JP6002815B2 - ロキソプロフェン含有組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物、及び該組成物を含む医薬製剤に関する。

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。

ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。

また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られている。当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用（特許文献７）が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。

一方、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム等のフェノール誘導体又はその塩は、気道分泌促進作用等を示し、去痰成分として、総合感冒薬や鎮咳去痰剤等に用いられる薬物である（非特許文献２）。

すでに、グアイフェネシンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている（特許文献７）が、グアヤコールスルホン酸カリウムとロキソプロフェンを含有する医薬組成物、及びクレゾールスルホン酸カリウムとロキソプロフェンを含有する医薬組成物はこれまで知られていない。また、これらフェノール誘導体と、ロキソプロフェンとが相互作用するか否かは知られていない。当然のことながら、その相互作用の解決手段についても全く知られていない。

また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献３）。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献４）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献５）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。

ところで、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている（特許文献８、９、１０）。
また、ロキソプロフェンとグアイフェネシンとテオフィリンを含有する錠剤は知られている。しかしながら、錠剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとの間に、相互作用が生じるか否か知られておらず、テオフィリンの正確な配合理由も不明である。
また、前記の通り、グアヤコールスルホン酸又はクレゾールスルホン酸とロキソプロフェンを含有する医薬組成物が知られておらず、グアヤコールスルホン酸又はクレゾールスルホン酸とロキソプロフェンとキサンチン誘導体とを含有する医薬組成物についてもこれまで知られていない。

特開平１１−１３９９７１号公報 特開２００１−１９９８８２号公報 特開２００８−１６９１９３号公報 特開２００１−１７２１７５号公報 特開２００８−１３５４２号公報 特開２０００−１４３５０５号公報 特開２００２−３１６９２７号公報 特開２００６−５２２１０号公報 国際公開第２００４／０５０１１０号 特開２００７−３１４５１７号公報

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９１−２９２頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９８−１９９頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９２−２９４頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第６８８頁

本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩とを含有する固形製剤を開発するため、これら２成分を含有する混合物の保存安定性について検討したところ、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、液化等を生じ、保存安定性に極めて深刻な問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩を含有する安定な医薬組成物、及び該医薬組成物を含む医薬製剤の提供にある。

ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討した。その結果、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前述の課題を解決すべくさらに検討したところ、前記のようなロキソプロフェン又はその塩との間で相互作用を生じるキサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩に共存せしめると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用を改善できることを見出した。

すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記医薬組成物、及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、キサンチン誘導体を有効成分とする、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用の改善剤を提供するものである。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用を改善できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を含む医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を含む、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。

本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。まず、上記ロキソプロフェン又はその塩について説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましい。６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

次に、フェノール誘導体又はその塩について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるフェノール誘導体又はその塩としては、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩が好ましい。

［式中、Ｒ¹はアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ²は水素原子又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。］

上記Ｒ¹において、アルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基；臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを１個又は複数個有していてもよい。

上記一般式において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜３の１価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。１価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、エーテル化するに際し、多価アルコールが好ましく、中でもグリセリンがより好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。

本発明の医薬組成物におけるフェノール誘導体としては、２−メトキシフェノール誘導体（グアヤコール誘導体）、２−メチルフェノール誘導体（クレゾール誘導体）が好適な具体例として挙げられる。かかる２−メトキシフェノール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン（グアヤコールグリセリンエーテル；(２ＲＳ)−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）；グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸（２−メチルフェノールスルホン酸）、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるフェノール誘導体又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、５〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２５〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
なお、フェノール誘導体又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、１０〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜４５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、フェノール誘導体又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、５〜５５０ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２５〜２７０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、フェノール誘導体又はその塩を、０．０１５〜６０質量部含有するものが好ましく、０．０４〜１５質量部含有するものがより好ましく、０．１３〜５質量部含有するものがさらに好ましい。

次に、キサンチン誘導体について説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。

［式中、Ｒ³及びＲ⁴は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］
上記Ｒ⁵において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。

なお、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ³がメチル基であり、Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ³がメチル基であり、Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ³がメチル基であり、Ｒ⁴が水素原子であり、Ｒ⁵がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ³がメチル基であり、Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ³がメチル基であり、Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。

前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。

本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられる。これらの中でも、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。

本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンとフェノール誘導体又はその塩の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。

なお、本発明の医薬組成物においては、以下の組み合わせが好ましい。
ロキソプロフェン又はその塩、前記式（１）で表される化合物、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物（ただし、式（１）で表される化合物がグアイフェネシンであり、キサンチン誘導体がテオフィリンである場合を除く。）。

次に、本発明の医薬組成物の剤形等について、詳細に説明する。
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができる。また、剤形は、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、これらの中でも、固形製剤が好ましく、固形製剤としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤等の経口固形製剤や坐剤等の非経口固形製剤が挙げられ、経口固形製剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩とキサンチン誘導体の３成分を含む固形製剤であるのが好ましい。

本発明の医薬組成物としては、相互作用抑制の点で、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩及びフェノール誘導体又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。本発明の固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。

（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とフェノール誘導体又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、フェノール誘導体又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物を経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。

次に、本発明の医薬製剤について説明する。
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。

本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用を抑制ないし改善できるものであれば、特に限定されない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。

乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。

乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。

乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する本発明の医薬組成物１質量部に対しては、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩と去痰成分のフェノール誘導体又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に含有するのが好ましい。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ (陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。

本発明の医薬組成物と乾燥剤を格納する際に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。

容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。

本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、キサンチン誘導体及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。

容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。

また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）とロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。

さらに、本発明の固形製剤をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装し、次いで包装された固形製剤と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。

本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、去痰作用を有するフェノール誘導体又はその塩、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、たん等に効能又は効果を有し、かぜ薬等として有用である。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］相互作用の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。

表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後に固化状態に変化した。

［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）０．７４ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。

表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１ヶ月後には固化状態に変化した。

［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。

表３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化した。

上記試験例１〜３の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物間に相互作用が生じることがわかった。

［試験例４］相互作用の検討（４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及びグアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。

表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は１日後に透明液体に変化した。

［試験例５］相互作用の検討（５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及びグアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表５に示した。

表５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は３日後に湿潤状態に変化した。

［試験例６］相互作用の検討（６）
比較例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ及びグアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ、グアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）２７５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例１及び実施例１の混合物を、各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。これらについて、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表６に示した。

表６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には透明液体に変化した（比較例１）。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンに加えて、無水カフェインをさらに混合して保存したものは、比較例１と比較して相互作用が抑制された（実施例１）。
ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じ、混合物が固化する（試験例１〜３）にも拘らず、驚くべきことに、試験例６の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとの間の相互作用を、キサンチン誘導体が改善することが判明した。

［試験例７］相互作用の検討（７）
比較例２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ及びグアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例２及び実施例２の混合物を、各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。
また、実施例３として、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）２７５ｍｇの混合物に加えて、さらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表７に示した。

表７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始３日後には湿潤状態に変化した（比較例２）。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムに加えて、無水カフェインをさらに混合したものは、比較例２と比較して相互作用が抑制された（実施例２）。また、実施例２の処方に加えて、乾燥剤をさらに加えたものは、１週間経過しても保存開始直後と同じ状態が維持されることが判明した（実施例３）。
ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じ、混合物が固化するにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、試験例７の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が改善することが判明した。また、上記３成分に加え、さらに乾燥剤を併用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩との相互作用をさらに抑制することが判明した。

［製造例１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、グアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）５００ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）３１９１ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。

［製造例２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）５００ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）３１９１ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム４８．６ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。

［製造例３］
製造例１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。

［製造例４］
製造例２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を含む固形製剤を提供することができる。

Claims (10)

1. ロキソプロフェン又はその塩と、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸又はその塩、及びクレゾールスルホン酸又はその塩から選ばれる１種以上のフェノール誘導体又はその塩と、カフェインとを含有する固形製剤。
2. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の固形製剤。
3. ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項１又は２記載の固形製剤。
4. フェノール誘導体又はその塩が、グアイフェネシンである請求項１〜３いずれか１項記載の固形製剤。
5. フェノール誘導体又はその塩が、グアヤコールスルホン酸又はその塩である請求項１〜３いずれか１項記載の固形製剤。
6. フェノール誘導体又はその塩が、クレゾールスルホン酸又はその塩である請求項１〜３いずれか１項記載の固形製剤。
7. フェノール誘導体又はその塩を、５〜６００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜６いずれか１項記載の固形製剤。
8. カフェインを、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜７いずれか１項記載の固形製剤。
9. カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形製剤。
10. カフェインを有効成分とする、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用の改善剤であって、フェノール誘導体又はその塩が、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸又はその塩、及びクレゾールスルホン酸又はその塩から選ばれる１種以上である、改善剤。