０℃で保存した。保存開始直後、２週間後、４週間後のガラス瓶内各々の状態を評価し、結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から明らかなように、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色することがわかった（参考例１）。一方、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１及び２）。このことから、混合物の状態変化は、イブプロフェとブチルスコポラミン臭化物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
試験例２　相互作用の検討（２）
　イブプロフェン１５０質量部及びブチルスコポラミン臭化物１０質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、４０℃で保存した（参考例２）。比較対照として、イブプロフェン単独（対照例３）、ブチルスコポラミン臭化物単独（対照例４）を同様にガラス瓶に入れ、４０℃で保存した。
　イブプロフェン１５０質量部、ブチルスコポラミン臭化物１０質量部、及び本発明の吸湿性高分子の一例であるクロスカルメロースナトリウム２０質量部を混合し、同様にガラス瓶に入れ、４０℃で保存した（実施例１）。
　また、クロスカルメロースナトリウム２０質量部の代わりに、吸湿性を示さない低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０質量部を混合し、同様にガラス瓶に入れ、４０℃で保存した（比較例１）。
　保存開始直後、６ヶ月後のガラス瓶内各々の状態を評価し、結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２から明らかなように、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物を６ヶ月保存すると、混合物は湿潤し、かつ変色した状態であった（参考例２）。一方、イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物を各々単独で保存したものは、保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった（対照例３及び４）。これらより、混合物の状態変化は、イブプロフェとブチルスコポラミン臭化物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
　また、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の混合物にクロスカルメロースナトリウムをさらに加えたものは、保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった（実施例１）。一方、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の混合物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに加えたものは、６ヶ月保存すると、混合物は湿潤した（比較例１）。
　クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはいずれもセルロース誘導体系の高分子であるが、前者は吸湿性を示す一方、後者は吸湿性を示さないものである。したがい、実施例１と比較例１の結果の比較から、吸湿性高分子であれば、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用をより改善することができることが判明した。
試験例３　相互作用の検討（３）
　イブプロフェン１５０質量部及びブチルスコポラミン臭化物１０質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（参考例３）。
　イブプロフェン１５０質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５質量部及び軽質無水ケイ酸６質量部を混合し、精製水を用いて練合・造粒して造粒物を得た。得られた造粒物にブチルスコポラミン臭化物１０質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（実施例２）。
　ブチルスコポラミン臭化物１０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部及び乳糖水和物２５．５質量部を混合し、精製水を用いて練合・造粒して造粒物を得た。得られた造粒物にイブプロフェン１５０質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（実施例３）。
　イブプロフェン１５０質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５質量部及び軽質無水ケイ酸６質量部を混合し、精製水を用いて練合・造粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物１０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部及び乳糖水和物２５．５質量部を混合し、精製水を用いて練合・造粒して造粒物を得た。得られた２種類の造粒物を混合し、ガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（実施例４）。
　保存開始直後及び１週間後のガラス瓶内各々の状態を評価し、結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３から明らかなように、イブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物の混合物を保存すると、１週間後には、混合物は固化した状態となった（参考例３）。
　一方、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないように含有したものは、保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった（実施例２～４）。
　したがって、参考例３と実施例２～４の結果から、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないようにすることによって、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物の相互作用を改善することができることが判明した。
製造例１
　イブプロフェン１５０質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２質量部、クロスカルメロースナトリウム２５質量部及び軽質無水ケイ酸６質量部を混合し、精製水を用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物１０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部及び乳糖水和物３６質量部を混合し、エタノールを用いて練合し、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた２種類の造粒物にタルク１０質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
　得られた打錠用顆粒を打錠し、１錠当たりイブプロフェンを１５０ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物を１０ｍｇ含有する錠剤を得た。
製造例２
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量部及びクエン酸トリエチル１質量部を精製水１１５質量部に溶解させ、これに酸化チタン２質量部を分散させて、フィルムコーティング液を調製した。コーティング装置を用いてコーティング液を噴霧し、製造例１で得た錠剤（素錠）に１０ｍｇのフィルム層を有するフィルムコーティング錠を得た。
製造例３
　クロスカルメロースナトリウムの代わりにカルメロースを用いる以外は製造例１と同様にして、１錠当たりイブプロフェンを１５０ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物を１０ｍｇ含有する錠剤を得た。
製造例４
　製造例２と同様にして、製造例３で得た錠剤（素錠）に１０ｍｇのフィルム層を有するフィルムコーティング錠を得た。
試験例４　相互作用の検討（４）
　製造例１及び製造例３で得た錠剤（素錠）、製造例２及び製造例４で得たフィルムコーティング錠を各々ガラス瓶に入れ、４０℃で保存した。
　保存開始直後、６ヶ月後のガラス瓶内における各錠剤の状態を評価し、結果を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４から明らかなように、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物と吸湿性を示すセルロース誘導体であるクロスカルメロースナトリウムを含有する錠剤（素錠）は、６ヶ月保存後も保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった（製造例１）。同様に、クロスカルメロースナトリウムの換わりに吸湿性を示すセルロース誘導体であるカルメロースを含有する錠剤（素錠）も、６ヶ月保存後も保存開始直後の状態を保ち、変化は生じなかった（製造例３）。
　また、製造例１及び製造例３各々の素錠にフィルムコーティングした錠剤は、６ヶ月保存後であっても保存開始直後の状態を保ち、変化を生じなかった（製造例２及び製造例４）。
製造例５
　イブプロフェン２００質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２質量部、カルメロース２５質量部及び軽質無水ケイ酸６質量部を混合し、精製水を用いて練合して、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物１０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部及び乳糖水和物３６質量部を混合し、エタノールを用いて練合して、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた２種類の造粒物にタルク１０質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
　得られた打錠用顆粒を打錠し、１錠当たりイブプロフェンを２００ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物を１０ｍｇ含有する錠剤を得た。
製造例６
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量部及びクエン酸トリエチル１質量部を精製水１１５質量部に溶解させ、これに酸化チタン２質量部を分散させて、フィルムコーティング液を調製した。コーティング装置を用いて、コーティング液を噴霧し、製造例５で得た錠剤（素錠）に１０ｍｇのフィルム層を有するフィルムコーティング錠を得た。
製造例７
　カルメロース２５質量部の代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いる以外は製造例５と同様にして、１錠当たりイブプロフェンを２００ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物を１０ｍｇ含有する錠剤を得た。
製造例８
　製造例６と同様にして、製造例７で得た錠剤（素錠）に１０ｍｇのフィルム層を有するフィルムコーティング錠を得た。
製造例９
　イブプロフェン２００質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２質量部、カルメロース２５質量部及び軽質無水ケイ酸６質量部を混合し、精製水を用いて練合して、造粒した後、整粒して造粒物を得た。一方、ブチルスコポラミン臭化物２０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部及び乳糖水和物２６質量部を混合し、エタノールを用いて練合して、造粒した後、整粒して造粒物を得た。得られた２種類の造粒物にタルク１０質量部を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
　得られた打錠用顆粒を打錠し、１錠当たりイブプロフェンを２００ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物を２０ｍｇ含有する錠剤を得た。
製造例１０
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量部及びクエン酸トリエチル１質量部を精製水１１５質量部に溶解させ、これに酸化チタン２質量部を分散させて、フィルムコーティング液を調製した。コーティング装置を用いて、コーティング液を噴霧し、製造例９で得た錠剤（素錠）に１０ｍｇのフィルム層を有するフィルムコーティング錠を得た。
製造例１１
　カルメロース２５質量部の代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いる以外は製造例９と同様にして、１錠当たりイブプロフェンを２００ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物を２０ｍｇ含有する錠剤を得た。
製造例１２
　製造例１０と同様にして、製造例１１で得た錠剤（素錠）に１０ｍｇのフィルム層を有するフィルムコーティング錠を得た。
　本発明によれば、保存安定なイブプロフェン及びブチルスコポラミン臭化物を含有する医薬組成物を提供することができる。
　また、１回服用量としての常用量（イブプロフェン１５０ｍｇ又は２００ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物１０ｍｇ又は２０ｍｇ）を含有しうる医薬組成物（例えば、１錠中に各々成分の常用量を含有する錠剤等）とすることができるので、服用者のコンプライアンスが良好である。また、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを簡便に併用することができるため、優れた鎮痛作用を有し、副作用が軽減された解熱鎮痛薬や総合感冒薬として優れたものである。

Claims (13)

  1. 　イブプロフェン、ブチルスコポラミン臭化物及び吸湿性高分子を含有する医薬組成物。
  2. 　吸湿性高分子が、吸湿性を有するセルロース誘導体又はその塩、吸湿性を有する１－ビニル－２－ピロリドン重合物、及び吸湿性を有するスターチ誘導体又はその塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　吸湿性高分子が、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０、クロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 　請求項１～３いずれか１項記載の医薬組成物（但し、１錠（２００ｍｇ）当たり、イブプロフェン７５ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、軽質無水ケイ酸１０ｍｇ、結晶セルロース７０ｍｇ及びタルク１０ｍｇを含有する錠剤、及び１包（１．２ｇ）当たり、イブプロフェン１５０ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物１０ｍｇ、結晶セルロース６１０ｍｇ、カルメロースカルシウム２００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びオイドラギットＬ２００ｍｇを含有する細粒剤を除く）。
  5. 　剤形が固形製剤である請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 　イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物。
  7. 　イブプロフェンを含む粒状物とブチルスコポラミン臭化物とを含有し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが、実質的に互いに接しないように含まれているものである請求項６記載の医薬組成物。
  8. 　ブチルスコポラミン臭化物を含む粒状物とイブプロフェンとを含有し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが、実質的に互いに接しないように含まれているものである請求項６記載の医薬組成物。
  9. 　イブプロフェンを含む粒状物とブチルスコポラミン臭化物を含む粒状物とを含有し、イブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物とが、実質的に互いに接しないように含まれているものである請求項６記載の医薬組成物。
  10. 　更に、吸湿性高分子を含有する請求項６～９いずれか１項記載の医薬組成物。
  11. 　請求項６～１０いずれか１項記載の医薬組成物（但し、１錠（２００ｍｇ）当たり、イブプロフェン７５ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、軽質無水ケイ酸１０ｍｇ、結晶セルロース７０ｍｇ及びタルク１０ｍｇを含有する錠剤、及び１包（１．２ｇ）当たり、イブプロフェン１５０ｍｇ、ブチルスコポラミン臭化物１０ｍｇ、結晶セルロース６１０ｍｇ、カルメロースカルシウム２００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びオイドラギットＬ２００ｍｇを含有する細粒剤を除く）。
  12. 　剤形が固形製剤である請求項６～１１いずれか１項記載の医薬組成物。
  13. 　吸湿性高分子を含有するイブプロフェンとブチルスコポラミン臭化物との相互作用改善剤。
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