JP5798800B2 - ロキソプロフェン含有医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を含む医薬製剤に関する。

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。

ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。

また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られている。当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。

一方、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、ＯＴＣ薬としては、鎮咳成分として、かぜ薬、鎮咳去痰薬に用いられ、また血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に用いられる薬物である（非特許文献２及び３ほか）。

しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とが相互作用するか否かは、知られていない。

特開平１１−１３９９７１号公報 特開２００１−１９９８８２号公報 特開２００８−１６９１９３号公報 特開２００１−１７２１７５号公報 特開２００８−１３５４２号公報 特開２０００−１４３５０５号公報

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９０頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第３６９頁

本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを含有する固形製剤を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、湿潤等が発生し、安定性に問題が起こることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを含有する安定な固形製剤の提供である。

そこで、本発明者らは、この問題を解決すべく検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等の乾燥剤存在下で保存することにより、当該相互作用を抑制することができることを見出した。

すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を、乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、相互作用が抑制されたロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を含有する固形製剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含有する固形製剤を乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を含有する固形製剤と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含む固形製剤を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含む、相互作用が抑制された固形製剤を提供することができる。

本発明の医薬製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及び乾燥剤を含む。
本発明の医薬製剤に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明の医薬製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬製剤に用いられるエフェドリン類とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、ｌ−体、ｄｌ−体が好ましい。
本発明において、エフェドリン類としては、例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。これらのうち、本発明においては、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

また、本発明において、エフェドリン類としては、これらを成分として含有するマオウ（麻黄）も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。

また、マオウは、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち、エキスやチンキ等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素；及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。

本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましく、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、カッコントウ（葛根湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、マオウトウ（麻黄湯）等を用いることもできる。これらは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。

本発明の医薬製剤におけるエフェドリン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、５〜５００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜２４０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、１日あたり、マオウを０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）、より好適には０．２５〜１０ｇ（原生薬換算量）、特に好適には０．４〜４ｇ（原生薬換算量）服用できる量を含有せしめることができる。

本発明の医薬製剤に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、エフェドリン類を、０．００１〜５０質量部含有するものが好ましく、０．００５〜５０質量部含有するものがより好ましく、０．０１５〜５０質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、０．０５〜１２質量部含有するものがより好ましく、０．１〜４質量部含有するものが特に好ましい。

本発明の医薬製剤に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類を含む固形製剤であるのが好ましい。
本発明の固形製剤は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。固形製剤の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
当該固形製剤としては、相互作用抑制の点で、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものがより好ましい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。

（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類をそれぞれ適当な方法で造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とエフェドリン類を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。

本発明の固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜決定すればよいが、固形製剤全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．４〜８０質量％含有するのが好ましい。斯かる含有量の中でも、医薬製剤が示す薬理作用を考慮すると、０．４〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜３０質量％含有するのがさらに好ましく、１．２〜２５質量％含有するのがさらに好ましく、１．２〜２０質量％含有するのがさらに好ましく、２．４〜１５質量％含有するのがさらに好ましく、２．４〜１２質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の固形製剤におけるエフェドリン類の含有量は特に限定されず、固形製剤全質量に対して、０．０５〜４０質量％含有するのが好ましく、０．１〜４０質量％含有するのがより好ましい。斯かる含有量の中でも、医薬製剤が示す薬理作用を考慮すると、０．５〜２０質量％含有するのがより好ましく、１〜１０質量％含有するのがさらに好ましく、２〜１０質量％含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを固形製剤全質量に対して１〜９８質量％含有するのが好ましく、２〜５０質量％含有するのがより好ましく、４〜２０質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の固形製剤の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明に係る固形製剤としては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明に係る固形製剤は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。

本発明において乾燥剤は、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類とともに保存した際に、相互作用を抑制ないし改善できるものであれば、特に限定されない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。

乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。

乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。

乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含有する固形製剤１質量部に対しては、０．００１〜１．５質量部が好ましく、０．００１〜１質量部がより好ましく、０．００４〜０．４質量部が特に好ましい。

本発明の医薬製剤には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類及びキサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に含有するのが好ましい。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール等が挙げられる。

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等が挙げられる。
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。

本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されず、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。

容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。

本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。

容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。

また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）とロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。

さらに、本発明の固形製剤をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された固形製剤と乾燥剤を容器中に同封した形態とすることもできる。例えば、スティック包装、ＰＴＰ包装又はＳＰ包装された、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を含有する固形製剤と、ピロー包装又はスティック包装された乾燥剤とを含む形態が挙げられる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。

本発明の医薬製剤は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、及び鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤として有用である。
また、下記実施例の通り、本発明の医薬製剤に係るエフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を軽減又は抑制作用を有する。従って、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類を含有する本発明の固形製剤は、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができ、有用なものである。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．９ｇ及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）０．１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで６日間保存した（比較例１）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．９ｇ及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）０．１ｇを混合し、さらに乾燥剤として合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、比較例１と同様に保存した（実施例１）。各々につき、保存開始直後、１日後、２日後、６日後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。

表１から明らかなように、ロキソプロフェンとエフェドリン類を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤し、経時的に湿潤の程度は強まった。これに対し、乾燥剤を加えたものは、開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制し、改善することができることが判明した。

［試験例２］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２００．６〜２３９．４ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（２０、６０、１８０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。

胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表２に示した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００

表２から明らかなように、メチルエフェドリンはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［製造例１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１１２３．７ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１０３．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｍ）１２３．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４１２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）２３２０．４ｇを高速攪拌造粒機（深江工業製：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水２０６．３ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４０８３．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４１．３ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２５０ｍｇの錠剤１６５００錠を得た。

［実施例１］
製造例１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含む固形製剤を提供することができる。

Claims (10)

1. ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含有する固形製剤と乾燥剤とを容器中に含み、エフェドリン類が、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリン硫酸塩からなる群から選ばれる１種以上である医薬製剤。
2. 容器が瓶である請求項１記載の医薬製剤。
3. 固形製剤が、スティック包装、ＰＴＰ包装又はＳＰ包装され、且つ乾燥剤が、ピロー包装又はスティック包装されたものである請求項１又は２記載の医薬製剤。
4. 乾燥剤が、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬製剤。
5. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬製剤。
6. ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項５記載の医薬製剤。
7. エフェドリン類が、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である請求項１〜６いずれか１項記載の医薬製剤。
8. エフェドリン類を、５〜５００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜７いずれか１項記載の医薬製剤。
9. 固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤又はカプセル剤である請求項１〜８いずれか１項記載の医薬製剤。
10. ロキソプロフェン又はその塩と、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリン硫酸塩からなる群から選ばれる１種以上のエフェドリン類とを含有する固形製剤を乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を含有する固形製剤と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤の製造方法。