JP2024004706A - 医薬組成物及び医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】従来の技術では、散剤、顆粒剤へは適用が困難であり、安定性の向上を図れる剤形が限られる。加えて、ロペラミド塩酸塩を含む医薬組成物には、安定性のさらなる向上が求められている。本発明は、上記の技術背景を鑑みてなされたものであり、剤形を問わず、安定性の向上を図る。【解決手段】（Ａ）成分：ロペラミド及びその医薬的に許容可能な塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸と、が共存していることよりなる。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物及び医薬製剤に関する。

下痢の原因は、食べ過ぎ、飲みすぎ、食あたり、ストレス等様々であるが、どのような原因であっても、下痢止め用薬としては即効性が要求される。即効性を求めた下痢止め用薬としては、ロペラミド並びにその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（ロペラミド類）を有効成分とする医薬製剤が知られている。ロペラミド類としては、ロペラミド塩酸塩が挙げられる。

ロペラミド塩酸塩は、即効性に優れるものの、ロペラミド塩酸塩は、光の照射、加温、吸湿等によって分解し、経時的に含有量が低下しやすい（安定性が低い）。
こうした問題に対し、特許文献１には、高甘味度甘味剤、ポリビニルアルコール系樹脂及び着色剤を含有する被覆層により被覆されたことを特徴とする、口腔内崩壊錠が提案されている。
また、特許文献２には、特定の水溶性物質と特定のポリビニルアルコール系樹脂とを含有する被覆層により被覆された、口腔内崩壊性被覆錠剤が提案されている。
特許文献１～２に記載された発明によれば、薬物の安定性向上が図られている。

特開２０２１－１３４２１７号公報 国際公開第２０１０／１１３８４１号

しかしながら、これら従来技術が適用可能な剤形は、素錠を被覆するコーティング錠に限られ、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）やアルミピロー包装の開封後は安定性が低下しやすいという問題があった。以上から、ロペラミド塩酸塩を含む医薬組成物は、安定性のさらなる向上が求められている。
そこで、本発明は、剤形を問わず、薬物の安定性向上が図られた医薬組成物を目的とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、ロペラミド類とウルソデオキシコール酸とを共存させることで、ロペラミド類の安定性を高められることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明は以下の態様を有する。
＜１＞
（Ａ）成分：ロペラミド及びその医薬的に許容可能な塩から選ばれる少なくとも１種と、
（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸と、
が共存している、医薬組成物。
＜２＞
前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は１～１００である、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞
（Ｃ）成分：下記（ｃ１）成分、下記（ｃ２）成分、下記（ｃ３）成分及び下記（ｃ４）成分から選ばれる１種以上をさらに含む、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
（ｃ１）成分：セルロース又はその誘導体。
（ｃ２）成分：単糖、二糖、糖アルコール及びデンプン類から選ばれる１種以上。
（ｃ３）成分：合成甘味剤（ｃ３）。
（ｃ４）成分：ケイ酸（ｃ４）。
＜４＞
前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は５～１０００である。＜３＞に記載の医薬組成物。

＜５＞
＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬製剤。
＜６＞
固形製剤である、＜５＞に記載の医薬製剤。
＜７＞
チュアブル錠又は口腔内崩壊錠である、＜６＞に記載の医薬製剤。

本発明の医薬組成物によれば、医薬組成物及び医薬製剤において、薬物の安定性向上を図れる。

（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含み、かつ（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が共存している。

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ロペラミド及びその医薬的に許容可能な塩から選ばれる少なくとも１種（「ロペラミド類」ということがある）である。ロペラミド類（Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）は下痢の頻度を減少させる際に用いられる止瀉薬成分である。ロペラミド類は、胃腸炎、炎症性腸疾患、短腸症候群に伴う下痢の治療に頻用される。

（Ａ）成分における塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
前述の有効性の観点から、（Ａ）成分としては、ロペラミド塩酸塩が好ましい。

（Ａ）成分がロペラミド塩酸塩の場合、（Ａ）成分の投与量は、例えば、０．５～３ｍｇ／日程度である。
医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、１回の服用量として０．１～１０ｍｇが好ましく、０．５～３ｍｇがより好ましく、０．５～２ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分による薬理効果（特に飲酒に起因する下痢止め）が向上する。（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、苦みを抑えられ、服用性を高められる。
医薬組成物の総質量に対する（Ａ）成分の含有割合は、０．１～３０質量％が好ましく、０．９～２０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有割合が下限値以上であれば、（Ａ）成分による薬理効果（特に飲酒に起因する下痢止め）が向上する。（Ａ）成分の含有割合が上限値以下であれば、苦みを抑えられ、服用性を高められる。

後述する医薬製剤の総質量に対する（Ａ）成分の含有割合は、０．１～３０質量％が好ましく、０．９～２０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有割合が下限値以上であれば、（Ａ）成分による薬理効果（特に飲酒に起因する下痢止め）が向上する。（Ａ）成分の含有割合が上限値以下であれば、苦みを抑えられ、服用性を高められる。
なお、医薬製剤が錠剤であって、１回に１錠服用する場合、各成分の１回の服用量は錠剤１錠当たりの含有量（ｍｇ）に相当する。

（Ａ）成分の存在形態は、結晶、非晶質等が挙げられる。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、ウルソデオキシコール酸である。
ウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｉｏｌ又はＵｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）は、胆汁酸の一種であり、ウルソディオール（ＵＤＣＡ）とも呼ばれる。（Ｂ）成分は、腸内の微生物によって代謝された二次胆汁酸である。また、（Ｂ）成分は、胆汁の流れをよくし、胆石を溶かす効果が認められており、（Ｂ）成分を主成分とする経口胆石溶解剤も知られている。
（Ｂ）成分は、（Ａ）成分と共存することで、（Ａ）成分の安定性を高められる。

（Ｂ）成分の投与量は、例えば１０～６０ｍｇ／日程度である。
医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、１回の服用量として１～２００ｍｇが好ましく、５～１００ｍｇがより好ましく、１０～６０ｍｇがさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の安定性をより高められ、（Ｂ）成分の薬理作用（下痢止め効果）をより高められる。（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、苦みを抑えられ、服用性を高められる。
医薬組成物の総質量に対する（Ｂ）成分の含有割合は、１～９９質量％が好ましく、２～５０質量％がより好ましく、４～４０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の安定性をより高められ、（Ｂ）成分の薬理作用をより高められる。（Ｂ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、苦みを抑えられ、服用性を高められる。

後述する医薬製剤の総質量に対する（Ｂ）成分の含有割合は、１～９９質量％が好ましく、２～５０質量％がより好ましく、４～４０量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の安定性をより高められ、（Ｂ）成分の薬理作用をより高められる。（Ｂ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、苦みを抑えられ、服用性を高められる。

（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比である、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、「Ｂ／Ａ比」ともいう）は、１～２００が好ましく、２～１００がより好ましく、５～８０がさらに好ましく、１０～４４が特に好ましい。Ｂ／Ａ比が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の安定性をより高めて、（Ｂ）成分の薬理作用をより高められ、下痢止め効果、胃や肝機能の回復効果を高められる。Ｂ／Ａ比が上記上限値以下であれば、苦みを抑え、服用性を高められる。

（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計量は、医薬組成物の総質量に対して、２～１００質量％が好ましく、５～４０質量％がより好ましく、８～１５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計が上記下限値以上であれば、医薬製剤を過度に大きくすることなく、より容易に服用でき、（Ａ）成分の安定性と有効性とを両立できる。（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計が上記上限値以下であれば、苦みを低減して、服用性を高められる。

＜任意成分＞
任意成分としては、後述する（Ｃ）成分、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の生理活性成分（「他の生理活性成分」ともいう）、（Ｃ）成分以外の添加剤（「他の添加剤」ともいう）等が挙げられる。
他の添加剤としては、例えば、賦形剤（但し、（Ｃ）成分を除く）、崩壊剤、結合剤（但し、（Ｃ）成分を除く）、滑沢剤、抗酸化剤、防腐剤、遮光剤、着色剤、香料、矯味剤（但し、（Ｃ）成分を除く）、酸味剤、界面活性剤、可塑剤等が挙げられる。
これら任意成分は１種類を単独で用いてもよく、２種類以上を組み合せて用いてもよい。
これらの任意成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で、目的に応じて適宜設定することができる。

＜（Ｃ）成分＞
医薬組成物は、（Ｃ）成分を含んでもよい。この場合、（Ｃ）成分は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と共存する。医薬組成物は、（Ｃ）成分を含むことで、（Ａ）成分の安定性をより高められる。
（Ｃ）成分は、下記（ｃ１）成分、下記（ｃ２）成分、下記（ｃ３）成分及び下記（ｃ４）成分から選ばれる１種以上である。
（ｃ１）成分：セルロース又はその誘導体。
（ｃ２）成分：単糖、二糖、糖アルコール及びデンプン類から選ばれる１種以上。
（ｃ３）成分：合成甘味剤（ｃ３）。
（ｃ４）成分：ケイ酸（ｃ４）。

（ｃ１）成分は、セルロース又はその誘導体である。
（ｃ１）成分としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられる。中でも、（ｃ１）成分としては、結晶セルロースが好ましい。

（ｃ２）成分は、単糖、二糖、糖アルコール及びデンプン類から選ばれる１種以上である。
（ｃ２）成分のうち、単糖又は二糖類としては、乳糖、マルトース、フルクトース、ブドウ糖、イソマルトース、トレハロース、ショ糖等が挙げられる。
糖アルコールとしては、マンニトール、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、グリセリン等が挙げられる。
デンプン類は、デンプン及びその誘導体である。デンプン類としては、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。中でも、（ｃ２）成分としては、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、トウモロコシデンプンが好ましい。

（ｃ３）成分は、糖由来成分を利用し化学修飾、あるいは合成した甘味剤である。
（ｃ３）成分としては、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、サッカリン、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。（ｃ３）成分としては、アスパルテーム、スクラロースが好ましい。

（ｃ４）成分は、ケイ酸である。ケイ酸は、強熱物換算（１ｇ、８５０～９００℃、恒量）で、二酸化ケイ素として９４質量％以上である。
（ｃ４）成分として具体的には、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、シリカゲル等が挙げられる。
（ｃ４）成分としては、水分量が少ない化合物が好ましい。（ｃ４）成分の乾燥減量（１ｇ、１０５℃、４時間）は、７質量％以下が好ましい。強熱物換算で二酸化ケイ素は、９８．０質量％以上であることが好ましい。
（ｃ４）成分としては、軽質無水ケイ酸（強熱物換算で二酸化ケイ素を９８．０質量％以上、乾燥減量として７％以下）が好ましい。

なお、上述した（Ｃ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

医薬組成物が（Ｃ）成分を含有する場合、医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有割合は、医薬組成物の総質量に対して、例えば、５～９８質量％が好ましく、１０～９５質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の安定性をさらに高められる。加えて、（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、錠剤とする際の打錠に適した結合力、経口投与における崩壊性等をより良好にできる（錠剤の成形性をより良好にできる）。（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、後述する医薬製剤中の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の含有割合が高まり、医薬製剤の総量を適度に抑制できる。例えば、医薬製剤が錠剤である場合、（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、錠剤を過度に大きくすることなく、より容易に服用できる。

医薬組成物が（Ｃ）成分を含有する場合、医薬製剤中の（Ｃ）成分の含有割合は、医薬製剤の総質量に対して、例えば、５～９８質量％が好ましく、１０～９５質量％がより好ましく、２０～７０質量％がさらに好ましい。
（Ｃ）成分が（ｃ１）成分である場合、医薬製剤の総質量に対する（ｃ１）成分の含有割合は、２０～９５質量％が好ましい。
（Ｃ）成分が（ｃ２）成分である場合、医薬製剤の総質量に対する（ｃ２）成分の含有割合は、２０～７０質量％が好ましい。
（Ｃ）成分が（ｃ３）成分である場合、医薬製剤の総質量に対する（ｃ３）成分の含有割合は、１～５０質量％が好ましい。
（Ｃ）成分が（ｃ４）成分である場合、医薬製剤の総質量に対する（ｃ４）成分の含有割合は、０．５～５０質量％が好ましい。
（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の安定性をさらに高められる。加えて、（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、錠剤とする際の打錠に適した結合力、経口投与における崩壊性等、錠剤の成形性をより良好にできる。（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、医薬製剤中の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の含有割合が高まり、医薬製剤の総量を適度に抑制できる。例えば、医薬製剤が錠剤である場合、（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、錠剤を過度に大きくすることなく、より容易に服用できる。

医薬組成物が（Ｃ）成分を含有する場合、医薬製剤中、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の質量比である、（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（Ｃ／Ａ比）は、１～９８０が好ましく、２～５００がより好ましく、４～３５０がさらに好ましく、１０～２００が特に好ましい。Ｃ／Ａ比を上記下限値以上とすることで、（Ａ）成分の安定性をより高められ、錠剤の成形性をより良好にできる。Ｃ／Ａ比が上記上限値以下であれば、医薬製剤中の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の含有割合が高まり、医薬製剤の総量を適度に抑制できる。

他の生理活性成分としては、例えば、アクリノール水和物、グアヤコール、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、ベルベリン塩化物水和物、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素繊、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、デヒドロコール酸、整腸生菌成分、生薬成分（ウコン、シャクヤク、エンゴサク、カンゾウ、コウボク、アカメガシワ、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ）等が挙げられる。
ウコンは、健胃作用や肝機能の補助効果を有することが知られており、食べ過ぎ又は飲み過ぎによる下痢に伴う消化不良が改善される。このため、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とウコンとを組み合わせることで、下痢止め効果をより高められる。
生薬成分の抽出方法は特に限定されず、原末だけでなく、流エキス、乾燥エキス、チンキ等加工原料として用いることができる。ウコンは、ウコン末、ウコンエキス等が挙げられる。ウコンエキスとしては、ウコン軟エキス、ウコン流エキス、ウコン乾燥エキス等が挙げられる。ウコン末は、第１８改正日本薬局方にも収載されている。
これらの他の生理活性成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
他の生理活性成分は、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤等を用いて造粒し、生理活性成分を含有する造粒物としてもよい。

賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。賦形剤の含有割合は、医薬製剤の剤形を勘案して適宜決定できる。

崩壊剤としては、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
医薬組成物が崩壊剤を含有する場合、崩壊剤の含有割合は、医薬組成物の総質量に対して、０．１～３０質量％が好ましく、０．２～２０質量％がより好ましい。

結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、プルラン、寒天、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等が挙げられる。
医薬組成物が結合剤を含有する場合、結合剤の含有割合は、医薬組成物の総質量に対して、０．０１～３０質量％が好ましく、０．１～１０質量％がより好ましい。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、セタノール、硬化油、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられる。
医薬組成物が滑沢剤を含有する場合、滑沢剤の含有割合は、医薬組成物の総質量に対して、０．０１～５質量％が好ましく、０．０５～２質量％がより好ましい。

抗酸化剤又は防腐剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α－トコフェロール、クエン酸、アルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
遮光剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、カオリン等が挙げられる。
着色剤としては、タール色素、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色５号、黄色４号、カラメル、カルミン、カロチン液、β－カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
香料としては、精油類、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。
嬌味剤としては、メントール等が挙げられる。
酸味剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸及びこれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノール等が挙げられる。

（医薬製剤）
本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物を含む。
本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物のみからなるものでもよく、本発明の医薬組成物と他の部材（担体、被膜等）とを組み合わせたものでもよい。
担体としては、例えば、医薬組成物を収容する容器（カプセル等）、医薬組成物からなる層をその表面に保持する基材（貼付基材等）等が挙げられる。
被膜としては、フィルムコーティング層、糖衣層等が挙げられる。

本発明の医薬製剤の剤形は、投与形態に応じて適宜選定できる。本発明の医薬製剤の投与形態としては、経口（口腔内に適用し得る製剤を含む）、非経口（静脈内、動脈内、吸入、直腸内、膣内、経皮等）等が挙げられる。経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤等）、散剤、細粒剤、液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、自己乳化型製剤、リモナーテ剤）、シロップ剤、ゼリー剤等が挙げられる。錠剤としては、素錠、コーティング錠（フィルムコーティング錠、糖衣錠等）、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が挙げられる。カプセル剤としては、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤等が挙げられる。カプセル剤は、マイクロカプセル剤であってもよい。口腔内に適用する製剤としては、口腔用錠剤、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤、口腔用スプレー剤、ゼリー状ドロップ剤等が挙げられる。非経口製剤としては、吸入剤、軟膏、坐剤、経皮吸収剤（貼付剤等）等の外用剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、用時乳濁又は懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤等が挙げられる。
これらの剤形に製剤化するには、薬学上許容し得る液体又は固体状の適当な成分を加えてもよい。

本発明の医薬製剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の薬理効果の発現性を高める観点から、経口製剤が好ましい。
本発明の医薬製剤は、（Ａ）成分の安定性の点から、固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は細粒剤がさらに好ましく、医薬製剤の吸湿が抑制され、（Ａ）成分の安定性がより優れる点で、錠剤が特に好ましい。
医薬製剤が固形製剤の場合、水分量としては、固形製剤の総質量に対して０．０１～１０質量％が好ましく、０．０３～５質量％がより好ましい。水分量が上記範囲内であれば、固形製剤の保形性を容易に担保でき、（Ａ）成分の安定性をより高められる。
素錠の水分量は、カールフィッシャー水分計（例えば、京都電子工業株式会社製、製品名「ＭＫＣ－２１０」）を用いて測定される値である。

医薬製剤がコーティング錠である場合、コーティング錠は、医薬組成物を含む素錠と、素錠の表面を被覆する被膜を有する。被膜を有することで、（Ａ）成分の安定性をさらに高め、より容易に服用できる。また、コーティング錠がチュアブル錠の場合、被膜を有することで、チュアブル錠に噛み応えを付与できる。
なお、口腔内崩壊錠はコーティング層を有しない（即ち、素錠のみからなる）ことが好ましい。

素錠は、単層構造（単層錠）でもよいし、積層構造（多層錠）でもよい。
素錠が単層錠の場合、素錠は、本発明の医薬組成物のみからなる。素錠が積層錠の場合、素錠は、本発明の医薬組成物からなる薬物層を少なくとも１層有する。１つの層が医薬組成物からなる薬物層である場合、他の層は、医薬組成物からなる薬物層でもよいし、薬物層以外の層（任意層）でもよい。積層錠が２つ以上の薬物層を有する場合、２つ以上の薬物層の組成は、互いに同じでもよいし、異なってもよい。
なお、素錠が積層錠の場合、層の数は２層であってもよいし、３層以上であってもよい。
また、素錠が積層錠の場合、任意層は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のいずれか１つ以上を含んでいてもよいし、いずれも含まなくてもよい。任意層におけるこれらの成分の含有の有無及び含有割合等は、１回当たりのこれらの成分の服用量や、素錠におけるこれら成分の含有割合等を勘案して適宜、選択することができる。また、上述した任意成分は、薬物層のみに含まれていてもよいし、任意層のみに含まれていてもよいし、薬物層及び任意層の両方に含まれていてもよい。素錠が単層錠の場合、任意成分は薬物層に含まれる。

素錠の形状としては特に限定されないが、スミ角平錠、スミ丸平錠、丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠が好ましい。口腔内崩壊錠においては、スミ角平錠、スミ丸平錠がより好ましい。
素錠の寸法は特に限定されないが、素錠の取り扱いやすさと服用性の観点から素錠の直径φとして５～１４ｍｍが好ましく、６～１３ｍｍがより好ましく、７～１２ｍｍがさらに好ましい。また素錠１錠あたりの質量は、１００～１０００ｍｇが好ましく、２００～６００ｍｇがより好ましい。

＜素錠の硬度＞
素錠の硬度は、錠剤サイズに応じた硬度に設定すればよい。例えば、直径φ９．５ｍｍの２段Ｒ錠の錠剤の場合、硬度は２～２０ｋｇｆが好ましく、３～１５ｋｇｆがより好ましく、５～１５ｋｇｆがさらに好ましい。直径φ９．５ｍｍの２段Ｒ錠のチュアブル錠の場合、硬度は３～１５ｋｇｆが好ましく、４～１４ｋｇｆがより好ましく、６～１４ｋｇｆがさらに好ましい。直径φ９．５ｍｍの２段Ｒ錠の口腔内崩壊錠の場合、硬度は３～１２ｋｇｆが好ましく、３～１０ｋｇｆがより好ましく、３～８ｋｇｆがさらに好ましい。
なお、硬度は錠剤硬度計（例えばＰＨＡＲＭＡＴＥＳＴ社製の製品名「ＰＴＢ１１１Ｅ」）を用いて測定することができる。

＜素錠の水分量＞
素錠の水分量は、素錠の総質量に対して０．０１～１０質量%が好ましく、０．０３～５質量％がより好ましい。水分量が上記範囲内であれば、錠剤の硬度等を維持でき、保形性を容易に担保でき、（Ａ）成分の安定性をより高められる。
素錠の水分量は、医薬製剤で説明した通りである。

素錠の水分量の調整方法としては、混合前の各成分のうち任意の成分の粉体そのものを、もしくは錠剤とした後に恒温槽や乾燥機、流動層造粒機等で加湿、乾燥することで調整することができる。製剤の安定性を確保する点から、配合成分の一部を混合前に流動層造粒機等を用いて水をスプレーする、もしくは乾燥させることで調整することが望ましい。

コーティング層は、コーティング剤を含む。
コーティング剤としては、コーティング剤の物性（例えば、崩壊性等）を著しく損なわないものを選択することが好ましい。コーティング剤としては、水溶性高分子化合物、可塑剤、着色剤及び矯味剤の１つ以上を含有することが好ましく、少なくとも水溶性高分子化合物を含有することがより好ましい。
コーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、コーティング剤として、Ｏｐａｄｒｙ（日本カラコン合同会社製）等の市販のプレミックス品を用いてもよい。

水溶性高分子化合物としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテート、トリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、セラック等が挙げられる。コーティング剤中の水溶性高分子化合物として、（Ｃ）成分を使用してもよい。
可塑剤としては、例えばマクロゴール、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
着色剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色５号、黄色４号（又はアルミニウムレーキ）等が挙げられる。
矯味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸及びこれらの塩等、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア等が挙げられる。コーティング剤の矯味剤として、（Ｃ）成分を使用してもよい。
水溶性高分子化合物、可塑剤、着色剤及び矯味剤は、それぞれ１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

コーティング錠におけるコーティング剤の使用量（被覆量）は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。例えば、コーティング剤の使用量は、素錠１００質量部に対し、０．１～１０質量部が好ましく、０．５～５質量部がより好ましい。コーティング剤の使用量が上記下限値以上であれば、コーティング錠の服用性を良好に維持できる。加えて、主に（Ａ）成分に起因する不快味、特に服用後数分後の不快味をより改善できる。コーティング剤の使用量が上記上限値以下であれば、崩壊性を良好に維持できる。
なお、コーティング錠とした場合の、コーティング錠の形態、コーティング錠の硬度、コーティング錠の水分量は、素錠のそれぞれの項で説明した通りである。

（医薬製剤の製造方法）
本発明の医薬組成物は、剤形に応じた従来公知の方法で製造できる。
例えば、錠剤の製造方法は、素錠を得、必要に応じて得られた素錠に被膜を設ける。
素錠の製造方法は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と、必要に応じて（Ｃ）成分や任意成分とを混合し、得られた混合物（混合粉体）を打錠する方法が挙げられる。各成分は公知の製造方法により得られたものでもよく、市販のものを用いてもよい。また、各成分は原末がそのまま用いられてもよく、造粒されたものでもよい。本発明においては、各成分を一括混合、あるいは逐次混合して混合粉体とし、この混合粉体を打錠してもよいし、一部又は全部の成分を共粉砕した後、混合して混合粉体としてもよい。また、錠剤中の含量均一性の点からの点から、一部又は全部の成分を造粒した後、混合してもよい。
（Ａ）成分は、混合均一性や打錠均一性を確保する点から、事前に造粒物としておいてもよい。造粒方法としては従来公知の方法が挙げられ、例えば、流動層造粒、撹拌造粒、押出造粒が挙げられる。例えば流動層造粒により（Ａ）成分を造粒する場合、流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、製品名「ＦＬＯ－５」）に（Ａ）成分と、必要に応じて（Ｂ）成分や（Ｃ）成分、及び賦形剤の１つ以上とを投入後、結合液（ポリビニルアルコール等の結合剤の水溶液など）を噴霧して流動層造粒を行い、排気温度が６５℃となるまで乾燥させて造粒物を得る。得られた造粒物は、篩を使用するなどして粒子径を整えてもよい。

素錠に被膜を設けるに当たり、コーティング剤の調製方法、コーティング処理方法は、従来知られた方法を用いることができ、例えば、ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ（フロイント産業株式会社製）、アクアコーター（フロイント産業株式会社製）等のパン型コーティング装置を用いることができる。具体的には、まず、上述したコーティング剤を水等の溶媒に分散させ、コーティング液を得る。次いで、素錠を被覆するようにコーティング液を噴霧等によりコーティングする。次いで、コーティング液中の溶媒成分を乾燥させ、素錠の表面に被膜を形成し、コーティング錠を得る。

本発明の医薬組成物及び医薬製剤によれば、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが共存していることで、（Ａ）成分の安定性を高められる。
加えて、本発明の医薬組成物及び医薬製剤によれば、（Ｃ）成分を含むことで、（Ａ）成分の安定性をより高められる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
各例で使用した原料、打錠条件及び評価方法は、以下の通りである。

（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
・ロペラミド塩酸塩：製品名「ロペラミド塩酸塩」、シオノケミカル（株）製、局外規適合品。
＜（Ｂ）成分＞
・ウルソデオキシコール酸：商品名「ウルソデオキシコール酸」、Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｂｅｌｌｉｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ.,Ｌｔｄ.製、日局適合品。
＜（Ｃ）成分＞
・結晶セルロース：商品名「セオラスＵＦ－７０２」、旭化成ケミカルズ（株）製、日局適合品、（ｃ１）成分に相当。
・Ｄ－マンニトール：商品名「ペアリトール５０Ｃ」、ロケットジャパン（株）製、日局適合品、（ｃ２）成分に相当。
・エリスリトール：製品名「エリスリトール５０Ｍ」、物産フードサイエンス（株）製、薬添規適合品、（ｃ２）成分に相当。
・ソルビトール：製品名「ソルビトールＳＰ」、物産フードサイエンス（株）製、日局適合品、（ｃ２）成分に相当。
・トウモロコシデンプン：製品名「局方松谷乾燥コーンスターチ」、松谷化学工業（株）製、日局適合品、平均粒子径：１８μｍ、（ｃ２）成分に相当。
・アスパルテーム：商品名「アスパルテーム」、味の素（株）製、薬添規適合品、（ｃ３）成分に相当。
・スクラロース：商品名「スクラロース（Ｐ）」、三栄源エフエフアイ（株）、薬添規適合品、（ｃ３）成分に相当。
・軽質無水ケイ酸：商品名「サイシリア３５０」、（有）ワイ・ケイエフ製、日局適合品、（ｃ４）成分に相当。

（評価方法）
＜安定性＞
各例の医薬製剤をガラス瓶（日電理化硝（株）製、ねじ口瓶、容量：５０ｍＬ）に入れた。５０℃、７５％ＲＨにて、無色ガラス瓶に入れた医薬製剤を保管した（暗所、開栓）。保管２週間後に、高速液体クロマトグラフィーでロペラミド塩酸塩の含有量を測定した（保管後含有量）。保管後含有量をロペラミド塩酸塩の配合量で除して、百分率を求め、この値を残存率（質量％）とした。残存率の値が高いほど、安定性が高いといえる。なお、ロペラミド塩酸塩の測定条件を下記に示す。

≪測定条件≫
粉末試料に抽出液３０ｍＬを加えて良く振り混ぜ、適宜希釈した容器をメンブランフィルターでろ過したものを試料溶液とした。移動相としてメタノール／過塩素酸ナトリウム混液、カラムとしてイオン交換カラムを用いた液体クロマトグラフィー法により、測定波長２３９ｎｍにおけるロペラミドのピークを定量した。上記に記載以外の条件は、第１８日本薬局方、一般試験法、液体クロマトグラフィーによる試験に準じて行った。

（実施例１～１４、比較例１）
表１、２に記載の量比となるように、（Ａ）～（Ｃ）成分を粉体混合して、各例の医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を散剤の医薬製剤とした。得られた医薬製剤について、安定性を評価し、その結果を表中に示す。実施例１～１４の水分量を測定した結果（カールフィッシャー水分計）、０．０３～４．５質量％であった。

表１～２に示すように、本発明を適用した実施例１～１４の残存率は、９３．６％以上であった。
（Ｂ）成分を欠く比較例１の残存率は、８９．９％であった。
以上の結果から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを共存させることで、（Ａ）成分の安定性が高まることを確認できた。

（処方例）
以下に、本発明の医薬製剤の処方例を示す。処方例に用いた原料は以下のとおりである。
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：製品名「ノイシリンＵＦＬ２」、富士化学工業（株）製。
・トウモロコシデンプン：製品名「局方松谷乾燥コーンスターチ」、松谷化学工業（株）製、平均粒子径：１８μｍ。
・ヒドロキシプロピルセルロース：製品名「ＨＰＣ－Ｌ」、日本曹達（株）製。
・クエン酸水和物：製品名「精製クエン酸（結晶）Ｌ」、扶桑化学工業（株）製。
・ｌ－メントール、製品名「スーパーメントール３００３」、長岡実業（株）製、数ｍｍ～数ｃｍのフレーク状。
・クロスポビドン：製品名「コリドンＣＬ－ＳＦ」、ＢＡＳＦジャパン（株）製。
・ケイ酸カルシウム：製品名「フローライトＲ」、富田製薬（株）製。
・ヒプロメロース：製品名「ＴＣ－５」、信越化学工業（株）製。
・トリアセチン：製品名「トリアセチン」、大八化学工業（株）製。
・タルク：製品名「クラウンタルク局方ＰＰ」、松村産業（株）製。
・酸化チタン：製品名「酸化チタンＦＧ」、フロイント産業（株）製。
・リン酸水素カルシウム水和物：グレード「ＦＦ－１００」、協和化学工業（株）製。
・ウコン末：製品名「ウコン末」、日本粉末薬品（株）製。
・ウコン乾燥エキス：製品名「ウコン乾燥エキス」、松浦薬業（株）製

＜処方例１＞口腔内崩壊錠
以下の組成の口腔内崩壊錠を製造した。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ２）成分：Ｄ－マンニトール １５０ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポピドン ５ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。

＜処方例２＞口腔内崩壊錠
以下の組成の口腔内崩壊錠を製造した。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ１）成分：ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ。
・（ｃ２）成分：Ｄ－マンニトール ２００ｍｇ。
・（ｃ３）成分：アスパルテーム（Ｌ－フェニルアラニン化合物）４５ｍｇ。
・（ｃ４）成分：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポビドン ５ｍｇ。
・酸味剤：クエン酸水和物 ３ｍｇ。
・矯味剤：ｌ－メントール １ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。

＜処方例３＞チュアブル錠
以下の組成のチュアブル錠を製造した。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ１）成分：結晶セルロース ４０ｍｇ。
・（ｃ２）成分：Ｄ－マンニトール １００ｍｇ。
・（ｃ２）成分：キシリトール １００ｍｇ。
・（ｃ２）成分：乳糖水和物 ５０ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポビドン ５ｍｇ。
・賦形剤：リン酸水素カルシウム ５ｍｇ。
・賦形剤：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ３ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。
・矯味剤：ｌ－メントール ２ｍｇ。

＜処方例４＞チュアブル錠
以下の組成のチュアブル錠を製造し。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ２）成分：Ｄ－マンニトール ２５０ｍｇ。
・（ｃ２）成分：トウモロコシデンプン ３０ｍｇ。
・（ｃ３）成分：アスパルテーム（Ｌ－フェニルアラニン化合物） ５ｍｇ。
・賦形剤：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポビドン ５ｍｇ。
・酸味剤：クエン酸水和物 ４ｍｇ。
・矯味剤：ｌ－メントール １ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。

＜処方例５＞コーティング錠
以下の組成のコーティング錠を製造した。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ１）成分：結晶セルロース ２００ｍｇ。
・（ｃ１）成分：ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ。
・（ｃ１）成分：ヒプロメロース ８ｍｇ。
・（ｃ２）成分：乳糖 １００ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポビドン ５ｍｇ。
・賦形剤：ケイ酸カルシウム ３ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。
・可塑剤：トリアセチン ７ｍｇ。
・着色剤：タルク ３ｍｇ。
・着色剤：酸化チタン ３ｍｇ。

＜処方例６＞口腔内崩壊錠
以下の組成の口腔内崩壊錠を製造した。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ１）成分：結晶セルロース １００ｍｇ。
・（ｃ２）成分：トウモロコシデンプン ２０ｍｇ。
・（ｃ３）成分：エリスリトール ２００ｍｇ。
・（ｃ３）成分：アスパルテーム ４ｍｇ。
・（ｃ４）成分：軽質無水ケイ酸 １０ｍｇ。
・賦形剤：含水二酸化ケイ素 ５ｍｇ。
・生薬成分：ウコン末 １００ｍｇ。
・結合剤：ポリビニルアルコール（部分けん化物） １０ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポビドン ４ｍｇ。
・酸味剤：クエン酸水和物 ３ｍｇ。
・矯味剤：ｌ－メントール ２ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。

＜処方例７＞口腔内崩壊錠
以下の組成の口腔内崩壊錠を製造した。
≪組成≫
・（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩 ０．５ｍｇ。
・（Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸 ３０ｍｇ。
・（ｃ１）成分：結晶セルロース １００ｍｇ。
・（ｃ２）成分：トウモロコシデンプン ２０ｍｇ。
・（ｃ３）成分：エリスリトール ２００ｍｇ。
・（ｃ３）成分：アスパルテーム ４ｍｇ。
・（ｃ４）成分：軽質無水ケイ酸 １０ｍｇ。
・賦形剤：含水二酸化ケイ素 ５ｍｇ。
・生薬成分：ウコン乾燥エキス ２０ｍｇ。
・結合剤：ポリビニルアルコール（部分けん化物） １０ｍｇ。
・崩壊剤：クロスポビドン ４ｍｇ。
・酸味剤：クエン酸水和物３ｍｇ。
・矯味剤：ｌ－メントール ２ｍｇ。
・滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ。

Claims (7)

1. （Ａ）成分：ロペラミド及びその医薬的に許容可能な塩から選ばれる少なくとも１種と、
   （Ｂ）成分：ウルソデオキシコール酸と、
   が共存している、医薬組成物。
2. 前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は１～１００である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. （Ｃ）成分：下記（ｃ１）成分、下記（ｃ２）成分、下記（ｃ３）成分及び下記（ｃ４）成分から選ばれる１種以上をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
   （ｃ１）成分：セルロース又はその誘導体。
   （ｃ２）成分：単糖、二糖、糖アルコール及びデンプン類から選ばれる１種以上。
   （ｃ３）成分：合成甘味剤（ｃ３）。
   （ｃ４）成分：ケイ酸（ｃ４）。
4. 前記（Ｃ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は５～１０００である。請求項３に記載の医薬組成物。
5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬製剤。
6. 固形製剤である、請求項５に記載の医薬製剤。
7. チュアブル錠又は口腔内崩壊錠である、請求項６に記載の医薬製剤。