JP2018118966A5

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Publication number: JP2018118966A5
Application number: JP2018009249A
Authority: JP
Filing date: 2018-01-23
Publication date: 2021-06-10
Anticipated expiration: 2038-01-23

Description

１５０ｍｇ錠については、上記の（１）〜（４）の工程における各添加物の添加量を表１４Ａに記載のとおりに変更した。
２５ｍｇ錠については、上記の（１）〜（４）の工程における各添加物の添加量を表１４Ａに記載のとおりに変更し、後添加混合物Ａの製造に際して、３００ｇのデンプングリコール酸ナトリウムに加えて３７７０ｇの直打用Ｄ−マンニトールを添加した。
また、２５ｍｇ錠については、上記の後添加混合物Ａにさらに７０ｇのステアリン酸カルシウムを添加してＶ−２０混合装置（徳寿工作所）を用いて混合して打錠用末とした。

（７）水に対する溶出性
水に対する溶出性は良好であり、２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠のいずれについても、保存開始時、４０℃７５％相対湿度で１箇月保存後、３箇月保存後、６箇月保存後の各時点において、１５分後に８５％以上溶出していた（表１４Ｂ参照）。

（１１）錠剤硬度の経時的な変化
錠剤硬度は良好であり、打錠直後の錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が６４．９Ｎ、７５ｍｇ錠が６４．４Ｎ、１５０ｍｇ錠が７０．０Ｎであった（表１４Ｂ参照）。

４０℃７５％相対湿度中にＰＴＰシートで１箇月間保存した後の錠剤硬度も良好であり、錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が３０．０Ｎ、７５ｍｇ錠が３４．６Ｎ、１５０ｍｇ錠が４４．６Ｎであった（表１４Ｂ参照）。

４０℃７５％相対湿度中にＰＴＰシートで３箇月間保存した後の錠剤硬度も良好であり、錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が３４．２Ｎ、７５ｍｇ錠が３９．４Ｎ、１５０ｍｇ錠が４７．５Ｎであった（表１４Ｂ参照）。

４０℃７５％相対湿度中にＰＴＰシートで６箇月間保存した後の錠剤硬度も良好であり、錠剤硬度の平均値は、２５ｍｇ錠が２６．６Ｎ、７５ｍｇ錠が２６．６Ｎ、１５０ｍｇ錠が４４．３Ｎであった（表１４Ｂ参照）。

（１２）ラクタム体量の経時的な変化
保存安定性も良好であり、４０℃７５％相対湿度中にポリ塩化ビニルフィルムとアルミニウム箔でできたＰＴＰシートで包装して保存したときの保存開始時のラクタム体の量の平均値は、２５ｍｇ錠が０．００７％、７５ｍｇ錠が０．００５％、１５０ｍｇ錠が０．００５％であったのに対して、保存１箇月後のラクタム体の量は、２５ｍｇ錠が０．０１８％、７５ｍｇ錠が０．０１１％、１５０ｍｇ錠が０．０１０％であった（表１４Ｂ参照）。

同様に、４０℃７５％相対湿度中にポリ塩化ビニルフィルムとアルミニウム箔でできたＰＴＰシートで包装して３箇月間保存した後のラクタム体の量の平均値は、２５ｍｇ錠が０．０３６％、７５ｍｇ錠が０．０２２％、１５０ｍｇ錠が０．０２１％であった（表１４Ｂ参照）。

その結果、プレガバリン錠１５０ｍｇの苦味は、プレガバリン原薬と比較して顕著に苦味が抑制されていた（表１４Ｃ）。一方、プレガバリン原薬については、原薬の細かさに起因して口中への苦味の広がり、または後味の不快さが顕著であった（表１４Ｃ）。
苦みが抑制された理由としては、プレガバリン錠とすることで、プレガバリン原薬が、ＨＰＣ、還元麦芽糖水飴、及びデンプングリコール酸ナトリウムに覆われることによって苦味を感じにくくなったためと考えられた。

以上の実験結果から、表１４Ａに記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、いずれも、３年間の使用期限までの期間を通じてラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができ、３年間の使用期限までの期間を通じて十分な硬度を保つことができ、３年間の使用期限までの期間を通じて十分な溶出性を有し、キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの打錠障害が生じず、粉流れも良く、ロスなく歩留まり良く安定的に製造することができ、各錠剤の質量のバラつきもなく、良好な含量均一性を有することがわかった。

しかも、表１４Ａに記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、いずれも、分割したり、解砕したりして、非圧縮状態にした後でもラクタム体の生成を１．０％以下に保つことができることが確認できた。

また、表１４Ａに記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、カプセル剤よりも小さく、しかも、のどに付着しにくく、フィルムコーティングすることができ、割線を入れることで分割も可能であった。

さらに、表１４Ａに記載の２５ｍｇ錠、７５ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠は、十分に苦みを抑制できていることが確認できた。

Claims

プレガバリン及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分を含有し、
該活性成分が、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、Ｄ−マンニトール、及び、ステアリン酸カルシウムからなる群から選択される１以上の成分で被覆された顆粒（但し、該顆粒は、１以上の任意の添加物を含有し、該顆粒及び該顆粒に接する被覆は、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有しない）中に存在することにより、
該活性成分が、前記顆粒の外に存在する、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物（但し、前記顆粒の外にヒドロキシプロピル置換セルロースが存在しても良い）と接触しない製剤構造を有し、
ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物と前記活性成分とが接触する状態で打錠することにより生じる、経時的なラクタム体の生成が抑制された即時放出性の口腔内崩壊錠。
カルボキシメチル基で修飾されたデンプン又は薬学的に許容可能なその塩、糖アルコール、ステアリン酸カルシウム、乳糖水和物、及びヒドロキシプロピル置換セルロースからなる群から選択される１以上の成分を含有する、請求項１に記載の錠剤。
エリスリトール、マンニトール、イソマルト、還元水飴、還元麦芽糖水飴、マルチトール、ソルビトールからなる群から選択される１以上の糖アルコールを含有する、請求項１または２に記載の錠剤。
プレガバリン及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ポビドン、クロスポビドン、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、ヒプロメロース、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸二水素カルシウムからなる群から選択される１以上の成分と接触しない製剤構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
α化デンプン、白糖、アラビアゴム、ゼラチンからなる群から選択される１以上の成分を錠剤重量の１．７％以上含有しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の即時放出性の口腔内崩壊錠の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）プレガバリン及び薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される１以上の活性成分を、１以上の任意の添加物（但し、該添加物は、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有しない）とともに混合する工程、
（２）前記の混合物にヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧して造粒する工程、
（３）前記の造粒物を、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、Ｄ−マンニトール、及び、ステアリン酸カルシウムからなる群から選択される１以上の成分を含有する被覆材（但し、該被覆材は、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を含有しない）で被覆する工程、
（４）前記の被覆造粒物を、ヒドロキシプロピル置換セルロース以外のセルロース系添加物を１以上含有する添加剤もしくは造粒物とともに混合して打錠する工程。