JP5809736B2 - ロキソプロフェン含有新医薬組成物 - Google Patents
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Description
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用(特許文献4)及び杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献6)等が知られている。
また、前記のロキソプロフェンとコデイン類との組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとジヒドロコデイン塩酸塩を組み合わせることにより、抗炎症作用が増強すること(特許文献6)、ロキソプロフェンとコデインリン酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと(特許文献8)が知られている。
また、ロキソプロフェンとコデイン類を含む製剤については、細粒剤、カプセル剤、錠剤(特許文献2、4、6及び8)が知られている。
しかしながら、製剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との間に、これら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
従って、本発明の課題は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供である。
そこで、本発明者らは、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とが実質的に接触しないように医薬組成物中に含有せしめることにより、上記相互作用を抑制することができることを見出した。
また、本発明者らは、上記コデイン類等が、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制することを見出している。
したがって、本発明によれば、保存安定性に優れるとともに、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された医薬組成物を提供できる。
まず、本発明で用いるロキソプロフェン又はその塩について説明する。
本発明においては、上述の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、0.4〜90質量%含有するのが好ましく、0.4〜50質量%含有するのがより好ましく、1.2〜30質量%含有するのがさらに好ましく、1.2〜25質量%含有するのが特に好ましい。
コデイン類の好適な具体例としては、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられるが、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状や目したロキソプロフェン起因の消化管障害軽減・抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、2〜60mg服用できる量が好ましく、4〜48mg服用できる量がより好ましく、6〜26mg服用できる量がさらに好ましい。
なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合は、1日当り、4〜60mg服用できる量が好ましく、8〜48mg服用できる量がより好ましく、12〜36mg服用できる量がさらに好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、1日あたり、2〜30mg服用できる量が好ましく、4〜24mg服用できる量がより好ましく、6〜24mg服用できる量がさらに好ましい。本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して、0.08〜4質量%含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して、0.15〜4質量%含有するのが好ましく、0.3〜3質量%含有するのがより好ましく、0.5〜2.5質量%含有するのがさらに好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸である場合、医薬組成物全質量に対して、0.08〜2質量%含有するのが好ましく、0.16〜1.5質量%含有するのがより好ましく、0.24〜1.5質量%含有するのがさらに好ましい。
本発明においては、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜4質量%含有するのが好ましく、0.02〜2質量%含有するのがより好ましく、0.04〜1質量%含有するのが特に好ましい。なお、カルビノキサミン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
本発明において、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で0.008〜0.4質量%含有するのが好ましく、0.01〜0.2質量%含有するのがより好ましく、0.015〜0.15質量%含有するのが特に好ましい。なお、クレマスチン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、d−体、dl−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明において、ジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.004〜1質量%含有するのがより好ましい。このうち、0.04〜0.5質量%含有するのが好ましく、0.04〜0.3質量%含有するのがより好ましく、0.06〜0.25質量%含有するのが特に好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
本発明において、アンブロキソール又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して0.004〜10質量%含有するのが好ましく、0.02〜7質量%含有するのがより好ましく、0.04〜5質量%含有するのがさらに好ましい。なお、アンブロキソール又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
本発明において、デキストロメトルファン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して0.004〜20質量%含有するのが好ましく、0.02〜15質量%含有するのがより好ましく、0.04〜10質量%含有するのがさらに好ましい。なお、デキストロメトルファン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
また、本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるべきものではないが、服用のしやすさ等の観点から、固形製剤が好ましい。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とコデイン類を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ト)上記(イ)又は(ロ)の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤。(チ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記(イ)及び(ロ)等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点(凝固点)が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点(凝固点)としては、本発明に係る成分(ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等)の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点(凝固点)が30〜100℃の結合剤が好ましく、50〜80℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類(例えば、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000等);油脂類(例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等);炭化水素類(例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等);高級アルコール類(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等);脂肪酸類(例えば、ステアリン酸等);脂肪酸エステル類(例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等)等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号等が挙げられる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例え
ば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェイン等が挙げられる。
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
(b)ロキソプロフェンナトリウム水和物 180mg、ジヒドロコデインリン酸塩 20mg、結晶セルロース 140mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 190mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
(c)ロキソプロフェンナトリウム水和物 180mg、コデインリン酸塩 45mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート50mg、トウモロコシデンプン170mg及び乳糖 適量を含有するカプセル剤(6カプセル中)、
(e)ロキソプロフェンナトリウム水和物 60mg(無水物換算)、ジヒドロコデインリン酸塩 10mg、セラペプターゼ 10mg、ブロムヘキシン塩酸塩 4mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 186mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠350mg)、
(f)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 176mg及び乳糖 13mgを含有するハードカプセル剤(1カプセル350mg)、
(h)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 206mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
(i)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、塩化リゾチーム 50mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 156mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
(k)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、β−シクロデキストリン 300mg、アスパルテーム 30mg、マンニトール 262mg及びステアリン酸マグネシウム 14mgを含有する速溶錠又はチュアブル錠(1錠中700mg)、
(l)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、フマル酸クレマスチン 5mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 205mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
(n)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸ブロムヘキシン 12mg、結晶セルロース 100mg、ヒドロキシプロピルセルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg及び乳糖 適量を含有する錠剤(6錠中)、
(o)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 15mg、塩酸ブロムヘキシン 8mg、ベラドンナ(総)アルカロイド 0.2mg、結晶セルロース 100mg、ヒドロキシプロピルセルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg及び乳糖 適量を含有する錠剤(6錠中)、
(q)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸ブロムヘキシン 12mg、結晶セルロース 130mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 290mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
(r)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 15mg、塩酸ブロムヘキシン 8mg、ベラドンナ(総)アルカロイド 0.2mg、結晶セルロース 130mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 290mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
(t)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸ブロムヘキシン 12mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート 50mg、トウモロコシデンプン 200mg及び乳糖 適量を含有するカプセル剤(6カプセル中)、並びに
(u)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 15mg、塩酸ブロムヘキシン 8mg、ベラドンナ(総)アルカロイド 0.2mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート 50mg、トウモロコシデンプン 190mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤を充填したカプセル剤(6カプセル中)。
また、乾燥剤の形状も特に限定されるものではなく、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する本発明の医薬組成物1質量部に対して、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
また、本発明の医薬組成物に用いられるコデイン類等は、後記実施例からも明らかなように、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
ロキソプロフェンナトリウム水和物500mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びジヒドロコデインリン酸塩60mg(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例1)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例1)、ジヒドロコデインリン酸塩単独(対照例2)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表1に示した。
下記の実施例1(ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例1の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表2に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)を混合し、ガラス瓶(13K規格瓶)に入れ、50℃で1週間保存した(実施例1)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)、トウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)及びジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)を混合し、ガラス瓶(13K規格瓶)に入れ、50℃で1週間保存した(比較例1)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にジヒドロコデインリン酸塩を混合して製した粒状製剤を保存したものは、開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例1)。
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物591.3g(DMV製:商品名 乳糖200M)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は同様にして、錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物295.7g(DMV製:商品名 乳糖200M)、結晶セルロース295.6g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、3.4gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン2.9g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物に、ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)
、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物638.5g(DMV製:商品名 乳糖200M)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、ヒドロキシプロピルセルロース24.3g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース620.5g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物793.9g、ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、ヒドロキシプロピルセルロース24.3g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース620.5g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物733.8g、ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、ヒドロキシプロピルセルロース12.1g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム40.5g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース280.2g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物A)。また、ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、ヒドロキシプロピルセルロース12.1g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム40.5g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース340.3g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物B)。整粒物A 400g、整粒物B 400g及びステアリン酸マグネシウム8g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重188.9〜227.9g)を用い、1群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩(DP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(8、24、72mg/5mL/kg)経口投与した。
なお、対照群には溶媒(0.5%MC)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表3に示した。
潰瘍抑制率(%)=(1−被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)×100
ロキソプロフェンナトリウム水和物584mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩10mg(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例2)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例3)、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩単独(対照例4)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表4に示した。
下記の実施例9(ロキソプロフェンナトリウムとd−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例2の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩1.2g(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd-クロルフェニラミンマレイン酸塩とを混合したもの(比較例2)とロキソプロフェンナトリウム水和物とd-クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例9)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表5に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例9)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩1.2g(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)に換えて、トウモロコシデンプンを31.1gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例10と同様にして、錠剤を得た。
被験薬物として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(5、40mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表6に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物381mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びクレマスチンフマル酸塩2.5mg(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例3)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例5)、クレマスチンフマル酸塩単独(対照例6)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表7に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをクレマスチンフマル酸塩0.5g(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)に換えて、トウモロコシデンプンを31.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例12と同様にして、錠剤を得る。
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩(CF)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(1mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表8に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物482.3mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びカルビノキサミンマレイン酸塩17.7mg(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例4)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例7)、カルビノキサミンマレイン酸塩単独(対照例8)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表9に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルビノキサミンマレイン酸塩2.5g(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)に換えて、トウモロコシデンプンを29.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例14と同様にして、錠剤を得る。
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩(CAM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(0.75、75mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表10に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物490.4mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びジフェニルピラリン塩酸塩9.6mg(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例5)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例9)、ジフェニルピラリン塩酸塩単独(対照例10)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表11に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
下記の実施例16(ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例3の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをジフェニルピラリン塩酸塩1.3g(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩とを混合したもの(比較例3)とロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例16)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表12に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にジフェニルピラリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例16)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをジフェニルピラリン塩酸塩1.3g(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)に換えて、トウモロコシデンプンを31gに換える以外は、製造例2と同様にして、錠剤を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例17と同様にして、錠剤を得た。
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩(PP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(3、10mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表13に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物170mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びブロムヘキシン塩酸塩10mg(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例6)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例11)、ブロムヘキシン塩酸塩単独(対照例12)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表14に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
下記の実施例19(ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例4の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムヘキシン塩酸塩4g(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩とを混合したもの(比較例4)とロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例19)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表15に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例19)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムヘキシン塩酸塩4g(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)に換えて、トウモロコシデンプンを28.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、錠剤を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例20と同様にして、錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物500mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びアンブロキソール塩酸塩500mg(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例7)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例13)、アンブロキソール塩酸塩単独(対照例14)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表16に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
下記の実施例22(ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例5の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをアンブロキソール塩酸塩15g(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩とを混合したもの(比較例5)とロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例22)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表17に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例22)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアンブロキソール塩酸塩15g(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)に換えて、マクロゴール6000を25.7gに、トウモロコシデンプンを20.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例23と同様にして、錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物224.9mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びグアヤコールスルホン酸カリウム275.1mg(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例8)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例15)、グアヤコールスルホン酸カリウム単独(対照例16)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表18に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをグアヤコールスルホン酸カリウム83g(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)に換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を34.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例25と同様にして、錠剤を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物347.1mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びリゾチーム塩酸塩152.9mg(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例9)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例17)、リゾチーム塩酸塩単独(対照例18)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表19に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
下記の実施例27(ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例6の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをリゾチーム塩酸塩30g(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩とを混合したもの(比較例6)とロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例27)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表20に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例27)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをリゾチーム塩酸塩30g(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)に換えて、マクロゴール6000を25.7gに、トウモロコシデンプンを20.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例68と同様にして、錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物500mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩150mg(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例10)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例19)、dl−メチルエフェドリン塩酸塩単独(対照例20)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表21に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをdl−メチルエフェドリン塩酸塩20g(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)に換えて、マクロゴール6000を23.2gに、トウモロコシデンプンを18.3gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例30と同様にして、錠剤を得る。
被験薬物として、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(ME)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(20、60、180mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表22に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物404.9mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物95.1mg(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例11)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例21)、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単独(対照例22)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表23に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
下記の実施例32(ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤(1))と比較例7の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物16g(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とを混合したもの(比較例7)とロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤(実施例32)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表24に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例32)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物16g(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)に換えて、マクロゴール6000を25.2gに、トウモロコシデンプンを20.3gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例33と同様にして、錠剤を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物224.9mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びグアイフェネシン224.9mg(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例12)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例23)、グアイフェネシン単独(対照例24)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表25に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをグアイフェネシン83g(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)に換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を34.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例35と同様にして、錠剤を得る。
従って、本発明によれば、保存安定性が優れ、またロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。
Claims (11)
- クロルフェニラミン又はその塩と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物(但し、ロキソニン(登録商標)細粒及びアレルギン(登録商標)散を含有する医薬組成物を除く。)。
- ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項1記載の医薬組成物。
- ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、10〜300mgを1日量として含有する請求項1又は2記載の医薬組成物。
- クロルフェニラミン又はその塩が、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びdl−クロルフェニラミンマレイン酸塩から選ばれる1種以上である請求項1〜3いずれか1項記載の医薬組成物。
- d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を、0.1〜15mgを1日量として含有する請求項4項記載の医薬組成物。
- dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を、0.5〜20mgを1日量として含有する請求項4記載の医薬組成物。
- ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物である請求項1〜6いずれか1項記載の医薬組成物。
- クロルフェニラミン又はその塩が、クロルフェニラミン又はその塩を含有する粒状物である請求項1〜7いずれか1項記載の医薬組成物。
- (A)ロキソプロフェン若しくはその塩そのもの、又はロキソプロフェン若しくはその塩を含有する固形組成物と、(B)クロルフェニラミン若しくはその塩そのもの、又はクロルフェニラミン若しくはその塩を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とが互いに接しないように配置されている医薬組成物(但し、成分(A)がロキソプロフェン又はその塩そのものであり、かつ成分(B)がクロルフェニラミン又はその塩そのものである場合を除く)。
- 固形製剤である請求項1〜9いずれか1項記載の医薬組成物。
- 剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項1〜10いずれか1項記載の医薬組成物。
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