TWI816815B - 內服組成物及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種改善腸內的溶解性、生物學上的利用能力優異的內服組成物。一種內服組成物，含有：（A）洛哌丁胺鹽酸鹽；以及（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸。

Description

內服組成物及其製造方法
本發明是有關於一種內服組成物，更詳細而言，是有關於一種調配了洛哌丁胺鹽酸鹽（loperamide hydrochloride）的內服組成物。
先前，洛哌丁胺鹽酸鹽作為內服醫藥的有效成分（止瀉藥成分）廣為人知，調配於止腹瀉藥中。 洛哌丁胺鹽酸鹽的溶解度依存於pH而變化，特別是於假定腸液的pH6.8的液體中，存在溶解度低的課題。若對pH6.8的液體的溶解度低，則自腸內的吸收性亦差，對生物體的利用效率低。
作為提高洛哌丁胺鹽酸鹽的溶解性的現有技術，已知有藉由對含有藥物的核粒子設置含有水溶性高分子化合物等的塗層來提高溶解度的方法（專利文獻1），但製造步驟多且容易變得複雜，其效果不充分。 [現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2008-37863號公報
[發明所欲解決之課題]
本發明是鑑於所述情況而完成，其目的在於提供一種提高洛哌丁胺鹽酸鹽於腸內（pH6.8的液體中）的溶解度、生物學上的利用能力優異的內服組成物及其製造方法。 [解決課題之手段]
為解決所述課題，本發明者等人等進行了努力研究，結果發現，藉由將洛哌丁胺鹽酸鹽及特定的有機酸組合調配，而使洛哌丁胺鹽酸鹽於腸內（pH6.8的液體中）的溶解度（以下，有時簡稱為（A）成分的溶解度）提高，從而完成本發明。
即，本發明提供下述的內服組成物及其製造方法。 1.一種內服組成物，含有：（A）洛哌丁胺鹽酸鹽；以及（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸。 2.一種內服組成物，其是調配（A）洛哌丁胺鹽酸鹽；以及（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸而成，且含有（A）成分與（B）成分的複合體。 3.如1或2所述的內服組成物，其中由（B）/（A）所表示的（B）成分相對於（A）成分的調配莫耳比為0.004～1。 4.如1～3中任一項所述的內服組成物，其中（B）成分為蘋果酸。 5.如1～4中任一項所述的內服組成物，其中更含有（C）溶劑。 6.如5所述的內服組成物，其中（C）成分為選自乙醇及丙二醇中的一種或兩種。 7.一種內服組成物的製造方法，包括：溶解步驟，該溶解步驟中，將（A）洛哌丁胺鹽酸鹽；（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸；以及（C）溶劑混合，使（A）成分及（B）成分溶解於（C）成分中，並製備液狀組成物。 8.如7所述的內服組成物的製造方法，其中（C）成分為選自乙醇及丙二醇中的一種或兩種。 9.如7或8所述的內服組成物的製造方法，其中將由（C）/（A）所表示的（C）成分相對於（A）成分的調配質量比設為10以上。 10.如7～9中任一項所述的內服組成物的製造方法，其中更包括乾燥步驟，該乾燥步驟中，將所述液狀組成物乾燥，並除去（C）成分。 11.一種複合體的製造方法，其是製造（A）成分與（B）成分的複合體的方法，包括：溶解步驟，該溶解步驟中，將（A）洛哌丁胺鹽酸鹽；（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸；以及（C）溶劑混合，使（A）成分及（B）成分溶解於（C）成分中，並製備液狀組成物。 [發明的效果]
根據本發明，可提供一種提高洛哌丁胺鹽酸鹽於腸內（pH6.8的液體中）的溶解度、洛哌丁胺鹽酸鹽的自腸內的吸收性優異、生物學上的利用能力優異的內服組成物及內服組成物的製造方法。
[內服組成物] 本發明的內服組成物含有：（A）洛哌丁胺鹽酸鹽；以及（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸。另外，所謂內服組成物為經口服用的組成物，除了後述的劑型以外，構成所述劑型的一部分的組成物（軟膠囊劑用內容液、硬膠囊劑用內容液等）亦包含於本發明的內服組成物中。
（A）洛哌丁胺鹽酸鹽 （A）成分的洛哌丁胺鹽酸鹽是具有止腹瀉的作用的有效成分。 （A）成分的一次服用量較佳為0.07 mg～1.5 mg（0.000136 mmol～0.00292 mmol），更佳為0.1 mg～1.3 mg（0.000195 mmol～0.00253 mmol），進而更佳為0.25 mg～1.2 mg（0.000487 mmol～0.00233 mmol）。藉由將（A）成分的一次服用量設為下限以上，腹瀉抑制效果提高。另外，藉由將（A）成分的一次服用量設為上限以下，可抑制源自（A）成分的苦味，服用性提高。
（A）成分的含量於內服組成物中較佳為0.015質量%～0.6質量%，更佳為0.022質量%～0.52質量%，進而更佳為0.056質量%～0.48質量%。將（A）成分的含量設為下限以上的理由、設為上限以下的理由與一次服用量相同。
再者，於本發明中，所謂「一次服用量」是指內服組成物的一次量中所含的質量，所謂「含量」是指相對於亦包括基劑等添加劑在內的內服組成物整體的質量而言的比例（以下相同）。再者，一次量並無特別限定，於本發明的情況下，通常為100 mg～500 mg左右。進而，（A）成分及後述的（B）成分的含量、（A）成分及（B）成分的合計量無關於有無形成（A）成分與（B）成分的複合體，是指換算為未形成（A）成分與（B）成分的複合體的狀態時的各成分各自的量。
（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸中的一種以上的有機酸 作為（B）成分的選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸中的一種以上的有機酸是為了提高（A）成分在pH6.8的液體環境下的溶解度而調配的成分。該些有機酸可單獨使用一種，亦可將兩種以上組合使用。本發明中，就（A）成分的溶解度提高效果高的方面而言，該些中較佳為蘋果酸。
（B）成分的一次服用量較佳為0.00005 mg～0.6 mg，更佳為0.0002 mg～0.05 mg，進而更佳為0.0005 mg～0.03 mg。藉由將（B）成分的一次服用量設為下限以上，腸液中的溶解度提高。藉由將（B）成分的一次服用量設為上限以下，腸液中的溶解度提高，並且可抑制源自（B）成分的不適的酸味，服用性提高。
另外，所述有機酸各自的適宜的一次服用量如下所述。 於（B）成分為蘋果酸的情況下，其一次服用量較佳為0.00007 mg～0.39 mg，更佳為0.00027 mg～0.034 mg，進而更佳為0.00067 mg～0.016 mg。 於（B）成分為富馬酸或馬來酸的情況下，其一次服用量較佳為0.00006 mg～0.34 mg，更佳為0.00023 mg～0.029 mg，進而更佳為0.00058 mg～0.014 mg。 於（B）成分為檸檬酸的情況下，其一次服用量較佳為0.0001 mg～0.56 mg，更佳為0.00038 mg～0.048 mg，進而更佳為0.00096 mg～0.023 mg。
（B）成分的一次服用量為0.0000005 mmol～0.0029 mmol，較佳為0.000002 mmol～0.00025 mmol，更佳為0.000005 mmol～0.00012 mmol。
（B）成分的含量於內服組成物中較佳為0.000013質量%～0.23質量%，更佳為0.000052質量%～0.02質量%，進而更佳為0.00013質量%～0.0092質量%。藉由將（B）成分的含量設為下限以上，腸液中的溶解度提高。藉由將（B）成分的含量設為上限以下，腸液中的溶解度提高，並且可抑制源自（B）成分的不適的酸味，服用性提高。
另外，所述有機酸各自的適宜的含量如下所述。 於（B）成分為蘋果酸的情況下，其含量於內服組成物中較佳為0.000015質量%～0.16質量%，更佳為0.000061質量%～0.013質量%，進而更佳為0.00015質量%～0.0064質量%。 於（B）成分為富馬酸或馬來酸的情況下，其含量於內服組成物中較佳為0.000013質量%～0.14質量%，更佳為0.000052質量%～0.012質量%，進而更佳為0.00013質量%～0.0056質量%。 於（B）成分為檸檬酸的情況下，其含量於內服組成物中較佳為0.000022質量%～0.23質量%，更佳為0.000086質量%～0.02質量%，進而更佳為0.00021質量%～0.0092質量%。
（C）溶劑 （C）成分的溶劑是能夠溶解（A）成分及（B）成分的溶劑，本發明中可使用多元醇及一元醇。再者，於本發明中，所謂「能夠溶解的溶劑」是指用於在30℃下溶解1 g的（A）成分或（B）成分而（C）成分的所需量為100 g以下的溶劑。藉由調配（C）成分，（A）成分的溶解度進一步提高。再者，所述所需量的下限並無特別限定，通常為1 g以上。
作為多元醇，可列舉丙二醇、山梨糖醇及聚乙二醇等。作為一元醇，可列舉乙醇、異丙醇、1-丁醇及1-十二烷醇等。該些可含有一種或兩種以上。 該些成分中，就（A）成分於腸液中的溶解度進一步提高的方面而言，較佳為乙醇、異丙醇及丙二醇，更佳為乙醇及丙二醇，進而更佳為乙醇。
於含有（C）成分的情況下，（C）成分的一次服用量較佳為10 mg～200 mg，更佳為10 mg～100 mg，進而更佳為10 mg～40 mg。藉由包含（C）成分，可進一步提高於腸液中的溶解度，藉由將一次服用量設為上限以下，可抑制源自（C）成分的不適感，服用性提高。
於含有（C）成分的情況下，（C）成分的含量於內服組成物中較佳為3.5質量%～50.0質量%，更佳為3.8質量%～49.2質量%，進而更佳為3.8質量%～28.5質量%。藉由將（C）成分的含量設為下限以上，腸液中的溶解度提高，藉由設為上限以下，可抑制源自（C）成分的不適感，服用性提高。
[（A）成分及（B）成分的調配莫耳比] 由（B）/（A）所表示的（B）成分相對於（A）成分的調配莫耳比較佳為0.004～1，更佳為0.01～0.1，進而更佳為0.01～0.05。 藉由將所述調配莫耳比設為所述範圍，（A）成分的溶解度進一步提高。進而，藉由設為上限以下，（A）成分的溶解度進一步提高，並且可抑制源自（B）成分的不適感，服用性提高。
[（A）成分及（B）成分的調配質量比] 由（B）/（A）所表示的（B）成分相對於（A）成分的調配質量比較佳為0.00007～0.39，更佳為0.00027～0.034，進而更佳為0.00067～0.016。藉由將所述調配質量比設為下限以上，（A）成分的溶解度進一步提高。進而，藉由設為上限以下，可抑制源自（B）成分的不適感，服用性提高。
另外，所述有機酸各自的適宜的調配質量比如下所述。 於（B）成分為蘋果酸的情況下，所述調配質量比較佳為0.00007～0.39，更佳為0.00027～0.034，進而更佳為0.00067～0.016。 於（B）成分為富馬酸或馬來酸的情況下，所述調配質量比較佳為0.00006～0.34，更佳為0.00023～0.029，進而更佳為0.00058～0.014。 於（B）成分為檸檬酸的情況下，所述調配質量比較佳為0.0001～0.56，更佳為0.00038～0.048，進而更佳為0.00096～0.023。
[（A）成分及（B）成分的合計含量] 以包含後述的（A）成分與（B）成分的複合體在內的合計含量計，（A）成分與（B）成分的合計含量於內服組成物中較佳為0.015質量%～0.82質量%，更佳為0.022質量%～0.54質量%，進而更佳為0.056質量%～0.49質量%。
[（A）成分及（C）成分的調配質量比] 由（C）/（A）所表示的（C）成分相對於（A）成分的調配質量比較佳為10以上，更佳為10～100，進而更佳為10～40。藉由將所述調配質量比設為下限以上，（A）成分的溶解度進一步提高。藉由將所述調配質量比設為上限以下，可抑制源自（C）成分的不適感，服用性提高。
[複合體] 本發明提供一種內服組成物，其是調配所述（A）成分與（B）成分而成，且含有（A）成分與（B）成分的複合體。藉由形成此種複合體並含有該複合體，（A）成分的溶解度顯著提高，於假定腸液的pH6.8的液體中的溶解性高，自腸內的吸收性優異。
本發明的複合體認為是藉由（A）成分的羥基或羰基與（B）成分的羥基或羰基的氫鍵而形成，主要的複合體認為是（A）成分的羥基與（B）成分的羧基附帶的羥基的氫鍵。例如，於使（A）洛哌丁胺鹽酸鹽及（B）蘋果酸溶解於（C）乙醇中的情況下，推測主要形成如下結構的複合體。
[化1]
關於形成有所述複合體，可藉由於以下條件下，利用傅立葉轉換紅外光譜儀（Fourier transform infrared spectrometer，FT-IR），例如光譜100（Spectrum 100）（珀金埃爾默（PerkinElmer）製造）或FT/IR-4100（日本分光（股）製造）對所得的組成物進行分析而確認。
[FT-IR測定條件] 測定方法：衰減全反射（attenuated total reflection，ATR）法 掃描範圍：650 cm-1 ～4,000 cm-1 解析度：4 cm-1
圖1中示出洛哌丁胺鹽酸鹽的FT-IR光譜，圖2中示出蘋果酸的FT-IR光譜，圖3中示出後述的實施例2的固體組成物所涉及的複合體（包含洛哌丁胺鹽酸鹽及蘋果酸的複合體）的FT-IR光譜。 於圖1中，於3,245 cm-1 附近可確認到源自洛哌丁胺鹽酸鹽的羥基的峰值，於圖2中，於3,435 cm-1 附近可確認到源自蘋果酸的羧基附帶的羥基的峰值。與此相對，於圖3中，未出現圖1及圖2中確認到的源自（A）成分及（B）成分的羥基的峰值，可確認到於3,228 cm-1 附近出現了複合體特有的源自（A）成分的羥基的峰值。
圖4中示出富馬酸的FT-IR光譜，圖5中示出後述的實施例5的液狀組成物所涉及的複合體（包含洛哌丁胺鹽酸鹽及富馬酸的複合體）的FT-IR光譜。於圖4中，於3,082 cm-1 附近可確認到源自富馬酸的羧基附帶的羥基的峰值，另一方面，於圖5中，未出現源自（A）成分及（B）成分的羥基的峰值，可確認到於3,233 cm-1 附近出現了複合體特有的源自（A）成分的羥基的峰值。
再者，雖然於圖3中示出對（B）成分為蘋果酸時的複合體進行分析的結果，於圖5中示出對（B）成分為富馬酸時的複合體進行分析的結果，本發明的（B）成分即使為蘋果酸及富馬酸以外的有機酸，只要為於末端具有羧基且具有與蘋果酸或富馬酸類似的結構的有機酸（二羧酸、三羧酸），則同樣地與（A）成分形成氫鍵，可於3,140 cm-1 ～3,240 cm-1 確認到複合體特有的源自（A）成分的羥基的峰值。
於本發明的複合體中，氫鍵並不限定於（A）成分的羥基及（B）成分的羧基附帶的羥基，可於（A）成分所具有的全部羥基或羰基、與（B）成分所具有的全部羥基（亦包括羧基附帶的羥基）或羰基之間發生，但主要的複合體認為是（A）成分的羥基與（B）成分的羧基附帶的羥基的氫鍵，由於氫鍵（複合體形成）藉由紅外吸收時的振動的鈍化而向低波數側移動，因此於本發明的複合體中，無論為何種（B）成分，於3,140 cm-1 ～3,240 cm-1 均出現複合體特有的源自（A）成分的羥基的峰值，源自形成複合體前的（A）成分的羥基的峰值消失或變小。再者，複合體與溶劑相互作用而得的溶劑合物（（A）成分、（B）成分及（C）成分的複合體）中亦同樣地形成。再者，本發明的紅外吸收光譜（FT-IR）符合第十七修正日本藥典的一般試驗法、2.25紅外吸收光譜測定法、1.裝置及調整法的項，波數再現性為±5 cm-1 以內。
另外，無需將所調配的（A）成分、（B）成分全部進行複合體化，亦可於內服組成物的一部分中分別包含不參與複合體的形成的（A）成分、（B）成分。形成複合體時的（A）成分～（C）成分的適宜含量、[（A）成分及（B）成分的調配質量比]與各成分的適宜含量相同。
就複合體形成的方面而言，由（B）/（A）所表示的（B）成分相對於（A）成分的調配莫耳比較佳為0.004～1，更佳為0.01～0.1，進而更佳為0.01～0.05的範圍。藉由設為所述範圍，（A）成分的溶解度進一步提高。
於含有複合體的情況下，該複合體的含量並無特別限制，以（A）成分與（B）成分的合計量計，於內服組成物中較佳為0.015質量%～0.82質量%，更佳為0.022質量%～0.54質量%，進而更佳為0.056質量%～0.49質量%。藉由將所述複合體的含量設為所述範圍，（A）成分的溶解度進一步提高。
[製造方法] 作為本發明的製造含有（A）成分及（B）成分的內服組成物的方法，例如可列舉包括將（A）洛哌丁胺鹽酸鹽及（B）選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸混合的步驟的製造方法。於調配任意成分的情況下，只要採用公知的方法進行混合即可，例如可為將（A）成分、(B)成分及任意成分混合的步驟。作為混合方法，可列舉使用公知的混合裝置的方法、或放入塑膠袋中混勻的方法。
特別是，作為本發明的調配(A)成分及(B)成分來製造包含(A)成分與(B)成分的複合體、或含有該複合體的內服組成物的方法，例如可列舉包括如下溶解步驟的製造方法，該溶解步驟中，將(A)洛哌丁胺鹽酸鹽以及(B)選自蘋果酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸及檸檬酸中的一種以上的有機酸混合，將所得的混合物與(C)溶劑混合，溶解(A)成分及(B)成分，製備液狀組成物。另外，亦可藉由將(A)成分、(B)成分與(C)成分一併混合的溶解步驟來製備液狀組成物。
藉由所述溶解步驟而獲得的液狀組成物可不將(A)成分及(B)成分全部溶解於(C)成分中，相對於(A)成分與(B)成分的合計量，較佳為溶解50質量%，更佳為溶解80質量%以上，進而更佳為溶解100質量%。
所謂本發明的液狀組成物是於常溫(15℃~25℃，以下相同)下具有流動性的組成物，含有(A)成分與(B)成分的複合體(有時亦包含不形成複合體的(A)成分、(B)成分)、及(C)成分。
進而，於使用(C)成分的情況下，亦可具有除去(C)成分的乾燥步驟。具體而言，於所述(A)成分與(B)成分的複合體、含有(A)成分與(B)成分的複合體的內服組成物的製造方法的情況下，可於所述溶解步驟之後，使用常規方法的乾燥方 法自所得的液狀組成物中除去(C)成分，藉此製成濃縮液狀組成物或固體組成物。作為乾燥方法，並無特別限制，除自然乾燥以外，亦可採用加熱板、烘箱、蒸發器、噴霧乾燥器及真空冷凍乾燥器等乾燥裝置。
於將(C)成分用於製造步驟中而形成複合體後，即使除去(C)成分亦可獲得同樣的(A)成分的溶解度，因此，(C)成分可不包含於內服組成物中。另外，於除去(C)成分時，可除去全部的(C)成分，亦可使一部分殘存。作為(C)成分的殘存比例，於除去了(C)成分的內服組成物中較佳為15質量%以下。
所述液狀組成物或濃縮液狀組成物、固體組成物可直接作為內服組成物使用，亦可進一步調配後述的任意成分(各種添加劑或已知的藥效成分等)，就服用性的觀點而言，較佳為含有任意成分。
於調配後述的任意成分的情況下，採用常規方法進行混合即可，可與所述溶解步驟同時混合，亦可另行混合。再者，關於(C)成分，可於形成複合體後進一步調配，此時亦可為所述適宜範圍外。
[任意成分]
除所述各成分以外，於本發明的內服組成物中，可於不損害本發明的效果的範圍內，根據需要調配以下的各種添加劑或已知的藥效成分作為任意成分。
關於本發明的任意成分，作為內服組成物的主基劑，並 無特別限制，於後述的液劑或軟膠囊劑用內容液中，例如可調配50mg~500mg的中鏈脂肪酸三酸甘油酯作為一次服用量，於片劑中，可調配200mg~800mg的結晶纖維素作為一次服用量。
作為添加劑，可列舉：各種甜味劑(白糖、果糖葡萄糖液糖、蜂蜜、赤蘚醇(erythritol)、麥芽糖醇(maltitol)、果糖(fructose)、還原巴拉金糖(reduced palatinose)、木糖醇(xylitol)、阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺鉀(acesulfame potassium)、蔗糖(saccharose)等)、穩定劑(依地酸鈉(disodium edetate)、水溶性高分子等)、增溶劑(陰離子界面活性劑、非離子界面活性劑、兩性界面活性劑等)、溶劑(純化水等)、防腐劑(對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等)、賦形劑(結晶纖維素、乳糖、甘露醇(mannitol)、低取代度羥基丙基纖維素、交聚維酮(crospovidone)等)、黏合劑(澱粉、結晶纖維素等)、被膜形成劑(明膠、甘油、琥珀醯明膠(succinylated gelatin)、果膠等)、基劑(中鏈脂肪酸三酸甘油酯、菜籽油等)、懸浮劑(室溫下為固體的白蜂蠟(white beeswax)、甘油脂肪酸酯等)、抗氧化劑、著香劑．香料、清涼劑(薄荷醇(menthol)等)、著色劑、pH調整劑、緩衝劑等。
另外，於本發明中，若為形成所述複合體之後，則亦可調配多元醇作為任意成分。可作為任意成分調配的多元醇並無特別限定，可使用於(C)成分的說明中例示的多元醇。作為具體例，可列舉甘油、乙二醇、丙二醇、山梨糖醇及聚乙二醇等。
作為已知的藥效成分，可列舉：單寧酸小蘗鹼(berberine tannin)、利凡諾(acrinol)、氯化小蘗鹼、雜酚油(creosote)、單寧酸白蛋白、薁磺酸鈉(azulene sodium sulfonate)、尿囊素(allantoin)、尿囊素鋁(aldioxa)、伊布洛芬(ibuprofen)、阿司匹靈(aspirin)、乙醯胺酚(acetaminophen)、洛索洛芬鈉水合物(loxoprofen sodium hydrate)、咖啡因(caffeine)、生藥等。
該些任意成分的調配量可於不妨礙本發明的效果的範圍內根據目的而適當設定。
[劑型]
作為適用本發明的內服組成物的劑型，並無特別限定，具體而言可列舉：散劑、顆粒劑、腸溶性顆粒劑、舐劑、果凍劑、片劑、丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、觸變劑、糖漿劑、飲料劑等，更佳為片劑及軟膠囊劑，例如可藉由以下所示的方法而製成液劑、片劑及軟膠囊劑。
(1)軟膠囊劑
作為軟膠囊劑內容物的製造方法，於中鏈脂肪酸三酸甘油酯中加入甘油脂肪酸酯，於70℃~80℃下加溫混合(例如熱攪拌器，300rpm~800rpm)。
除此之外，將對(A)成分、(B)成分及(C)成分於15℃~80℃下加溫並混合30分鐘以上(例如熱攪拌器，300rpm~800rpm)而得的溶液與所述加溫混合物混合，進而加入剩餘的成分，均勻攪拌。
再者，填充本內容物的膠囊被膜並無特別限定，可使用水溶性高分子，例如明膠、琥珀醯明膠、寒天、海藻酸鈉、聚三葡萄糖(pullulan)、葡甘露聚糖(glucomannan)、阿拉伯膠、鹿角菜膠(carrageenan)、叉紅藻膠(furcellaran)、桉樹藻類、結冷膠(gellan gum)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮等公知的被膜基劑。
另外，作為軟膠囊劑的製法，例如可使用現有的膠囊填充製造法即旋轉模式自動軟膠囊製造機來製作。
(2)片劑
將(A)成分、(B)成分及(C)成分於15℃~80℃下加溫並混合30分鐘以上(例如熱攪拌器，300rpm~800rpm)，製備液狀組成物。接著，將所述液狀組成物含浸於結晶纖維素(任意成分)中進行混合(例如攪拌造粒)，製備粉末組成物。所述粉末組成物亦可直接作為片劑成形用的混合粉體，但亦可進一步混合賦形劑等。然後，利用壓片機將所述混合粉體壓片而製成片劑。或者，亦可將所述液狀組成物乾燥(例如噴霧乾燥)，除去(C)成分而獲得固體組成物，於所得的固體組成物中混合賦形劑等，製備片劑成形用的混合粉體後，利用壓片機將該混合粉體壓片，製成片劑。片劑的形狀較佳為帶圓度的R片或二段R片、半角平片、半圓平片，片劑頂部的R(曲率半徑，二段R片的情況下相當於R2)較佳為7mm以上。於使液狀組成物含浸於任意成分中的情況下，所含浸的任意成分的量理想為相對於液狀組成物，以質量 比計為5倍~15倍的量。另外，作為含浸液狀組成物的任意成分，較佳為結晶纖維素、玉米澱粉、D-甘露醇。
(3)容器
作為一般的片劑或軟膠囊劑的包裝容器，使用瓶容器或擠壓包裝(press through package，PTP)。PTP的基材及蓋材的材質並無特別限定，例如基材可使用聚乙烯、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴，蓋材可使用鋁箔或玻璃紙(cellophane)以及將該些組合的多層膜。
[實施例]
以下，列舉實施例及比較例來對本發明進行詳細說明，但本發明不限於下述實施例。
(1)內服組成物的製備
[實施例1]
基於表1所示的配方，使用攪拌器將(A)成分、(B)成分以及作為任意成分的中鏈脂肪酸三酸甘油酯(該成分不溶解(A)成分、(B)成分)於轉速800rpm、常溫下混合1小時，獲得實施例1的內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。再者，表中的數值為每一次服用量的各成分的含量(mg)(其他實施例、比較例亦同樣)。
[實施例2]
基於表1所示的配方，使用攪拌器將(A)成分、(B)成分及作為(C)成分的乙醇40mg於轉速800rpm、常溫下混合1小時，獲得液狀組成物。
對於以上所得的液狀組成物，使用噴霧乾燥器(大和(Yamato)科學(股)製造的ADL311S-A)、有機溶劑回收裝置(大和科學(股)製造的GAS410)蒸餾除去(C)成分(乙醇)，獲得固體組成物，並將該固體組成物與中鏈脂肪酸三酸甘油酯(任意成分)混合，藉此獲得實施例2的內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。再者，由於將乙醇蒸餾除去，故表中未記載。
[實施例3~實施例13、實施例15、實施例16]
基於表1或表2所示的配方，使用攪拌器將(A)成分、(B)成分及(C)成分於轉速800rpm、常溫下混合1小時，獲得液狀組成物。接著，將該液狀組成物與中鏈脂肪酸三酸甘油酯(任意成分)混合，藉此獲得實施例3~實施例13、實施例15、實施例16的內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。
[實施例14]
基於表2所示的配方，將(A)成分、(B)成分及(C)成分於常溫下混合30分鐘，並使用攪拌器於轉速800rpm、常溫下混合1小時，獲得液狀組成物。將結晶纖維素(任意成分)投入至攪拌造粒機(帕瓦萊克斯(Powrex)(股)製造的FM-VG-25)中，一邊以500rpm攪拌一邊添加混合所述液狀組成物，獲得片劑成形用混合粉體。利用旋轉式壓片機(菊水製作所(股)製造的立布拉(LIBRA)3L)，將該混合粉體以盤旋轉速度15rpm、壓片壓力10kN進行壓片，獲得內服組成物14(片劑)。片劑的形狀為帶圓度的R片，片劑的直徑為9mmψ，片劑頂部的R為7mm。
[比較例1]
基於表3所示的配方，除了不含(B)成分以外，藉由與實施例1同樣的方法獲得內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。
[比較例2]
基於表3所示的配方，除了不含(B)成分以外，藉由與實施例3同樣的方法獲得內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。
[比較例3]
基於表3所示的配方，使用作為非離子性界面活性劑的聚山梨醇酯80(polysorbate 80)(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇油酸酯)來代替(B)成分，除此以外，藉由與實施例3同樣的方法獲得內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。
[比較例4]
基於表3所示的配方，使用作為水溶性高分子化合物的羥丙基纖維素來代替(B)成分，除此以外，藉由與實施例3同樣的方法獲得內服組成物(軟膠囊劑用內容液)。
(2)評價方法
a.溶解性的評價
將各內服組成物於以下條件下攪拌後，於以下條件下利用高效液相層析法(high performance liquid chromatography，HPLC)對(A)成分進行定量，利用以下式子算出溶解度並進行評價。
[試驗條件]
試樣投入量：製備成以洛哌丁胺量計而為2.0mg的組成物
試驗液：日本藥典溶出第二液(pH6.8)，50mL
振盪機：分液漏斗用強力振盪機(STRONG SHAKER)SR-2DS(泰科(TAITEC)(股)製造)
振盪條件：200rpm，1小時
試樣採集量：5mL
[洛哌丁胺鹽酸鹽的定量(HPLC)]
試驗機：LC-2010CHT(島津製作所(股))
流動相：甲醇/過氯酸鈉溶液(200→10,000)混合液(3：1)
管柱：SCX
管柱溫度：40℃
注入量：50μL
[(A)成分的溶出率]
(溶出的(A)成分的量)/(試驗前的內服組成物中的(A)成分的量)×100
[判定]
基於下述判定基準來評價將原藥的溶解度設為100%(以洛哌丁胺量計相當於2.0mg的原藥)時的相對值。將溶解度110%以上(A以上)視為合格。
<判定基準>
S：150%以上
AAA：140%以上且小於150%
AA：125%以上且小於140%
A：110%以上且小於125%
B：小於110%
b.複合體形成的確認
藉由FT-IR，於以下條件下分析各內服組成物，基於下述判定基準確認有無複合體形成。再者，對實施例5所涉及的液狀組成物，使用噴霧乾燥器(大和科學(股)製造的ADL311S-A)、有機溶劑回收裝置(大和科學(股)製造的GAS410)蒸餾除去(C)成分(乙醇)以供分析。
[FT-IR測定]
裝置1：光譜100(Spectrum 100)(珀金埃爾默製造)
測定方法：ATR法
掃描範圍：650cm-1~4,000cm-1
解析度：4cm-1
裝置2：FT/IR-4100(日本分光(股)製造)
測定方法：ATR法
掃描範圍：650cm-1~4,000cm-1
解析度：4cm-1
*裝置2僅於實施例5中使用。
<複合體形成的判定基準>
○：有複合體形成：於3,140cm-1~3,240cm-1處檢測出複合體特有的中等程度(峰頂為65%~95%T透過率)的峰值。
×：無複合體形成：於3,140cm-1~3,240cm-1處未檢測出複合體特有的峰值。
Figure 108122267-A0305-02-0025-1
Figure 108122267-A0305-02-0025-2
Figure 108122267-A0305-02-0026-3
(3)配方例
以下，示出本發明的內服組成物(軟膠囊劑、片劑)的配方例。各成分的質量為每一膠囊或每一片的質量。
配方例1：軟膠囊劑1
Figure 108122267-A0305-02-0026-18
Figure 108122267-A0305-02-0027-5
配方例2：軟膠囊劑2
Figure 108122267-A0305-02-0027-10
配方例3：軟膠囊劑3
Figure 108122267-A0305-02-0027-9
Figure 108122267-A0305-02-0028-8
配方例4：軟膠囊劑4
Figure 108122267-A0305-02-0028-11
配方例1~配方例4的軟膠囊劑是藉由以下方法製造。
使用攪拌器將(A)成分、(B)成分及(C)成分於轉速800rpm、常溫下混合30分鐘，獲得液狀組成物A。此外，使用攪拌器將中鏈脂肪酸三酸甘油酯及甘油脂肪酸酯於轉速800rpm、加溫(60℃~70℃)下混合30分鐘，獲得液狀組成物B。接著，使用攪拌器將所得的液狀組成物A、液狀組成物B及1-薄荷醇於轉速800rpm、常溫下混合30分鐘，獲得軟膠囊劑用內容液。
除此之外，對琥珀醯明膠、濃甘油及純化水進行加溫(60℃~70℃)，並使用攪拌器以轉速800rpm進行混合，同時利用抽氣器(aspirator)(愛發科(ULVAC)機工(股)製造的MDA-015) 進行減壓、脫泡，混合30分鐘而獲得被膜液。
使用以上獲得的軟膠囊劑用內容液及被膜液，藉由旋轉模式軟膠囊填充機來製造軟膠囊劑。
配方例5：片劑1
Figure 108122267-A0305-02-0029-12
配方例5的片劑1是藉由以下方法製造。
使用攪拌器將(A)成分、(B)成分及(C)成分於轉速800rpm、常溫下混合30分鐘，獲得液狀組成物。將結晶纖維素投入至攪拌造粒機(帕瓦萊克斯(Powrex)(股)製造的FM-VG-25)中，一邊以500rpm攪拌一邊添加混合所述液狀組成物，獲得粉末組成物。進而，添加混合(500rpm)輕質無水矽酸、羧甲基纖維素、玉米澱粉、硬脂酸鎂，獲得片劑成形用的混合粉體。利用旋轉式壓片機(菊水製作所(股)製造的立布拉(LIBRA)3L)，將該混合粉體以盤旋轉速度15rpm、壓片壓力10kN進行壓片，獲得片劑1。片劑的形狀為帶圓度的R片，片劑的直徑為9mmψ， 片劑頂部的R為7mm。
所述例中使用的原料如下所示。再者，只要無特別說明，則表中的各成分的量為純度換算量。
洛哌丁胺鹽酸鹽：商品名「洛哌丁胺鹽酸鹽」(西奧諾化學(Shiono Chemical)(股))、分子量：513.5、每1mg的莫耳數：0.001947mmol
蘋果酸：商品名「DL-蘋果酸」(富士軟片和光純藥(股))、二羧酸、分子量：134.09、每1mg的莫耳數：0.007458mmol
檸檬酸：商品名「無水檸檬酸100M」(小松屋(股))、三羧酸、分子量：192.12、每1mg的莫耳數：0.005205mmol
富馬酸：商品名「富馬酸」(米山藥品工業(股))、二羧酸、分子量：116.07、每1mg的莫耳數：0.008615mmol
馬來酸：商品名「馬來酸」(富士軟片和光純藥(股))、二羧酸、分子量：116.07、每1mg的莫耳數：0.008615mmol
乙醇：商品名「發酵酒精95度」(日本酒精販賣(股))
丙二醇：商品名「丙二醇」(艾迪科(ADEKA)(股))
中鏈脂肪酸三酸甘油酯：商品名「可可那得(COCONARD)MT」(花王(股))
甘油脂肪酸酯：商品名「艾麥斯(EMAX)BW-36」(理研維他命(股))
聚山梨醇酯80：商品名「尼可(NIKKOL)TO-10MV」(日光化學(Nikko Chemicals)(股))
羥丙基纖維素：商品名「HPC-M」(日本曹達(股))
l-薄荷醇：商品名「薄荷腦」(長岡實業(股))
輕質無水矽酸：商品名「賽立西亞(Sylysia)350」(富士矽(Fuji Silysia)化學(股))
玉米澱粉：商品名「玉米澱粉」(松谷化學工業(股))
結晶纖維素：商品名「塞勒斯(Ceolus)UF-702」(旭化成化學(股))
琥珀醯明膠：琥珀醯明膠T18H(日皮(Nippi)(股))
濃甘油：日本藥典濃甘油(日油(股))
純化水：日本藥典純化水(健榮製藥(股))
羧甲基纖維素：商品名「卡麥羅斯(Carmellose)NS-300」日輪化學(NICHIRIN Chemical)工業(股)製造)
硬脂酸鎂：商品名「硬脂酸鎂(輕質)」(DSP五協食品&化學(股))
圖1是洛哌丁胺鹽酸鹽的傅立葉轉換紅外（Fourier transform infrared，FT-IR）光譜。 圖2是蘋果酸的FT-IR光譜。 圖3是實施例2所涉及的固體組成物的FT-IR光譜。 圖4是富馬酸的FT-IR光譜。 圖5是實施例5所涉及的液狀組成物的溶劑蒸餾除去後的FT-IR光譜。

Claims (10)

  1. 一種內服組成物，其是調配(A)洛哌丁胺鹽酸鹽；以及(B)選自蘋果酸、富馬酸及馬來酸中的一種以上的有機酸而成，且含有(A)成分與(B)成分的複合體，由(B)/(A)所表示的(B)成分相對於(A)成分的調配莫耳比為0.01~1。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的內服組成物，其中(A)成分與(B)成分的合計含量於內服組成物中為0.015質量%~0.82質量%。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的內服組成物，其中由(B)/(A)所表示的(B)成分相對於(A)成分的調配莫耳比為0.01~0.1。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的內服組成物，其中(B)成分為蘋果酸。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的內服組成物，其中更含有(C)溶劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的內服組成物，其中(C)成分為選自乙醇及丙二醇中的一種或兩種。
  7. 一種內服組成物的製造方法，其為如申請專利範圍第1項所述的內服組成物的製造方法，包括：溶解步驟，所述溶解步驟中，將(A)洛哌丁胺鹽酸鹽；(B)選自蘋果酸、富馬酸及馬來酸中的一種以上的有機酸；以及(C) 溶劑混合，使(A)成分及(B)成分溶解於(C)成分中，並製備液狀組成物，形成(A)成分與(B)成分的複合體。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的內服組成物的製造方法，其中(C)成分為選自乙醇及丙二醇中的一種或兩種。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的內服組成物的製造方法，其中將由(C)/(A)所表示的(C)成分相對於(A)成分的調配質量比設為10以上。
  10. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的內服組成物的製造方法，其中更包括乾燥步驟，所述乾燥步驟中，將所述液狀組成物乾燥，並除去(C)成分。
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