JP5798642B2 - 経口用医薬組成物 - Google Patents
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Description
現在、FTDとTPIをモル比1:0.5で配合した抗腫瘍剤「TAS−102」は経口投与可能な製剤として開発中である(非特許文献1及び2)。これまでに経口投与可能なTAS−102製剤に関しては錠剤、顆粒剤及びカプセル剤等が知られている(特許文献1及び2)。しかしながら、その製剤の品質、特に保存安定性に関しては十分に検討されていなかった。
従って、本発明の目的は、高湿度条件下でも有効成分が安定であり、経口投与可能なFTD及びTPI含有経口用医薬組成物を提供することにある。
本発明の経口用医薬組成物における有効成分であるFTD及びTPIの含有量は、剤形、投与計画等により変わり、特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれも医薬組成物中の有効成分量を1〜40質量%程度とするのが好ましい。
本発明の経口用医薬組成物における糖アルコールまたは二糖類が占める割合は、有効成分の安定性の観点から、全添加剤量の50〜100質量%であるのが好ましく、70〜100質量%の範囲がより好ましく、70〜98質量%が特に好ましい。
また、本発明の経口投与用医薬組成物には糖アルコール及び二糖類以外の賦形剤を添加してもよいが、有効成分の安定性の観点から、全賦形剤中の糖アルコールまたは二糖類の占める割合は、50質量%以上が好ましく、70質量%以上がより好ましく、90質量%以上がより好ましく、100質量%が特に好ましい。
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコール等を挙げることができる。滑沢剤としては硬化油、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができ、好ましくは硬化油又はステアリン酸であり、より好ましくはステアリン酸である。着色剤としては、食用黄色5号色素、食用青色2号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ及びレモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、l−メントール、カンフル及びハッカ等が挙げられる。これらは、単独でまたは2種以上組み合わせて使用しても良い。
ここで結合剤の含有量は、全組成物中、0.001〜5質量%が好ましく、0.01〜3質量%がより好ましい。滑沢剤の含有量は、全組成物中、0.001〜3質量%が好ましく、0.01〜2質量%がより好ましい。
本発明の経口用医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等が挙げられる。錠剤にはチュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤や口腔内で速やかに溶解または崩壊し、水なしでも服用できる組成物を含み、また用時溶解して用いる発泡錠も含む。顆粒剤、散剤及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解し、水なしで服用できる粉粒状物を含む。
[2]金属塩が、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から選択される[1]記載の経口用医薬組成物。
[3]金属塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される[1]又は[2]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[4]金属塩の含有量が、FTD 1質量部に対して0〜0.1質量部、好ましくは0〜0.05質量部、より好ましくは0〜0.01質量部、さらに好ましくは0質量部である[1]〜[3]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[5]金属塩からなる添加剤を実質的に含有せず、かつ賦形剤として糖アルコール又は二糖類を含有する[1]〜[4]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[6]賦形剤として含有する糖アルコール又は二糖類が、乳糖、精製白糖、エリスリトール及びマンニトールから選ばれる1種又は2種以上、好ましくは乳糖、精製白糖及びマンニトールから選ばれる1種又は2種以上である[5]記載の経口用医薬組成物。
[7]糖アルコール又は二糖類の含有量が、FTD 1質量部に対して3.6質量部以上、好ましくは3.6〜50質量部、より好ましくは3.7〜25質量部、さらに好ましくは3.7〜10質量部である[6]記載の経口用医薬組成物。
[8]更に、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンから選ばれる1種又は2種以上、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる1種又は2種以上、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる1種又は2種を含有する[1]〜[7]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[9]崩壊剤の含有量が、組成物全量中、2〜16質量%、好ましくは3〜13質量%、より好ましくは3〜10質量%、特に好ましくは3〜7質量%である[8]記載の経口用医薬組成物。
[10]更に、滑沢剤として、硬化油、ステアリン酸及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種又は2種以上、好ましくは硬化油及びステアリン酸を1種又は2種、より好ましくはステアリン酸を含有する[1]〜[9]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[11]滑沢剤の含有量が、全組成物中、0.001〜3質量%、好ましくは0.01〜2質量%である[10]記載の経口用医薬組成物。
[12]FTD及びTPIをモル比1:0.5で含有する[1]〜[11]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[13]FTD及びTPIを有効成分としてモル比1:0.5で含有し、金属塩からなる添加剤を実質的に含有せず、賦形剤として乳糖、精製白糖又はマンニトールから選ばれる1種又は2種以上(好ましくは乳糖)を含有し、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びカルメロースから選ばれる1種又は2種以上(好ましくはコーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる1種又は2種)を含有し、滑沢剤として硬化油及びステアリン酸を1種又は2種(好ましくはステアリン酸)含有する[1]〜[12]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[14]製剤形態が、造粒物、圧縮成形物又は混合物である[1]〜[13]のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
[15][1]〜[14]のいずれかに記載の経口用組成物をコーティングしてなる経口用医薬製剤。
FTD 1g、TPI 0.471g、乳糖水和物 3.779g、カルメロース「NS−300」(五徳薬品製)0.75g及びステアリン酸0.15gを乳鉢中で充分混合後、123mgを秤取し、φ7mm、R10mmの杵及び油圧プレス(理研精機製)を用い、1トンで圧縮成型して錠剤を得た(表1参照)。
カルメロースを添加しないこと以外は、実施例1と同様の方法に従って錠剤を得た。ただし、錠剤質量はFTD 20mgに相当する質量とするために108mgとした(表1参照)。
カルメロースの代わりにコーンスターチ「コーンスターチW」(日本食品化工製)を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って錠剤を得た(表1参照)。
カルメロースの代わりに部分アルファー化デンプン「PCS(PC−10)」(旭化成ケミカルズ製)を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って錠剤を得た(表1参照)。
カルメロースの代わりにカルメロースカルシウム「E.C.G−505」(五徳薬品製)を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って錠剤を得た(表1参照)。
カルメロースの代わりにクロスカルメロースナトリウム「Ac−Di−Sol」(旭化成工業製)を用いた以外は、実施例1と同様の方法に従って錠剤を得た(表1参照)。
実施例1〜4及び比較例1、2で得られた錠剤を40℃/75%R.H.で4週間保存した。また比較のために5℃(気密容器)保存品も調製した。
生成した類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を表1に示す。なお、総類縁物質量とはFTD、TPI及び添加剤以外のピークを類縁物質ピークとし、この面積から有効成分面積をもとに類縁物質量を算出した総和をいう。
FTD 30g、TPI 14.13g、乳糖水和物 270.87g及びカルメロース45gを撹拌混合造粒装置(装置名「バーチカルグラニュレーター VG−05」、パウレック製)に仕込み、精製水/エタノール(1:1)混液を添加して造粒を行った。造粒品を流動層乾燥装置(装置名「フローコーター MINI」、フロイント産業製)を用いて乾燥後、目開き600μmの篩で篩過し、整粒品を得た。
この整粒品2.4gと滑沢剤としてステアリン酸(日本油脂製)0.6gをポリ袋中で混合後、150mgを秤取し、φ7mm、R10mmの杵及び油圧プレスを用い、1トンで圧縮成型して錠剤を得た。
ステアリン酸を添加しないこと以外は、実施例5と同様の方法に従って錠剤を得た。ただし、錠剤質量はFTD 10mgに相当する質量とするために120mgとした。
ステアリン酸の代わりに硬化ヒマシ油「ラブリワックス−101」(フロイント産業製)を用いた以外は、実施例5と同様の方法に従って錠剤を得た。
ステアリン酸の代わりにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)を用いた以外は、実施例5と同様の方法に従って錠剤を得た。
試験例1に記載の方法に準じて、実施例5〜7及び比較例3で得られた錠剤を60℃/80%R.H.で8日間保存した。生成した類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を表2に示す。
FTD400g、TPI188.4g、乳糖水和物1511.6g、カルメロース300g及びステアリン酸40gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径15mm、質量800mgの錠剤とした後、破砕機により破砕、造粒品を得た。更にこの造粒品122部に対しステアリン酸1部を添加、ポリ袋内で混合し、ロータリー打錠機を用いて径7mm、質量123mgの素錠を得た(表3参照)。
FTD1部とTPI0.471部の混合品1g、乳糖水和物6g及びカルメロース1gを乳鉢で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量235.36mgの素錠を得た(表3参照)。
FTD1200g、TPI565.2g、乳糖水和物7258.8g、部分アルファー化デンプン480g及びステアリン酸96gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量120mgの素錠を得た(表3参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物371.9g、部分アルファー化デンプン100g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量125mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物371.9g、部分アルファー化デンプン25g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量110mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物371.9g、部分アルファー化デンプン50g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量115mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物521.9g、部分アルファー化デンプン75g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量150mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD100g、TPI47.1g、乳糖水和物671.9g、部分アルファー化デンプン75g及びステアリン酸6gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径7mm、質量150mgの素錠を得た(表4参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD50g、TPI23.55g、乳糖水和物226.45g及びステアリン酸3gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量121.2mgの素錠を得た(表5参照)。
実施例10に記載の方法に準じ、FTD50g、TPI23.55g、乳糖水和物211.45g、崩壊剤(コーンスターチ、部分アルファー化デンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか)15g及びステアリン酸3gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量121.2mgの素錠を得た(表5参照)。
実施例17に記載の方法に準じ、FTD50g、TPI23.55g、乳糖水和物196.45g、崩壊剤(コーンスターチ、部分アルファー化デンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか)30g及びステアリン酸3gをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量121.2mgの素錠を得た(表5参照)。
試験例1に記載の方法に準じて、実施例16、17及び18で得られた錠剤を40℃/75%R.H.開放にて2週間保管し、総類縁物質量を測定した(表5参照)。
結果、いずれの錠剤においても著しい類縁物質増加は認められなかった。
Claims (13)
- α,α,α−トリフルオロチミジン及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩を有効成分として含み、賦形剤として糖アルコール又は二糖類を含有し、滑沢剤として硬化油、ステアリン酸及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種又は2種以上を含有し、金属塩からなる添加剤を含有しない、コーティングされていない錠剤。
- 金属塩が、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から選択される請求項1記載の錠剤。
- 金属塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される請求項1または2に記載の錠剤。
- 賦形剤として含有する糖アルコール又は二糖類が、乳糖、精製白糖、エリスリトール及びマンニトールから選ばれる1種又は2種以上である請求項1〜3のいずれかに記載の錠剤。
- 糖アルコール又は二糖類の含有量が、α,α,α−トリフルオロチミジン1質量部に対して3.6質量部以上である請求項1〜4のいずれかに記載の錠剤。
- 更に、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロース及びクロスポビドンから選ばれる1種又は2種以上を含有する請求項1〜5のいずれかに記載の錠剤。
- 崩壊剤の含有量が、組成物全量中、2〜16質量%である請求項6記載の錠剤。
- 滑沢剤の含有量が、全組成物中、0.001〜3質量%である請求項1〜7のいずれかに記載の錠剤。
- α,α,α−トリフルオロチミジン及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩をモル比1:0.5で含有する請求項1〜8のいずれかに記載の錠剤。
- α,α,α−トリフルオロチミジン及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩を有効成分としてモル比1:0.5で含有し、金属塩からなる添加剤を含有せず、賦形剤として乳糖、精製白糖又はマンニトールから選ばれる1種又は2種以上を含有し、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びカルメロースから選ばれる1種又は2種以上を含有し、滑沢剤として硬化油及びステアリン酸を1種又は2種含有する請求項1〜9のいずれかに記載の錠剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の錠剤をコーティングしてなるコーティング錠。
- 錠剤表面にステアリン酸マグネシウムを含有する請求項11記載のコーティング錠。
- α,α,α−トリフルオロチミジン及び5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩を有効成分として含むコーティングされていない錠剤に、賦形剤として糖アルコール又は二糖類を配合し、滑沢剤として硬化油、ステアリン酸及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる1種又は2種以上を配合し、金属塩からなる添加剤を配合しないことを特徴とする、コーティングされていない錠剤中の前記有効成分の安定化方法。
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