JP5611651B2 - ロキソプロフェン含有医薬製剤 - Google Patents
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また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用(特許文献4)及び杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献6)等が知られている。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩を含有する安定な固形製剤の提供である。
また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を、乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、相互作用が抑制されたロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤を乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤の製造方法を提供するものである。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を含む、相互作用が抑制された固形製剤を提供することができる。
本発明の医薬製剤に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名:Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
本発明の固形製剤は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。固形製剤の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
当該固形製剤としては、相互作用抑制の点で、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものがより好ましい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の(イ)−(ヘ)を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩をそれぞれ適当な方法で造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とジフェニルピラリン又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
また、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤1質量部に対しては、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましく、0.005〜0.05質量部が特に好ましい。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等が挙げられる。
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
[試験例1]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物0.51g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びジフェニルピラリン塩酸塩10mg(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した。別途、さらに乾燥剤として合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)を入れ、同様に60℃で1週間保存した。各々につき、保存開始直後、1日後、2日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表1に示した。
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重198.5〜216.6g)を用い、1群4匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩(PP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(3、10mg/5mL/kg)を経口投与した。また、対照群には溶媒(0.5%MC)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出した。結果を表2に示した。
潰瘍抑制率(%)={1−(被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)}×100
ロキソプロフェンナトリウム水和物1123.7g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、ジフェニルピラリン塩酸塩22g(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)、ヒドロキシプロピルセルロース123.8g(日本曹達製:商品名 HPC−M)、カルメロースカルシウム412.5g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース2401.7g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(深江工業製:FS−10型)に投入して混合後、精製水206.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4083.7g及びステアリン酸マグネシウム41.3g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.0mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が250mgの錠剤16500錠を得た。
製造例1で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
Claims (13)
- ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤。
- ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤。
- 容器が瓶である請求項1又は2記載の医薬製剤。
- スティック包装、PTP包装又はSP包装された、ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤と、ピロー包装又はスティック包装された乾燥剤とを含む請求項2又は3記載の医薬製剤。
- 乾燥剤が、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる1種又は2種以上である請求項1〜4いずれか1項記載の医薬製剤。
- ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項1〜5いずれか1項記載の医薬製剤。
- ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、10〜300mgを1日量として含有する請求項6記載の医薬製剤。
- ジフェニルピラリン又はその塩が、ジフェニルピラリン塩酸塩又はジフェニルピラリンテオクル酸塩である請求項1〜7いずれか1項記載の医薬製剤。
- ジフェニルピラリン塩酸塩を、0.1〜12mgを1日量として含有する請求項8記載の医薬製剤。
- ジフェニルピラリンテオクル酸塩を、0.1〜13.5mgを1日量として含有する請求項8記載の医薬製剤。
- ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を、乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、相互作用が抑制されたロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤の製造方法。
- 前記保存が、容器中での保存である請求項11記載の方法。
- ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する固形製剤を、乾燥剤存在下で保存する工程を含むことを特徴とする、ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩類を含有する固形製剤と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤の製造方法。
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