JP6149625B2

JP6149625B2 - 医薬組成物

Info

Publication number: JP6149625B2
Application number: JP2013189080A
Authority: JP
Inventors: 亜矢桑田; 裕里土屋
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-11-09
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2033-09-12
Also published as: JP2014111567A

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジン又はその塩を含有し、これら成分の含量低下を抑制し、かつ、外観安定性に優れた医薬組成物に関する。

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎や、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と配合された検討が既になされている。例えば、ケトチフェンフマル酸塩との配合による解熱作用の増強（特許文献１）や、チキジウム臭化物の配合による胃障害の軽減（特許文献２）、プソイドエフェドリン塩酸塩との配合によるくしゃみ防止（特許文献３）などが挙げられる。

一方、Ｌ−カルボシステインは、気道粘液調整及び粘膜正常化作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である（非特許文献２）。
また、チペピジンは、咳中枢の抑制による鎮咳作用を示すことや去痰作用を示すこと等が知られている。チペピジンはこれらの作用に基づき、かぜ薬や鎮咳去痰薬に用いられる薬物である（非特許文献３）。

ロキソプロフェンは、いくつかの化合物と相互作用を生じ、この相互作用により、固化や変色、湿潤等が生じ、外観に影響を与えることが知られている（特許文献４〜１１）。

Ｌ−カルボシステインとも相互作用を生じ、固結、変色が生じることが知られており、これら相互作用を抑制する方法として、抗炎症成分のトラネキサム酸を加える方法が報告されている（特許文献１２及び１３）。

しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジン又はその塩の３成分の薬物間において、直接影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。

特開２００４―８３５７９号公報特開２０００―２６３１３号公報特開２００４−２３６２号公報特開２０１１−１７３８６０号公報特願２０１１−００６４０７号公報特開２０１１−１１６７５０号公報特開２０１１−１１６７５１号公報特開２０１１−１７３８６１号公報特開２０１１−１３２２１４号公報特開２０１１−２３５５９９号公報ＷＯ２０１１／０９３４９８特開２０１１−２４６４４１号公報特開２０１１−２４６４３７公報

第十六改正日本薬局方解説書株式会社廣川書店第Ｃ−５３５９−５３６４頁第十六改正日本薬局方解説書株式会社廣川書店第Ｃ−１１６５−１１６８頁ＯＴＣハンドブック２００８−０９株式会社学術情報流通センター第２９０頁

本発明者らは、解熱鎮痛剤としてロキソプロフェン又はその塩、去痰剤としてＬ−カルボシステイン、及び鎮咳剤としてチペピジンヒベンズ酸塩を含有する医薬組成物の開発を進めてきた結果、それらの保存安定性において、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩の含量が経時的に低下するという驚くべき知見を得た。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩を含有する安定化された医薬組成物の提供である。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行ったところ、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩に、トウモロコシデンプンを含有させると、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩の含量低下が抑えられ、かつ外観安定性にも優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は
［１］ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、チペピジン又はその塩及びトウモロコシデンプンを含有することを特徴とする医薬組成物、
［２］ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である［１］記載の医薬組成物、
［３］トウモロコシデンプンの含有比が、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩の総含有量の１質量部に対し、０．０１〜１００質量部である［１］記載の医薬組成物、
［４］固形製剤である［１］〜［３］のいずれか１に記載の医薬組成物、
［５］剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である［１］〜［４］のいずれか１に記載の医薬組成物、
である。

本発明の医薬組成物は、トウモロコシデンプンを配合することで、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジン又はその塩の含量低下を抑制でき、簡単に製造することが可能となった。したがって、これら相互作用を有する成分を安定に配合するために、直接接触させない技術である例えば別顆粒法やコーティング技術などの製造技術を使用しなくても、これら有効成分を安定に配合することが可能となった。本発明の医薬組成物は、その製剤の構造が簡単であり、且つ、製造に時間と手間がかからない、優れた医薬組成物として提供できるものである。

本発明により、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、又はチペピジン又はその塩の経時的分解が顕著に抑制され、かつ外観安定性に優れた医薬品組成物の提供が可能となった。さらに、ロキソプロフェンによる消炎・鎮痛・解熱作用、Ｌ−カルボシステインによる去痰作用、及びチペピジンによる鎮咳、去痰作用を兼ね備えた優れた一般用医薬品（ＯＴＣ）製剤の提供が可能となった。

本発明の医薬組成物中におけるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．０５〜５０質量部、好ましくは０．１〜４０質量部、特に好ましくは０．５〜３０質量部、最も好ましいのは１．０〜２０質量部である。

本発明の医薬組成物に含まれるＬ−カルボシステインは、気道粘液調整及び粘膜正常化作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の医薬組成物におけるＬ−カルボシステインの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物全質量に対してＬ−カルボシステインを１．０〜９８質量部、好ましくは３．０〜９５質量部、より好ましくは５．０〜９０質量部、更に好ましくは１０〜８５質量部である。

本発明の医薬組成物に含まれるチペピジン又はその塩には、チペピジンそのもののほか、チペピジンの薬学上許容される塩が含まれる。当該チペピジン又はその塩の好適な具体例としては、チペピジン、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、チペピジン又はその塩としては、チペピジンヒベンズ酸塩がより好ましい。
本発明の医薬組成物におけるチペピジン又はその塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物全質量に対してチペピジンを０．１〜５０質量部、好ましくは０．３〜４０質量部、より好ましくは０．５〜３０質量部、更に好ましくは１．０〜２０質量部である。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、の含有比は、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、Ｌ−カルボシステインを、０．０５〜１００質量部含有するものが好ましく、０．１〜９０質量部含有するものがより好ましく、特に０．５〜８５質量部が、含量安定性の面で好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、チペピジン又はその塩の含有比は、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、チペピジン又はその塩を、０．００３〜３０質量部含有するものが好ましく、０．０４〜２０質量部含有するものがより好ましく、特に０．０８〜１５質量部が好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるトウモロコシデンプンの含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩の総含有量の１質量部に対し、トウモロコシデンプンを、０．０１〜１００質量部含有するものが好ましく、０．１〜７０質量部含有するものがより好ましく、特に０．５〜５０質量部が、含量安定性の面で望ましい。

また、本発明の医薬組成物中にはロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、チペピジン又はその塩の他に、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばメキタジン等の抗ヒスタミン薬、ジヒドロコデインリン酸塩等の鎮咳剤、メチルエフェドリン塩酸塩等の気管支拡張剤、カフェイン無水物等の中枢興奮剤など）、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを配合しうる。

また、本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるべきものではないが、固形製剤が好ましい。例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤、ドライシロップ剤、トローチ剤等の経口製剤や外用剤などの非経口製剤が挙げられるが、経口製剤が好ましい。

本発明の医薬組成物は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではないが、相互作用を有する成分を接触するように配合してもトウモロコシデンプンとこれら成分とを同時配合かつ共存させることでその相互作用が抑制されることから、これら４成分を共存するように配合することが、本発明を実施する上で意義が大きい。
上記医薬組成物の具体的形態として、例えば以下の形態が挙げられる。
１．ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、チペピジン又はその塩及びトウモロコシデンプンを混合して得た散剤、顆粒剤等及びこれを被覆した製剤。
２．ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、チペピジン又はその塩及びトウモロコシデンプンを混合し、造粒して得た散剤、顆粒剤等及びこれを被覆した製剤。
３．１または２の製剤を含む錠剤、及びこれを被覆した製剤。
ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、チペピジン又はその塩及びトウモロコシデンプンとが互いに共存するよう同時配合されていればよく、その剤形に応じて、任意の慣用の方法を採用すればよい。

本発明の医薬組成物を製造する方法としては、具体的には、その剤形に応じて、任意の慣用の方法例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法により造粒して製造するのが好ましい。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。また、その造粒物に適宜他の有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよく、また、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。造粒物を用いて市販の積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。また、造粒せずに、適宜他の賦形剤などの慣用の製剤添加剤と混合して直接的にこの混合物を圧縮成形することにより調製（直打法）してもよい。

以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

＜実施例１＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物２０４．３ｇ、Ｌ−カルボシステイン７５０ｇチペピジンヒベンズ酸塩７５ｇ、トウモロコシデンプン６１５．５ｇ、マンニトール１２４９．５ｇを、乳鉢を用いて混合した後、得られた混合粉末を湿式攪拌造粒法により造粒し、造粒物を得た。造粒物は篩に通し、各成分を均一にした。

＜比較例１＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物２０４．３ｇ、Ｌ−カルボシステイン７５０ｇチペピジンヒベンズ酸塩７５ｇ、バレイショデンプン６１５．５ｇ、マンニトール１２４９．５ｇを乳鉢を用いて混合した後、得られた混合粉末を湿式攪拌造粒法により造粒し、造粒物を得た。造粒物は篩に通し、各成分を均一にした。

＜比較例２＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物２０４．３ｇ、Ｌ−カルボシステイン７５０ｇチペピジンヒベンズ酸塩７５ｇ、結晶セルロース６１５．５ｇ、マンニトール１２４９．５ｇを乳鉢を用いて混合した後、得られた混合粉末を湿式攪拌造粒法により造粒し、造粒物を得た。造粒物は篩に通し、各成分を均一にした。

＜試験例１＞
実施例１、比較例１及び２で製造した医薬組成物を瓶に充填、密栓し、６５℃で２週間保存後、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジンヒベンズ酸塩の安定性をＨＰＬＣ法により評価し結果を表１に示した。

表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン、チペピジンヒベンズ酸塩及びバレイショデンプンを含有する比較例１の医薬組成物を保存すると、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジンヒベンズ酸塩の含量が低下した。また、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン、チペピジンヒベンズ酸塩及び結晶セルロースを含有する比較例２の医薬組成物を保存すると、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジンヒベンズ酸塩の含量が低下した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン、チペピジンヒベンズ酸塩及びトウモロコシデンプンを含有する実施例１の医薬組成物を保存すると、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジンヒベンズ酸塩の含量低下が抑制できた。

＜試験例２＞
実施例１、比較例１及び２で製造した医薬組成物を瓶に充填、密栓し、６５℃で２週間保存後、保存前のものと比較し、以下の基準を用い目視にて外観安定性を評価した。

（評価の基準）
Ａ：変色なし
Ｂ：若干変色あり
Ｃ：著しい変色あり

表２の結果より、比較例１及び比較例２の医薬組成物を保存すると、変色が認められた。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｌ−カルボシステイン、チペピジンヒベンズ酸塩及びトウモロコシデンプンを含有する実施例１の医薬組成物は変色が認められず、外観安定性に優れていることがわかった。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン及びチペピジン又はその塩を含有する、保存安定性及び外観安定性の優れた医薬組成物を提供することができる。

Claims

ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、チペピジン又はその塩、及びトウモロコシデンプンを含有することを特徴とする医薬組成物。
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
トウモロコシデンプンの含有比が、ロキソプロフェン又はその塩、Ｌ−カルボシステイン、及びチペピジン又はその塩の総含有量の１質量部に対し、０．０１〜１００質量部である請求項１記載の医薬組成物。
固形製剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。