JP5710301B2 - 口腔内崩壊型錠及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、口腔内崩壊型錠及びその製造方法に関する。
近年、医薬品分野のみならず、健康食品、栄養食品等の分野において、錠剤、カプセル、顆粒、粉末等の経口製剤が提供されているが、これらの経口製剤は、高齢者や小児などにとって服用困難な場合も多い。
一方、服用が容易な経口製剤の一形態としては、口腔内速崩壊型錠がある（例えば、特許文献１、２参照）。この口腔内速崩壊型錠は、服用後に口腔内で溶解又は崩壊し、高齢者や小児などにとっても容易に服用できるようにした錠剤である。
口腔内速崩壊型錠には、口腔内における速やかな溶解又は崩壊性が求められており種々の技術が提案されている。例えば、特許文献３には、グルコノラクトン又はプルランから選らばれる化合物を添加してなる速崩壊性の圧縮成型製剤が開示されている。
口腔内速崩壊型錠には、口腔内における速やかな溶解又は崩壊性が求められており種々の技術が提案されている。例えば、特許文献３には、グルコノラクトン又はプルランから選らばれる化合物を添加してなる速崩壊性の圧縮成型製剤が開示されている。
また、口腔内速崩壊型錠の製造に関しては、例えば、特許文献１には、薬効成分と糖類と水分とを含む混合物を打錠する方法が開示されている。また、口腔内速崩壊錠の製造過程において、造粒物を製造する方法についても開示されている（特許文献３〜５参照）。
例えば、ベニジピン塩酸塩の如く、酸性条件下における溶解性は高いが、中性条件下における溶解性の低い活性薬剤を含む口腔内崩壊型錠については、胃酸の分泌が少ない患者が服用した際において吸収性が低下することが懸念される。しかしながら、酸性条件下における溶解性が高く且つ中性条件下における溶解性が低い活性薬剤を含みながらも、中性条件下での水溶性が高く、優れた口腔内崩壊性を有する口腔内崩壊型錠は、未だ提供されていないのが現状である。
本発明は、前記状況に鑑みなされたものであり、以下の目的を達成することを課題とする。
即ち、本発明の目的は、酸性条件下で溶解性が高く且つ中性条件下での溶解性が低い活性薬剤を含みながらも、中性条件下での水溶性が高く、口腔内における優れた崩壊性を有する口腔内崩壊型錠、及び、該口腔内崩壊型錠の製造方法を提供することにある。
即ち、本発明の目的は、酸性条件下で溶解性が高く且つ中性条件下での溶解性が低い活性薬剤を含みながらも、中性条件下での水溶性が高く、口腔内における優れた崩壊性を有する口腔内崩壊型錠、及び、該口腔内崩壊型錠の製造方法を提供することにある。
前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞ ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する口腔内崩壊型錠であって、
前記活性薬剤がベニジピン塩酸塩であり、前記ラクトン構造を有する化合物がグルコノラクトンである、口腔内崩壊型錠。
＜２＞ 前記活性薬剤と前記ラクトン構造を有する化合物とを含む造粒物を含む＜１＞に記載の口腔内崩壊型錠。
＜３＞ 更に、糖アルコールを含有する＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊型錠。
＜４＞ ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤を含む造粒物を得ること、及び、
前記造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を打錠することを含み、
前記造粒物又は前記打錠末が、ラクトン構造を有する化合物を含む口腔内崩壊型錠の製造方法であって、
前記活性薬剤がベニジピン塩酸塩であり、前記ラクトン構造を有する化合物がグルコノラクトンである、口腔内崩壊型錠の製造方法。
＜５＞ 前記造粒物が前記ラクトン構造を有する化合物を含む＜４＞に記載の口腔内崩壊型錠の製造方法。
＜６＞ 前記造粒物及び前記打錠末が糖アルコールを含む＜４＞又は＜５＞に記載の口腔内崩壊型錠の製造方法。
＜１＞ ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する口腔内崩壊型錠であって、
前記活性薬剤がベニジピン塩酸塩であり、前記ラクトン構造を有する化合物がグルコノラクトンである、口腔内崩壊型錠。
＜２＞ 前記活性薬剤と前記ラクトン構造を有する化合物とを含む造粒物を含む＜１＞に記載の口腔内崩壊型錠。
＜３＞ 更に、糖アルコールを含有する＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊型錠。
＜４＞ ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤を含む造粒物を得ること、及び、
前記造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を打錠することを含み、
前記造粒物又は前記打錠末が、ラクトン構造を有する化合物を含む口腔内崩壊型錠の製造方法であって、
前記活性薬剤がベニジピン塩酸塩であり、前記ラクトン構造を有する化合物がグルコノラクトンである、口腔内崩壊型錠の製造方法。
＜５＞ 前記造粒物が前記ラクトン構造を有する化合物を含む＜４＞に記載の口腔内崩壊型錠の製造方法。
＜６＞ 前記造粒物及び前記打錠末が糖アルコールを含む＜４＞又は＜５＞に記載の口腔内崩壊型錠の製造方法。
本発明によれば、酸性条件下における溶解性が高く且つ中性条件下における溶解性が低い活性薬剤を含みながらも、中性条件下での水溶性が高く、口腔内における優れた崩壊性を有する口腔内崩壊型錠、及び、該口腔内崩壊型錠の製造方法を提供することができる。
以下、本発明の口腔内崩壊型錠及びその製造方法について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の作用が達成されれば、本用語に含まれる。
本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の作用が達成されれば、本用語に含まれる。
（１）口腔内崩壊型錠
本発明の口腔内崩壊型錠は、ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤（以下、適宜、「特定活性薬剤」と称する。）、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する。
本発明の口腔内崩壊型錠は、ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤（以下、適宜、「特定活性薬剤」と称する。）、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する。
本発明の口腔内崩壊型錠は、口腔内において、速やかに崩壊して、細かな粒子状に懸濁分散し、或いは、その成分の少なくとも一部が溶解する錠剤である。
本発明の口腔内崩壊型錠の好適な態様の一つは、その製造に際して予め造粒された造粒物を用いて形成される態様である。本発明においては、該造粒物に、上述した特定活性薬剤とラクトン構造を有する化合物とを含むことが好ましい。かかる態様を採ることにより、本発明の口腔内崩壊型錠は、口腔内における崩壊性がより向上する。
口腔内崩壊型錠が造粒物を用いて形成される態様であることは、錠剤断面の表面分析や表面観察などにより確認することができる。
以下、本発明の口腔内崩壊型錠に含有される必須成分及び所望により含有される任意成分について説明する。
＜特定活性薬剤＞
本発明の口腔内崩壊型錠は、ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤（特定活性薬剤）を含有する。
本発明の口腔内崩壊型錠は、ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤（特定活性薬剤）を含有する。
本発明の口腔内崩壊型錠は、３７℃において、ｐＨ６．８の中性水に対しては、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満（更には、０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であるものも好適に含まれる。）の溶解度を示し極めて難溶か又は溶解しない一方で、ｐＨ４．０の酸性水に対しては、０．１ｍｇ／ｍＬ以上（更には、０．２ｍｇ／ｍＬ以上のものも好適に含まれる。）の溶解度を示す特定活性薬剤を含みながらも、中性条件下での水溶性が高く、口腔内における優れた崩壊性を発揮することができる。
本発明において、特定活性薬剤のｐＨ６．８の範囲の中性水に対する３７℃における溶解度は、ｐＨ６．８である不純物を含まない蒸留水を用いて測定した溶解度である。また、特定活性薬剤のｐＨ４．０の酸性水にする３７℃における溶解度は、不純物を含まない蒸留水に対し、クエン酸、リン酸水素塩、等を添加して、ｐＨ４．０に調整したものを用いて測定した溶解度である。
特定活性薬剤としては、上記の溶解度を示すものであれば特に限定されない。
本発明における特定活性薬剤の例としては、ベニジピン塩酸塩（３７℃、ｐＨ６．８の溶解度＝１．７×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．０の溶解度＝０．２５ｍｇ／ｍＬ）であることが特に好ましい。
本発明における特定活性薬剤の例としては、ベニジピン塩酸塩（３７℃、ｐＨ６．８の溶解度＝１．７×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．０の溶解度＝０．２５ｍｇ／ｍＬ）であることが特に好ましい。
本発明の口腔内崩壊型錠における特定活性薬剤の含有量としては、特定活性薬剤の種類及び性状に応じて適宜設定することができる。
＜ラクトン構造を有する化合物＞
本発明の口腔内崩壊型錠は、ラクトン構造を有する化合物を含有する。
該ラクトン構造を有する化合物を含有することで、本発明の口腔内崩壊型錠は、口腔内における優れた崩壊性を示すと共に、中性条件下（ｐＨ６．８）においても速やかに水に対して溶解することができる。
本発明の口腔内崩壊型錠は、ラクトン構造を有する化合物を含有する。
該ラクトン構造を有する化合物を含有することで、本発明の口腔内崩壊型錠は、口腔内における優れた崩壊性を示すと共に、中性条件下（ｐＨ６．８）においても速やかに水に対して溶解することができる。
本発明におけるラクトン構造を有する化合物としては、医薬品添加物として用いうるラクトン構造を有する化合物であれば特に限定されない。
ラクトン構造を有する化合物の中でも、溶解性向上の観点からは、グルコノラクトンが特に好ましい。グルコノラクトンは、ラクトン環の位置によって、γ−グルコノラクトンと、δ−グルコノラクトンがあるが、δ−グルコノラクトンがより好ましい
本発明の口腔内崩壊型錠におけるラクトン構造を有する化合物の含有量としては、口腔内崩壊型錠に含有される全成分に対し、質量基準で、０．１質量％〜１０質量％であることが好ましく、０．１質量％〜５．０質量％であることがより好ましく、０．１質量％〜３質量％であることが更に好ましい。
＜フマル酸ステアリルナトリウム＞
本発明の口腔内崩壊型錠は、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。該フマル酸ステアリルナトリウムは、滑沢剤として機能しうる成分である。
本発明の口腔内崩壊型錠は、特定活性薬剤及びラクトン構造を有する化合物と共に、フマル酸ステアリルナトリウムを選択的に含有することにより、酸性条件下で溶解性が高く且つ中性条件下での溶解性が低い活性薬剤を含みながらも、崩壊性に特に優れた口腔内崩壊型錠とすることができる。
本発明の口腔内崩壊型錠は、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。該フマル酸ステアリルナトリウムは、滑沢剤として機能しうる成分である。
本発明の口腔内崩壊型錠は、特定活性薬剤及びラクトン構造を有する化合物と共に、フマル酸ステアリルナトリウムを選択的に含有することにより、酸性条件下で溶解性が高く且つ中性条件下での溶解性が低い活性薬剤を含みながらも、崩壊性に特に優れた口腔内崩壊型錠とすることができる。
フマル酸ステアリルナトリウムは、例えば、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社等から、市販品として入手することができる。
本発明の口腔内崩壊型錠におけるフマル酸ステアリルナトリウムの含有量としては、口腔内崩壊型錠に含有される全成分に対し、質量基準で、０．１質量％〜２．０質量％であることが好ましく、０．１質量％〜１．０質量％であることがより好ましく、０．５質量％〜１．０質量％であることが更に好ましい。
＜他の成分＞
本発明の口腔内崩壊型錠は、必須成分である、特定活性薬剤、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムと共に、他の成分を含有することが好ましい。
本発明の口腔内崩壊型錠は、必須成分である、特定活性薬剤、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムと共に、他の成分を含有することが好ましい。
他の成分としては、製剤用添加物として公知のものを適用することができ、例えば、崩壊剤、賦形剤、滑択剤、結合剤等として機能しうる他の成分、他の添加剤などが挙げられ、１の成分が２以上の機能を担うものであってもよい。
以下、本発明の口腔内崩壊型錠に適用しうる好適な他の成分について説明するが、これらに限定されるものではない。
≪崩壊剤≫
本発明の口腔内崩壊型錠は、崩壊剤を含有することが好ましい。
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチやバレイショデンプンなどのデンプン、部分アルファー化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが例示される。
これら崩壊剤の中でも、崩壊性の点からは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
本発明の口腔内崩壊型錠は、崩壊剤を含有することが好ましい。
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチやバレイショデンプンなどのデンプン、部分アルファー化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが例示される。
これら崩壊剤の中でも、崩壊性の点からは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
口腔内崩壊型錠における崩壊剤の含有量は、適宜設定することができるが、口腔内崩壊型錠に含有される全成分に対し、質量基準で、０．１質量％〜２０質量％であることが好ましい。
≪糖アルコール及びその他の糖類≫
本発明の口腔内崩壊型錠は、糖アルコール及びその他の糖類を含有することが好ましい。該糖アルコール及びその他の糖類は、賦形剤として機能しうる成分として添加されることが好ましい。
本発明の口腔内崩壊型錠は、糖アルコール及びその他の糖類を含有することが好ましい。該糖アルコール及びその他の糖類は、賦形剤として機能しうる成分として添加されることが好ましい。
糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、Ｄ−マンニトール、エリスリトールが好ましい。また、口腔内崩壊型錠の溶解性の点からは、エリスリトールを含有することが好ましい。
また、糖アルコール以外にも、その他の糖類として、乳糖やトレハロースなどを添加してもよい。
本発明の口腔内崩壊型錠が、その製造に際して予め造粒された造粒物を用いて形成される態様ある場合、糖アルコールの一部は、造粒物中に混合されてもよい。
口腔内崩壊型錠における糖アルコールの含有量は、適宜設定することができるが、口腔内崩壊型錠に含有される全成分に対し、質量基準で、０．１質量％〜８０質量％であることが好ましい。
≪結合剤≫
本発明の口腔内崩壊型錠は、結合剤を含有することが好ましい。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化澱粉、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
これらの結合剤の中でも、結合性が高いという点からは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
本発明の口腔内崩壊型錠は、結合剤を含有することが好ましい。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化澱粉、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
これらの結合剤の中でも、結合性が高いという点からは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
口腔内崩壊型錠における結合剤の含有量は、適宜設定することができるが、造粒物の全質量に対し、１．０質量％〜１０．０質量％であることが好ましい。
≪他の添加剤≫
本発明の口腔内崩壊型錠は、他の添加剤を含有してもよい。
他の添加剤としては、例えば、アスパルテームのような甘味剤、香料、着色剤、安定化剤などが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊型錠は、他の添加剤を含有してもよい。
他の添加剤としては、例えば、アスパルテームのような甘味剤、香料、着色剤、安定化剤などが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊型錠の形状としては、通常適用される形状であれば特に制限はなく、碁石状、円盤状、ラグビー型、等を挙げることができる。ラグビー型は噛み砕き易さに優れているが、飲み込み易さとの両立の観点から、円盤状が好ましい
また、本発明の口腔内崩壊型錠の硬度は、特に制限はないが、口溶け、輸送安定性、自動分封機の対応などの観点から、錠剤硬度計による測定で、３０Ｎ以上１００Ｎ以下であることが好ましく、４０Ｎ以上７０Ｎ以下であることがより好ましい。
本発明の口腔内崩壊型錠は、以下に詳述する口腔内崩壊型錠の製造方法（本発明の製造方法）により、好適に製造することができる。
（２）口腔内崩壊型錠の製造方法
本発明の口腔内崩壊型錠の製造方法は、前述した本発明の口腔内崩壊型錠の好適な製造方法であり、ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤（特定活性薬剤）を得ること（以下、第１の工程と称する。）、及び、前記造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を圧打錠すること（以下、第２の工程と称する。）を含み、前記造粒物又は前記打錠末が、ラクトン構造を有する化合物を含む口腔内崩壊型錠の製造方法である。
本発明の製造方法では、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
本発明の口腔内崩壊型錠の製造方法は、前述した本発明の口腔内崩壊型錠の好適な製造方法であり、ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤（特定活性薬剤）を得ること（以下、第１の工程と称する。）、及び、前記造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を圧打錠すること（以下、第２の工程と称する。）を含み、前記造粒物又は前記打錠末が、ラクトン構造を有する化合物を含む口腔内崩壊型錠の製造方法である。
本発明の製造方法では、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
＜第１の工程＞
第１の工程では、特定活性薬剤及びラクトン構造を有する化合物を含む造粒物を得る。
造粒物は、特定活性薬剤を含む混合物と、別途調製した結合液と、を用いて湿式造粒法によって調製されることが好ましい。
本発明に適用しうる湿式造粒法としては、例えば、特許第４４６１７７号明細書、等に記載の方法を参照することができる。
第１の工程では、特定活性薬剤及びラクトン構造を有する化合物を含む造粒物を得る。
造粒物は、特定活性薬剤を含む混合物と、別途調製した結合液と、を用いて湿式造粒法によって調製されることが好ましい。
本発明に適用しうる湿式造粒法としては、例えば、特許第４４６１７７号明細書、等に記載の方法を参照することができる。
混合物は、特定活性薬剤と含むことを要し、更に、ラクトン構造を有する化合物及び糖アルコールを含むことが好ましい。
特定活性薬剤は、本発明の口腔内崩壊型錠が含有する特定活性薬剤として前述したものであり、ベニジピン塩酸塩であることが好ましい。
ラクトン構造を有する化合物は、本発明の口腔内崩壊型錠が含有するラクトン構造を有する化合物として前述したものであり、グルコノラクトンであることが好ましい。
ラクトン構造を有する化合物は、第１の工程における造粒物の形成には用いず、後述する第２の工程にて得る打錠末にのみ用いてもよいが、崩壊性向上の観点からは、第１の工程おいて造粒物を形成する際に用いることが特に好ましい。
混合物が含有する糖アルコールとしては、本発明の口腔内崩壊型錠が含有しうる糖アルコールの例として挙げたものが好ましく、その中でも、Ｄ−マンニトールを用いることがより好ましい。
混合物は、更に、口腔内崩壊型錠が含有しうる他の成分を含むものであってもよい。
混合物の調製は、該混合物に含有させる各成分を、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（製））等の公知の混合器を用いて、攪拌して混合することにより調製すればよい。
結合液としては、結合剤を含む水溶液であることが好ましい。
結合剤としては、本発明の口腔内崩壊型錠が含有しうる結合剤の例として挙げたものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
結合液に含まれる溶媒としては、水又はエタノールを含む水が使用されることが好ましい。
結合液における結合剤の含有量は、０．１質量％〜１０質量％が好ましい。
結合剤としては、本発明の口腔内崩壊型錠が含有しうる結合剤の例として挙げたものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
結合液に含まれる溶媒としては、水又はエタノールを含む水が使用されることが好ましい。
結合液における結合剤の含有量は、０．１質量％〜１０質量％が好ましい。
造粒物の造粒方法としては、公知の湿式造粒方法を適用することができ、その中でも、流動層造粒機に混合物を仕込み、結合液を噴霧して造粒する流動層造粒方法が最適である。
得られた造粒物は、通風式棚型乾燥機または流動層乾燥機を用いて乾燥されることが好ましい。乾燥後の造粒物における水分含量としては、０．１質量％〜３質量％であることが好ましい。
流動層造粒方法に適用される造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、（株）パウレック製）、などが挙げられる。
第１の工程で得られた造粒物の大きさは、造粒物の投影面積の最大径として、５０μｍ〜５００μｍの粒状物であることが好ましく、好ましくは１００μｍ〜３００μｍの最大径を有する粒状物であるが、本発明では特に制限されない。
＜第２の工程＞
第２の工程では、第１の工程にて選られた造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を打錠する。
第２の工程では、第１の工程にて選られた造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を打錠する。
第２の工程では、先ず、第１の工程にて選られた造粒物と、フマル酸ステアリルナトリウムとを混合して打錠末を得る。
打錠末は、ラクトン構造を有する化合物を含むものであってもよい。
打錠末は、更に、糖アルコール、崩壊剤、を添加することが好ましい。打錠末に含まれる糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどが好ましい。
糖アルコールのうち、エリスリトールは、水に速やかに溶け、清涼感があるなどの観点から、本工程における打錠末の調製の際に後添加されることが特に好ましい。
打錠末は、更に、口腔内崩壊型錠が含有しうる他の成分（甘味料、香料などを含むものであってもよい。
打錠末は、更に、糖アルコール、崩壊剤、を添加することが好ましい。打錠末に含まれる糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどが好ましい。
糖アルコールのうち、エリスリトールは、水に速やかに溶け、清涼感があるなどの観点から、本工程における打錠末の調製の際に後添加されることが特に好ましい。
打錠末は、更に、口腔内崩壊型錠が含有しうる他の成分（甘味料、香料などを含むものであってもよい。
打錠末の調製は、第１の工程にて得られた造粒物、及び、該打錠末に含有させる各成分を、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））等の公知の混合器を用いて攪拌して混合することにより調製すればよい。
次いで、得られた打錠末を打錠する。
第２工程に適用される打錠方法としては、この目的で一般に適用されている方法をそのまま適用すればよく、特に制限はない。
第２工程に適用される打錠方法としては、この目的で一般に適用されている方法をそのまま適用すればよく、特に制限はない。
打錠力としては、１ｋＮ以上１０ｋＮｆ以下であることが好ましく、２ｋＮ以上８ｋＮ以下であることがより好ましい。
打錠する際の温度としては、特に制限はなく、例えば２０℃〜４０℃のような通常の温度条件を適用することができる。
第２の工程に適用しうる打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）が挙げられる。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は、質量基準である。
以下の実施例及び比較例で用いた各成分の詳細は以下の通りである。
・ベニジピン塩酸塩（３７℃、ｐＨ６．８の溶解度＝１．７×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．０の溶解度＝０．２５ｍｇ／ｍＬ）
・Ｄ−マンニトール（商品名：マンニット−Ｐ、三菱フードテック（株）製）
・グルコノラクトン（扶桑化学工業（株）製）
・ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製）
・クロスポビドン（ＩＳＰ社製）
・Ｆ−Ｍｅｌｔ（富士化学工業（株）製）
・エリスリトール（物産フードサイエンス（株）製）
・フマル酸ステアリルＮａ（JRS PHARMA製）
・ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）
・ベニジピン塩酸塩（３７℃、ｐＨ６．８の溶解度＝１．７×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．０の溶解度＝０．２５ｍｇ／ｍＬ）
・Ｄ−マンニトール（商品名：マンニット−Ｐ、三菱フードテック（株）製）
・グルコノラクトン（扶桑化学工業（株）製）
・ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製）
・クロスポビドン（ＩＳＰ社製）
・Ｆ−Ｍｅｌｔ（富士化学工業（株）製）
・エリスリトール（物産フードサイエンス（株）製）
・フマル酸ステアリルＮａ（JRS PHARMA製）
・ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）
以下の実施例及び比較例で用いた、流動層造粒機、及び、ロータリー打錠機の詳細は以下の通りである。
・流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）
・ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）
・流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）
・ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）
［実施例１］
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ５．１部、Ｄ−マンニトール １５０部、及びグルコノラクトン ７．２部を混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１６２．３部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを５．１部含有するように、該流動層造粒機にて造粒し、造粒物を得た。
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ５．１部、Ｄ−マンニトール １５０部、及びグルコノラクトン ７．２部を混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１６２．３部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを５．１部含有するように、該流動層造粒機にて造粒し、造粒物を得た。
＜打錠末の調製＞
得られた造粒物１００部に、クロスポビドン１８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、エリスリトール ３６部、及びフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
得られた造粒物１００部に、クロスポビドン１８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、エリスリトール ３６部、及びフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
＜錠剤の作製＞〉
得られた打錠末１２０ｍｇを、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例１の口腔内崩壊型錠を得た。
得られた打錠末１２０ｍｇを、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例１の口腔内崩壊型錠を得た。
［実施例２］
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ６．８部、Ｄ−マンニトール １２０部、及びグルコノラクトン ９．６部を混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１３６．４部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを６．９部含有するように、該流動層造粒機にて造粒して、造粒物を得た。
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ６．８部、Ｄ−マンニトール １２０部、及びグルコノラクトン ９．６部を混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１３６．４部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを６．９部含有するように、該流動層造粒機にて造粒して、造粒物を得た。
＜打錠末の調製＞
得られた造粒物 ６４部に、クロスポビドン １８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、Ｄ−マンニトール ３６部、エリスリトール ３６部、及びフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
得られた造粒物 ６４部に、クロスポビドン １８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、Ｄ−マンニトール ３６部、エリスリトール ３６部、及びフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
＜錠剤の作製＞〉
得られた打錠末１２０ｍｇを、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧 ５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例２の口腔内崩壊型錠を得た。
得られた打錠末１２０ｍｇを、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧 ５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例２の口腔内崩壊型錠を得た。
［実施例３］
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ６．８部、Ｄ−マンニトール １２０部、及びグルコノラクトン ９．６部を混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１３６．４部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを６．９部含有するように、該流動層造粒機にて造粒して、造粒物を得た。
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ６．８部、Ｄ−マンニトール １２０部、及びグルコノラクトン ９．６部を混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１３６．４部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを６．９部含有するように、該流動層造粒機にて造粒して、造粒物を得た。
＜打錠末の調製＞
得られた造粒物 ５９．７部に、クロスポビドン １８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、エリスリトール ７２部、及びフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
得られた造粒物 ５９．７部に、クロスポビドン １８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、エリスリトール ７２部、及びフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
＜錠剤の作製＞
得られた打錠末１２０ｍｇを、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧 ５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例３の口腔内崩壊型錠を得た。
得られた打錠末１２０ｍｇを、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧 ５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例３の口腔内崩壊型錠を得た。
［実施例４］
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ６．８部と、Ｄ−マンニトール１２０部とを混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１２６．８部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを６．９部含有するように、該流動層造粒機にて造粒して、造粒物を得た。
＜造粒物の調製＞
ベニジピン塩酸塩 ６．８部と、Ｄ−マンニトール１２０部とを混合して、混合物を得た。
別途、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を準備した。
上記で得た混合物、及び、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１に仕込み、混合物１２６．８部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを６．９部含有するように、該流動層造粒機にて造粒して、造粒物を得た。
＜打錠末の調製＞
得られた造粒物 ５９．７部に、クロスポビドン １８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、エリスリトール ３６部、Ｄ−マンニトール ３６部、グルコノラクトン ４．３部、及びびフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
得られた造粒物 ５９．７部に、クロスポビドン １８部、Ｆ−Ｍｅｌｔ ２３部、エリスリトール ３６部、Ｄ−マンニトール ３６部、グルコノラクトン ４．３部、及びびフマル酸ステアリルＮａ １．８部を混合して、打錠末を調製した。
＜錠剤の作製＞
得られた打錠末１２０ｍｇをロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧 ５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例３の口腔内崩壊型錠を得た。
得られた打錠末１２０ｍｇをロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８Ａで、打錠圧 ５００ｋｇｆ（５ｋＮ）で打錠し、実施例３の口腔内崩壊型錠を得た。
［比較例１］
実施例１において用いたフマル酸ステアリルＮａを、ステアリン酸マグネシウムに変更し、更に、打錠圧 ９００ｋｇｆ（９ｋＮ）で打錠した以外は、実施例１と同様にして、比較例１の口腔内崩壊型錠を得た。
実施例１において用いたフマル酸ステアリルＮａを、ステアリン酸マグネシウムに変更し、更に、打錠圧 ９００ｋｇｆ（９ｋＮ）で打錠した以外は、実施例１と同様にして、比較例１の口腔内崩壊型錠を得た。
［比較例２］
実施例４において用いたフマル酸ステアリルＮａを、ステアリン酸マグネシウムに変更し、更に、打錠圧 ９００ｋｇｆ（９ｋＮ）で打錠した以外は、実施例４と同様にして比較例２の口腔内崩壊型錠を得た。
実施例４において用いたフマル酸ステアリルＮａを、ステアリン酸マグネシウムに変更し、更に、打錠圧 ９００ｋｇｆ（９ｋＮ）で打錠した以外は、実施例４と同様にして比較例２の口腔内崩壊型錠を得た。
＜評価＞
実施例及び比較例にて得られた口腔内崩壊型錠について、硬度、厚み、直径、崩壊時間を測定した。測定方法の詳細は以下の通りである。結果を下記表１に示す。
実施例及び比較例にて得られた口腔内崩壊型錠について、硬度、厚み、直径、崩壊時間を測定した。測定方法の詳細は以下の通りである。結果を下記表１に示す。
（硬度測定）
岡田精工（株）製の錠剤硬度計ＰＣ−３０（製品名）を用いて、各口腔内崩壊型錠の硬度を測定した。
岡田精工（株）製の錠剤硬度計ＰＣ−３０（製品名）を用いて、各口腔内崩壊型錠の硬度を測定した。
（厚み及び直径の測定）
各口腔内崩壊型錠の厚み及び直径を、デジタル厚さ計を用いて測定した。
各口腔内崩壊型錠の厚み及び直径を、デジタル厚さ計を用いて測定した。
（崩壊時間の測定）
各口腔内崩壊型錠の崩壊時間（秒）を、岡田精工（株）製の口腔内崩壊錠試験装置 トリコープテスタ（製品名）を用いて測定した。
各口腔内崩壊型錠の崩壊時間（秒）を、岡田精工（株）製の口腔内崩壊錠試験装置 トリコープテスタ（製品名）を用いて測定した。
表１に示されるように、実施例の各口腔内崩壊型錠は、比較例の各口腔内崩壊型錠との対比において、いずれも崩壊時間が短く、口腔内における崩壊性に優れたものであることが分かる。
また、実施例１〜３と実施例４との対比からは、造粒物に特定活性薬剤及びラクトン構造を有する化合物を含有させた場合において、よりは崩壊性に優れた口腔内崩壊型錠が得られることが分かる。
また、実施例１〜３と実施例４との対比からは、造粒物に特定活性薬剤及びラクトン構造を有する化合物を含有させた場合において、よりは崩壊性に優れた口腔内崩壊型錠が得られることが分かる。
（溶出性評価）
更に、実施例及び比較例にて得られた口腔内崩壊型錠について、溶出試験機ＤＴ−８１０（製品名、日本分光（株）製）により、溶出性を評価した。その結果、実施例の各口腔内崩壊型錠は、いずれも優れた溶出性を示すものであることが確認された。
更に、実施例及び比較例にて得られた口腔内崩壊型錠について、溶出試験機ＤＴ−８１０（製品名、日本分光（株）製）により、溶出性を評価した。その結果、実施例の各口腔内崩壊型錠は、いずれも優れた溶出性を示すものであることが確認された。
Claims (6)
- ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤、ラクトン構造を有する化合物、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する口腔内崩壊型錠であって、
前記活性薬剤がベニジピン塩酸塩であり、前記ラクトン構造を有する化合物がグルコノラクトンである、口腔内崩壊型錠。 - 前記活性薬剤と前記ラクトン構造を有する化合物とを含む造粒物を含む請求項１記載の口腔内崩壊型錠。
- 更に、糖アルコールを含有する請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊型錠。
- ｐＨ６．８の中性水に対する３７℃における溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であり、且つ、ｐＨ４．０の酸性水に対する３７℃における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上である活性薬剤を含む造粒物を得ること、及び、
前記造粒物及びフマル酸ステアリルナトリウムを少なくとも含む打錠末を得た後、該打錠末を打錠することを含み、
前記造粒物又は前記打錠末が、ラクトン構造を有する化合物を含む口腔内崩壊型錠の製造方法であって、
前記活性薬剤がベニジピン塩酸塩であり、前記ラクトン構造を有する化合物がグルコノラクトンである、口腔内崩壊型錠の製造方法。 - 前記造粒物が、前記ラクトン構造を有する化合物を含む請求項４に記載の口腔内崩壊型錠の製造方法。
- 前記造粒物及び前記打錠末が、糖アルコールを含む請求項４又は請求項５に記載の口腔内崩壊型錠の製造方法。
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