JP2020007295A - 内服組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ロペラミド塩酸塩は、pHに依存して溶解度が変化し、特に腸液を想定したpH6.8の液中では溶解度が低いことが課題であった。pH6.8の液に対する溶解度が低いと、腸内からの吸収性も悪く、生体への利用効率が低い。
1.(A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸とを含有する内服組成物。
2.(A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸とを配合してなり、(A)成分と(B)成分との複合体を含有する内服組成物。
3.(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の配合モル比が、0.004〜1である1又は2の内服組成物。
4.(B)成分が、リンゴ酸である1〜3のいずれかの内服組成物。
5.更に、(C)溶媒を含有する1〜4のいずれかの内服組成物。
6.(C)成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる1種又は2種である5の内服組成物。
7.(A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸と、(C)溶媒とを混合して、(A)成分及び(B)成分を(C)成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する内服組成物の製造方法。
8.(C)成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる1種又は2種である7の内服組成物の製造方法。
9.(C)/(A)で表される(A)成分に対する(C)成分の配合質量比を10以上とする7又は8の内服組成物の製造方法。
10.更に、上記液状組成物を乾燥して、(C)成分を除去する乾燥工程を有する7〜9のいずれかの内服組成物の製造方法。
11.(A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸と、(C)溶媒とを混合して、(A)成分及び(B)成分を(C)成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する、(A)成分と(B)成分との複合体の製造方法。
本発明の内服組成物は、(A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸とを含有するものである。また、内服組成物とは、経口で服用される組成物であり、後述する剤型の他、前記剤型の一部を構成する組成物(軟カプセル剤用内容液、硬カプセル剤用内容液等)も本発明の内服組成物に含む。
(A)成分のロペラミド塩酸塩は、下痢止めの作用を有する有効成分である。
(A)成分の1回服用量は、0.07〜1.5mg(0.000136〜0.00292mmol)が好ましく、より好ましくは0.1〜1.3mg(0.000195〜0.00253mmol)、より一層好ましくは0.25〜1.2mg(0.000487〜0.00233mmol)である。(A)成分の1回服用量を下限以上とすることで、下痢抑制効果が向上する。また、(A)成分の1回服用量を上限以下とすることで、(A)成分由来の苦味が抑制されて服用性が向上する。
(B)成分であるリンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸から選ばれる1種以上の有機酸は、pH6.8の液環境下での(A)成分の溶解度を向上させるために配合される成分である。これらの有機酸は、1種を単独で用いても、2種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明では、これらの中でも、(A)成分の溶解度向上効果が高い点から、リンゴ酸が好ましい。
(B)成分がリンゴ酸である場合、その1回服用量は、0.00007〜0.39mgが好ましく、より好ましくは0.00027〜0.034mg、より一層好ましくは0.00067〜0.016mgである。
(B)成分がフマル酸又はマレイン酸である場合、その1回服用量は、0.00006〜0.34mgが好ましく、より好ましくは0.00023〜0.029mg、より一層好ましくは0.00058〜0.014mgである。
(B)成分がクエン酸である場合、その1回服用量は、0.0001〜0.56mgが好ましく、より好ましくは0.00038〜0.048mg、より一層好ましくは0.00096〜0.023mgである。
(B)成分がリンゴ酸である場合、その含有量は、内服組成物中0.000015〜0.16質量%が好ましく、より好ましくは0.000061〜0.013質量%、より一層好ましくは0.00015〜0.0064質量%である。
(B)成分がフマル酸又はマレイン酸である場合、その含有量は、内服組成物中0.000013〜0.14質量%が好ましく、より好ましくは0.000052〜0.012質量%、より一層好ましくは0.00013〜0.0056質量%である。
(B)成分がクエン酸である場合、その含有量は、内服組成物中0.000022〜0.23質量%が好ましく、より好ましくは0.000086〜0.02質量%、より一層好ましくは0.00021〜0.0092質量%である。
(C)成分の溶媒は、(A)成分及び(B)成分を溶解可能な溶媒であり、本発明では、多価アルコール及び1価アルコールを使用することができる。なお、本発明において、「溶解可能な溶媒」とは、30℃で(A)成分又は(B)成分を1g溶解するための(C)成分の必要量が100g以下である溶媒を意味する。(C)成分を配合することで、(A)成分の溶解度がより向上する。なお、上記必要量の下限は、特に限定されるものではないが、通常1g以上である。
これら成分の中でも、(A)成分の腸液での溶解度がより向上する点から、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコールが好ましく、エタノール及びプロピレングリコールがより好ましく、エタノールがより一層好ましい。
(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の配合モル比は、0.004〜1が好ましく、より好ましくは0.01〜0.1、より一層好ましくは0.01〜0.05である。
上記配合モル比を上記範囲とすることで、(A)成分の溶解度がより向上する。更に、上限以下とすることで、(A)成分の溶解度がより向上すると共に、(B)由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
(B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の配合質量比は、0.00007〜0.39が好ましく、より好ましくは0.00027〜0.034、より一層好ましくは0.00067〜0.016である。上記配合質量比を下限以上とすることで、(A)成分の溶解度がより向上する。更に、上限以下とすることで、(B)由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
(B)成分がリンゴ酸である場合、上記配合質量比は、好ましくは0.00007〜0.39、より好ましくは0.00027〜0.034、より一層好ましくは0.00067〜0.016である。
(B)成分がフマル酸又はマレイン酸である場合、上記配合質量比は、好ましくは0.00006〜0.34、より好ましくは0.00023〜0.029、より一層好ましくは0.00058〜0.014である。
(B)成分がクエン酸である場合、上記配合質量比は、好ましくは0.0001〜0.56、より好ましくは0.00038〜0.048、より一層好ましくは0.00096〜0.023である。
(A)成分と(B)成分の合計含有量は、後述する(A)成分と(B)成分との複合体を含む合計含有量として、内服組成物中0.015〜0.82質量%が好ましく、より好ましくは0.022〜0.54質量%、より一層好ましくは0.056〜0.49質量%である。
(C)/(A)で表される(C)成分の(A)成分に対する配合質量比は、10以上が好ましく、10〜100がより好ましく、10〜40がより一層好ましい。上記配合質量比を下限以上とすることで、(A)成分の溶解度がより向上する。上記配合質量比を上限以下とすることで、(C)成分由来の不快味が抑制されて服用性が向上する。
本発明は、上記(A)成分と、(B)成分とを配合してなり、(A)成分と(B)成分との複合体を含有する内服組成物を提供する。このような複合体が形成され、これを含有することにより、(A)成分の溶解度が顕著に向上し、腸液を想定したpH6.8の液での溶解性が高く、腸内からの吸収性に優れたものとなる。
測定方法:ATR法
スキャンレンジ:650〜4,000cm-1
分解能:4cm-1
図1では、3,245cm-1付近にロペラミド塩酸塩のヒドロキシ基に由来するピークが確認でき、図2では、3,435cm-1付近にリンゴ酸のカルボキシ基に付随するヒドロキシ基に由来するピークが確認できる。これに対し、図3では、図1及び図2で確認された(A)成分及び(B)成分のヒドロキシ基に由来するピークは現れておらず、3,228cm-1付近に複合体特有の(A)成分のヒドロキシ基に由来するピークが現れていることが確認できる。
本発明の(A)成分と(B)成分とを含有する内服組成物を製造する方法としては、例えば、(A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸とを混合する工程を含む製造方法が挙げられる。任意成分を配合する場合は、公知の手段で混合すればよく、例えば、(A)成分、(B)成分及び任意成分を混合する工程としてもよい。混合手段としては、公知の混合装置を用いる方法や、ポリ袋に入れて振り混ぜるといった方法が挙げられる。
本発明の内服組成物では、上記各成分以外に、任意成分として、本発明の効果を損なわない範囲で、以下の各種添加剤や既知の薬効成分を必要に応じて配合することができる。
また、本発明では、上述した複合体を形成した後であれば、任意成分として多価アルコールを配合してもよい。任意成分として配合できる多価アルコールは、特に限定されるものではなく、(C)成分の説明において例示したものを使用してもよい。具体例としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール及びポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の内服組成物が適用される剤型としては、特に限定されず、具体的には、散剤、顆粒剤、腸溶性顆粒剤、舐剤、ゼリー剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、ドリンク剤等が上げられるが、錠剤及び軟カプセル剤がより好ましく、例えば、以下に示す方法により、液剤、錠剤及び軟カプセル剤とすることができる。
軟カプセル剤内容物の製造法としては、中鎖脂肪酸トリグリセリドにグリセリン脂肪酸エステルを加え、70〜80℃で加温混合する(例えば、ホットスターラー。300〜800rpm)。
これとは別に、(A)成分、(B)成分及び(C)成分を15〜80℃にて加温し30分以上混合(例えば、ホットスターラー。300〜800rpm)した溶液と上記加温混合物とを混合し、更に残りの成分を加え均一に攪拌する。
なお、本内容物を充填するカプセル皮膜は特に限定されるものではなく、水溶性高分子、例えば、ゼラチン、コハク化ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、カラギーナン、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の公知の皮膜基剤を用いることができる。
また、軟カプセル剤の製法としては、例えば、従来のカプセル充填製造法であるロータリーダイ式自動ソフトカプセル製造機を用いて作製することができる。
(A)成分と(B)成分と、(C)成分とを15〜80℃にて加温し30分以上混合(例えば、ホットスターラー。300〜800rpm)して液状組成物を調製する。次いで、上記液状組成物を結晶セルロース(任意成分)に含浸させて混合し(例えば、攪拌造粒)、粉末組成物を調製する。上記粉末組成物は、このまま錠剤成形用の混合粉体とすることもできるが、更に賦形剤等を混合してもよい。そして、上記混合粉体を打錠機にて打錠して錠剤とする。または、上記液状組成物を乾燥(例えば、スプレードライ)して(C)成分を除去して固形組成物を得、得られた固形組成物に賦形剤等を混合して錠剤成形用の混合粉体を調製した後、当該混合粉体を打錠機にて打錠して錠剤とすることもできる。錠剤の形状は、丸みを帯びたR錠もしくは2段R錠、スミ角平錠、スミ丸平錠が好ましく、錠剤天頂部のR(曲率半径、2段R錠の場合はR2が相当)は7mm以上が好ましい。液状組成物を任意成分に含浸させる場合、含浸させる任意成分の量は、液状組成物に対して、質量比で5〜15倍量であることが望ましい。また、液状組成物を含浸させる任意成分としては、結晶セルロース、コーンスターチ、D−マンニトールが好ましい。
一般的な錠剤又は軟カプセル剤の包装容器として、瓶容器又はPTP(プレススルーパッケージ)を用いる。PTPの基材及び蓋材の材質は特に限定されないが、例えば基材ではポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、蓋材ではアルミ箔若しくはセロファン及びこれらを組み合わせた多層フィルムが用いられる。
[実施例1]
表1に示す配合に基づいて、(A)成分、(B)成分、及び任意成分である中鎖脂肪酸トリグリセリド(当該成分は、(A),(B)成分を溶解しない)を、スターラーを用いて回転数800rpm、常温で1時間混合し、実施例1の内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。なお、表中の数値は、1回服用量あたりの各成分の含有量(mg)である(他の実施例、比較例も同様)。
表1に示す配合に基づいて、(A)成分と(B)成分と、(C)成分としてエタノール40mgとを、スターラーを用いて回転数800rpm、常温で1時間混合し、液状組成物を得た。
上記で得た液状組成物について、スプレードライヤ(ヤマト科学(株)製、ADL311S−A)、有機溶媒回収装置(ヤマト科学(株)製、GAS410)を用いて(C)成分(エタノール)を留去し、固形組成物を得、当該固形組成物と中鎖脂肪酸トリグリセリド(任意成分)とを混合することで、実施例2の内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。なお、エタノールは留去したため、表中には記載していない。
表1又は表2に示す配合に基づいて、(A)成分と(B)成分と、(C)成分とをスターラーを用いて回転数800rpm、常温で1時間混合し、液状組成物を得た。次いで、当該液状組成物と中鎖脂肪酸トリグリセリド(任意成分)とを混合することで、実施例3〜13、15、16の内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。
表2に示す配合に基づいて、(A)成分と(B)成分と、(C)成分とを常温で30分、スターラーを用いて回転数800rpm、常温で1時間混合して、液状組成物を得た。結晶セルロース(任意成分)を攪拌造粒機((株)パウレック製、FM−VG−25)に投入し、500rpmで攪拌しながら上記液状組成物を添加混合し錠剤成形用混合粉体を得た。この混合粉体をロータリー式打錠機((株)菊水製作所製、リブラ3L)にて、盤回転速度15rpm、打錠圧10kNにて打錠し、内服組成物14(錠剤)を得た。錠剤の形状は、丸みを帯びたR錠であり、錠剤の直径は9mmφ、錠剤天頂部のRは7mmであった。
表3に示す配合に基づいて、(B)成分を含まないこと以外は、実施例1と同様の方法で内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。
表3に示す配合に基づいて、(B)成分を含まないこと以外は、実施例3と同様の方法で内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。
表3に示す配合に基づいて、(B)成分の代わりに、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)を用いた以外は、実施例3と同様の方法で内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。
表3に示す配合に基づいて、(B)成分の代わりに、水溶性高分子化合物であるヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例3と同様の方法で内服組成物(軟カプセル剤用内容液)を得た。
a.溶解性の評価
各内服組成物を、以下の条件で撹拌した後、(A)成分を以下の条件でHPLCにて定量し、溶解度を以下の式で算出して評価した。
試料投入量:ロペラミド量として2.0mgとなるように調製した組成物
試験液:日局溶出第2液(pH6.8),50mL
振盪機:分液ロート用強力振盪機ストロングシェーカーSR−2DS(タイテック(株)製)
振盪条件:200rpm,1時間
試料採取量:5mL
[ロペラミド塩酸塩の定量(HPLC)]
試験機:LC−2010CHT((株)島津製作所)
移動相:メタノール/過塩素酸ナトリウム溶液(200→10,000)混液(3:1)
カラム:SCX
カラム温度:40℃
注入量:50μL
[(A)成分の溶出率]
(溶出した(A)成分の量)/(試験前の内服組成物中の(A)成分の量)×100
原薬の溶解度を100%(ロペラミド量として2.0mgに相当する原薬)とした際の相対値を下記判定基準に基づき評価した。溶解度110%以上(A以上)を合格とした。
<判定基準>
S: 150%以上
AAA:140%以上150%未満
AA: 125%以上140%未満
A: 110%以上125%未満
B: 110%未満
各内服組成物をFT−IRによって以下の条件で分析し、下記判定基準に基づき複合体形成の有無を確認した。なお、実施例5に係る液状組成物は、スプレードライヤ(ヤマト科学(株)製、ADL311S−A)、有機溶媒回収装置(ヤマト科学(株)製、GAS410)を用いて(C)成分(エタノール)を留去して分析に供した。
装置1:Spectrum 100(PerkinElmer製)
測定方法:ATR法
スキャンレンジ:650〜4,000cm-1
分解能:4cm-1
装置2:FT/IR−4100(日本分光(株)製)
測定方法:ATR法
スキャンレンジ:650〜4,000cm-1
分解能:4cm-1
*装置2は、実施例5でのみ使用した。
○:複合体形成あり。3,140〜3,240cm-1に複合体特有の中程度(ピークトップが65〜95%T透過率)のピークの検出あり。
×:複合体形成なし。3,140〜3,240cm-1に複合体特有のピークの検出なし。
以下、本発明の内服組成物(軟カプセル剤、錠剤)の処方例を示す。各成分の質量は、1カプセルあたり、または1錠あたりの質量である。
(A)ロペラミド塩酸塩 0.5mg
(B)リンゴ酸 0.00131mg
(C)エタノール 40mg
・中鎖脂肪酸トリグリセリド 160mg
・グリセリン脂肪酸エステル 17mg
・l−メントール 4mg
・コハク化ゼラチン 60mg
・濃グリセリン 20mg
・精製水 50mg
(A)ロペラミド塩酸塩 0.1mg
(B)リンゴ酸 0.000262mg
(C)エタノール 1mg
・中鎖脂肪酸トリグリセリド 160mg
・グリセリン脂肪酸エステル 17mg
・l−メントール 4mg
・コハク化ゼラチン 60mg
・濃グリセリン 20mg
・精製水 50mg
(A)ロペラミド塩酸塩 0.05mg
(B)リンゴ酸 0.00131mg
(C)エタノール 0.5mg
・中鎖脂肪酸トリグリセリド 160mg
・グリセリン脂肪酸エステル 17mg
・l−メントール 4mg
・コハク化ゼラチン 60mg
・濃グリセリン 20mg
・精製水 50mg
(A)ロペラミド塩酸塩 0.5mg
(B)リンゴ酸 0.00131mg
(C)エタノール 80mg
・中鎖脂肪酸トリグリセリド 160mg
・グリセリン脂肪酸エステル 17mg
・l−メントール 4mg
・コハク化ゼラチン 60mg
・濃グリセリン 20mg
・精製水 50mg
(A)成分、(B)成分及び(C)成分を、スターラーを用いて回転数800rpm、常温で30分間混合して、液状組成物Aを得た。別に中鎖脂肪酸トリグリセリド、及びグリセリン脂肪酸エステルを、スターラーを用いて回転数800rpm、加温(60〜70℃)、30分間混合して、液状組成物Bを得た。次いで、得られた液状組成物A、液状組成物B、及びl−メントールを、スターラーを用いて回転数800rpm、常温で30分間混合して、軟カプセル剤用内容液を得た。
これとは別に、コハク化ゼラチン、濃グリセリン及び精製水を加温(60〜70℃)し、スターラーを用いて回転数800rpmで混合しながらアスピレーター(アルバック機工(株)製、MDA−015)にて減圧・脱泡し、30分間混合して皮膜液を得た。
上記で得た軟カプセル剤用内容液及び皮膜液を用いて、ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機により軟カプセル剤を製造した。
(A)ロペラミド塩酸塩 0.5mg
(B)リンゴ酸 0.00131mg
(C)エタノール 40mg
・結晶セルロース 400mg
・軽質無水ケイ酸 40mg
・カルボキシメチルセルロース 40mg
・トウモロコシデンプン 40mg
・ステアリン酸マグネシウム 1mg
(A)成分、(B)成分及び(C)成分を、スターラーを用いて回転数800rpm、常温で30分混合して、液状組成物を得た。結晶セルロースを攪拌造粒機((株)パウレック製、FM−VG−25)に投入し、500rpmで攪拌しながら上記液状組成物を添加混合し粉末組成物を得た。更に、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウムを添加混合し(500rpm)、錠剤成形用の混合粉体を得た。この混合粉体を、ロータリー式打錠機((株)菊水製作所製、リブラ3L)にて、盤回転速度15rpm、打錠圧10kNにて打錠し、錠剤1を得た。錠剤の形状は、丸みを帯びたR錠であり、錠剤の直径は9mmφ、錠剤天頂部のRは7mmであった。
ロペラミド塩酸塩:商品名「ロペラミド塩酸塩」(シオノケミカル(株))、分子量:513.5、1mg当たりのモル数:0.001947mmol
リンゴ酸:商品名「DL−リンゴ酸」(富士フイルム和光純薬(株))、ジカルボン酸、分子量:134.09、1mg当たりのモル数:0.007458mmol
クエン酸:商品名「無水クエン酸100M」(小松屋(株))、トリカルボン酸、分子量:192.12、1mg当たりのモル数:0.005205mmol
フマル酸:商品名「フマル酸」(米山薬品工業(株))、ジカルボン酸、分子量:116.07、1mg当たりのモル数:0.008615mmol
マレイン酸:商品名「マレイン酸」(富士フイルム和光純薬(株))、ジカルボン酸、分子量:116.07、1mg当たりのモル数:0.008615mmol
エタノール:商品名「発酵アルコール95度」(日本アルコール販売(株))
プロピレングリコール:商品名「プロピレングリコール」((株)ADEKA)
中鎖脂肪酸トリグリセリド:商品名「ココナードMT」(花王(株))
グリセリン脂肪酸エステル:商品名「エマックスBW−36」(理研ビタミン(株))
ポリソルベート80:商品名「NIKKOL TO−10MV」(日光ケミカルズ(株))
ヒドロキシプロピルセルロース:商品名「HPC−M」(日本曹達(株))
l−メントール:商品名「薄荷脳」(長岡実業(株))
軽質無水ケイ酸:商品名「サイリシア350」(富士シリシア化学(株))
トウモロコシデンプン:商品名「トウモロコシデンプン」(松谷化学工業(株))
結晶セルロース:商品名「セオラスUF−702」(旭化成ケミカルズ(株))
コハク化ゼラチン:コハク化ゼラチンT18H((株)ニッピ)
濃グリセリン:日局濃グリセリン(日油(株))
精製水:日本薬局方精製水(健栄製薬(株))
カルボキシメチルセルロース:商品名「カルメロースNS−300」(ニチリン化学工業(株)製)
ステアリン酸マグネシウム:商品名「ステアリン酸マグネシウム(軽質)」(DSP五協フード&ケミカル(株))
Claims (11)
- (A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸とを含有する内服組成物。
- (A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸とを配合してなり、(A)成分と(B)成分との複合体を含有する内服組成物。
- (B)/(A)で表される(A)成分に対する(B)成分の配合モル比が、0.004〜1である請求項1又は2記載の内服組成物。
- (B)成分が、リンゴ酸である請求項1〜3のいずれか1項記載の内服組成物。
- 更に、(C)溶媒を含有する請求項1〜4のいずれか1項記載の内服組成物。
- (C)成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる1種又は2種である請求項5記載の内服組成物。
- (A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸と、(C)溶媒とを混合して、(A)成分及び(B)成分を(C)成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する内服組成物の製造方法。
- (C)成分が、エタノール及びプロピレングリコールから選ばれる1種又は2種である請求項7記載の内服組成物の製造方法。
- (C)/(A)で表される(A)成分に対する(C)成分の配合質量比を10以上とする請求項7又は8記載の内服組成物の製造方法。
- 更に、上記液状組成物を乾燥して、(C)成分を除去する乾燥工程を有する請求項7〜9のいずれか1項記載の内服組成物の製造方法。
- (A)ロペラミド塩酸塩と、(B)リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸及びクエン酸から選ばれる1種以上の有機酸と、(C)溶媒とを混合して、(A)成分及び(B)成分を(C)成分に溶解し、液状組成物を調製する溶解工程を有する、(A)成分と(B)成分との複合体の製造方法。
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