WO2010084637A1 - 崩壊性及び溶出性に優れた内服用錠剤 - Google Patents

崩壊性及び溶出性に優れた内服用錠剤 Download PDF

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和裕 石田
淳哉 有田
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to an internal tablet having excellent disintegration and dissolution properties.
  • antipyretic analgesics Those who have headaches expect immediate effects on antipyretic analgesics.
  • many commonly used antipyretic analgesics such as aspirin, acetaminophen, anhydrous caffeine, allyl isopropyl acetylurea, and ibuprofen are poorly water-soluble. It was a problem.
  • a swelling substance such as starch
  • a swellable substance increases the volume by swelling with water, destroys the internal structure of the solid preparation, and promotes disintegration.
  • a disintegrant for example, corn starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium and the like are commonly used.
  • a technique for increasing the wettability of a solid preparation with water by using a surfactant that increases the amount of a disintegrant in order to improve the disintegration of a tablet containing an active ingredient is also known.
  • the amount of the active ingredient in the tablet decreases, so the tablet becomes larger, resulting in problems such as reduced dosage, and problems such as reduced tablet hardness and increased costs due to complicated manufacturing processes. May occur.
  • the pharmaceutical disintegration achieved by the prior art as described above is still not fully satisfactory, and a further useful technique for achieving higher pharmaceutical disintegration and dissolution of a solid preparation. Development of was desired.
  • an ingredient selected from acetaminophen, allyl isopropyl acetyl urea and anhydrous caffeine is an active ingredient having particularly bad disintegration and dissolution when made into a solid preparation. Accordingly, an object of the present invention is to provide an internal tablet containing an ingredient selected from acetaminophen, allyl isopropyl acetyl urea and anhydrous caffeine and having excellent disintegration and dissolution properties particularly in the stomach.
  • the present invention provides the following tablets for internal use. [1].
  • a drug layer comprising a mixture containing a component selected from acetaminophen, allyl isopropyl acetyl urea and anhydrous caffeine,
  • B dry aluminum hydroxide gel, and
  • C low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the tablet for internal use characterized by having. [2].
  • the component (A) having a particle size of 500 ⁇ m or less is 90% by mass or more with respect to the entire component (A)
  • the component (B) has a particle size of 100 ⁇ m or less
  • the tablet for internal use which contains the component chosen from setaminophen, allyl isopropyl acetyl urea, and anhydrous caffeine, and has the especially disintegration and dissolution property in the stomach can be provided. .
  • the tablet for internal use of the present invention comprises (A) a component selected from acetaminophen, allylisopropylacetylurea and anhydrous caffeine, (B) dry aluminum hydroxide gel, and (C) low-substituted hydroxypropylcellulose. It is a tablet for internal use which has a drug layer consisting of a mixture.
  • the component (A) is a component selected from acetaminophen, allylisopropylacetylurea and anhydrous caffeine, and can be used alone or in combination of two or more.
  • Acetaminophen is one of antipyretic analgesic components and is used as one of the main components of antipyretic analgesics that suppress symptoms such as fever and headache.
  • Anhydrous caffeine is a drug used for antipyretic analgesics and cold medicines to assist analgesic effects.
  • Allylisopropylacetylurea has hypnotic / sedative effects and is a commonly used drug for antipyretic analgesics and cold medicines for the purpose of assisting analgesic effects.
  • Acetaminophen is preferably coated acetaminophen coated with hydroxypropyl cellulose (recorded in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia) from the viewpoint of capping prevention.
  • component (B) component is a dry aluminum hydroxide gel and is an antacid drug of a Japanese collection. Dry aluminum hydroxide gel is known as an antacid that controls the pH of the stomach. However, dry aluminum hydroxide gel, which is an antacid, contains acetaminophen, anhydrous caffeine, or allylisopropylacetylurea as an active ingredient when used in combination with component (C), which is a specific disintegrant described later. It is a new finding of the present inventor that the tablet (hereinafter referred to as a tablet containing the component (A)) specifically has the effect of improving the disintegration and dissolution properties of the specific active ingredient.
  • a tablet containing the component (A) specifically has the effect of improving the disintegration and dissolution properties of the specific active ingredient.
  • the component (C) is a low-substituted hydroxypropyl cellulose and can be used alone or in combination of two or more.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose (recorded in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, hydroxypropoxyl group 5.0 to 16.0 mass%)
  • the tablet containing the component (A) of the present invention is significantly disintegrated.
  • Tablets containing the component (A) cannot achieve sufficient disintegration and dissolution with other disintegrants, and the desired disintegration and dissolution by combining the components (B) and (C).
  • the low-substituted hydroxypropylcellulose is distinguished from hydroxypropylcellulose (recorded in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, hydroxypropoxyl group 53.4-77.5 mass%).
  • the compounding ratio of the components (A), (B) and (C) in the drug layer is preferably in the following range from the viewpoint of exhibiting excellent disintegration and dissolution properties.
  • the mass ratio of component (C) to component (B), that is, the mass ratio represented by (C) / (B) is preferably in the range of 0.05 to 2, more preferably in the range of 0.1 to 1. From the viewpoint of elution, 0.12 to 0.75 is more preferable.
  • the total content of the component (B) and the component (C) in the drug layer is preferably 3 to 55% by mass, more preferably 5 to 50% by mass, and particularly preferably 7 to 35% by mass.
  • the mass ratio of the sum of the (B) component and the (C) component to the (A) component is 0. It is preferably 07 to 0.81, more preferably 0.09 to 0.48.
  • the content of the component (A) in the drug layer is preferably 55 to 93% by mass, and more preferably 67 to 91% by mass.
  • the mass ratio of the component (B) to the component (A), that is, the mass ratio represented by (B) / (A) in the drug layer is 0.02 to 0 from the viewpoint of disintegration and dissolution. .8 is preferable, and 0.04 to 0.44 is more preferable.
  • the particle diameters of the components (A) to (C) used in the present invention can be arbitrarily set within the range where there is no problem in manufacturability.
  • the particle size of the component (B) is 90 ⁇ m or more, preferably 95 to 100% by weight, based on the total amount of the component (B). It is preferable that it is 100 mass%.
  • the sieve used for the measurement is a sieve having an opening of 850, 710, 500, 355, 250, 150, 100 ⁇ m, and is calculated by vibrating for 5 minutes using M-2 type manufactured by Tsutsui Rika Instruments Co., Ltd.
  • the ratio of the particle size of the low-substituted hydroxypropylcellulose (C) component of 50 ⁇ m or less is preferably 90% by number or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but may be 100% by number.
  • SALD-2200 laser diffraction particle size distribution analyzer
  • additives may be optionally blended within a range that does not impair the physical properties and storage stability of the component (A).
  • additives include binders, excipients other than the component (C), lubricants, fragrances, flavoring agents (sweeteners, acidulants, etc.), pigments, stabilizers, and the like. Or an appropriate amount can be used in combination of two or more.
  • starch pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin and the like can be used as the binder.
  • Excipients include lactose, corn starch, talc, crystalline cellulose (such as Theolas), powdered sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, L-cysteine, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium aluminate metasilicate, croscarme Loose sodium or the like can be used.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, talc, stearic acid, and sucrose fatty acid ester.
  • Examples of the fragrances include menthol, limonene, plant essential oil (mint oil, mint oil, lychee oil, orange oil, lemon oil, etc.) and the like.
  • Examples of the sweetener include saccharin sodium, aspartame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, thaumatin, sucralose and the like.
  • As the acidulant citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, or a salt thereof can be used.
  • the tablet for internal use of the present invention has a drug layer composed of a mixture containing the components (A), (B) and (C), and is not particularly limited as long as it has such a drug layer. It may be a layer or a multilayer. In the case of a single-layer tablet, only the drug layer is present, and when it has layers other than the drug layer, it becomes a multilayer tablet having two or more layers. Thus, by making the mixture containing the components (A), (B) and (C) in the same layer, the desired excellent disintegration and dissolution properties can be obtained.
  • the layers other than the drug layer in the multilayer tablet are not particularly limited as long as the composition is different from the drug layer.
  • a multilayer tablet having the drug layer and an aspirin-containing layer containing aspirin can be obtained.
  • Aspirin By blending aspirin, a further excellent antipyretic analgesic effect can be expected.
  • aspirin and the drug layer can be separated from each other by avoiding contact between aspirin and the components (B) and (C).
  • the amount of aspirin is not particularly limited, but is preferably 40 to 60% by mass with respect to the whole tablet, and preferably 80 to 100% by mass with respect to the entire aspirin-containing layer.
  • an excipient with the aspirin-containing layer from the viewpoint of the disintegration property of the aspirin layer.
  • excipients include lactose, corn starch and other starches, talc, crystalline cellulose (theolus, etc.), powdered sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid and the like, and these may be used alone or in combination of two or more. Can do.
  • lactose, starch, and mannitol are preferable, and starch is particularly preferable.
  • the content of the excipient is preferably 1 to 30% by mass with respect to the entire aspirin-containing layer.
  • the aspirin-containing layer of the present invention may optionally contain additives within a range that does not impair physical properties, storage stability, and manufacturability.
  • additives include binders, fragrances, flavoring agents (sweeteners, acidulants, etc.), pigments, stabilizers, and the like, and a suitable amount may be used alone or in combination of two or more. it can.
  • starch, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin and the like can be used as the binder.
  • fragrances include menthol, limonene, and plant essential oils such as mint oil, mint oil, lychee oil, orange oil, and lemon oil.
  • sweetener include saccharin sodium, aspartame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, thaumatin, sucralose and the like.
  • acidulant citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, or a salt thereof can be used.
  • the tablet of the present invention can be obtained, for example, by mixing (A), (B), (C) and optional components as necessary, filling the mixture in a tableting machine, and tableting.
  • a multi-layered tablet the above mixture and another composition, and in the case of an aspirin-containing layer, an aspirin-containing composition (powder) containing aspirin is laminated and filled in a tableting machine, and tableted to obtain a multi-layered tablet. can do.
  • the tableting pressure is not particularly limited and is appropriately selected.
  • the obtained tablets may be coated with a coating agent as necessary.
  • a coating agent it is preferable to select a coating agent that does not significantly impair the disintegration property and dissolution property of the present invention, and among them, a water-soluble polymer compound and a plasticizer are preferable.
  • celluloses such as carmellose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose; gum arabic, carboxyvinyl polymer, povidone, crospovidone, polyvinyl alcohol, polyacryl Acid, monosaccharide, polysaccharide more than disaccharide (sugar (granulated sugar etc.), lactose, maltose, xylose, isomerized lactose etc.), sugar alcohol (palatinite, sorbitol, lactitol, erythritol, xylitol, reduced starch saccharified product, multi Tall, mannitol, etc.), starch syrup, isomerized sugar, oligosaccharide, sucrose, trehalose, reduced starch saccharified product (reduced starch degradation product) and the like.
  • plasticizer examples include those described in official documents such as Japanese Pharmacopoeia (Hirokawa Shoten) such as triethyl citrate and triacetin, and pharmaceutical additive standards (Pharmaceutical Daily Inc.). These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the amount of coating agent used is preferably about 0.5 to 1.5% by mass relative to the whole tablet.
  • the tablet of the present invention can be used as an antipyretic analgesic or a cold medicine, and is preferably a gastric disintegrating / eluting tablet that disintegrates in the stomach from the viewpoint of ease of swallowing and exhibiting effectiveness. Further, since it has excellent disintegration, dissolution and dissolution properties, it is suitable as a fast disintegration / fast dissolution tablet. From the viewpoint of ease of tablet handling and swallowability, a tablet weight of about 225 mg to 700 mg per tablet is appropriate.
  • Examples 1 to 18, Comparative Examples 1 to 30 Each component shown in Tables 1 to 8 was blended based on the following production method to obtain a coated tablet having the composition shown in the table (excluding the coating agent). Hydroxypropylcellulose is dissolved in purified water and sprayed with a fluidized bed granulator (Freund Corporation: SFC-5 type) so that 2% of hydroxypropylcellulose adheres to acetaminophen and granulated. did.
  • a fluidized bed granulator Fraund Corporation: SFC-5 type
  • the obtained acetaminophen granulated product (the proportion of particles having a particle size of 500 ⁇ m or less is 97.4% or more) is mixed with anhydrous caffeine, allylisopropylacetylurea, dry aluminum hydroxide gel (the proportion of particles having a particle size of 100 ⁇ m or less). 96.4%), magnesium metasilicate aluminate, magnesium oxide or magnesium carbonate, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch or crospovidone and 20 in a Bole container mixer (manufactured by Kotobuki Giken Kogyo Co., Ltd.). Mixed for minutes.
  • Example 15 After primary mixing, magnesium stearate was added and mixed for another 10 minutes.
  • the obtained mixed powder was tableted using a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: Libra) to obtain an uncoated tablet. Except for Example 15 and Comparative Examples 25 to 27, the above-mentioned mixed powder and aspirin / starch / mixture were stacked and filled in a tableting machine, and tableted to obtain an uncoated tablet. 1000 g of the obtained uncoated tablet was taken, a film coating agent (Opadry 03F48936: manufactured by Nippon Colorcon Co., Ltd.) composed of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and a plasticizer was dissolved in water, and a 12% solution was used as a coating solution. The coating agent was sprayed so that it might become 1.0% with respect to the whole tablet, and the coated tablet was obtained. The resulting coated tablets were subjected to the following disintegration test and dissolution test.
  • the particle size of the powder was determined by the sieving method for acetaminophen, anhydrous caffeine, allyl isopropyl acetylurea, and dry aluminum hydroxide gel (the sieves used for the measurement were 850, 710, 500, 355, 250, 150). , 100 ⁇ m, calculated by vibrating for 5 minutes using M-2 type manufactured by Tsutsui Rika Instruments Co., Ltd.), and for low-substituted hydroxypropylcellulose, a laser diffraction particle size distribution analyzer ( Shimadzu SALD-2200). About the sieving method, the ratio was computed by the mass%. For the laser diffraction method, the ratio was calculated by number%.
  • Example 1 when (B) dry aluminum hydroxide gel and (C) low-substituted hydroxypropyl cellulose are blended with component (A), both the drug layer and the whole tablet have excellent disintegration and dissolution properties. Indicated. On the other hand, as in Comparative Examples 1 to 9, when the components (B) and (C) were not blended at the same time, excellent disintegration and dissolution properties were not exhibited. Further, as shown in Comparative Examples 10 to 24, when an excipient such as magnesium aluminate metasilicate and a disintegrant other than the component (C) were selected, none of them exhibited excellent disintegration and dissolution properties.
  • an excipient such as magnesium aluminate metasilicate and a disintegrant other than the component (C) were selected, none of them exhibited excellent disintegration and dissolution properties.
  • the particle diameter of the component (A) used in the present invention is 97.4% by mass with a ratio of 500 ⁇ m or less, and the particle diameter of the dry aluminum hydroxide gel of the component (B) is 96.4 with a ratio of 100 ⁇ m or less.
  • the particle size of the low-substituted hydroxypropyl cellulose as the component (C) was 96.9% by number.
  • Example 1 and Comparative Examples 1 to 24 were stored at an air temperature of 40 ° C. and a humidity of 75%, and the disintegration and dissolution properties after 60 days were evaluated.
  • the tablets shown in Comparative Examples 1 to 24 Despite the delay in disintegration time, the tablet of Example 1 had no change in disintegration and dissolution.
  • the tablets shown in Examples 2 to 14 were stored at an air temperature of 40 ° C. and a humidity of 75%, and the disintegration property and dissolution property after 60 days were evaluated, but none of the tablets changed in disintegration property and dissolution property.
  • Example 15 to 18 were stored at an air temperature of 40 ° C. and a humidity of 75%, and the disintegration property and dissolution property after 60 days were evaluated, but none of the tablets changed in disintegration property and dissolution property. .
  • Aspirin starch mixture Rhodia (Rhodine 2312): 90% by mass of aspirin, 10% by mass of corn starch
  • Acetaminophen Anhydrous caffeine manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd .: Allylisopropylacetylurea manufactured by Shizuoka Caffeine Industries, Ltd .: Kongo Chemical Co., Ltd. (aripronal) Dry aluminum hydroxide gel: manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. (dry aluminum hydroxide gel S100) Hydroxypropyl cellulose: Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-L Low-substituted hydroxypropylcellulose: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • LH-31 Magnesium stearate: Taihei Chemical Sangyo
  • Magnesium aluminate Fuji Chemical (Neusilin US2)
  • Magnesium oxide Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Magnesium carbonate Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Carmellose calcium Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd. (ECG-505)

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Abstract

(Ａ）アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分と、（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルと、（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する混合物からなる薬物層を有することを特徴とする内服用錠剤。

Description

崩壊性及び溶出性に優れた内服用錠剤
　本発明は、崩壊性及び溶出性に優れた内服用錠剤に関するものである。
　頭痛を有する者は、解熱鎮痛剤に即効性を期待する。しかしながら、アスピリン、アセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素、イブプロフェン等の一般的によく使用される解熱鎮痛成分には水難溶性のものが多く、固形製剤とした場合、効果の発現が遅れてしまうことが課題であった。
　固形製剤が薬効を発揮するためには、一般にその中に含まれる有効成分が消化管から吸収される必要があり、その前段階として固形製剤は崩壊し溶解・溶出しなければならない。これまでにも、固形製剤の崩壊性を向上させるために様々な試みがなされている。最も一般的に行われているのは、デンプン等の膨潤性物質を崩壊剤として製剤中に配合する方法である。こうした膨潤性物質は、水を含んで膨潤することにより容積を増大させ、固形製剤の内部構造を破壊して崩壊を促進する。このような崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム等が一般によく用いられている。また、有効成分を含む錠剤の崩壊性を向上させるために、崩壊剤の量を増量する、界面活性剤を用いて固形製剤の水への濡れ性を向上させる技術も知られている。しかしながら、これらの技術では、錠剤中の有効成分量が少なくなるため錠剤が大きくなり、その結果、服用性が低下するといった問題や、錠剤硬度の低下、製造プロセスの複雑化によるコストアップ等の問題が生じることがある。また、上述のような従来技術によって達成される製剤学的崩壊性は未だ十分に満足できるものではなく、より高い固形製剤の製剤学的崩壊性及び溶出性を達成するために、さらなる有用な技術の開発が望まれていた。
特開２００５－１３９１６８号公報 特開２００８－７４７９０号公報 特開２００１－１２２７６９号公報 特開平５－２９４８２９号公報 特開２００２－８７９６５号公報
　アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分は、固形製剤とした場合に崩壊性及び溶出性が特に悪い有効成分である。従って、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分を含有し、特に胃の中での優れた崩壊性及び溶出性を有する内服用錠剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分と、（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルと、（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを同じ層中で併用することにより、従来では得られなかった崩壊性及び溶出性、保存後における崩壊性及び溶出性を得ることができると共に、かつ輸送、製造、保管に耐えうる錠剤硬度を有する錠剤を確保できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
　従って、本発明は下記内服用錠剤を提供する。
［１］．（Ａ）アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分と、（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルと、（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する混合物からなる薬物層を有することを特徴とする内服用錠剤。
［２］．上記薬物層と、アスピリンを含有するアスピリン含有層とを有することを特徴とする［１］記載の内服用錠剤。
［３］．上記薬物層中において、（Ｃ）／（Ｂ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との質量比が０．０５～２であることを特徴とする［１］又は［２］記載の内服用錠剤。
［４］．上記薬物層中において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との合計含有量が３～５５質量％である［１］、［２］又は［３］記載の内服用錠剤。
［５］．上記薬物層中において、（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）で表される（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の質量比が０．０７～０．８１であることを特徴とする［１］～［４］のいずれかに記載の内服用錠剤。
［６］．上記薬物層中における（Ａ）成分の含有量が、５５～９３質量％であることを特徴とする［１］～［５］のいずれかに記載の内服用錠剤。
［７］．上記薬物層中において、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０２～０．８であることを特徴とする［１］～［６］のいずれかに記載の内服用錠剤。
［８］．上記薬物層中において、（Ａ）成分の粒径が５００μｍ以下のものが（Ａ）成分全体に対して９０質量％以上であり、かつ（Ｂ）成分の粒径が１００μｍ以下のものが（Ｂ）成分全体に対して９０質量％以上であることを特徴とする［１］～［７］のいずれかに記載の内服用錠剤。
［９］．速崩壊・速溶出錠剤である［１］～［８］のいずれかに記載の内服用錠剤。
　本発明によれば、セトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分を含有し、特に胃の中での優れた崩壊性及び溶出性を有する内服用錠剤を提供することができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の内服用錠剤は、（Ａ）アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分と、（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルと、（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する混合物からなる薬物層を有する内服用錠剤である。
（Ａ）成分
　（Ａ）成分は、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。アセトアミノフェンは解熱鎮痛成分の一つであり、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分の一つとして使われる薬剤である。無水カフェインは鎮痛効果の補助を目的に解熱鎮痛剤や風邪薬に使われる薬剤である。アリルイソプロピルアセチル尿素は催眠・鎮静作用があり、鎮痛効果の補助目的のため解熱鎮痛剤や風邪薬で一般的に使われる薬剤である。アセトアミノフェンは、キャッピング防止の点から、ヒドロキシプロピルセルロース（第１５改正日本薬局方に収録）で被覆された被覆アセトアミノフェンが好ましい。
（Ｂ）成分
　（Ｂ）成分は乾燥水酸化アルミニウムゲルであり、日局収録品の制酸薬である。乾燥水酸化アルミニウムゲルは、胃のｐＨをコントロールする制酸薬として公知である。しかしながら、制酸薬である乾燥水酸化アルミニウムゲルが、後述する特定の崩壊剤である（Ｃ）成分と併用することにより、アセトアミノフェン、無水カフェイン又はアリルイソプロピルアセチル尿素を有効成分として含有する錠剤(以下（Ａ）成分を含有する錠剤)の特定有効成分の崩壊性及び溶出性向上効果を特異的に有することは、本発明者の新知見である。
（Ｃ）成分
　（Ｃ）成分は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（第１５改正日本薬局方に収録、ヒドロキシプロポキシル基５．０～１６．０質量％）を用いることにより、本発明の（Ａ）成分を含有する錠剤の崩壊を顕著に向上させることができる。（Ａ）成分を含有する錠剤は、他の崩壊剤では十分な崩壊性及び溶出性が達成できず、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを組み合わせることにより、目的とする崩壊性及び溶出性を得ることができる。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース（第１５改正日本薬局方に収録、ヒドロキシプロポキシル基５３．４～７７．５質量％）とは区別されるものである。
　薬物層中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の配合比としては、優れた崩壊性及び溶出性を発揮する点から、下記の範囲が好ましい。
　（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の質量比、つまり（Ｃ）／（Ｂ）で表される質量比が０．０５～２の範囲が好ましく、０．１～１の範囲がより好ましく、特に溶出性の点から、０．１２～０．７５がさらに好ましい。また、薬物層中における（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との合計含有量は３～５５質量％が好ましく、５～５０質量％がより好ましく、７～３５質量％が特に好ましい。
　また、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の和の質量比、つまり、薬物層中の（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）で表される質量比が０．０７～０．８１であることが好ましく、０．０９～０．４８がより好ましい。また、薬物層中における（Ａ）成分の含有量は５５～９３質量％が好ましく、６７～９１質量％がより好ましい。
　さらに、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比、つまり、薬物層中の（Ｂ）／（Ａ）で表される質量比は、崩壊性及び溶出性の点から、０．０２～０．８が好ましく、０．０４～０．４４がより好ましい。
　本発明で用いる（Ａ）～（Ｃ）成分の粒径は製造性に問題がない範囲で任意に設定できるが、（Ａ）成分の粒径は、５００μｍ以下のものが（Ａ）成分全体に対して９０質量％以上、好適には９５～１００質量％であり、（Ｂ）成分の粒径は、１００μｍ以下のものが（Ｂ）成分全体に対して９０質量％以上、好適には９５～１００質量％であることが好ましい。（Ａ）成分、（Ｂ）成分の粒径をこの範囲に設定することで、混合均一性が優れバインディング等の打錠障害のない錠剤を作製することができる。測定に用いる篩いは、目開き８５０、７１０、５００、３５５、２５０、１５０、１００μｍのものを用い、筒井理化学機器社製のＭ－２型を用いて５分間振動して算出する。
　また、（Ｃ）成分の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒径が５０μｍ以下の割合が９０個数％以上が好ましい。上限は特に限定されないが、それぞれ１００個数％であってもよい。なお、測定はレーザー回折式粒度分布測定装置（島津社製　ＳＡＬＤ－２２００）にて測定する。
　薬物層には、（Ａ）成分の物性、保存安定性を損なわない範囲で任意に添加剤を配合してもよい。添加剤の例としては、結合剤、（Ｃ）成分以外の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。
　具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（セオラス等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ－システイン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム等を用いることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
　本発明の内服用錠剤は、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含有する混合物からなる薬物層を有するものであり、このような薬物層を有すれば特に限定されず、１層でも多層でもよい。１層の錠剤の場合は薬物層のみであり、薬物層以外に層を有する場合は、２層以上の多層錠剤となる。このように、同じ層に上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含有する混合物とすることにより、目的とする優れた崩壊性及び溶出性を得ることができる。
　多層錠における薬物層以外の層は、薬物層と組成が異なれば特に限定されない。例えば、上記薬物層と、アスピリンを含有するアスピリン含有層とを有する多層錠とすることができる。アスピリンを配合することによりさらに優れた解熱鎮痛効果が期待できる。また、アスピリンと薬物層とを別層にすることで、アスピリンと、（Ｂ）及び（Ｃ）成分との接触を避け、安定性を確保できることも期待できる。
　アスピリンの量は特に限定されないが、錠剤全体に対して４０～６０質量％が好ましく、アスピリン含有層全体に対して８０～１００質量％が好ましい。
　アスピリン含有層には、アスピリン層の崩壊性の点から、賦形剤を配合することが好ましい。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ等のスターチ、タルク、結晶セルロース（セオラス等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも、乳糖、スターチ、マンニトールが好ましく、特にスターチが好ましい。賦形剤の含有量は、アスピリン含有層全体に対して１～３０質量％が好ましい。崩壊性及び溶出性に優れた薬物層とアスピリン含有層とを組み合わせることにより、錠剤全体としての崩壊性及び溶出性が向上し、結果として良好な医薬品としての効果が期待できる。
　さらに、本発明のアスピリン含有層には、物性、保存安定性、製造性を損なわない範囲で任意に添加剤を配合してもよい。添加剤の例としては、結合剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油など）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
　薬物層及びアスピリン含有層以外の層には、その他の有効成分や、各種添加剤（結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせ、適量配合することができる。具体例としては、上記薬物層及びアスピリン含有層に記載したものが挙げられる。
　本発明の錠剤は、例えば、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び必要に応じて任意成分を混合し、この混合物を打錠機内に充填し、打錠することにより得ることができる。多層錠の場合は、上記混合物と、別の組成物、アスピリン含有層の場合はアスピリンが配合されたアスピリン含有組成物（粉末）を打錠機内に積層充填して、打錠して多層錠とすることができる。打錠圧は特に限定されず適宜選定される。
　得られた錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。かかるコーティング剤としては、本発明が目的とする崩壊性及び溶出性を著しく損なわないものを選択することが好ましく、中でも水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。具体的には、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。コーティング剤の使用量は、錠剤全体に対して０．５～１．５質量％程度とするとよい。
　本発明の錠剤は、解熱鎮痛薬や風邪薬として用いることができ、飲みやすさ、有効性発揮の点から、胃の中で崩壊する胃内崩壊性・溶出性錠剤であることが好ましい。また、優れた崩壊性、溶出性及び溶解性を有するため、速崩壊・速溶出錠剤として好適である。なお、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から１錠あたりの錠剤重量としては２２５ｍｇ～７００ｍｇ程度が適切である。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。
　　［実施例１～１８、比較例１～３０］
　表１～８に示す各成分を下記製法に基づいて配合し、表に示す組成のコーティング錠を得た（但し、コーティング剤を除く）。
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し、流動層造粒装置（フロイント社製：ＳＦＣ－５型）にてアセトアミノフェンに対してヒドロキシプロピルセルロースが２％付着するよう溶解液を噴霧し、造粒した。得られたアセトアミノフェン造粒物（粒径５００μｍ以下の粒子の割合が９７．４％以上）を、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素、乾燥水酸化アルミニウムゲル（粒径１００μｍ以下の粒子の割合が９６．４％）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスポビドンと共にボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業社製）で２０分間混合した。
　一次混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１０分間混合した。得られた混合粉体を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠し素錠を得た。
　実施例１５、比較例２５～２７以外は、打錠機内に上記混合粉体とアスピリン・スターチ・ミクスチャーとを積層充填して、打錠し素錠を得た。
　得られた素錠を１０００ｇとり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と可塑剤とからなるフィルムコーティング剤（オパドライ０３Ｆ４８９３６：日本カラコン社製）を水に溶解し、１２％の溶液をコーティング液として用い、１錠全体に対して１．０％となるようにコーティング剤を噴霧しコーティング錠を得た。得られたコーティング錠について下記崩壊試験・溶出試験を行なった。
［崩壊試験］
　第十五正日本薬局方に収載される錠剤の崩壊試験法に準じ、６錠の崩壊時間を測定し、その平均値を求めた。結果を平均値から下記基準で示す。
<崩壊性基準>
◎：１分未満で崩壊する
○：１分以上３分未満で崩壊する
△：３分以上１０分未満で崩壊する
×：１０分以上経過しても崩壊しない
［溶出試験］
　第十五正日本薬局方に収載される溶出試験のパドル法に準じて行った。試験の条件は当該試験液のｐＨを４．５に調整し、パドル回転数を５０ｒｐｍに設定し、攪拌しながら所定の経時で試験液をそれぞれ１０ｍＬ採取し、溶出率（錠剤に含有させたアセトアミノフェンとアスピリンの設定量に対する溶出量）を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を溶出率から下記基準で示す。
<溶出性基準>
◎：溶出率８０質量％の溶出時間が１５分未満
○：溶出率８０質量％の溶出時間が１５分以上２５分未満
△：溶出率８０質量％の溶出時間が２５分以上３５分未満
×：溶出率８０質量％の溶出時間が３５分以上
［粒径の測定方法］
　粉体の粒径は、アセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素、乾燥水酸化アルミニウムゲルについては篩い分け法（測定に用いた篩いは目開き８５０、７１０、５００、３５５、２５０、１５０、１００μｍのものを用い、筒井理化学機器社製のＭ－２型を用いて５分間振動して算出した。）により測定し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースについては、レーザー回折式粒度分布測定装置（島津社製　ＳＡＬＤ－２２００）にて測定した。篩い分け法については質量％により割合を算出した。また、レーザー回折法については個数％により割合を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１に示す通り、（Ａ）成分に対し（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲル、（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合した場合、薬物層、錠剤全体共に優れた崩壊性及び溶出性を示した。一方、比較例１～９にあるように、（Ｂ），（Ｃ）成分を同時に配合しなかった場合は、優れた崩壊性及び溶出性を示さなかった。また比較例１０～２４に示すとおり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤、（Ｃ）成分以外の崩壊剤を選択した場合、いずれにおいても優れた崩壊性及び溶出性を示さなかった。
　なお、本発明で用いた（Ａ）成分の粒径は、５００μｍ以下の割合が９７．４質量％、（Ｂ）成分の乾燥水酸化アルミニウムゲルの粒径は、１００μｍ以下の割合が９６．４質量％、（Ｃ）成分の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒径は、５０μｍ以下の割合が９６．９個数％であった。粒径をこの範囲に設定することでキャッピングやバインディング等の打錠障害がない製造性に優れた錠剤を得ることができた。
　さらに実施例１、比較例１～２４で示した錠剤を気温４０℃、湿度７５％で保存し、６０日後の崩壊性及び溶出性を評価したが、比較例１～２４で示した錠剤はさらに崩壊時間が遅延したにもかかわらず、実施例１の錠剤は崩壊性及び溶出性にまったく変化はなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例２～１４に示す通り、薬物層において、（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の比率が０．０５～２であるとき優れた崩壊性及び溶出性を示した。
　さらに実施例２～１４で示した錠剤を気温４０℃、湿度７５％で保存し、６０日後の崩壊性及び溶出性を評価したが、いずれの錠剤も崩壊性及び溶出性に変化はなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　さらに、実施例１５～１８で示した錠剤を気温４０℃、湿度７５％で保存し、６０日後の崩壊性及び溶出性を評価したが、いずれの錠剤も崩壊性及び溶出性に変化はなかった。
　上記例に使用した原料を下記に示す。なお、表中の量は記載された各成分の量である。
アスピリン・スターチ・ミクスチャー：ローディア社製（Ｒｈｏｄｉｎｅ　２３１２）：アスピリン９０質量％、コーンスターチ１０質量％
アセトアミノフェン：岩城製薬社製
無水カフェイン：静岡カフェイン工業所製
アリルイソプロピルアセチル尿素：金剛化学社製（アリプロナール）
乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業社製（乾燥水酸化アルミニウムゲルＳ１００）
ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達社製（ＨＰＣ－Ｌ）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業社製（ＬＨ－３１）
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業社製
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学社製（ノイシリンＵＳ２）
酸化マグネシウム：富田製薬社製
炭酸マグネシウム：富田製薬社製
カルメロースカルシウム：五徳薬品社製（Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５）
カルボキシメチルスターチナトリウム：ＤＭＶ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製　（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）
クロスポビドン：ＢＡＳＦ社製（コリドンＣＬ）

Claims (9)

  1. 　（Ａ）アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素及び無水カフェインから選ばれる成分と、（Ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲルと、（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する混合物からなる薬物層を有することを特徴とする内服用錠剤。
  2. 　上記薬物層と、アスピリンを含有するアスピリン含有層とを有することを特徴とする請求項１記載の内服用錠剤。
  3. 　上記薬物層中において、（Ｃ）／（Ｂ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との質量比が０．０５～２であることを特徴とする請求項１又は２記載の内服用錠剤。
  4. 　上記薬物層中において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との合計含有量が３～５５質量％である請求項１、２又は３記載の内服用錠剤。
  5. 　上記薬物層中において、（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）で表される（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の質量比が０．０７～０．８１であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項記載の内服用錠剤。
  6. 　上記薬物層中における（Ａ）成分の含有量が、５５～９３質量％であることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項記載の内服用錠剤。
  7. 　上記薬物層中において、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０２～０．８であることを特徴とする請求項１～６のいずれか１項記載の内服用錠剤。
  8. 　上記薬物層中において、（Ａ）成分の粒径が５００μｍ以下のものが（Ａ）成分全体に対して９０質量％以上であり、かつ（Ｂ）成分の粒径が１００μｍ以下のものが（Ｂ）成分全体に対して９０質量％以上であることを特徴とする請求項１～７のいずれか１項記載の内服用錠剤。
  9. 　速崩壊・速溶出錠剤である請求項１～８のいずれか１項記載の内服用錠剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5624754B2 (ja) * 2009-11-24 2014-11-12 ライオン株式会社 内服固形製剤
JP5815226B2 (ja) * 2009-11-30 2015-11-17 興和株式会社 ロキソプロフェンを含有する医薬組成物
JP6229555B2 (ja) * 2014-03-11 2017-11-15 ライオン株式会社 錠剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0285214A (ja) * 1988-06-27 1990-03-26 Takeda Chem Ind Ltd ウィスカーを抑制した製剤
WO1995010264A1 (fr) * 1993-10-12 1995-04-20 Tokyo Tanabe Company Limited Tablette contenant des granules entero-solubles
JP2001122769A (ja) * 1999-10-22 2001-05-08 Lion Corp 固形製剤及び固形製剤の崩壊・溶出性改善方法
JP2005029557A (ja) * 2003-06-19 2005-02-03 Teika Seiyaku Kk 口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法
WO2006038339A1 (ja) * 2004-10-01 2006-04-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 固形医薬製剤
JP2007008872A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Lion Corp 造粒粒子の製造方法およびその造粒粒子、並びに固形製剤
JP2008074790A (ja) * 2006-09-22 2008-04-03 Nippon Chemiphar Co Ltd メサラジンを有効成分として含有する徐放性錠剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2020018A1 (en) * 1990-06-27 1991-12-28 Don L. Simmons Method and composition for treating the migraine complex
JP3172749B2 (ja) 1992-02-17 2001-06-04 ライオン株式会社 イブプロフェン含有製剤
JP2002087965A (ja) 2000-09-14 2002-03-27 Lion Corp 口中崩壊性アスピリン含有錠剤
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
JP2006016329A (ja) 2004-06-30 2006-01-19 Lion Corp 粒状医薬品

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0285214A (ja) * 1988-06-27 1990-03-26 Takeda Chem Ind Ltd ウィスカーを抑制した製剤
WO1995010264A1 (fr) * 1993-10-12 1995-04-20 Tokyo Tanabe Company Limited Tablette contenant des granules entero-solubles
JP2001122769A (ja) * 1999-10-22 2001-05-08 Lion Corp 固形製剤及び固形製剤の崩壊・溶出性改善方法
JP2005029557A (ja) * 2003-06-19 2005-02-03 Teika Seiyaku Kk 口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法
WO2006038339A1 (ja) * 2004-10-01 2006-04-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 固形医薬製剤
JP2007008872A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Lion Corp 造粒粒子の製造方法およびその造粒粒子、並びに固形製剤
JP2008074790A (ja) * 2006-09-22 2008-04-03 Nippon Chemiphar Co Ltd メサラジンを有効成分として含有する徐放性錠剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106999438A (zh) * 2014-11-14 2017-08-01 药品配送国际有限公司 组合物

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