WO2009084678A1 - 口腔内崩壊錠およびその製造方法 - Google Patents

口腔内崩壊錠およびその製造方法 Download PDF

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WO2009084678A1
WO2009084678A1 PCT/JP2008/073842 JP2008073842W WO2009084678A1 WO 2009084678 A1 WO2009084678 A1 WO 2009084678A1 JP 2008073842 W JP2008073842 W JP 2008073842W WO 2009084678 A1 WO2009084678 A1 WO 2009084678A1
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disintegrating tablet
orally disintegrating
sugar
component
tablet
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PCT/JP2008/073842
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Tomonori Okumura
Nobuko Hamaguchi
Yasufumi Okamura
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Sawai Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity, and relates to an orally disintegrating tablet that is easy to manufacture, has a desired appropriate hardness, and has excellent storage stability, and a method for producing the same.
  • orally disintegrating tablets that can be taken without water has become important for the arrival of an aging society and the improvement of patient compliance.
  • conventional orally disintegrating tablets known are those formed by freeze-drying in a container using a substance such as gelatin, and those obtained by wet compression of a wet powder or granulated product. Such tablets often break and chip during transportation, and it is difficult to say that they have sufficient hardness, and the manufacturing method is complicated.
  • the conventional orally disintegrating tablet has good tablet hardness immediately after production, it absorbs moisture during storage and the hardness decreases, and cracks and chipping occur when taking out tablets from PTP packaging. Problems were also prone to occur.
  • Various studies have been made to eliminate these drawbacks. For example, the following techniques have been proposed in the literature.
  • Patent Document 1 discloses an intraoral dissolution type compression-molded product containing a saccharide having a low moldability and a saccharide having a high moldability and having rapid disintegration and solubility in the oral cavity.
  • the humidification / drying process after tableting at low pressure is an essential condition, so the number of production processes is large and the operation is complicated. Further, although a certain degree of hardness can be obtained immediately after manufacture, the problem that the hardness is reduced due to moisture absorption during storage still remains unsolved.
  • Patent Document 2 discloses a tablet containing a sugar alcohol or saccharide having an average particle size of 30 ⁇ m or less, an active ingredient, and a disintegrant, and shows that it showed good tablet hardness immediately after production. There is no description as to whether or not the hardness can be maintained during storage.
  • Patent Document 3 discloses an oral disintegration-type cured molded body composition that rapidly disintegrates in the oral cavity, and includes an organic acid, a carbonate, a network maintenance agent and a coloring prevention agent that form a network with these.
  • the network maintenance agent is at least one poorly water-soluble solid selected from the group consisting of corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium
  • the anti-coloring agent is at least one water-soluble saccharide selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol and lactose, with respect to 100 parts by weight of the mixture of the organic acid and carbonate.
  • Patent Document 4 discloses a rapidly disintegrating solid preparation comprising 1) a pharmaceutical ingredient, 2) a saccharide, and 3) a low-substituted hydroxypropylcellulose having a hydroxypropoxyl group content of 5% by weight or more and less than 7% by weight.
  • a pharmaceutical ingredient a pharmaceutical ingredient
  • a saccharide a saccharide
  • a low-substituted hydroxypropylcellulose having a hydroxypropoxyl group content of 5% by weight or more and less than 7% by weight.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose used in this document is widely available because it is not commercially available.
  • Patent Document 5 discloses a tablet containing starch, a water-soluble excipient and a medicinal component, and substantially does not contain a binder other than starch.
  • Patent Document 6 includes a) an active ingredient.
  • a rapidly disintegrating solid preparation comprising a sugar or sugar alcohol having an average particle size of 30 ⁇ m to 300 ⁇ m, c) a disintegrant and d) celluloses is disclosed in Patent Document 7 as rapidly disintegrating in the oral cavity.
  • a molding composition comprising an excipient comprising a sugar alcohol, a disintegrant, and a lubricant, and the penetration rate of ethanol into the lubricant is 3.0 ⁇ 10 ⁇ 3 g 2 / sec.
  • Patent Document 8 discloses an orally rapidly disintegrating tablet containing D-mannitol soot having an average particle size of 31 ⁇ m to 80 ⁇ m, an active ingredient, a disintegrant, and 0.01% to 0.5% by weight of stearic acid or a stearic acid metal salt.
  • special equipment called an external lubricant spraying device is essential.
  • the present invention provides an orally disintegrating tablet rapidly disintegrating in the oral cavity, which is easy to manufacture, has a desired appropriate hardness, and has excellent storage stability, and a method for producing the same To do.
  • orally disintegrating tablets include (a) one or more sugars or sugar alcohols selected from the group consisting of mannitol, lactose, xylitol, sucrose, erythritol, glucose and (B)
  • the composition containing the components (a) and (b) is granulated by the stirring granulation method, and then the obtained granulated product is obtained.
  • an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity and has a desired appropriate hardness can be easily produced by a simple process.
  • the present inventors have also found that the storage stability can be improved by not containing a starch-based disintegrant in the above method. Based on these findings, further studies were made to complete the present invention.
  • the present invention relates to the following [1] to [10].
  • [1] containing (a) one or more sugars or sugar alcohols selected from the group consisting of mannitol, lactose, xylitol, sucrose, erythritol and glucose, and (b) low-substituted hydroxypropylcellulose,
  • An orally disintegrating tablet produced by granulating a composition containing a) and (b) by a stirring granulation method and then compression-molding the resulting granulated product, comprising a starch-based disintegration
  • An orally disintegrating tablet substantially free of an agent containing
  • One or more sugars or sugar alcohols selected from the group consisting of the component (a), the component (b), and (c) powdered reduced maltose syrup, maltose, maltitol, sorbitol, and trehalose The method according to [6] above, comprising a step of compression-molding the obtained granulated product after granulating the contained composition by a stirring granulation method.
  • a method for producing an orally disintegrating tablet comprising a forming step, wherein the orally disintegrating tablet contains substantially no starch-based disintegrant.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention can be easily produced by a simple process, rapidly disintegrates in the oral cavity, has a desired moderate hardness, and decreases hardness or increases tablet thickness even under non-packaging high temperature humidification conditions. Orally disintegrating tablet with little storage stability. According to the production method of the present invention, the oral cavity rapidly disintegrates in the oral cavity, has a desired appropriate hardness, and has excellent storage stability with little decrease in hardness and increase in tablet thickness even under non-packaging high temperature humidification conditions. An internally disintegrating tablet can be easily produced by a simple process. Moreover, according to the manufacturing method of the present invention, tableting troubles such as capping at the time of tableting and binding to the inner wall of the die are suppressed.
  • the orally disintegrating tablet refers to a tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity with saliva.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention comprises (a) one or more selected from the group consisting of mannitol (particularly D-mannitol), lactose (particularly lactose hydrate), xylitol, sucrose, erythritol, and glucose. Contains sugar or sugar alcohol (also referred to herein as component (a)) and (b) low-substituted hydroxypropylcellulose (also referred to herein as component (b)).
  • Component (a) is preferably mannitol or lactose.
  • the content of component (a) is preferably 50 to 95% by weight, more preferably 70 to 90% by weight, based on the weight of the preparation.
  • the component (a) can be arbitrarily dissolved in water or the like as described later and used as a binding liquid for stirring granulation, but the content of the component (a) includes the amount used as the binding liquid. .
  • the amount used is preferably less than 10% by weight, more preferably about 2 to 5% by weight, of the content of the component (a).
  • the average particle size of the component (a) sugar or sugar alcohol is preferably 50 ⁇ m or less, more preferably 10 to 20 ⁇ m. When the average particle diameter exceeds 50 ⁇ m, the disintegration time tends to be extended.
  • the average particle size of the sugar or sugar alcohol of the component (a) means that it is in the above range as a raw material before being subjected to stirring granulation, and the average particle size changes during the subsequent manufacturing process and storage of the preparation. May be.
  • the component (a) sugar or sugar alcohol having an average particle diameter in the above range is available as a commercial product.
  • a commercially available product can be used after being pulverized by a conventional method to adjust the particle size.
  • the average particle size represents a 50% cumulative particle size in a particle size distribution measured based on a dry method using an airflow type dispersing device.
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose it is not necessary to specifically limit the grade, and a commercially available product can be used.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose having a hydroxypropoxyl group content of about 7.0 to 12.9% by weight can be used.
  • the content of the low-substituted hydroxypropyl cellulose is preferably 3 to 20% by weight, more preferably 5 to 15% by weight, based on the weight of the preparation.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention comprises (c) one or two or more sugars or sugar alcohols selected from the group consisting of powdered reduced maltose syrup, maltose, maltitol, sorbitol, trehalose (in this specification, the component ( Also referred to as c))). Inclusion of the component (c) further increases the tablet hardness.
  • component (c) powdered reduced maltose water candy and maltose are preferable.
  • component (c) is preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight, based on the weight of the preparation.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is substantially free of starch-based disintegrants (eg, corn starch, sodium carboxymethyl starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, etc.).
  • starch-based disintegrants eg, corn starch, sodium carboxymethyl starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, etc.
  • substantially free means not containing an amount that adversely affects the storage stability of the preparation.
  • the content of the starch-based disintegrant is preferably 5% by weight or less, more preferably 3% by weight or less, and still more preferably 1% by weight or less with respect to the formulation weight.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention preferably contains thaumatin.
  • the content of thaumatin is preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight, based on the weight of the preparation.
  • Taumatin is a sweetener that is generally added for masking the bitter taste of the active ingredient.
  • inclusion of thaumatin in the present invention has the effect of improving moldability during production and increasing the hardness.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain additives usually used in solid preparations in addition to the above components.
  • the additives include excipients, disintegrants other than starch-based disintegrants, binders, lubricants, fluidizers, corrigents, sweeteners, coating agents, colorants, and fragrances.
  • the content of these additives is not particularly limited, and a conventional amount in the pharmaceutical field may be selected as appropriate, but the total amount of additives other than components (a) and (b) (when component (c) is included,
  • the total amount of additives other than components (a) to (c) is preferably 50% by weight or less, more preferably 25% by weight or less, based on the weight of the preparation.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain an active ingredient such as a pharmaceutical ingredient, or may be used as a placebo or the like without containing an active ingredient.
  • the active ingredient is not particularly limited.
  • ( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6- Examples include methyl-3,5-pyridinedicarboxylate, benzenesulfonate, famotidine, atorvastatin calcium hydrate, zolpidem tartrate, sumatriptan succinate, simvastatin, pravastatin sodium, glimepiride, tartilelin hydrate and the like.
  • the content of the active ingredient may be appropriately selected based on the clinically used amount, but is preferably 50% by weight or less, more preferably 25% by weight or less, based on the weight of the preparation.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is obtained by granulating a composition containing the above components (a) and (b) (preferably the above components (a), (b) and (c)) by a stirring granulation method. Further, it is characterized by being manufactured including a step of compression molding the obtained granulated product. In the present invention, it is considered that the tableting failure (especially binding to the inner wall of the die) in the subsequent compression molding process is prevented by making the granulated product spherical by stirring granulation.
  • the manufacturing method of the orally disintegrating tablet of this invention is demonstrated in detail.
  • Granulation step The above components (a) and (b) (preferably the above components (a), (b) and (c)), optional active ingredients and / or optional additives are mixed.
  • the additive include excipients (eg, talc), disintegrants other than starch-based disintegrants (eg, crospovidone), sweeteners, colorants, and fragrances.
  • the active ingredient may be previously mixed with an excipient (eg, talc) and coated with a coating agent (eg, ethylcellulose aqueous dispersion, triacetin) for the purpose of masking bitterness and the like.
  • the mixture is granulated by a stirring granulation method.
  • the stirring granulation method is generally referred to as a high speed stirring granulation method.
  • the (high-speed) stirring granulation method is a method in which a binder solution is dropped onto a mixed powder or sprayed to a mixed powder while rotating a main wing arranged at the bottom of the granulator, and after forming a large particle, This is a method in which this is crushed by a chopper on the side wall and granulated to a desired particle size (Sagawa Yoshitoshi, “Pharmaceutical Formulation Technology”, CMC Publishing, 2002, page 108).
  • Granulation by the agitation granulation method is a so-called agitation granulator (also referred to as a high-speed agitation granulator) (for example, high speed mixer, LFS-GS-2J (manufactured by Fukae Powtech Co., Ltd.)), vertical granule A new speed kneader (manufactured by Okada Seiko), etc.).
  • the rotation speeds of the main wing and the chopper are not particularly limited, and may be appropriately selected from the range usually used in stirring granulation.
  • the above mixture is granulated in a stirring granulator by adding a binding liquid (eg, water or other additives may be mixed if necessary).
  • a binding liquid eg, water or other additives may be mixed if necessary.
  • thaumatin when thaumatin is blended, it is not particularly limited, but it may be added to the binding solution.
  • any active ingredient and / or any additive eg, fluidizing agent (eg, light anhydrous silicic acid), lubricant (eg, magnesium stearate) , Sodium stearyl fumarate, calcium stearate), and fragrance
  • fluidizing agent eg, light anhydrous silicic acid
  • lubricant eg, magnesium stearate
  • Sodium stearyl fumarate e.g., calcium stearate
  • fragrance e.g, stearyl fumarate
  • the compression molding pressure may be appropriately selected from the range usually used in tablet production, and is not particularly limited, but is preferably 200 kg or more.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention produced as described above can be easily produced without a complicated process such as a humidification / drying process after tableting or special equipment such as an external lubricant spraying device. It has a desired moderate hardness and rapidly disintegrates in the oral cavity and exhibits excellent storage stability.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet of the present invention is usually about 3 to 6 kg in the case of a tablet having a diameter of 6 to 7 mm and a thickness of about 3 mm.
  • the hardness of the tablet is a value measured with a Schleuniger tablet hardness tester (Dr. Schleuniger Pharmatron AG).
  • the disintegration time in the mouth of the orally disintegrating tablet of the present invention varies depending on the shape and dosage of the preparation, but is usually within 60 seconds, preferably within 30 seconds.
  • the size and shape of the orally disintegrating tablet of the present invention are not particularly limited, and may be a split tablet having a score line.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention can be taken without water.
  • Example 1 ( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzenesulfo Nert (active ingredient, 20.79 g) (( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl- 3,5-pyridinedicarboxylate (15.0 g), D-mannitol (280.41 g, average particle size 10 to 20 ⁇ m), low-substituted hydroxypropylcellulose (39.6 g, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), powder Reduced maltose water candy (1.2 g), aspartame (7.2 g) and colorant (trace amount) using a stirring granulator (LFS-GS-2J
  • the granulated product was dried at 60 ° C. using a ventilating dryer (Toyama Sangyo Co., Ltd.) and then sized with No. 22 sieve.
  • the sized product was put in a bag, and light anhydrous silicic acid (3.6 g), a fragrance (a trace amount) and sodium stearyl fumarate (7.2 g) were added and mixed (solid content 360.0 g in total).
  • the obtained mixture was tableted with a single tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 7R face (with secant line) with a tableting pressure of 470 to 510 kg, and 5.0 mg of active ingredient per tablet. (Base conversion)
  • a 120.0 mg orally disintegrating tablet was produced.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was about 4 kg, and the oral disintegration time was about 20 to 30 seconds.
  • Example 1 capping and binding to the inner wall of the die did not occur at the time of tableting, and cracks, chips and scratches were not confirmed in the obtained tablets. From this, it was confirmed that even when corn starch having a function as a binder is not added and only purified water is used, the tableting failure can be prevented according to the production method of the present invention. In addition, by using the production method of the present invention, it can be easily produced without a complicated process such as a humidification / drying process after tableting or special equipment such as an external lubricant spraying device, and it can be easily produced in the oral cavity with good tablet hardness. A disintegrating tablet was obtained.
  • Example 2 Famotidine (30.0 g) and talc (a small amount) were mixed with a fluidized bed granulator (MP-01 / SFP specification, POWREC Co., Ltd.), and ethyl cellulose aqueous dispersion (30 g (solid content: 9.0 g)) was separately prepared. And a coating solution prepared by mixing triacetin (2.25 g), followed by coating using a fluidized bed granulator (MP-01, Paulek Co., Ltd.).
  • D-mannitol (239.55 g, average particle size 10 to 20 ⁇ m), low-substituted hydroxypropylcellulose (60.0 g, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), powdered reduced maltose-water candy (1.2 g) ) And aspartame (7.2 g) were added and mixed using a stirring granulator (LFS-GS-2J, Fukae Pautech Co., Ltd.), and purified water (120 g) was added to the resulting mixture, followed by Granulation was carried out using a stirring granulator (LFS-GS-2J, Fukae Pautech Co., Ltd.). The granulated product was dried at 60 ° C.
  • Example 2 capping and binding to the inner wall of the die did not occur during tableting, and cracks, chips and scratches were not confirmed in the obtained tablets.
  • Example 3 ( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzenesulfo Nert (active ingredient, 13.88 g) (( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl- As 3,5-pyridinedicarboxylate, 10.0 g), D-mannitol (269.72 g, average particle size 10-20 ⁇ m), low-substituted hydroxypropylcellulose (38.0 g, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), powder Reduced maltose water candy (1.2 g), aspartame (6.8 g) and colorant (trace amount) using a stirring granulator (LFS-GS-2J,
  • the granulated product was dried at 60 ° C. using a ventilating dryer (Toyama Sangyo Co., Ltd.) and then sized with No. 22 sieve.
  • the sized product was put in a bag, and light anhydrous silicic acid (3.6 g), a fragrance (trace amount) and sodium stearyl fumarate (6.8 g) were added and mixed (solid content 340.0 g in total).
  • the obtained mixture is tableted with a single tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 6R face pad at a tableting pressure of about 600 kg, and contains 2.5 mg (base conversion) of active ingredient per tablet.
  • An orally disintegrating tablet weighing 85.0 mg was produced.
  • the tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 2.80 mm, the hardness was about 4.5 kg, and the oral disintegration time was about 20-30 seconds.
  • Example 3 capping and binding to the inner wall of the die did not occur during tableting, and no cracks, chips or scratches were confirmed in the obtained tablets.
  • Example 4 ( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzenesulfo Nert (active ingredient, 13.88 g) (( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl- As 3,5-pyridinedicarboxylate, 10.0 g), D-mannitol (269.32 g, average particle size 10-20 ⁇ m), low-substituted hydroxypropylcellulose (38.0 g, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), powder Reduced maltose water candy (1.2 g), aspartame (6.8 g) and colorant (trace amount) using a stirring granulator (LFS-GS-2J,
  • the granulated product was dried at 60 ° C. using a ventilating dryer (Toyama Sangyo Co., Ltd.) and then sized with No. 22 sieve.
  • the sized product was put in a bag, and light anhydrous silicic acid (3.6 g), a fragrance (trace amount) and sodium stearyl fumarate (6.8 g) were added and mixed (solid content 340.0 g in total).
  • the obtained mixture is tableted with a single tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 6R face pad at a tableting pressure of about 600 kg, and contains 2.5 mg (base conversion) of active ingredient per tablet.
  • An orally disintegrating tablet weighing 85.0 mg was produced.
  • the tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 2.74 mm, the hardness was about 5.5 kg, and the oral disintegration time was about 20-30 sec.
  • Example 4 capping and binding to the inner wall of the die did not occur during tableting, and cracks, chips and scratches were not confirmed in the obtained tablets.
  • Example 5 ( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzenesulfo Nert (active ingredient, 20.79 g) (( ⁇ ) -3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (o-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl- 3,5-pyridinedicarboxylate (15.0 g), D-mannitol (281.11 g, average particle size 10 to 20 ⁇ m), low-substituted hydroxypropylcellulose (39.6 g, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), powder Reduced maltose water candy (1.2 g), aspartame (3.6 g) and colorant (trace amount) using a stirring granulator (LFS-GS-2J
  • the granulated product was dried at 60 ° C. using a ventilating dryer (Toyama Sangyo Co., Ltd.) and then sized with No. 22 sieve.
  • the sized product was put in a bag, and light anhydrous silicic acid (3.6 g), a fragrance (a trace amount) and sodium stearyl fumarate (7.2 g) were added and mixed (solid content 360.0 g in total).
  • the obtained mixture was tableted with a single tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 7R face (with a scored line) with a tableting pressure of 510 to 570 kg, and 5.0 mg of active ingredient per tablet ( An orally disintegrating tablet having a weight of 120.0 mg was prepared.
  • the tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 2.98 mm, the hardness was about 4.8 kg, and the oral disintegration time was about 20-30 sec.
  • Example 5 capping and binding to the inner wall of the die did not occur during tableting, and cracks, chips and scratches were not confirmed in the obtained tablets.
  • Example 6 In the same manner as in Example 5 except that lactose hydrate (281.11 g, average particle diameter of about 30 ⁇ m) was used instead of D-mannitol (281.11 g), and the tableting pressure was changed to 520 to 570 kg, An orally disintegrating tablet was produced.
  • the tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 2.95 mm, the hardness was about 4.0 kg, and the oral disintegration time was about 20-30 seconds.
  • Example 6 capping and binding to the inner wall of the die did not occur at the time of tableting, and cracks, chips and scratches were not confirmed in the obtained tablets.
  • Both the preparation prepared as the D-mannitol base formulation of Example 5 and the formulation prepared from the lactose of Example 6 as the base formulation have moderate hardness and rapidly disintegrate in the oral cavity. It had a function as a disintegrating tablet. Therefore, in the present invention, both sugar and sugar alcohol can be used as the base formulation.
  • Example 7 An orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5, except that maltose (1.2 g) was used instead of powdered reduced maltose candy (1.2 g) and the tableting pressure was changed to 520 to 570 kg. .
  • the tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 2.98 mm, the hardness was about 5.0 kg, and the oral disintegration time was about 20-30 sec.
  • Example 7 In the preparation of Example 7 produced by adding maltose instead of the powdered reduced maltose water candy of Example 5, as in Example 5, capping and binding to the inner wall of the die (Binding), etc. The results were similar for hardness and disintegration time in the oral cavity. Therefore, the effect is not limited to powdered reduced maltose water candy, and the same effect can be obtained by adding a highly moldable sugar.
  • Example 8 An orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5 except that the tableting pressure was changed to 470 to 510 kg.
  • the tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 3.00 mm, the hardness was about 4 kg, and the oral disintegration time was about 20 seconds.
  • Example 9 D-mannitol (281.11 g) was changed to D-mannitol (305.1 g, average particle size 10 to 20 ⁇ m), and the tableting pressure was changed to 500 to 550 kg without using the active ingredient and powdered reduced maltose water candy. Except for the above, an orally disintegrating tablet was produced in the same manner as in Example 5. The tablet thickness of the obtained orally disintegrating tablet was 3.05 mm, the hardness was about 3.5 kg, and the oral disintegration time was about 20 seconds.
  • the granulated product was sized using a No. 22 sieve.
  • the sized product was put in a bag, and a fragrance (a trace amount) and magnesium stearate (7.2 g (theoretical amount)) were added and mixed (solid content 360.0 g in total).
  • the obtained mixture was tableted with a single tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 7R face (with a score line) with a tableting pressure of 500 to 600 kg, and 5.0 mg of active ingredient per tablet ( An orally disintegrating tablet having a weight of 120.0 mg was prepared.
  • the obtained mixture was tableted with a single tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 7R face (with secant line) with a tableting pressure of 550 to 650 kg, and 5.0 mg of active ingredient per tablet ( An orally disintegrating tablet having a weight of 120.0 mg was prepared.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was about 5 kg, and the oral disintegration time was about 30 seconds.
  • Comparative Example 3 granulation was performed by a kneading method, but binding to the inner wall of the die occurred during tableting, and scratches were confirmed on the side surface (band) of the tablet.
  • the granulated product was dried at 60 ° C. using a ventilating dryer (Toyama Sangyo Co., Ltd.) and then sized with No. 22 sieve.
  • the sized product was put in a bag, and light anhydrous silicic acid (3.6 g), a fragrance (a trace amount) and sodium stearyl fumarate (7.2 g) were added and mixed (solid content 360.0 g in total).
  • the obtained mixture was tableted with a single tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a ⁇ 7R face (with secant) at a tableting pressure of 470 to 550 kg, and 5.0 mg of active ingredient per tablet ( An orally disintegrating tablet having a weight of 120.0 mg was prepared.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet immediately after production was about 4 kg, and the oral disintegration time was about 20 to 30 seconds.
  • Test example 1 In order to examine the storage stability of the orally disintegrating tablet of Example 1, the orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 4 were respectively subjected to the conditions of unwrapped 25 ° C. 75% RH and unwrapped 40 ° C. 75% RH. After storage for 1 month, the hardness (kg) was measured. The measurement results are shown in Table 1.
  • Example 1 From Table 1, in Example 1, the decrease in hardness after storage for 1 month under the conditions of unwrapped 25 ° C. and 75% RH and unwrapped 40 ° C. and 75% RH was 0.5 kg and 0.3 kg. In Comparative Example 4, the weight was 1.4 kg and 1.9 kg. From the above results, the orally disintegrating tablet of Comparative Example 4 containing corn starch had a large decrease in hardness despite being produced by stirring granulation. On the other hand, it was shown that the orally disintegrating tablet of Example 1 which does not contain a starch-based disintegrant such as corn starch has excellent storage stability even under high temperature and high humidity (no packaging) conditions. From these results and the results of Example 1 described above, according to the production method of the present invention, it is possible to obtain an orally disintegrating tablet which prevents tableting trouble and has excellent storage stability.
  • Test example 2 In order to examine the storage stability of the orally disintegrating tablet of Example 1, the orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 1 were respectively subjected to the conditions of unwrapped 25 ° C. 75% RH and unwrapped 40 ° C. 75% RH. After storage for 1 month, the tablet thickness was measured. The measurement results are shown in Table 2.
  • Example 2 shows that in Example 1, the increase in tablet thickness after storage for 1 month under the conditions of unwrapped 25 ° C. and 75% RH and unwrapped 40 ° C. and 75% RH was 0.04 mm and 0.05 mm. On the other hand, in Comparative Example 1, they were 0.07 mm and 0.09 mm. From the above results, it was shown that the orally disintegrating tablet of Example 1 has less change in tablet thickness even under high-temperature and high-humidity (non-packaging) conditions, and has better storage stability. From these results and the results of Example 1 described above, according to the production method of the present invention, it is possible to obtain an orally disintegrating tablet which prevents tableting trouble and has excellent storage stability.
  • Test example 3 The orally disintegrating tablets produced in Examples 3 and 4 were measured for tensile strength and friability.
  • the tensile strength was calculated from the fracture area load determined by a Schleuniger hardness tester (Dr. Schleuniger Pharmatron AG) according to the following equation.
  • Tensile strength (N / cm 2 ) 2 ⁇ breaking load (N) / ( ⁇ ⁇ tablet diameter (cm) ⁇ tablet thickness (cm))
  • Example 4 in contrast to the formulation of Example 3 with no thaumatin added, in the formulation of Example 4, the addition of thaumatin increased the tensile strength and decreased the friability and improved the moldability. Thus, in the orally disintegrating tablet of Example 4, with respect to Example 3, the addition of thaumatin improved the moldability and increased the hardness at the same level of impact pressure.
  • Test example 4 In order to examine the storage stability of the orally disintegrating tablets of Examples 8 and 9, the orally disintegrating tablets of Examples 8 and 9 were used under the conditions of unwrapped 25 ° C. 75% RH and unwrapped 40 ° C. 75% RH, respectively. After storage for 1 month, the hardness (kg) was measured. Table 4 shows the measurement results.
  • the orally disintegrating tablet according to the formulation / manufacturing method of the present invention has excellent storage stability even under high-temperature and high-humidity (non-packaging) conditions regardless of the presence or absence of powdered reduced maltose water candy. It was shown that.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet that can be easily produced by a simple process, rapidly disintegrates in the oral cavity, has a desired appropriate hardness, and has excellent storage stability. According to the production method of the present invention, an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity, has a desired appropriate hardness, and has excellent storage stability can be easily produced by a simple process.

Abstract

　本発明は、口腔内で速やかに崩壊し、製造が容易で、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供する。 　（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、上記成分（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。上記成分を含有する組成物を撹拌造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。

Description

口腔内崩壊錠およびその製造方法
　本発明は、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠であって、製造が容易で、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠、およびその製造方法に関する。
　近年、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上のため、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠の意義が重要視されるようになってきた。従来の口腔内崩壊錠としては、ゼラチン等の物質を用いて容器中で凍結乾燥することにより成型されたもの、湿った粉体もしくは造粒物を湿式打錠したもの等が知られているが、かかる錠剤は輸送の際に錠剤の割れ、欠けが発生することもしばしばあり、充分な硬度を有するとは言い難く、また製造方法も煩雑である。
　さらに、従来の口腔内崩壊錠は、製造直後は良好な錠剤硬度を有していても、保管時に吸湿して硬度が低下してしまい、ＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に割れや欠けが生じるという問題も発生しがちであった。これらの欠点を解消するために種々の検討がなされており、例えば、以下のような技術が文献上提案されている。
　特許文献１には、成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなる、口腔内において速やかな崩壊性、溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物が開示されているが、本文献に記載された口腔内崩壊錠を製造するためには低圧で打錠した後の加湿・乾燥工程が必須条件のため、製造工程数が多く、操作も煩雑であった。また、製造直後にはある程度の硬度が得られるものの、保管時に吸湿して硬度が低下するという問題は依然として解決されないままであった。
　特許文献２には、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類、活性成分および崩壊剤を含有する錠剤が開示されており、製造直後に良好な錠剤硬度を示した旨、記載されているが、その硬度を保管中も維持できるか否かについては、何ら記載がない。
　特許文献３には、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊型の硬化成型体組成物であって、有機酸と、炭酸塩と、これらとネットワークを形成しているネットワーク維持剤及び着色防止剤とを含有し、上記ネットワーク維持剤が、コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムから成る群より選ばれた少なくとも１種の難水溶性固形物質であり、上記着色防止剤が、エリスリトール、キシリトール、マンニトール及び乳糖から成る群より選ばれた少なくとも１種の水溶性糖類であり、上記有機酸と炭酸塩との混合物１００重量部に対し、上記ネットワーク維持剤を２５．０～６２５．０重量部、上記着色防止剤を２５．０～９３７．５重量部配合して成る、ことを特徴とする口腔内崩壊型組成物が開示されているが、打錠後に錠剤を加熱して炭酸ガスおよび水を錠剤から放出させる必要があるため、特殊な製造設備および技術が必要であり、操作も煩雑である。また、温度や水分に不安定な有効成分に本文献の技術を応用することは不可能である。
　特許文献４には、１）医薬成分、２）糖類および３）ヒドロキシプロポキシル基含量が５重量％以上７重量％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が開示されているが、本文献に使用されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは市販されていないため、広く利用可能であるとは言い難い。
　特許文献５には、デンプン、水溶性賦形剤および薬効成分を含有し、かつ実質的にデンプン以外の結合剤を含有しないことを特徴とする錠剤が、特許文献６には、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ～３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が、特許文献７には、口腔内で速やかに崩壊する成型組成物であって、糖アルコールから成る賦形剤と、崩壊剤と、滑沢剤を含有して成り、この滑沢剤に対するエタノールの浸透速度が３．０×１０－３ｇ２／ｓｅｃ以上であることを特徴とする口腔内崩壊型組成物が開示されているが、いずれの文献においても、記載されている錠剤硬度では割れや欠けが発生する虞があるため、実用上充分な硬度であるとは言い難く、また、保存時の錠剤の硬度や安定性については何ら記載がない。
　特許文献８には、平均粒子径３１μｍ～８０μｍのＤ－マンニトール 、活性成分、崩壊剤及び０．０１重量％～０．５重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠が開示されているが、外部滑沢噴霧装置という特殊な設備が必須である。
　したがって、従来の技術では、実用上十分な錠剤硬度と保存安定性を有し、かつ通常の医薬品製剤設備を用いて簡便な方法により製造できる口腔内崩壊錠は知られていなかった。
国際公開第９５／２０３８０号パンフレット 国際公開第９７／４７２８７号パンフレット 特開平１１－３１０５３９号公報 特開２０００－１０３７３１号公報 国際公開第００／４７２３３号パンフレット 特開２００１－５８９４４号公報 国際公開第２００１／０７６５６５号パンフレット 国際公開第２００３／１０３７１３号パンフレット
　本発明は、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠であって、製造が容易で、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供する。
　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、口腔内崩壊錠に、（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトール、グルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有させること、および製造において、上記成分（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含むことにより、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有する口腔内崩壊錠が、単純な工程で容易に製造できることを見出した。また、本発明者らは、上記方法において澱粉系崩壊剤を実質的に含有させないことで、保存安定性を向上させることができることも見出した。これらの知見に基づいて、さらに検討を進めて本発明を完成させた。
　本発明は、下記の［１］～［１０］に関する。
［１］（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、上記成分（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
［２］前記成分（ａ）、前記成分（ｂ）、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有し、上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される、上記［１］記載の口腔内崩壊錠。
　すなわち、（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール、（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有し、上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
［３］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、上記［１］または［２］に記載の口腔内崩壊錠。
［４］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、上記［１］～［３］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
［５］前記成分（ｃ）の糖または糖アルコールが粉末還元麦芽糖水アメまたはマルトースである、上記［２］～［４］のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
［６］（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。
［７］前記成分（ａ）、前記成分（ｂ）、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む、上記［６］記載の製造方法。
　すなわち（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトール、およびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール、（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。
［８］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、上記［６］または［７］に記載の製造方法。
［９］前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、上記［６］～［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１０］前記成分（ｃ）の糖または糖アルコールが粉末還元麦芽糖水アメまたはマルトースである、上記［７］～［９］のいずれか１項に記載の製造方法。
　本発明の口腔内崩壊錠は、単純な工程で容易に製造でき、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、無包装高温加湿条件下においても硬度低下や錠剤厚みの増加が少なく保存安定性に優れた口腔内崩壊錠である。
　本発明の製造方法によれば、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、無包装高温加湿条件下においても硬度低下や錠剤厚みの増加が少なく保存安定性に優れた口腔内崩壊錠が、単純な工程で容易に製造できる。また、本発明の製造方法によれば、打錠時のキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）や臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）等の打錠障害が抑制される。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において口腔内崩壊錠とは口腔内で唾液により速やかに崩壊する錠剤をいう。
　本発明の口腔内崩壊錠は、（ａ）マンニトール（特に、Ｄ－マンニトール）、乳糖（特に、乳糖水和物）、キシリトール、スクロース、エリスリトール、グルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール（本明細書において、成分（ａ）ともいう。）および（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（本明細書において、成分（ｂ）ともいう。）を含有する。
　成分（ａ）としては、マンニトール、乳糖が好ましい。
　成分（ａ）の含有量は、製剤重量に対して、好ましくは５０～９５重量％、さらに好ましくは７０～９０重量％である。成分（ａ）は後述のように任意に水等に溶解して撹拌造粒の結合液としても用いることができるが、上記成分（ａ）の含有量には該結合液として用いる量も含まれる。該結合液として用いる場合の使用量は、上記成分（ａ）の含有量のうち、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは２～５重量％程度である。
　成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径は、好ましくは５０μｍ以下、さらに好ましくは１０～２０μｍである。平均粒子径が５０μｍを超えると崩壊時間が延長する傾向がある。
　上記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径は、撹拌造粒に付する前の原料として上記の範囲であることを意味し、その後の製造過程や製剤保存中に平均粒子径が変化してもよい。
　平均粒子径が上記の範囲である成分（ａ）の糖または糖アルコールは、市販品として入手可能である。または市販品を常法により粉砕して粒度を調整後、用いることもできる。
　ここで、本明細書において、平均粒子径とは、気流式分散器を用いた乾式法に基づいて測定した粒度分布における５０％累積粒径を表す。
　本発明において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、グレードなどを特に限定する必要はなく、市販品を用いることができる。例えば、ヒドロキシプロポキシル基含量が７．０～１２．９重量％程度の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いることができる。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、製剤重量に対して、好ましくは３～２０重量％、さらに好ましくは５～１５重量％である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコール（本明細書において、成分（ｃ）ともいう。）を含有することが好ましい。成分（ｃ）を含有させることで、より錠剤硬度が上昇する。
　成分（ｃ）としては、粉末還元麦芽糖水アメ、マルトースが好ましい。
　成分（ｃ）の含有量は、製剤重量に対して、好ましくは０．１～５重量％、さらに好ましくは０．１～１重量％である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、澱粉系崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、コメデンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等）を実質的に含有しない。
　ここで、本明細書において「実質的に含有しない」とは、製剤の保存安定性に悪影響を与える量を含有しないことを意味する。具体的には、澱粉系崩壊剤の含有量は、製剤重量に対して、好ましくは５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、タウマチンを含有することが好ましい。タウマチンの含有量は、製剤重量に対して、好ましくは０．１～５重量％、さらに好ましくは０．１～１重量％である。タウマチンは一般に活性成分の苦味マスキングのために添加される甘味料であるが、本発明においてタウマチンを含有させることで製造時における成形性が向上し、硬度が上昇するという効果を有する。
　本発明の口腔内崩壊錠は、上記の成分以外にも、固形製剤において通常用いられる添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、澱粉系崩壊剤以外の崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、矯味剤、甘味剤、コーティング剤、着色剤、香料等が挙げられる。これら添加剤の含有量は特に限定されず、製剤分野において慣用の量を適宜選択すればよいが、成分（ａ）および（ｂ）以外の添加剤の総量（成分（ｃ）を含む場合は、成分（ａ）～（ｃ）以外の添加剤の総量）として、製剤重量に対して、好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは２５重量％以下である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、医薬成分等の活性成分を含有していてもよく、または活性成分を含有せずにプラセボ等として用いてもよい。活性成分としては、特に限定されないが、例えば、（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート、ファモチジン、アトルバスタチンカルシウム水和物、酒石酸ゾルピデム、スマトリプタンコハク酸塩、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、グリメピリド、タルチレリン水和物等が挙げられる。活性成分の含有量は、臨床上用いられている量を基準として適宜選択すればよいが、製剤重量に対して、好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは２５重量％以下である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、上記成分（ａ）および（ｂ）（好ましくは上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ））を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造されることを特徴とする。本発明においては、撹拌造粒により造粒物が球形化されることで、続く圧縮成形工程における打錠障害（特に、臼内壁へのバインディング）が防止されるものと考察する。
　以下、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について詳細に説明する。
１．造粒工程
　上記成分（ａ）および（ｂ）（好ましくは上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ））、任意の活性成分および／または任意の添加剤を混合する。添加剤としては、例えば、賦形剤（例、タルク）、澱粉系崩壊剤以外の崩壊剤（例、クロスポビドン）、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。活性成分は苦味のマスキング等の目的のために、予め賦形剤（例、タルク）と混合しコーティング剤（例、エチルセルロース水分散液、トリアセチン）でコーティングしてもよい。
　上記混合物を撹拌造粒法により造粒する。撹拌造粒法は、一般に高速撹拌造粒法とも称されている。ここで、（高速）撹拌造粒法とは、造粒機の底部に配設した主翼を回転させながら結合剤溶液を混合粉末に滴下ないしスプレーによって混合末に与え、大粒子を形成した後、これを側壁のチョッパーにより解砕し、所望粒度に造粒する方法である（佐川良寿著、「医薬品製剤技術」、シーエムシー出版、２００２年発行、第１０８ページ）。
　撹拌造粒法による造粒は、いわゆる撹拌造粒機（高速撹拌造粒機とも称されている。）（例、ハイスピードミキサー、ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ（深江パウテック（株）製）；バーチカルグラニュレータ（パウレック製）；ニュースピードニーダー（岡田精工製）等）を用いて行うことができる。主翼、チョッパーの回転数は特に限定されず、撹拌造粒において通常用いられる範囲から適宜選択すればよい。具体的には、上記混合物を撹拌造粒機中で、結合液（例、水、または、必要により他の添加剤を混合してもよい）を添加し造粒する。本発明においてタウマチンを配合する場合は、特に限定されないが、該結合液中に含有させて添加してもよい。
２．圧縮成形工程
　造粒工程で得られた造粒物に、任意の活性成分および／または任意の添加剤（例、流動化剤（例、軽質無水ケイ酸）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム）、香料）を添加し、混合して、打錠機等により圧縮成形する。圧縮成形圧力（打錠圧力）は、通常錠剤の製造において用いられる範囲から適宜選択すればよく、特に限定されないが、２００ｋｇ以上であることが好ましい。
　上記のようにして製造される本発明の口腔内崩壊錠は、打錠後の加湿・乾燥工程という煩雑な工程や外部滑沢噴霧装置という特殊な設備がなくても容易に製造できるにも拘わらず、所望の適度な硬度を有し、および口腔内で速やかに崩壊し、優れた保存安定性を示す。
　本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、直径６～７ｍｍ、厚さ約３ｍｍの錠剤の場合で、通常３～６ｋｇ程度である。ここで、本明細書において錠剤の硬度は、シュロイニゲル錠剤硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ　ＡＧ）で測定した値である。
　本発明の口腔内崩壊錠の口中での崩壊時間は製剤の形状、用量等によっても異なるが、通常６０秒以内、好ましくは３０秒以内である。
　本発明の口腔内崩壊錠の大きさ、形状は、特に限定されず、また、割線を有する分割錠としてもよい。
　本発明の口腔内崩壊錠は、水なしで服用することができる。
　以下に実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これらによって本発明が限定されるものではない。
実施例１
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２８０．４１ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３９．６ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（７．２ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に精製水（１２０ｇ）を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株）製）で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力４７０～５１０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の硬度は約４ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例１では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
　このことから、結合剤としての機能を有するトウモロコシデンプンを添加せず、精製水のみを使用した場合であっても、本発明の製造方法によれば、打錠障害が防止できることが確認された。
　また、本発明の製造方法を用いることにより、打錠後の加湿・乾燥工程という煩雑な工程や外部滑沢噴霧装置という特殊な設備がなくても容易に製造でき、良好な錠剤硬度の口腔内崩壊錠が得られた。
実施例２
　ファモチジン（３０．０ｇ）及びタルク（微量）を、流動層造粒機（ＭＰ－０１／ＳＦＰ仕様、パウレック（株））で混合し、別途エチルセルロース水分散液（３０ｇ（固形分量９．０ｇ））及びトリアセチン（２．２５ｇ）を混合して調製したコーティング液で、引き続き流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウレック（株））を用いてコーティングした。得られたコーティング粒に、Ｄ－マンニトール（２３９．５５ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（６０．０ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）及びアスパルテーム（７．２ｇ）を加えて撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に精製水（１２０ｇ）を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力約６７０ｋｇで打錠し、１錠あたりファモチジン１０．０ｍｇを含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の硬度は約３．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例２では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
実施例３
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、１３．８８ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１０．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２６９．７２ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３８．０ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（６．８ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に精製水（１１２ｇ）を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（６．８ｇ）を添加して混合した（固形分合計３４０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ６Ｒ面杵を用い、打錠圧力約６００ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を２．５ｍｇ（塩基換算）含有する重量８５．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．８０ｍｍ、硬度は約４．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例３では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
実施例４
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、１３．８８ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１０．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２６９．３２ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３８．０ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（６．８ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物にタウマチン（０．４ｇ）を精製水（１１２ｇ）に溶解して添加し、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（６．８ｇ）を添加して混合した（固形分合計３４０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ６Ｒ面杵を用い、打錠圧力約６００ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を２．５ｍｇ（塩基換算）含有する重量８５．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．７４ｍｍ、硬度は約５．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例４では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
実施例５
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２８１．１１ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３９．６ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（３．６ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物にタウマチン（０．９ｇ）を精製水（１２０ｇ）に溶解して添加し、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５１０～５７０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．９８ｍｍ、硬度は約４．８ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例５では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
実施例６
　Ｄ－マンニトール（２８１．１１ｇ）の代わりに乳糖水和物（２８１．１１ｇ、平均粒子径約３０μｍ）を用いて、打錠圧力を５２０～５７０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．９５ｍｍ、硬度は約４．０ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例６では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
　実施例５のＤ－マンニトールベース処方として製した製剤及び実施例６の乳糖をベース処方として製した製剤は、いずれも適度な硬度を有しおよび速やかに口腔内で崩壊するものであって口腔内崩壊錠としての機能を有するものであった。よって、本発明においては、糖、糖アルコールのいずれもベース処方とすることが可能である。
実施例７
　粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）の代わりにマルトース（１．２ｇ）を用いて、打錠圧力を５２０～５７０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは２．９８ｍｍ、硬度は約５．０ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
　実施例５の粉末還元麦芽糖水アメの代わりにマルトースを添加して製造した実施例７の製剤において、実施例５と同様にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）等の打錠障害は認められず、硬度・口腔内崩壊時間も同様の結果であった。よって、粉末還元麦芽糖水アメに限定するものではなく、成形性の高い糖を添加することで、同様の効果が得られる。
実施例８
　打錠圧力を４７０～５１０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは３．００ｍｍ、硬度は約４ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０秒であった。
実施例９
　活性成分及び粉末還元麦芽糖水アメを用いず、Ｄ－マンニトール（２８１．１１ｇ）をＤ－マンニトール（３０５．１ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）に変更し、打錠圧力を５００～５５０ｋｇに変更した以外は実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の錠剤厚さは３．０５ｍｍ、硬度は約３．５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０秒であった。
　実施例８および９では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）および臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）は起こらず、得られた錠剤に割れ、欠け、傷は確認されなかった。
　また、実施例８及び９の結果より、Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの処方系を用い、撹拌造粒にて製する本発明の処方・製造方法においては、粉末還元麦芽糖水アメを添加しなくても、充分な硬度を有し、適度な口腔内崩壊時間を示す口腔内崩壊錠が得られることが示された。
比較例１
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２５０．４１ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、トウモロコシデンプン（３０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ、信越化学工業株式会社）、アスパルテーム（３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（１．８ｇ）及び着色剤（微量）を流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に１０％Ｄ－マンニトール水溶液（３６０ｇ(固形分量３６．０ｇ)）を噴霧により添加して、引き続き流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウテック（株））で造粒後、乾燥した。造粒物を２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、香料（微量）及びステアリン酸マグネシウム（７．２ｇ（理論量））を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５００～６００ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　比較例１では、打錠時にキャッピング（Ｃａｐｐｉｎｇ）が起こり、錠剤が割れた。また、臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）も起こり、錠剤側面部（帯部）に傷が確認された。
比較例２
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２４９．２１ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、トウモロコシデンプン（３０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（１．８ｇ）及び着色剤（微量）を流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に１０％Ｄ－マンニトール水溶液（３６０ｇ(固形分量３６．０ｇ)）を噴霧により添加して、引き続き流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウテック（株））で造粒後、乾燥した。造粒物を２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、香料（微量）及びステアリン酸マグネシウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５７０～６６０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の硬度は約５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約３０秒であった。
　比較例２では、打錠時に臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）が起こり、錠剤側面部（帯部）に傷が確認された。
比較例３
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、６．９３ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、５．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（９１．４７ｇ）、トウモロコシデンプン（１０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３．６ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（０．４ｇ）、アスパルテーム（１．０ｇ）及び着色剤（微量）を乳鉢中で混合し、得られた混合物に１０％Ｄ－マンニトール水溶液（３０ｇ(固形分量３．０ｇ)）を添加して、引き続き乳鉢中で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（１．２ｇ）、香料（微量）及びステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ）を添加して混合した（固形分合計１２０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力５５０～６５０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の硬度は約５ｋｇ、口腔内崩壊時間は約３０秒であった。
　比較例３では、混練法により造粒を行ったが打錠時に臼内壁へのバインディング（Ｂｉｎｄｉｎｇ）が起こり、錠剤側面部（帯部）に傷が確認された。
比較例４
　（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラート　ベンゼンスルホナート（活性成分、２０．７９ｇ）（（±）－３－エチル　５－メチル　２－［（２－アミノエトキシ）メチル］－４－（ｏ－クロロフェニル）－１，４－ジヒドロ－６－メチル－３，５－ピリジンジカルボキシラートとして、１５．０ｇ）、Ｄ－マンニトール（２７０．２１ｇ、平均粒子径１０～２０μｍ）、トウモロコシデンプン（３０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ、信越化学工業株式会社）、粉末還元麦芽糖水アメ（１．２ｇ）、アスパルテーム（７．２ｇ）及び着色剤（微量）を撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））を用いて混合し、得られた混合物に１０％Ｄ－マンニトール水溶液（９０ｇ（固形分量９．０ｇ））を添加して、引き続き撹拌造粒機（ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ、深江パウテック（株））で造粒した。造粒物を通気式乾燥機（富山産業（株））を用いて６０℃で乾燥した後、２２号篩で整粒した。整粒物を袋に入れ、軽質無水ケイ酸（３．６ｇ）、香料（微量）及びフマル酸ステアリルナトリウム（７．２ｇ）を添加して混合した（固形分合計３６０．０ｇ）。得られた混合物を、単発打錠機（菊水製作所（株））で、φ７Ｒ面（割線入り）杵を用い、打錠圧力４７０～５５０ｋｇで打錠し、１錠あたり活性成分を５．０ｍｇ（塩基換算）含有する重量１２０．０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
　得られた口腔内崩壊錠の製造直後の硬度は約４ｋｇ、口腔内崩壊時間は約２０～３０秒であった。
試験例１
　実施例１の口腔内崩壊錠の保存安定性を調べるために、実施例１及び比較例４の口腔内崩壊錠を無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下でそれぞれ１ヶ月間保存した後、硬度（ｋｇ）を測定した。測定結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から、実施例１では、無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下で１ヶ月保存後の硬度の低下は０．５ｋｇ及び０．３ｋｇであったのに対して、比較例４では、１．４ｋｇ及び１．９ｋｇであった。
　上記の結果より、トウモロコシデンプンを含有している比較例４の口腔内崩壊錠は、撹拌造粒により製造しているにも拘らず硬度低下が大きかった。一方、トウモロコシデンプン等の澱粉系崩壊剤を含有しない実施例１の口腔内崩壊錠は、高温多湿（無包装）条件下であっても、優れた保存安定性を有することが示された。この結果および前述の実施例１の結果から、本発明の製造方法によれば、打錠障害が防止され、かつ優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠を得ることができる。
試験例２
　実施例１の口腔内崩壊錠の保存安定性を調べるために、実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠を無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下でそれぞれ１ヶ月間保存した後、錠剤厚みを測定した。測定結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２から、実施例１では、無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下で１ヶ月保存後の錠剤厚みの増加は０．０４ｍｍ及び０．０５ｍｍであったのに対して、比較例１では、０．０７ｍｍ及び０．０９ｍｍであった。
　上記の結果より、実施例１の口腔内崩壊錠は、高温多湿（無包装）条件下であっても、錠剤厚みの変化が少なく、より優れた保存安定性を有することが示された。この結果および前述の実施例１の結果から、本発明の製造方法によれば、打錠障害が防止され、かつ優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠を得ることができる。
試験例３
　実施例３及び４で製造した口腔内崩壊錠について、引っ張り強度及び摩損度を測定した。引っ張り強度は、シュロイニゲル硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ　ＡＧ）により求めた破断面積荷重から、下式にて算出した。
　引っ張り強度（Ｎ／ｃｍ２）＝２×破断荷重（Ｎ）／（π×錠剤直径（ｃｍ）×錠剤厚み（ｃｍ））
　摩損度は、２５回転／分×２０分＝５００回転にて測定した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　上記の結果より、タウマチン無添加の実施例３の製剤に対して、実施例４の製剤では、タウマチンの添加により、引っ張り強度が増大しおよび摩損度が低下して成形性が向上した。
　このように、実施例４の口腔内崩壊錠では、実施例３に対して、タウマチンの添加により、同程度の打圧では成形性が向上し、硬度が上昇した。
試験例４
　実施例８及び９の口腔内崩壊錠の保存安定性を調べるために、実施例８及び９の口腔内崩壊錠を無包装２５℃７５％ＲＨ及び無包装４０℃７５％ＲＨの条件下でそれぞれ１ヶ月間保存した後、硬度（ｋｇ）を測定した。測定結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　上記の結果より、本発明の処方・製造方法による口腔内崩壊錠は、粉末還元麦芽糖水アメの有無に関わらず、高温多湿（無包装）条件下であっても、優れた保存安定性を有することが示された。
　本発明の口腔内崩壊錠は、単純な工程で容易に製造でき、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠である。
　本発明の製造方法によれば、口腔内で速やかに崩壊し、所望の適度な硬度を有し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠が、単純な工程で容易に製造できる。
　この出願は、日本で出願された特願２００７－３４０７０４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (10)

  1. 　（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、上記成分（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
  2. 　前記成分（ａ）、前記成分（ｂ）、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有し、上記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含んで製造される、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  3. 　前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 　前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、請求項１～３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  5. 　前記成分（ｃ）の糖または糖アルコールが粉末還元麦芽糖水アメまたはマルトースである、請求項２～４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 　（ａ）マンニトール、乳糖、キシリトール、スクロース、エリスリトールおよびグルコースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールおよび（ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、該口腔内崩壊錠は澱粉系崩壊剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠の製造方法。
  7. 　前記成分（ａ）、前記成分（ｂ）、および（ｃ）粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース、マルチトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上の糖または糖アルコールを含有する組成物を撹拌造粒法により造粒した後、得られた造粒物を圧縮成形する工程を含む、請求項６記載の製造方法。
  8. 　前記成分（ａ）の糖または糖アルコールの平均粒子径が５０μｍ以下である、請求項６または７に記載の製造方法。
  9. 　前記成分（ａ）の糖または糖アルコールがマンニトールまたは乳糖である、請求項６～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　前記成分（ｃ）の糖または糖アルコールが粉末還元麦芽糖水アメまたはマルトースである、請求項７～９のいずれか１項に記載の製造方法。
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