JP5352474B2 - 口腔内崩壊錠およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠であって、製造が容易で、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠、およびその製造方法に関する。

近年、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上のため、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠の意義が重要視されるようになってきた。従来の口腔内崩壊錠としては、ゼラチン等の物質を用いて容器中で凍結乾燥することにより成型されたもの、湿った粉体もしくは造粒物を湿式打錠したもの等が知られているが、かかる錠剤は輸送の際に錠剤の割れ、欠けが発生することもしばしばあり、充分な硬度を有するとは言い難く、また製造方法も煩雑である。
さらに、従来の口腔内崩壊錠は、製造直後は良好な錠剤硬度を有していても、保管時に吸湿して硬度が低下してしまい、ＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に割れや欠けが生じるという問題も発生しがちであった。これらの欠点を解消するために種々の検討がなされており、例えば、以下のような技術が文献上提案されている。

特許文献１には、成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなる、口腔内において速やかな崩壊性、溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物が開示されているが、本文献に記載された口腔内崩壊錠を製造するためには低圧で打錠した後の加湿・乾燥工程が必須条件のため、製造工程数が多く、操作も煩雑であった。また、製造直後にはある程度の硬度が得られるものの、保管時に吸湿して硬度が低下するという問題は依然として解決されないままであった。

特許文献２には、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類、活性成分および崩壊剤を含有する錠剤が開示されており、製造直後に良好な錠剤硬度を示した旨、記載されているが、その硬度を保管中も維持できるか否かについては、何ら記載がない。

特許文献３には、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊型の硬化成型体組成物であって、有機酸と、炭酸塩と、これらとネットワークを形成しているネットワーク維持剤及び着色防止剤とを含有し、上記ネットワーク維持剤が、コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムから成る群より選ばれた少なくとも１種の難水溶性固形物質であり、上記着色防止剤が、エリスリトール、キシリトール、マンニトール及び乳糖から成る群より選ばれた少なくとも１種の水溶性糖類であり、上記有機酸と炭酸塩との混合物１００重量部に対し、上記ネットワーク維持剤を２５．０〜６２５．０重量部、上記着色防止剤を２５．０〜９３７．５重量部配合して成る、ことを特徴とする口腔内崩壊型組成物が開示されているが、打錠後に錠剤を加熱して炭酸ガスおよび水を錠剤から放出させる必要があるため、特殊な製造設備および技術が必要であり、操作も煩雑である。また、温度や水分に不安定な有効成分に本文献の技術を応用することは不可能である。

特許文献４には、１）医薬成分、２）糖類および３）ヒドロキシプロポキシル基含量が５重量％以上７重量％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が開示されているが、本文献に使用されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは市販されていないため、広く利用可能であるとは言い難い。

特許文献５には、デンプン、水溶性賦形剤および薬効成分を含有し、かつ実質的にデンプン以外の結合剤を含有しないことを特徴とする錠剤が、特許文献６には、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が、特許文献７には、口腔内で速やかに崩壊する成型組成物であって、糖アルコールから成る賦形剤と、崩壊剤と、滑沢剤を含有して成り、この滑沢剤に対するエタノールの浸透速度が３．０×１０^−３ｇ^２／ｓｅｃ以上であることを特徴とする口腔内崩壊型組成物が開示されているが、いずれの文献においても、記載されている錠剤硬度では割れや欠けが発生する虞があるため、実用上充分な硬度であるとは言い難く、また、保存時の錠剤の硬度や安定性については何ら記載がない。

特許文献８には、平均粒子径３１μｍ〜８０μｍのＤ−マンニトール 、活性成分、崩壊剤及び０．０１重量％〜０．５重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠が開示されているが、外部滑沢噴霧装置という特殊な設備が必須である。

したがって、従来の技術では、実用上十分な錠剤硬度と保存安定性を有し、かつ通常の医薬品製剤設備を用いて簡便な方法により製造できる口腔内崩壊錠は知られていなかった。
国際公開第９５／２０３８０号パンフレット 国際公開第９７／４７２８７号パンフレット 特開平１１−３１０５３９号公報 特開２０００−１０３７３１号公報 国際公開第００／４７２３３号パンフレット 特開２００１−５８９４４号公報 国際公開第２００１／０７６５６５号パンフレット 国際公開第２００３／１０３７１３号パンフレット

本発明は、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠であって、製造が容易で、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供する。

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、口腔内崩壊錠に、（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトール、グルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有させること、および製造において、上記成分（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含むことにより、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有する口腔内崩壊錠が、単純な工程で容易に製造できることを見出した。また、本発明者らは、上記方法において澱粉系崩壊剤を実質的に含有させないことで、保存安定性を向上させることができることも見出した。これらの知見に基づいて、さらに検討を進めて本発明を完成させた。

本発明は、下記の［１］〜［１０］に関する。
［１］（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、上記成分（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
［２］前記成分（ａ）、前記成分（ｂ）、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有し、上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される、上記［１］記載の口腔内崩壊錠。
すなわち、（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール、（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有し、上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
［３］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、上記［１］または［２］に記載の口腔内崩壊錠。
［４］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
［５］前記成分（ｃ）の糖または糖アルコールが粉末還元麦芽糖水アメまたはマルトースである、上記［２］〜［４］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
［６］（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。
［７］前記成分（ａ）、前記成分（ｂ）、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む、上記［６］記載の製造方法。
すなわち（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトール、およびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール、（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。
［８］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、上記［６］または［７］に記載の製造方法。
［９］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、上記［６］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１０］前記成分（ｃ）の糖または糖アルコールが粉末還元麦芽糖水アメまたはマルトースである、上記［７］〜［９］のいずれか１項に記載の製造方法。

本発明の口腔内崩壊錠は、単純な工程で容易に製造でき、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、無包装高温加湿条件下においても硬度低下や錠剤厚みの増加が少なく保存安定性に優れた口腔内崩壊錠である。
本発明の製造方法によれば、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、無包装高温加湿条件下においても硬度低下や錠剤厚みの増加が少なく保存安定性に優れた口腔内崩壊錠が、単純な工程で容易に製造できる。また、本発明の製造方法によれば、打錠時のキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）や臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）等の打錠障害が抑制される。

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書において口腔内崩壊錠とは口腔内で唾液により速やかに崩壊する錠剤をいう。

本発明の口腔内崩壊錠は、（ａ）マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、乳糖（特に、乳糖水和物）、キシリトール、スクロース、エリスリトール、グルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール（本明細書において、成分（ａ）ともいう。）および（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（本明細書において、成分（ｂ）ともいう。）を含有する。

成分（ａ）としては、マンニトール、乳糖が好ましい。

成分（ａ）の含有量は、製剤重量に対して、好ましくは５０〜９５重量％、さらに好ましくは７０〜９０重量％である。成分（ａ）は後述のように任意に水等に溶解して撹拌造粒の結合液としても用いることができるが、上記成分（ａ）の含有量には該結合液として用いる量も含まれる。該結合液として用いる場合の使用量は、上記成分（ａ）の含有量のうち、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは２〜５重量％程度である。

成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径は、好ましくは５０μｍ以下、さらに好ましくは１０〜２０μｍである。平均粒子径が５０μｍを超えると崩壊時間が延長する傾向がある。

上記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径は、撹拌造粒に付する前の原料として上記の範囲であることを意味し、その後の製造過程や製剤保存中に平均粒子径が変化してもよい。

平均粒子径が上記の範囲である成分（ａ）の糖または糖アルコールは、市販品として入手可能である。または市販品を常法により粉砕して粒度を調整後、用いることもできる。

ここで、本明細書において、平均粒子径とは、気流式分散器を用いた乾式法に基づいて測定した粒度分布における５０％累積粒径を表す。

本発明において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、グレードなどを特に限定する必要はなく、市販品を用いることができる。例えば、ヒドロキシプロポキシル基含量が７．０〜１２．９重量％程度の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いることができる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、製剤重量に対して、好ましくは３〜２０重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％である。

本発明の口腔内崩壊錠は、（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール（本明細書において、成分（ｃ）ともいう。）を含有することが好ましい。成分（ｃ）を含有させることで、より錠剤硬度が上昇する。
成分（ｃ）としては、粉末還元麦芽糖水アメ、マルトースが好ましい。

成分（ｃ）の含有量は、製剤重量に対して、好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜１重量％である。

本発明の口腔内崩壊錠は、澱粉系崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、コメデンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等）を実質的に含有しない。
ここで、本明細書において「実質的に含有しない」とは、製剤の保存安定性に悪影響を与える量を含有しないことを意味する。具体的には、澱粉系崩壊剤の含有量は、製剤重量に対して、好ましくは５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。

本発明の口腔内崩壊錠は、タウマチンを含有することが好ましい。タウマチンの含有量は、製剤重量に対して、好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜１重量％である。タウマチンは一般に活性成分の苦味マスキングのために添加される甘味料であるが、本発明においてタウマチンを含有させることで製造時における成形性が向上し、硬度が上昇するという効果を有する。

本発明の口腔内崩壊錠は、上記の成分以外にも、固形製剤において通常用いられる添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、澱粉系崩壊剤以外の崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、矯味剤、甘味剤、コーティング剤、着色剤、香料等が挙げられる。これら添加剤の含有量は特に限定されず、製剤分野において慣用の量を適宜選択すればよいが、成分（ａ）および（ｂ）以外の添加剤の総量（成分（ｃ）を含む場合は、成分（ａ）〜（ｃ）以外の添加剤の総量）として、製剤重量に対して、好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは２５重量％以下である。

本発明の口腔内崩壊錠は、医薬成分等の活性成分を含有していてもよく、または活性成分を含有せずにプラセボ等として用いてもよい。活性成分としては、特に限定されないが、例えば、（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート、ファモチジン、アトルバスタチンカルシウム水和物、酒石酸ゾルピデム、スマトリプタンコハク酸塩、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、グリメピリド、タルチレリン水和物等が挙げられる。活性成分の含有量は、臨床上用いられている量を基準として適宜選択すればよいが、製剤重量に対して、好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは２５重量％以下である。

本発明の口腔内崩壊錠は、上記成分（ａ）および（ｂ）（好ましくは上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ））を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造されることを特徴とする。本発明においては、撹拌造粒により造粒物が球形化されることで、続く圧縮成形工程における打錠障害（特に、臼内壁へのバインディング）が防止されるものと考察する。
以下、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について詳細に説明する。

１．造粒工程
上記成分（ａ）および（ｂ）（好ましくは上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ））、任意の活性成分および／または任意の添加剤を混合する。添加剤としては、例えば、賦形剤（例、タルク）、澱粉系崩壊剤以外の崩壊剤（例、クロスポビドン）、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。活性成分は苦味のマスキング等の目的のために、予め賦形剤（例、タルク）と混合しコーティング剤（例、エチルセルロース水分散液、トリアセチン）でコーティングしてもよい。
上記混合物を撹拌造粒法により造粒する。撹拌造粒法は、一般に高速撹拌造粒法とも称されている。ここで、（高速）撹拌造粒法とは、造粒機の底部に配設した主翼を回転させながら結合剤溶液を混合粉末に滴下ないしスプレーによって混合末に与え、大粒子を形成した後、これを側壁のチョッパーにより解砕し、所望粒度に造粒する方法である（佐川良寿著、「医薬品製剤技術」、シーエムシー出版、２００２年発行、第１０８ページ）。
撹拌造粒法による造粒は、いわゆる撹拌造粒機（高速撹拌造粒機とも称されている。）（例、ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ（深江パウテック（株）製）；バーチカルグラニュレータ（パウレック製）；ニュースピードニーダー（岡田精工製）等）を用いて行うことができる。主翼、チョッパーの回転数は特に限定されず、撹拌造粒において通常用いられる範囲から適宜選択すればよい。具体的には、上記混合物を撹拌造粒機中で、結合液（例、水、または、必要により他の添加剤を混合してもよい）を添加し造粒する。本発明においてタウマチンを配合する場合は、特に限定されないが、該結合液中に含有させて添加してもよい。

２．圧縮成形工程
造粒工程で得られた造粒物に、任意の活性成分および／または任意の添加剤（例、流動化剤（例、軽質無水ケイ酸）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム）、香料）を添加し、混合して、打錠機等により圧縮成形する。圧縮成形圧力（打錠圧力）は、通常錠剤の製造において用いられる範囲から適宜選択すればよく、特に限定されないが、２００ｋｇ以上であることが好ましい。

上記のようにして製造される本発明の口腔内崩壊錠は、打錠後の加湿・乾燥工程という煩雑な工程や外部滑沢噴霧装置という特殊な設備がなくても容易に製造できるにも拘わらず、所望の適度な硬度を有し、および口腔内で速やかに崩壊し、優れた保存安定性を示す。
本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、直径６〜７ｍｍ、厚さ約３ｍｍの錠剤の場合で、通常３〜６ｋｇ程度である。ここで、本明細書において錠剤の硬度は、シュロイニゲル錠剤硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）で測定した値である。

本発明の口腔内崩壊錠の口中での崩壊時間は製剤の形状、用量等によっても異なるが、通常６０秒以内、好ましくは３０秒以内である。

本発明の口腔内崩壊錠の大きさ、形状は、特に限定されず、また、割線を有する分割錠としてもよい。

本発明の口腔内崩壊錠は、水なしで服用することができる。

以下に実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これらによって本発明が限定されるものではない。

実施例１
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８０．４１ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３９．６ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（７．２ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に精製水（１２０ｇ）を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株）製）で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力４７０〜５１０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の硬度は約４ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例１では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
このことから、結合剤としての機能を有するトウモロコシデンプンを添加せず、精製水のみを使用した場合であっても、本発明の製造方法によれば、打錠障害が防止できることが確認された。
また、本発明の製造方法を用いることにより、打錠後の加湿・乾燥工程という煩雑な工程や外部滑沢噴霧装置という特殊な設備がなくても容易に製造でき、良好な錠剤硬度の口腔内崩壊錠が得られた。

実施例２
ファモチジン（３０．０ｇ）及びタルク（微量）を、流動層造粒機（ＭＰ−０１／ＳＦＰ仕様、パウレック（株））で混合し、別途エチルセルロース水分散液（３０ｇ（固形分量９．０ｇ））及びトリアセチン（２．２５ｇ）を混合して調製したコーティング液で、引き続き流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック（株））を用いてコーティングした。得られたコーティング粒に、Ｄ−マンニトール（２３９．５５ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（６０．０ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）及びアスパルテーム（７．２ｇ）を加えて撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に精製水（１２０ｇ）を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力約６７０ｋｇで打錠し、１錠あたりファモチジン１０．０ｍｇを含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の硬度は約３．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例２では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。

実施例３
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、１３．８８ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１０．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２６９．７２ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３８．０ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（６．８ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に精製水（１１２ｇ）を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（６．８ｇ）を添加して混合した（固形分合計３４０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ６Ｒ面杵を用い、打錠圧力約６００ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を２．５ｍｇ（塩基換算）含有する重量８５．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．８０ｍｍ、硬度は約４．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例３では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。

実施例４
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、１３．８８ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１０．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２６９．３２ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３８．０ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（６．８ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物にタウマチン（０．４ｇ）を精製水（１１２ｇ）に溶解して添加し、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（６．８ｇ）を添加して混合した（固形分合計３４０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ６Ｒ面杵を用い、打錠圧力約６００ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を２．５ｍｇ（塩基換算）含有する重量８５．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．７４ｍｍ、硬度は約５．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例４では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。

実施例５
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８１．１１ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３９．６ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（３．６ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物にタウマチン（０．９ｇ）を精製水（１２０ｇ）に溶解して添加し、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５１０〜５７０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．９８ｍｍ、硬度は約４．８ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例５では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。

実施例６
Ｄ−マンニトール（２８１．１１ｇ）の代わりに乳糖水和物（２８１．１１ｇ、平均粒子径約３０μｍ）を用いて、打錠圧力を５２０〜５７０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．９５ｍｍ、硬度は約４．０ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例６では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
実施例５のＤ−マンニトールベース処方として製した製剤及び実施例６の乳糖をベース処方として製した製剤は、いずれも適度な硬度を有しおよび速やかに口腔内で崩壊するものであって口腔内崩壊錠としての機能を有するものであった。よって、本発明においては、糖、糖アルコールのいずれもベース処方とすることが可能である。

実施例７
粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）の代わりにマルトース（１．２ｇ）を用いて、打錠圧力を５２０〜５７０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．９８ｍｍ、硬度は約５．０ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

実施例５の粉末還元麦芽糖水アメの代わりにマルトースを添加して製造した実施例７の製剤において、実施例５と同様にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）等の打錠障害は認められず、硬度・口腔内崩壊時間も同様の結果であった。よって、粉末還元麦芽糖水アメに限定するものではなく、成形性の高い糖を添加することで、同様の効果が得られる。

実施例８
打錠圧力を４７０〜５１０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは３．００ｍｍ、硬度は約４ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０秒であった。

実施例９
活性成分及び粉末還元麦芽糖水アメを用いず、Ｄ−マンニトール（２８１．１１ｇ）をＤ−マンニトール（３０５．１ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）に変更し、打錠圧力を５００〜５５０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは３．０５ｍｍ、硬度は約３．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０秒であった。

実施例８および９では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
また、実施例８及び９の結果より、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの処方系を用い、撹拌造粒にて製する本発明の処方・製造方法においては、粉末還元麦芽糖水アメを添加しなくても、充分な硬度を有し、適度な口腔内崩壊時間を示す口腔内崩壊錠が得られることが示された。

比較例１
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２５０．４１ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、トウモロコシデンプン（３０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ、信越化学工業株式会社）、アスパルテーム（３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（１．８ｇ）及び着色剤（微量）を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック（株））を用いて混合し、得られた混合物に１０％Ｄ−マンニトール水溶液（３６０ｇ(固形分量３６．０ｇ)）を噴霧により添加して、引き続き流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック（株））で造粒後、乾燥した。造粒物を２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、香料（微量）及びステアリン酸マグネシウム（７．２ｇ（理論量））を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５００〜６００ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。

比較例１では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）が起こり、錠剤が割れた。また、臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）も起こり、錠剤側面部（帯部）に傷が確認された。

比較例２
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２４９．２１ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、トウモロコシデンプン（３０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（１．８ｇ）及び着色剤（微量）を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック（株））を用いて混合し、得られた混合物に１０％Ｄ−マンニトール水溶液（３６０ｇ(固形分量３６．０ｇ)）を噴霧により添加して、引き続き流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック（株））で造粒後、乾燥した。造粒物を２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、香料（微量）及びステアリン酸マグネシウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５７０〜６６０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の硬度は約５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約３０秒であった。

比較例２では、打錠時に臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）が起こり、錠剤側面部（帯部）に傷が確認された。

比較例３
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、６．９３ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、５．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（９１．４７ｇ）、トウモロコシデンプン（１０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３．６ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（０．４ｇ）、アスパルテーム（１．０ｇ）及び着色剤（微量）を乳鉢中で混合し、得られた混合物に１０％Ｄ−マンニトール水溶液（３０ｇ(固形分量３．０ｇ)）を添加して、引き続き乳鉢中で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（１．２ｇ）、香料（微量）及びステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ）を添加して混合した（固形分合計１２０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５５０〜６５０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の硬度は約５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約３０秒であった。

比較例３では、混練法により造粒を行ったが打錠時に臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）が起こり、錠剤側面部（帯部）に傷が確認された。

比較例４
（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）−３−エチル ５−メチル ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２７０．２１ｇ、平均粒子径１０〜２０μｍ）、トウモロコシデンプン（３０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（７．２ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に１０％Ｄ−マンニトール水溶液（９０ｇ（固形分量９．０ｇ））を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力４７０〜５５０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
得られた口腔内崩壊錠の製造直後の硬度は約４ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０〜３０秒であった。

試験例１
実施例１の口腔内崩壊錠の保存安定性を調べるために、実施例１及び比較例４の口腔内崩壊錠を無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下でそれぞれ１ヶ月間保存した後、硬度（ｋｇ）を測定した。測定結果を表１に示す。

表１から、実施例１では、無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下で１ヶ月保存後の硬度の低下は０．５ｋｇ及び０．３ｋｇであったのに対して、比較例４では、１．４ｋｇ及び１．９ｋｇであった。
上記の結果より、トウモロコシデンプンを含有している比較例４の口腔内崩壊錠は、撹拌造粒により製造しているにも拘らず硬度低下が大きかった。一方、トウモロコシデンプン等の澱粉系崩壊剤を含有しない実施例１の口腔内崩壊錠は、高温多湿（無包装）条件下であっても、優れた保存安定性を有することが示された。この結果および前述の実施例１の結果から、本発明の製造方法によれば、打錠障害が防止され、かつ優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠を得ることができる。

試験例２
実施例１の口腔内崩壊錠の保存安定性を調べるために、実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠を無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下でそれぞれ１ヶ月間保存した後、錠剤厚みを測定した。測定結果を表２に示す。

表２から、実施例１では、無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下で１ヶ月保存後の錠剤厚みの増加は０．０４ｍｍ及び０．０５ｍｍであったのに対して、比較例１では、０．０７ｍｍ及び０．０９ｍｍであった。
上記の結果より、実施例１の口腔内崩壊錠は、高温多湿（無包装）条件下であっても、錠剤厚みの変化が少なく、より優れた保存安定性を有することが示された。この結果および前述の実施例１の結果から、本発明の製造方法によれば、打錠障害が防止され、かつ優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠を得ることができる。

試験例３
実施例３及び４で製造した口腔内崩壊錠について、引っ張り強度及び摩損度を測定した。引っ張り強度は、シュロイニゲル硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）により求めた破断面積荷重から、下式にて算出した。
引っ張り強度（Ｎ／ｃｍ^２）＝２×破断荷重（Ｎ）／（π×錠剤直径（ｃｍ）×錠剤厚み（ｃｍ））
摩損度は、２５回転／分×２０分＝５００回転にて測定した。
結果を表３に示す。

上記の結果より、タウマチン無添加の実施例３の製剤に対して、実施例４の製剤では、タウマチンの添加により、引っ張り強度が増大しおよび摩損度が低下して成形性が向上した。
このように、実施例４の口腔内崩壊錠では、実施例３に対して、タウマチンの添加により、同程度の打圧では成形性が向上し、硬度が上昇した。

試験例４
実施例８及び９の口腔内崩壊錠の保存安定性を調べるために、実施例８及び９の口腔内崩壊錠を無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下でそれぞれ１ヶ月間保存した後、硬度（ｋｇ）を測定した。測定結果を表４に示す。

上記の結果より、本発明の処方・製造方法による口腔内崩壊錠は、粉末還元麦芽糖水アメの有無に関わらず、高温多湿（無包装）条件下であっても、優れた保存安定性を有することが示された。

本発明の口腔内崩壊錠は、単純な工程で容易に製造でき、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠である。
本発明の製造方法によれば、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠が、単純な工程で容易に製造できる。

この出願は、日本で出願された特願２００７−３４０７０４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (10)

1. （ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール、（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメおよびマルトースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有し、上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
2. 前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
3. 前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
4. 前記成分（ｃ）の含有量が、製剤重量に対して０．１〜５重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
5. 前記成分（ｃ）の含有量が、製剤重量に対して０．１〜１重量％である、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
6. （ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール、（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメおよびマルトースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。
7. 前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、請求項６記載の製造方法。
8. 前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、請求項６または７に記載の製造方法。
9. 前記成分（ｃ）の含有量が、製剤重量に対して０．１〜５重量％である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 前記成分（ｃ）の含有量が、製剤重量に対して０．１〜１重量％である、請求項９に記載の製造方法。