JP6229555B2

JP6229555B2 - 錠剤

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Publication number: JP6229555B2
Application number: JP2014047309A
Authority: JP
Inventors: 秀徳佐々木; 和裕石田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2017-11-15
Anticipated expiration: 2034-03-11
Also published as: JP2015168681A

Description

本発明は、アセチルサリチル酸及び制酸剤を含有する錠剤に関するものである。

アセチルサリチル酸は、制酸剤に含まれる金属イオンによって加水分解が促進され、含量安定性が低下する。このため、従来アセチルサリチル酸と制酸剤とは、それぞれ別層に配合された多層錠とされていた。しかしながら、服用性を向上させるためには配合成分をできるだけ同じ層に含有させる形態が好ましいが、このような技術は見出されていなかった。

特開２０１０−１６８３４３号公報特開２０１０−１６８２８７号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、アセチルサリチル酸と制酸剤とを同じ層に配合しても、アセチルサリチル酸の加水分解が抑制されて、安定に配合することができ、かつ服用性に優れた錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、制酸剤として特定の制酸剤を選択し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含量が錠剤中５５質量％以上で、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が同じ薬物層に配合され、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜０．４０であり、薬物層に実質的にマグネシウムを含有しないことで、アセチルサリチル酸と制酸剤とを同じ層に配合しても、アセチルサリチル酸の加水分解が抑制されて、安定に配合することができ、かつ有効成分の配合量を減らすことなく錠剤を小さくすることが可能となり、服用性に優れた錠剤が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記錠剤を提供する。
[１]．（Ａ）アセチルサリチル酸と、（Ｂ）水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル及びアルミニウムグリシネートから選ばれる１種以上を含む制酸剤とを含有する薬物層を有する錠剤であって、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含量が錠剤中５５質量％以上であり、上記薬物層において、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０５〜０．４０であり、上記薬物層中に実質的にマグネシウムを含有しないことを特徴とする錠剤。
[２]．（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０５〜０．３３である[１]記載の錠剤。
[３]．（Ａ）成分が、造粒物である[１]又は[２]記載の錠剤。
[４]．造粒物が、乾式造粒、流動層造粒、溶融造粒及び攪拌造粒から選ばれる造粒法で得られたものである[３]記載の錠剤。
[５]．薬物層が、さらに（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び結晶セルロースから選ばれる崩壊剤を含むことを特徴とする[１]〜[４]のいずれかに記載の錠剤。
[６]．１錠あたりの錠剤重量が、４５０ｍｇ以下である[１]〜[５]のいずれかに記載の錠剤。
[７]．薬物層からなる単層錠である[１]〜[６]のいずれかに記載の錠剤。

本発明によれば、アセチルサリチル酸と制酸剤とを同じ層に配合しても、アセチルサリチル酸の加水分解が抑制されて、安定に配合することができ、かつ服用性に優れた錠剤を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
（Ａ）アセチルサリチル酸
アセチルサリチル酸は解熱鎮痛成分である。錠剤中の配合量は、解熱鎮痛発揮の点から、２５０ｍｇ以上が好ましく、服用性や製造時の打錠障害軽減の点から、４００ｍｇ以下が好ましい。また、３００〜３９０ｍｇがより好ましく、３３０〜３８０ｍｇがさらに好ましい。

アセチルサリチル酸は、そのままでも造粒物でもよいが、アセチルサリチル酸の安定性の点から、造粒物が好ましい。造粒方法としては、乾式造粒、流動層造粒、溶融造粒、攪拌造粒が好ましく、乾式造粒がより好ましい。造粒物にする場合は、乳糖造粒物、軽質無水ケイ酸等を配合することができる。さらに、後述する（Ｃ）成分を造粒物に配合することで、打錠障害（キャッピングやスティッキング）がより軽減される。

（Ｂ）無機塩としてアルミニウムのみを含む制酸剤
無機塩としてアルミニウムのみを含む制酸剤を用いることで、アセチルサリチル酸の安定性への影響を抑えることができる。このような制酸剤としては、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネートが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。錠剤中の配合量は、制酸効果や製造時の打錠障害軽減の点から、１０ｍｇ以上が好ましく、上限は１２０ｍｇ以下とすることができる。また、服用性や製造時の打錠障害軽減の点から、１００ｍｇ以下が好ましい。また、１５〜１００ｍｇがより好ましく、２５〜１００ｍｇがさらに好ましく、３０〜７５ｍｇが特に好ましい。

本発明においては、（Ａ）アセチルサリチル酸及び（Ｂ）無機塩としてアルミニウムのみを含む制酸剤を含有する薬物層を有し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含量が錠剤中５５質量％以上であり、上記薬物層において、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜０．４０であり、上記薬物層中に実質的にマグネシウムを含有しないものである。

薬物層は（Ａ）アセチルサリチル酸及び（Ｂ）無機塩としてアルミニウムのみを含む制酸剤を含有するものである。これは、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が同じ層に配合されているもので、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが接する状態にある。

（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含量が錠剤中５５質量％以上であり、この範囲とすることで、服用性、製造性が良好となる。また、この合計含量は７０〜１００質量％が好ましく、８５〜１００質量％がより好ましい。

（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜０．４０である。この範囲とすることで、アセチルサリチル酸の安定性、制酸効果、及び製造時の打錠障害軽減を達成でき、０．０７〜０．４０が好ましい。中でも（Ｃ）成分を配合しない場合は０．１５〜０．３３が好ましく、（Ｃ）成分を配合した場合は０．１５〜０．４０が好ましい。

本発明においては、さらに（Ｃ）崩壊剤を薬物層に配合することが好ましい。崩壊剤を配合することで、打錠障害をさらに軽減することができる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロースが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの吸水性の低い崩壊剤はアセチルサリチル酸の安定性に影響しない。

錠剤中の（Ｃ）成分の配合量は、打錠障害軽減の点から、５ｍｇ以上が好ましく、服用性、長期保存時の錠剤膨れ抑制の点から、１００ｍｇ以下が好ましい。また、１０〜７５ｍｇがより好ましく、１５〜５０ｍｇがさらに好ましい。

薬物層には、アセチルサリチル酸の安定性の点から、賦形剤を配合することが好ましい。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ等のスターチ、タルク、結晶セルロース（セオラス等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも、乳糖、スターチ、マンニトールが好ましい。賦形剤の含有量は、薬物層全体に対して１〜３０質量％が好ましい。

薬物層には、物性、保存安定性、製造性を損なわない範囲で任意に添加剤を配合してもよい。添加剤の例としては、結合剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。

本発明においては、薬物層中に実質的にマグネシウムを含有しない。マグネシウムがアセチルサリチル酸と同じ薬物層に存在すると、アセチルサリチル酸の加水分解が促進され、アセチルサリチル酸の含量安定性が低下する。なお、本発明における、実質的にマグネシウムを含有しないとは、薬物層あたり、マグネシウムが１．０モル％以下であり、好ましくは０．１モル％、より好ましくは０モル％である。

本発明の錠剤は、単層錠、多層錠のいずれも可能であるが、アセチルサリチル酸と制酸剤とを同じ層に配合しても、アセチルサリチル酸加水分解が抑制されて、安定に配合することができるという利点を発揮し、さらに、同じ有効成分含量であれば単層錠の方が多層錠よりも錠剤が小さくなり、服用性に優れることから、薬物層からなる単層錠とすることが好ましい。なお、単層錠の場合は、薬物層が錠剤となり、（Ａ）アセチルサリチル酸及び（Ｂ）無機塩としてアルミニウムのみを含む制酸剤を含有する錠剤であって、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含量が錠剤中５５質量％以上であり、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分の質量比が０．０５〜０．４０であり、実質的にマグネシウムを含有しない錠剤となる。

本発明の錠剤は、（Ａ）成分又は（Ａ）成分の造粒物と、（Ｂ）成分と、必要に応じて（Ｃ）成分とを含む薬物層を形成する打錠用混合物を予め調製し、単層の場合はこれを打錠して得ることができる。また、多層錠の場合は、さらに別層を形成する打錠用混合物を予め調製し、これらの打錠用混合物を重ねて打錠することによって得ることができる。（Ａ）アセチルサリチル酸及び（Ｂ）制酸剤は、それぞれ金属付着性が高く、打錠機の臼杵や回転盤にこれら成分が付着して打錠障害が発生しやすいという問題もある。本発明の製造方法の課題及び効果としては、打錠障害軽減が得られる。打錠障害が軽減されることで、割れたり欠けたりした錠剤が少なくなり、生産性が向上する。

例えば、薬物層を形成する打錠用混合物の乾式造粒による調製方法としては、（Ａ）成分又は（Ａ）成分の造粒物と、必要に応じて（Ｃ）成分を混合機で混合し、ローラーコンパクター等の圧縮造粒機等で、ローラー圧縮することにより製造することができる。ロール圧力は適宜選定されるが、２〜１１ＭＰａが好ましく、粉体供給スクリュー回転速度は１〜１０ｒｐｍの範囲が好ましい。ロール圧力を調整することで、目的とするゆるめ嵩密度のものを得ることができる。上記ローラー圧縮により得られたフレークを、解砕・整粒機等を用いて、解砕・整粒し、目的とする平均粒径のものを得ることができる。

上記（Ａ）成分の造粒物を得る方法としては、予め（Ａ）成分を、乳糖造粒物、軽質無水ケイ酸、（Ｃ）成分等の成分と混合し、ローラーコンパクター等の圧縮造粒機等で、ローラー圧縮することにより製造することができる。

得られた薬物層を形成する打錠用混合物は、公知の打錠成型機、例えばＬＩＢＲＡ（製品名、（株）菊水製作所製）、ＨＰ−ＡＰ−ＭＳ型（製品名、（株）畑鐵工所製）等のロータリー式の打錠成型機等を用いて打錠することにより、錠剤とすることができる。打錠圧は、錠剤の引っ張り強度が７５〜２５０Ｎ／ｃｍ²となるように適宜調整するとよい。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。

［実施例１〜５］
（Ａ）、（Ｂ）成分を混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合し、得られた混合物を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。

［実施例６〜１１］
（Ａ）〜（Ｃ）成分を混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合し、得られた混合物を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。

［実施例１２］
予め（Ａ）成分を乳糖造粒物と圧縮造粒機（ローラーコンパクター：ターボ工業社製）にて、ロール圧力７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩い（（株）ダルトン製）で整粒し、乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式造粒顆粒と（Ｂ）成分を混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。

［実施例１３］
予め（Ａ）及び（Ｃ）成分を圧縮造粒機（ローラーコンパクター：ターボ工業社製）にて、ロール圧力７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩い（（株）ダルトン製）で整粒し、乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式造粒顆粒と（Ｂ）成分を混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。

［比較例１〜１０、１１、１２］
比較例１〜１０、１２は実施例１に準じて調製し、比較例１１は実施例１２に準じて調製した。

上記で得られた錠剤について、下記方法で評価を行った。結果を表中に併記する。
<アセチルサリチル酸安定性>
得られた錠剤を４０℃・６ヶ月保存した。製造直後及び４０℃・６ヶ月保存品のアセチルサリチル酸を定量し、下記式により残存率％を算出した。結果を得られた残存率（％）から下記判定基準に基づき示す。
アセチルサリチル酸残存率（％）＝[保存後のアセチルサリチル酸含量／製造直後のアセチルサリチル酸含量]×１００
［判定基準］
◎：残存率９６％以上１００％
○：残存率９０％以上９６％未満
△：残存率８５％以上９０％未満
×：残存率８５％未満

<服用性>
２０〜５０歳代の女性８名で試験した。
１日１回２錠を各自のタイミングにて水（２００ｍＬ以下）と一緒に服用した。
服用性（錠剤の喉の通りやすさ）を下記評点で評価した。結果を、８名の評点平均点から下記判定基準に基づき示す。
[評点]
７：非常に良い
６：かなり良い
５：やや良い
４：どちらともいえない
３：やや悪い
２：かなり悪い
１：非常に悪い
[判定基準]
◎：６点以上７点
○：５点以上６点未満
△：３点以上５点未満
×：３点未満

<打錠障害抑制効果>
各打錠用顆粒３，０００ｇを、（Ａ）アセチルサリチル酸が３３０ｍｇ／錠となるように、ロータリー打錠機にて打錠した後の盤、杵の状態を観察した。条件は、臼杵９．０ｍｍ、２段Ｒ杵（Ｒ１：３．６ｍｍ、Ｒ２：１０．５ｍｍ）の１２本立て、回転数は３０ｒｐｍにて打錠した。下記判定基準に基づき示す。
[判定基準]
◎：粉の付着が全く見られず、打錠障害を生じない：割れたり欠けたりした錠剤がない。
○：粉の付着がほとんど見られず、打錠障害を生じない：割れたり欠けたりした錠剤がない。
△：粉の付着がやや見られ、打錠障害が生じる：１２錠に１錠以上、６錠以下の頻度で、打錠障害により割れたり欠けたりした錠剤が発生する。
×：粉の付着が見られ、打錠障害が生じる：１２錠に７錠以上の錠剤が、打錠障害により割れたり欠けたりした錠剤である。

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。
アセチルサリチル酸：「ＲＨＯＤＩＮＥ（登録商標）３２２０」日局（ローディアジャパン株式会社）
乾燥水酸化アルミニウムゲル：「乾燥水酸化アルミニウムゲルＳ１００」日局（協和化学工業株式会社）
アルミニウムグリシネート：「グリシナール」局外規（協和化学工業株式会社）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：「ＬＨ−３１」日局（信越化学工業株式会社）
カルメロース（カルボキシメチルセルロース）：「ＮＳ−３００」日局（玉徳薬品株式会社）
合成ヒドロタルサイト：「アルカマック（登録商標）ＳＮ」局外規（協和化学工業株式会社）
酸化マグネシウム：「酸化マグネシウムＮＫ」日局（富田製薬株式会社）
乳糖造粒物：「乳糖Ｇ」薬添規（フロイント工業株式会社）
コーンスターチ：「ＳＰＥＣＩＡＬＳＴＡＲＣＨ」日局（松谷化学工業株式会社）
アスピリン・スターチ・ミクスチャー「ＲＨＯＤＩＮＥ（登録商標）２３１２」ローディアジャパン株式会社

Claims

（Ａ）アセチルサリチル酸と、（Ｂ）水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル及びアルミニウムグリシネートから選ばれる１種以上を含む制酸剤とを含有する薬物層を有する錠剤であって、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計含量が錠剤中５５質量％以上であり、上記薬物層において、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０５〜０．４０であり、上記薬物層中に実質的にマグネシウムを含有しないことを特徴とする錠剤。
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０５〜０．３３である請求項１記載の錠剤。
（Ａ）成分が、造粒物である請求項１又は２記載の錠剤。
造粒物が、乾式造粒、流動層造粒、溶融造粒及び攪拌造粒から選ばれる造粒法で得られたものである請求項３記載の錠剤。
薬物層が、さらに（Ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び結晶セルロースから選ばれる崩壊剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の錠剤。
１錠あたりの錠剤重量が、４５０ｍｇ以下である請求項１〜５のいずれか１項記載の錠剤。
薬物層からなる単層錠である請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤。