KR101740105B1

KR101740105B1 - 경구용 의약 조성물

Info

Publication number: KR101740105B1
Application number: KR1020147022338A
Authority: KR
Inventors: 요시토 오니시; 데츠오 오가타
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2012-02-15
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2017-05-25
Also published as: US20200289411A1; BR112014017633A8; HUE050840T2; PT2815752T; CY1123372T1; US20140363512A1; KR20150001718A; DK2815752T3; RU2014137158A; CN104105490A; HK1199821A1; SG11201403875VA; EP2815752A4; RS60552B1; EP2815752B1; CA2863018A1; PL2815752T3; JPWO2013122135A1; RU2639473C2; ES2804674T3

Abstract

고습도 조건하에서도 안정적이고 경구 투여 가능한 FTD 및 TPI 함유 경구용 의약 조성물을 제공한다.
α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 유효 성분으로서 함유하고, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않는 경구용 의약 조성물.

Description

경구용 의약 조성물{ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염 (TPI) 을 함유하는 경구용 의약 조성물에 관한 것이다.

α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염 (TPI) 을 함유하는 배합제는 티미딜레이트 생성 저해 작용과 DNA 로의 도입에 의한 DNA 합성 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘하는 FTD 에 티미딘포스포릴라아제 저해 작용을 갖는 TPI 를 배합함으로써 FTD의 생체 내에서의 분해를 억제하여 항종양 효과를 증강시킨 항종양제이다 (특허문헌 1).

현재, FTD 와 TPI 를 몰비 1：0.5 로 배합한 항종양제 「TAS-102」는 경구 투여 가능한 제제로서 개발 중이다 (비특허문헌 1 및 2). 지금까지 경구 투여 가능한 TAS-102 제제에 관해서는 정제, 과립제 및 캡슐제 등이 알려져 있다 (특허문헌 1 및 2). 그러나, 그 제제의 품질, 특히 보존 안정성에 관해서는 충분히 검토되어 있지 않았다.

한편, 의료 현장에서는 오복용 방지나 복약 컴플리언스를 향상시키기 위해, 여러 가지 약제를 1 회 복용분별로 포장하는 일포화 (一包化) 를 진행하고 있고, 방습 포장이 없어도 안정적이고 고품질인 제제가 요망되고 있다. 또, 방습 포장되어 있는 경우에도, 개봉 후의 흡습에 의한 품질 저하를 억제하기 위해 제제 처방을 연구할 필요가 있다.

국제 공개 제96/30346호 팜플렛 국제 공개 제2006/80327호 팜플렛

International Journal of Oncology 25 : 571-578, 2004 Invest New Drugs 26 (5): 445-54, Oct 2008.

본 발명자는 상기 FTD 및 TPI 에 여러 가지 제제 첨가물을 배합하고, 얻어진 조성물을 여러 가지 조건에 있어서의 보존 안정성에 대해 검토한 결과, 배합한 제제 첨가물의 종류에 따라 보존, 특히 고습도 조건하에 보존하면, FTD 및 TPI 의 유연 물질의 양이 증가하는 것이 판명되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 고습도 조건하에서도 유효 성분이 안정되고, 경구 투여 가능한 FTD 및 TPI 함유 경구용 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.

그래서 본 발명자는 FTD 및 TPI 에 여러 가지 첨가제를 배합하여 그 보존 안정성을 평가해 온 결과, 금속염을 첨가제로서 사용한 조성물을 보존하면 유연 물질량이 증가하는 점에서, 그 금속염을 실질적으로 함유시키지 않으면, 안정된 경구용 의약 조성물이 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 FTD 및 TPI 를 유효 성분으로서 함유하고, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않는 경구용 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 경구용 의약 조성물을 코팅하여 이루어지는 경구용 의약 제제를 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 고온 및/또는 고습도 조건하에서도 제제의 안정성이 확보되기 때문에 고품질의 제제를 환자 및 의료 종사자에게 제공할 수 있다.

본 발명의 경구용 의약 조성물의 유효 성분은 FTD 및 TPI 이다. 조성물 중의 FTD 및 TPI 의 함유 몰비는 1：0.5 가 바람직하다. 또, 경구용 의약 조성물 1 투여 단위당의 FTD 함유량은 5 ∼ 35 ㎎ 이 바람직하고, 15 ∼ 20 ㎎ 이 보다 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서의 유효 성분인 FTD 및 TPI 의 함유량은 제형, 투여 계획 등에 따라 바뀌고, 특별히 한정되지 않고 적절히 선택하면 되는데, 모두 의약 조성물 중의 유효 성분량을 1 ∼ 40 질량％ 정도로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서는, FTD 및 TPI 의 유연 물질의 생성을 증가시키는 금속염을 실질적으로 함유하지 않은 것을 특징으로 한다. 그러한 금속염으로는 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다.

알칼리 금속염으로는 벤조산나트륨, 알긴산나트륨, 아스코르브산나트륨, 아스파르트산나트륨, 탄산수소나트륨, 아황산수소나트륨, 탄산나트륨, 카르복시메틸 스타치나트륨, 카세인나트륨, 카르멜로오스나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 무수시트르산나트륨, 구리클로로핀나트륨, 데하이드로아세트산나트륨, 인산이수소나트륨, 에리소르빈산나트륨, 수산화나트륨, 라우릴황산나트륨, DL-말산나트륨, 피로아황산나트륨, 올레산나트륨, 폴리인산나트륨, 살리실산나트륨, 푸마르산일나트륨, 아황산나트륨, DL-타르타르산나트륨, L-타르타르산나트륨 등의 나트륨염；카르멜로오스칼륨, 탄산칼륨, 타르타르산수소칼륨, 탄산칼륨, 염화칼륨, 소르빈산칼륨 등의 칼륨염을 들 수 있다. 알칼리 토금속으로는 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 카르멜로오스칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 락트산칼슘, 인산일수소칼슘, 규산칼슘, 스테아르산칼슘, 황산칼슘 등의 칼슘염；메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 탄산마그네슘, 염화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 스테아르산마그네슘 등의 마그네슘염을 들 수 있다. 또, 탤크와 같이 알칼리 금속염 및/또는 알칼리 토금속염을 함유하는 천연물을 들 수 있다.

이들 금속염 중에서도, 상기 유효 성분의 안정성의 관점에서 특히 알칼리 토금속염을 함유하지 않은 것이 바람직하고, 또한 탤크, 카르멜로오스칼슘 및 스테아르산 마그네슘을 함유하지 않은 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서 「금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않는다」란, 금속염으로 이루어지는 첨가제는 전혀 함유하지 않거나 또는 FTD 및 TPI 의 안정성을 저해하지 않는 범위에서 소량 함유하는 것을 말한다. 구체적인 금속염의 함유량은 FTD 1 질량부에 대해 0 ∼ 0.1 질량부가 보다 바람직하고, 0 ∼ 0.05 질량부가 보다 바람직하며, 0 ∼ 0.01 질량부가 더욱 바람직하고, 0 질량부가 특히 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물은 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않고, 또한 부형제로서 특정한 당 알코올 또는 이당류를 함유함으로써, 고습도 조건하에 보존해도 FTD 및 TPI 의 유연 물질의 생성 증가를 억제한 채로, 경구용 의약 조성물로서 충분한 기능을 할 수 있다.

본 발명에서 이용 가능한 당 알코올 또는 이당류로는, 유당 (무수물 및 수화물을 포함한다), 정제 백당, 만니톨 또는 에리트리톨이 바람직하고, 유당, 정제 백당 또는 만니톨이 보다 바람직하며, 유당 또는 만니톨이 특히 바람직하다. 또한, 이들 당류는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서의 당 알코올 또는 이당류의 함유량은, FTD 및 TPI 의 안정성과 부형제로서의 기능면에서, FTD 1 질량부에 대해 3.6 질량부 이상이 바람직하고, 3.6 ∼ 50 질량부가 보다 바람직하며, 3.7 ∼ 25 질량부가 더욱 바람직하고, 3.7 ∼ 10 질량부가 더욱 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서의 당 알코올 또는 이당류가 차지하는 비율은 유효 성분의 안정성의 관점에서 전체 첨가제량의 50 ∼ 100 질량％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 100 질량％ 의 범위가 보다 바람직하며, 70 ∼ 98 질량％ 가 특히 바람직하다.

또, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는 당 알코올 및 이당류 이외의 부형제를 첨가해도 되지만, 유효 성분의 안정성의 관점에서 전체 부형제 중의 당 알코올 또는 이당류가 차지하는 비율은 50 질량％ 이상이 바람직하고, 70 질량％ 이상이 보다 바람직하며, 90 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 100 질량％ 가 특히 바람직하다.

또, 본 발명의 경구용 의약 조성물에는, 경구 투여시의 양호한 붕괴성을 확보하기 위해서, 상기 부형제에 더하여 붕괴제를 첨가할 수 있다. 당해 붕괴제로는, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분, 카르멜로오스, 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있지만, FTD 및 TPI 의 안정성 면에서 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분 또는 카르멜로오스가 바람직하고, 특히 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치 또는 부분 알파화 전분이다. 이들은 1 종 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다. 붕괴제의 함유량은, 본 발명 경구용 의약 조성물에 있어서의 약물 함유량의 균일성과 정제의 붕괴성을 양립시키는 관점에서, 경구용 의약 조성물 전체량 중, 바람직하게는 2 ∼ 16 질량％ 이고, 보다 바람직하게는 3 ∼ 13 질량％, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 10 질량％, 특히 바람직하게는 3 ∼ 7 질량％ 이다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 일반적으로 사용되는 여러 가지 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 첨가제로는, 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 상기 당류 이외의 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 착향제 및 교미제 등 (금속염을 제외한다) 을 들 수 있다.

결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 활택제로는 경화유, 스테아르산, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 경화유 또는 스테아르산이고, 보다 바람직하게는 스테아르산이다. 착색제로는, 식용 황색 5 호 색소, 식용 청색 2 호 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철, 황색삼이산화철 및 산화티탄 등을 들 수 있다. 착향제로는, 오렌지 및 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로는, l-멘톨, 캠퍼 및 박하 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.

여기서 결합제의 함유량은, 전체 조성물 중 0.001 ∼ 5 질량％ 가 바람직하고, 0.01 ∼ 3 질량％ 가 보다 바람직하다. 활택제의 함유량은 전체 조성물 중 0.001 ∼ 3 질량％ 가 바람직하고, 0.01 ∼ 2 질량％ 가 보다 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물의 형태로는, 조립물 (造粒物), 압축 성형물 (예를 들어 소정 (素錠)) 및 혼합물 등을 들 수 있다.

본 발명의 경구용 의약 조성물은 그대로 의약 제제로 해도 되지만, 추가로 그 표면에 코팅을 실시하여, 안정적이고 복용하기 쉬운 경구용 의약 제제로 할 수 있다. 여기서 코팅에는, 필름 코팅, 당의가 포함된다. 코팅 기제로는, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 백당 등을 들 수 있다. 또한, FTD 및 TPI 를 안정적으로 함유하는 경구용 의약 조성물을 코팅할 때에는, FTD 및 TPI 의 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않을 정도이면 코팅층에, 금속염을 함유하는 코팅제, 가소제, 착색제, 착향제, 교미제, 활택제 등의 첨가제가 함유되어 있어도 된다. 가소제로는, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 착색제로는, 식용 타르 색소, 식용 타르 색소 레이크, 삼이산화철, 황색삼이산화철 및 산화티탄 등을 들 수 있다. 착향제로는, 오렌지 및 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로는, l-멘톨, 캠퍼 및 박하 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다. 또한, 코팅 후라면, 스테아르산마그네슘, 탤크, 경질 무수규산 등의 금속염을 함유하는 활택제를 표면에 첨가하는 것은 가능하다. 여기서, 코팅층의 합계량은 전체 제제 중 1 ∼ 5 질량％ 가 바람직하고, 2 ∼ 4 질량％ 가 보다 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 제제로는, 예를 들어 정제, 과립제, 산제, 세립제 등을 들 수 있다. 정제에는 츄어블정, 트로키제, 드롭제나 구강 내에서 신속하게 용해 또는 붕괴되어, 물 없이도 복용할 수 있는 조성물을 포함하고, 또 용시 (用時) 용해되어 사용하는 발포정도 포함한다. 과립제, 산제 및 세립제로는, 용시 용해되어 사용하는 드라이 시럽제를 포함하고, 또, 구강 내에서 신속하게 용해되어, 물 없이 복용할 수 있는 분립상물을 포함한다.

본 발명의 경구용 의약 조성물 및 의약 제제는 공지된 경구 투여 제제의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 조립 방법으로는, 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동 유동 조립법, 압출 조립법, 분무 조립법 및 파쇄 조립법 등을 이용하여 조립물 또는 소정을 제조할 수 있다. 또, 조립 원리의 관점에서는, 크게는 건식 조립법, 습식 조립법으로 나누어지지만, FTD 및 TPI 의 안정성의 관점에서 건식 조립법이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 배합하지 않음으로써, FTD 및 TPI 를 유효 성분으로 하는 경구용 의약 조성물 및 의약 제제를 제조했을 때에 발생할 가능성이 있는 당해 유효 성분의 유연 물질의 생성 증가를 억제할 수 있다. 여기서, 당해 유연 물질이란, FTD, TPI 및 첨가제 이외의 것을 말하고, 주로 당해 2 개의 유효 성분의 구조적 유연 화합물을 가리킨다. 구체적으로는 어느 일정 조건하에서 본 발명의 경구용 의약 조성물 및 의약 제제를 보존한 후, 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법에 게재된 액체 크로마토그래피법에 의해 측정했을 때에 검출되는 FTD, TPI 및 첨가제 이외의 물질이다.

본 발명의 양태 및 바람직한 실시양태를 이하에 나타낸다.

[1] α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염 (TPI) 을 유효 성분으로서 함유하고, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않는 경구용 의약 조성물.

[2] 금속염이 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염에서 선택되는 [1] 에 기재된 경구용 의약 조성물.

[3] 금속염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염에서 선택되는 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[4] 금속염의 함유량이 FTD 1 질량부에 대해 0 ∼ 0.1 질량부, 바람직하게는 0 ∼ 0.05 질량부, 보다 바람직하게는 0 ∼ 0.01 질량부, 더욱 바람직하게는 0 질량부인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[5] 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않고, 또한 부형제로서 당 알코올 또는 이당류를 함유하는 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[6] 부형제로서 함유하는 당 알코올 또는 이당류가 유당, 정제 백당, 에리트리톨 및 만니톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 바람직하게는 유당, 정제 백당 및 만니톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 [5] 에 기재된 경구용 의약 조성물.

[7] 당 알코올 또는 이당류의 함유량이 FTD 1 질량부에 대해 3.6 질량부 이상, 바람직하게는 3.6 ∼ 50 질량부, 보다 바람직하게는 3.7 ∼ 25 질량부, 더욱 바람직하게는 3.7 ∼ 10 질량부인 [6] 에 기재된 경구용 의약 조성물.

[8] 추가로, 붕괴제로서, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분 및 크로스포비돈에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 콘스타치 및 부분 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 더욱 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치 및 부분 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종을 함유하는 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[9] 붕괴제의 함유량이 조성물 전체량 중 2 ∼ 16 질량％, 바람직하게는 3 ∼ 13 질량％, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10 질량％, 특히 바람직하게는 3 ∼ 7 질량％ 인 [8] 에 기재된 경구용 의약 조성물.

[10] 추가로, 활택제로서, 경화유, 스테아르산 및 자당 지방산 에스테르에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 바람직하게는 경화유 및 스테아르산을 1 종 또는 2 종, 보다 바람직하게는 스테아르산을 함유하는 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[11] 활택제의 함유량이 전체 조성물 중 0.001 ∼ 3 질량％, 바람직하게는 0.01 ∼ 2 질량％ 인 [10] 에 기재된 경구용 의약 조성물.

[12] FTD 및 TPI 를 몰비 1：0.5 로 함유하는 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[13] FTD 및 TPI 를 유효 성분으로서 몰비 1：0.5 로 함유하고, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 실질적으로 함유하지 않고, 부형제로서 유당, 정제 백당 또는 만니톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상 (바람직하게는 유당) 을 함유하고, 붕괴제로서 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분 및 카르멜로오스에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상 (바람직하게는 콘스타치 및 부분 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종) 을 함유하고, 활택제로서 경화유 및 스테아르산을 1 종 또는 2 종 (바람직하게는 스테아르산) 함유하는 [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[14] 제제 형태가 조립물, 압축 성형물 또는 혼합물인 [1] ∼ [13] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[15] [1] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 경구용 조성물을 코팅하여 이루어지는 경구용 의약 제제.

실시예

이하에, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 또한 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

FTD 1 g, TPI 0.471 g, 유당 수화물 3.779 g, 카르멜로오스 「NS-300」(고토쿠 약품 제조) 0.75 g 및 스테아르산 0.15 g 을 막자사발 중에서 충분히 혼합 후, 123 ㎎ 을 칭량하여 취하고, φ7 ㎜, R 10 ㎜ 의 절굿공이 및 유압 프레스 (리켄 세이키 제조) 를 이용하여, 1 톤으로 압축 성형하여 정제를 얻었다 (표 1 참조).

실시예 2

카르멜로오스를 첨가하지 않은 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다. 단, 정제 질량은 FTD 20 ㎎ 에 상당하는 질량으로 하기 위해서 108 ㎎ 으로 하였다 (표 1 참조).

실시예 3

카르멜로오스 대신에 콘스타치 「콘스타치 W」(니혼 식품 화공 제조) 를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다 (표 1 참조).

실시예 4

카르멜로오스 대신에 부분 알파화 전분 「PCS (PC-10)」(아사히 카세이 케미컬즈 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다 (표 1 참조).

비교예 1

카르멜로오스 대신에 카르멜로오스칼슘 「E.C.G-505」(고토쿠 약품 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다 (표 1 참조).

비교예 2

카르멜로오스 대신에 크로스카르멜로오스나트륨 「Ac-Di-Sol」(아사히 카세이 공업 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다 (표 1 참조).

시험예 1

실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1, 2 에서 얻어진 정제를 40 ℃／75 ％ R.H. 에서 4 주간 보존하였다. 또 비교를 위해서 5 ℃ (기밀 용기) 보존품도 조제하였다.

생성된 유연 물질량을 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법에 게재된 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 또한, 총 유연 물질량이란 FTD, TPI 및 첨가제 이외의 피크를 유연 물질 피크로 하고, 이 면적으로부터 유효 성분 면적을 기초로 유연 물질량을 산출한 총합을 말한다.

표 1 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 함유하지 않는 실시예 1 ∼ 4 는 40 ℃／75 ％ R.H. 의 고습도 조건하에 보존 후라고 해도, 5 ℃ 의 냉소 보존품과 비교하여 총 유연 물질의 증가량은 적었다. 이에 반해, 비교예에서는 냉소 보존품과 비교하여 총 유연 물질의 현저한 증가를 확인하였다. 이상으로부터, FTD 및 TPI 함유 제제에 있어서는, 첨가제로서 금속염을 함유하는 처방에서는 유연 물질의 증가를 초래하는 것이 시사되었다.

실시예 5

FTD 30 g, TPI 14.13 g, 유당 수화물 270.87 g 및 카르멜로오스 45 g 을 교반 혼합 조립 장치 (장치명 「버티컬 그래뉴레이터 VG-05」, 파우렉 제조) 에 주입하고, 정제수/에탄올 (1：1) 혼액을 첨가하여 조립을 실시하였다. 조립품을 유동층 건조 장치 (장치명 「플로우 코터 MINI」, 프로인트 산업 제조) 를 이용하여 건조 후, 메시 600 ㎛ 의 체로 여과하여, 정립품을 얻었다.

이 정립품 2.4 g 과 활택제로서 스테아르산 (닛폰 유지 제조) 0.6 g 을 폴리백 중에서 혼합 후, 150 ㎎ 을 칭량하여 취하고, φ7 ㎜, R 10 ㎜ 의 절굿공이 및 유압 프레스를 이용하여, 1 톤으로 압축 성형하여 정제를 얻었다.

실시예 6

스테아르산을 첨가하지 않은 것 이외에는, 실시예 5 와 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다. 단, 정제 질량은 FTD 10 ㎎ 에 상당하는 질량으로 하기 위해서 120 ㎎ 으로 하였다.

실시예 7

스테아르산 대신에 경화 피마자유 「라브리 왁스 101」(프로인트 산업 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 5 와 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다.

비교예 3

스테아르산 대신에 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 산업 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 5 와 동일한 방법에 따라 정제를 얻었다.

시험예 2

시험예 1 에 기재된 방법에 준하여, 실시예 5 ∼ 7 및 비교예 3 에서 얻어진 정제를 60 ℃／80 ％ R.H. 에서 8 일간 보존하였다. 생성된 유연 물질량을 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법에 게재된 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

표 2 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 활택제를 첨가한 경우에 있어서도, 금속염으로 이루어지는 활택제를 함유하지 않는 실시예 5 및 7 은, 60 ℃／80 ％ R.H. 와 같은 매우 가혹한 고온 고습도 조건하에 보존 후라고 해도, 활택제를 함유하지 않는 실시예 6 과 마찬가지로, 총 유연 물질의 증가량은 적었다. 이에 반해, 비교예 3 에서는 현저한 총 유연 물질의 증가가 확인되었다.

이상의 결과로부터, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 함유시키지 않음으로써, 매우 가혹한 고온 및/또는 고습도 조건하에서도 높은 안정성을 갖는 FTD 및 TPI 함유 제제가 얻어지는 것이 판명되었다.

실시예 8

FTD 400 g, TPI 188.4 g, 유당 수화물 1511.6 g, 카르멜로오스 300 g 및 스테아르산 40 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 15 ㎜, 질량 800 ㎎ 의 정제로 한 후, 파쇄기에 의해 파쇄, 조립품을 얻었다. 또한 이 조립품 122 부에 대해 스테아르산 1 부를 첨가, 폴리백 내에서 혼합하여, 로터리 타정기를 이용하여 직경 7 ㎜, 질량 123 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 3 참조).

실시예 9

FTD 1 부와 TPI 0.471 부의 혼합물 1 g, 유당 수화물 6 g 및 카르멜로오스 1 g 을 막자 사발에서 혼합하고, 이 혼합물을 유압 프레스에 의해, 질량 235.36 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 3 참조).

실시예 10

FTD 1200 g, TPI 565.2 g, 유당 수화물 7258.8 g, 부분 알파화 전분 480 g 및 스테아르산 96 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 120 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 3 참조).

실시예 11

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 371.9 g, 부분 알파화 전분 100 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 125 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 12

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 371.9 g, 부분 알파화 전분 25 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 110 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 13

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 371.9 g, 부분 알파화 전분 50 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 115 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 14

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 521.9 g, 부분 알파화 전분 75 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 150 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 15

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 671.9 g, 부분 알파화 전분 75 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 150 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 16

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 50 g, TPI 23.55 g, 유당 수화물 226.45 g 및 스테아르산 3 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해, 질량 121.2 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

실시예 17

실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 FTD 50 g, TPI 23.55 g, 유당 수화물 211.45 g, 붕괴제 (콘스타치, 부분 알파화 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 중 어느 것) 15 g 및 스테아르산 3 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해, 질량 121.2 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

실시예 18

실시예 17 에 기재된 방법에 준하여 FTD 50 g, TPI 23.55 g, 유당 수화물 196.45 g, 붕괴제 (콘스타치, 부분 알파화 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스의 어느 하나) 30 g 및 스테아르산 3 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해, 질량 121.2 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

시험예 3

시험예 1 에 기재된 방법에 준하여, 실시예 16, 17 및 18 에서 얻어진 정제를 40 ℃／75 ％ R.H. 개방으로 2 주간 보관하고, 총 유연 물질량을 측정하였다 (표 5 참조).

그 결과, 어느 정제에 있어서도 현저한 유연 물질 증가는 확인되지 않았다.

Claims

α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 유효 성분으로서 함유하고, 부형제로서 이당류를 함유하고, 활택제로서 경화유 및 스테아르산에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하고, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 함유하지 않는, 코팅되어 있지 않은 정제.
제 1 항에 있어서,
금속염이 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염에서 선택되는 정제.
제 1 항에 있어서,
금속염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염에서 선택되는 정제.
제 1 항에 있어서,
부형제로서 함유하는 이당류가 유당 및 정제 백당에서 선택되는 1 종 또는 2 종인 정제.
제 1 항에 있어서,
이당류의 함유량이 α,α,α-트리플루오로티미딘 1 질량부에 대해 3.6 질량부 이상인 정제.
제 1 항에 있어서,
추가로, 붕괴제로서, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분 및 카르멜로오스에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 정제.
제 6 항에 있어서,
붕괴제의 함유량이 조성물 전체량 중 2 ∼ 16 질량％ 인 정제.
제 1 항에 있어서,
활택제의 함유량이 전체 조성물 중 0.001 ∼ 3 질량％ 인 정제.
제 1 항에 있어서,
α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 몰비 1：0.5 로 함유하는 정제.
제 1 항에 있어서,
α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 유효 성분으로서 몰비 1：0.5 로 함유하고, 금속염으로 이루어지는 첨가제를 함유하지 않고, 부형제로서 유당 및 정제 백당에서 선택되는 1 종 또는 2 종을 함유하고, 붕괴제로서 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분 및 카르멜로오스에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하고, 활택제로서 경화유 및 스테아르산을 1 종 또는 2 종 함유하는 정제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 정제를 코팅하여 이루어지는 코팅정.
제 11 항에 있어서, 정제 표면에 스테아르산마그네슘을 함유하는 코팅정.
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