KR101951575B1

KR101951575B1 - 경구 투여용 의약 조성물

Info

Publication number: KR101951575B1
Application number: KR1020177006141A
Authority: KR
Inventors: 요시토 오니시
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2012-02-15
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2019-02-22
Also published as: US20140356431A1; BR112014018273A8; AU2013219382B2; BR112014018273B1; HRP20181193T1; AU2013219382A1; BR112014018273A2; KR20170029021A; ES2683825T3; SI2815753T1; JP5798641B2; RU2600831C2; EP2815753A1; JPWO2013122134A1; CA2861480C; SG11201403874SA; TWI503122B; TW201336498A; LT2815753T; CA2861480A1

Abstract

고습도 조건하에서도 안정적이고 경구 투여 가능한 FTD 및 TPI 함유 경구 투여용 의약 조성물을 제공한다.
α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 유효 성분으로서 함유하고, 부형제로서 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 첨가제를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.

Description

경구 투여용 의약 조성물{ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염 (TPI) 을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.

α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염 (TPI) 을 함유하는 배합제는 티미딜레이트 생성 저해 작용과 DNA 로의 도입에 의한 DNA 합성 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘하는 FTD 에 티미딘포스포릴라아제 저해 작용을 갖는 TPI 를 배합함으로써 FTD의 생체 내에서의 분해를 억제하여 항종양 효과를 증강시킨 항종양제이다 (특허문헌 1).

현재, FTD 와 TPI 를 몰비 1：0.5 로 배합한 항종양제 「TAS-102」는 경구 투여 가능한 제제로서 개발 중이다 (비특허문헌 1 및 2). 지금까지 경구 투여 가능한 TAS-102 제제에 관해서는 정제, 과립제 및 캡슐제 등이 알려져 있다 (특허문헌 1 및 2). 그러나, 그 제제의 품질, 특히 보존 안정성에 관해서는 충분히 검토되어 있지 않았다.

제제화에 있어서는, 약제를 경구 투여하기 쉽게 하기 위해서, 유효 성분 외에, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미제 등을 함유시키는 것이 통상이다. 그 중에서, 부형제는 경구의 약제를 취급하기 쉽거나 또는 복용하기 쉬운 크기·질량으로 조정하기 위한 부피 증가를 위해서 첨가되지만, 약물량에 대한 질량 비율이 커지는 경우가 많다. 따라서, 제제 첨가제 중에서도 부형제는 제제의 안정성에 미치는 영향이 커, 선정에는 충분히 배려할 필요가 있다.

한편, 의료 현장에서는 오복용 방지나 복약 컴플리언스를 향상시키기 위해, 여러 가지 약제를 1 회 복용분별로 포장하는 일포화 (一包化) 를 진행하고 있고, 방습 포장이 없어도 안정적이고 고품질의 제제가 요망되고 있다. 또, 방습 포장이 불필요해짐으로써 포장 개봉의 수고가 들지 않게 되거나, 포장 쓰레기가 없어진다는 장점이 생긴다.

국제 공개 제96/30346호 팜플렛 국제 공개 제2006/80327호 팜플렛

International Journal of Oncology 25 : 571-578, 2004 Invest New Drugs 26 (5): 445-54, Oct 2008.

본 발명자는 상기 FTD 및 TPI 에 여러 가지 제제 첨가물을 배합하고, 얻어진 조성물을 여러 가지 조건에 있어서의 보존 안정성에 대해 검토한 결과, 배합한 제제 첨가물의 종류에 따라 보존, 특히 고습도 조건하에 보존하면, FTD 및 TPI 의 유연 물질의 양이 증가하는 것이 판명되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 고습도 조건하에서도 유효 성분이 안정되고, 경구 투여 가능한 FTD 및 TPI 함유 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.

그래서 본 발명자는 FTD 및 TPI 에 여러 가지 첨가제를 배합하여 그 보존 안정성을 평가해 온 결과, 임계 상대 습도가 높은 당류를 사용한 경우에, 보존해도 유연 물질량이 거의 증가하지 않는 안정된 경구 투여용 의약 조성물이 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 FTD 및 TPI 를 유효 성분으로서 함유하고, 부형제로서 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 경구 투여용 의약 조성물을 코팅하여 이루어지는 경구 투여용 의약 제제를 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 고습도 조건하에서도 제제의 안정성이 확보된 고품질의 제제를 환자 및 의료 종사자에게 제공할 수 있다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 유효 성분은 FTD 및 TPI 이다. 조성물 중의 FTD 및 TPI 의 함유 몰비는 1：0.5 가 바람직하다. 또, 경구 투여용 의약 조성물 1 투여 단위당의 FTD 함유량은 5 ∼ 35 ㎎ 이 바람직하고, 15 ∼ 20 ㎎ 이 보다 바람직하다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서의 유효 성분인 FTD 및 TPI 의 함유량은 제형, 투여 계획 등에 따라 바뀌고, 특별히 한정되지 않고 적절히 선택하면 되는데, 모두 의약 조성물 중의 유효 성분량을 1 ∼ 40 질량％ 정도로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 부형제로서 배합함으로써, 고습도 조건하에 보존해도 FTD 및 TPI 의 유연 물질의 증가가 억제된다. 여기서 「임계 상대 습도」란, 흡습성을 나타내는 주지의 지표로, 상대 습도를 올려 간 경우에, 시료에 있어서의 흡습량의 급격한 증가가 보일 때의 상대 습도를 말한다. 임계 상대 습도는, 예를 들어, 수분 흡착 측정 장치 (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.) 를 이용하여, 25 ℃ 에서 10 ∼ 95 ％ 의 상대 습도에 있어서의 시료의 중량 변화를 측정함으로써 확인할 수 있다. 「25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상이다」란, 25 ℃ 에 있어서의 상대 습도가 85 ％ 미만에서는 대부분 흡습되지 않는 것을 말한다. 또, 「임계 상대 습도 없음」이란, 저습도에서도 습도에 따라 흡습되어, 상대 습도의 상승에 수반하는 흡습량의 급격한 증가가 보이지 않는 것을 말한다.

본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서의 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류는 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상이면 특별히 제한은 없고, 단당류, 올리고당 및 당 알코올 등을 들 수 있다.

이들 당류 중에서도, 상기 FTD 및 TPI 의 안정성의 관점에서 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 이당류 또는 당 알코올이 바람직하고, 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 90 ％ 이상인 이당류 또는 당 알코올이 더욱 바람직하며, 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 95 ％ 이상인 이당류 또는 당 알코올이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 유당 (무수물 및 수화물을 포함한다), 정제 백당, 만니톨, 트레할로오스, 말토오스말티톨 또는 에리트리톨이 바람직하고, 유당, 정제 백당, 만니톨, 트레할로오스 또는 말토오스가 보다 바람직하며, 유당, 정제 백당 또는 만니톨이 보다 바람직하고, 유당 또는 만니톨이 특히 바람직하다. 또한, 이들 당류는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류의 함유량은, FTD 및 TPI 의 안정성 면과 부형제로서의 기능 면에서, FTD 1 질량부에 대해 3.6 질량부 이상이 바람직하고, 3.6 ∼ 50 질량부가 보다 바람직하며, 3.7 ∼ 25 질량부가 더욱 바람직하고, 3.7 ∼ 10 질량부가 특히 바람직하다.

또, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 경구 투여시의 양호한 붕괴성을 확보하기 위해서, 추가로 붕괴제를 첨가할 수 있다. 그러나, 대부분의 붕괴제는 임계 상대 습도를 갖지 않고, 그 종류에 따라서는 FTD 및 TPI 의 안정성을 저해할 우려가 있다. 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 있어서의 붕괴제로는, FTD 및 TPI 의 안정성과 의약 조성물의 붕괴성을 양립하는 관점에서, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분, 크로스포비돈이 바람직하고, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 콘스타치 또는 부분 알파화 전분이 보다 바람직하며, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치 또는 부분 알파화 전분이 특히 바람직하다. 이들은 1 종 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다. 붕괴제의 함유량은, 본 발명 의약 조성물에 있어서의 FTD 및 TPI 의 안정성과 의약 조성물의 붕괴성을 양립시키는 관점에서, 의약 조성물 전체량 중, 바람직하게는 2 ∼ 16 질량％ 이고, 보다 바람직하게는 3 ∼ 13 질량％, 또한 바람직하게는 3 ∼ 10 질량％, 특히 바람직하게는 3 ∼ 7 질량％ 이다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 있어서의 유효 성분인 FTD 및 TPI 의 함유량은 제형, 투여 계획 등에 따라 바뀌고, 특별히 한정되지 않고 적절히 선택하면 되지만, 모두 의약 조성물 전체량 중의 유효 성분량을 1 ∼ 40 질량％ 정도로 하는 것이 바람직하다. 또 의약 조성물의 첨가제 중, 본 발명에 있어서의 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류가 차지하는 비율은 유효 성분의 안정성의 관점에서 전체 첨가제량의 50 ∼ 100 질량％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 100 질량％ 의 범위가 보다 바람직하며, 70 ∼ 98 질량％ 가 특히 바람직하다.

또, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류 이외의 부형제를 첨가해도 되지만, 유효 성분의 안정성의 관점에서 전체 부형제 중의 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류가 차지하는 비율은 50 질량％ 이상이 바람직하고, 70 질량％ 이상이 보다 바람직하며, 90 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 100 질량％ 가 특히 바람직하다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 일반적으로 사용되는 여러 가지 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 첨가제로는, 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 상기의 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류 이외의 부형제, 결합제, 활택제, 착향제, 착색제 및 교미제 등을 들 수 있다.

결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스 및 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 활택제로는 경화유, 자당 지방산 에스테르 및 스테아르산을 들 수 있다. 착색제로는, 식용 황색 5 호 색소, 식용 청색 2 호 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철, 황색삼이산화철 및 산화티탄 등을 들 수 있다. 착향제로는, 오렌지 및 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로는, l-멘톨, 캠퍼 및 박하 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.

여기서 결합제의 함유량은 전체 조성물 중 0.001 ∼ 5 질량％ 가 바람직하고, 0.01 ∼ 3 질량％ 가 보다 바람직하다. 활택제의 함유량은 전체 조성물 중 0.001 ∼ 3 질량％ 가 바람직하고, 0.01 ∼ 2 질량％ 가 보다 바람직하다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 형태로는, 조립물 (造粒物), 압축 성형물 (예를 들어 소정 (素錠)) 및 혼합물 등을 들 수 있다.

또, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 상기 유효 성분의 보존 안정성을 확보하는 점에서, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등의 금속염을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. 여기서 실질적으로 함유하지 않는다란, FTD 1 질량부에 대해 0 ∼ 0.1 질량부, 바람직하게는 0 ∼ 0.05 질량부, 보다 바람직하게는 0 ∼ 0.01 질량부, 또한 바람직하게는 0 질량부이다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 그대로 의약 제제로 해도 되는데, 추가로 그 표면에 코팅을 실시하여, 안정적이고 복용하기 쉬운 경구 투여용 의약 제제로 할 수 있다. 여기서 코팅에는, 필름 코팅, 당의 (糖衣) 가 포함된다. 코팅 기제로는, 하이프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 백당 등을 들 수 있다. 또한, FTD 및 TPI 를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 코팅할 때에는, FTD 및 TPI 의 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않을 정도이면 코팅층에 상기의 임계 상대 습도가 85 ％ 미만 또는 임계 상대 습도를 갖지 않는 첨가제가 함유되어 있어도 된다. 또, FTD 및 TPI 를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 코팅할 때에는, FTD 및 TPI 의 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않을 정도이면 코팅층에, 가소제, 착색제, 착향제, 교미제, 활택제 등의 첨가제가 소량 함유되어 있어도 된다. 가소제로는, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 착색제로는, 식용 타르 색소, 식용 타르 색소 레이크, 삼이산화철, 황색삼이산화철 및 산화티탄 등을 들 수 있다. 착향제로는, 오렌지 및 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로는, l-멘톨, 캠퍼 및 박하 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다. 여기서, 코팅층의 합계량은 전체 제제 중 1 ∼ 5 질량％ 가 바람직하고, 2 ∼ 4 질량％ 가 보다 바람직하다.

본 발명의 경구 투여용 의약 제제로는, 예를 들어 정제, 과립제, 산제, 세립제 등을 들 수 있다. 정제에는 츄어블정, 트로키제, 드롭제나 구강 내에서 신속하게 용해 또는 붕괴되어, 물 없이도 복용할 수 있는 조성물을 포함하고, 또 용시 용해되어 사용하는 발포정도 포함한다. 과립제, 산제 및 세립제에는, 용시 (用時) 용해되어 사용하는 드라이 시럽제를 포함하고, 또, 구강 내에서 신속하게 용해되어, 물 없이 복용할 수 있는 분립상물을 포함한다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물 및 의약 제제는 공지된 경구 투여 제제의 제조 방법에 의해 제조할 수 있고, 예를 들어, 조립 방법으로는, 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동 유동 조립법, 압출 조립법, 분무 조립법 및 파쇄 조립법 등을 이용하여 조립물 또는 소정을 제조할 수 있다. 또, 조립 원리의 관점에서는, 크게는 건식 조립법, 습식 조립법으로 나누어지지만, FTD 및 TPI 의 안정성의 관점에서 건식 조립법이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 당류를 배합함으로써, FTD 및 TPI 를 유효 성분으로 하는 경구 투여용 의약 조성물 및 의약 제제를 제조했을 때에 발생할 가능성이 있는 당해 유효 성분의 유연 물질의 생성 증가를 억제할 수 있다. 여기서, 당해 유연 물질이란, FTD, TPI 및 첨가제 이외의 것을 말하고, 주로 당해 2 개의 유효 성분의 구조적 유연 화합물을 가리킨다. 구체적으로는 어느 일정 조건하에서 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물 및 의약 제제를 보존한 후, 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법에 게재된 액체 크로마토그래피법에 의해 측정했을 때에 검출되는 FTD, TPI 및 첨가제 이외의 물질이다.

다음으로 본 발명의 양태 및 바람직한 실시양태를 이하에 나타낸다.

[1] α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염 (TPI) 을 유효 성분으로서 함유하고, 부형제로서 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.

[2] 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류의 함유량이 FTD 1 질량부에 대해 3.6 질량부 이상, 바람직하게는 3.6 ∼ 50 질량부, 또한 바람직하게는 3.7 ∼ 25 질량부, 또한 바람직하게는 3.7 ∼ 10 질량부인 [1] 에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.

[3] 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류가 이당류 또는 당 알코올인 [1] 또는 [2] 에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.

[4] 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류가 유당, 정제 백당, 만니톨 및 에리트리톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 바람직하게는 유당, 정제 백당 및 만니톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.

[5] FTD 및 TPI 를 몰비 1：0.5 로 함유하는 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.

[6] 추가로 붕괴제로서 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 콘스타치, 부분 알파화 전분 및 크로스포비돈에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 콘스타치 및 부분 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 또한 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 콘스타치 및 부분 알파화 전분에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.

[7] 붕괴제의 함유량이 의약 조성물 전체량 중 바람직하게는 2 ∼ 16 질량％ 이고, 바람직하게는 3 ∼ 13 질량％ 이며, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10 질량％ 이고, 특히 바람직하게는 3 ∼ 7 질량％ 인 [6] 에 기재된 경구용 의약 조성물.

[8] 제제 형태가 조립물, 압축 성형물 또는 혼합물인 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 경구용 의약 조성물.

[9] [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 조성물을 코팅하여 이루어지는 경구 투여용 의약 제제.

실시예

이하에, 실시예, 비교예, 참고예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

FTD 40 g 및 TPI 18.84 g 을 막자사발 중에서 혼합하였다. 이 혼합물 1.6 g 및 유당 수화물 「Lactochem DOMO」(DMV-Fonterra Excipients GmbH ＆ Co 제조) 8 g 을 막자사발 중에서 혼합하여, 혼합물을 얻었다 (표 1 참조). 또한, 이 조성물 중에 있어서 첨가제 중에 당해 당류가 차지하는 비율은 100 ％ 이다.

실시예 2

유당 수화물 대신에 정제 백당 「그라뉴당 EA」(엔스이코 세이토우 제조) 를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 혼합물을 얻었다 (표 1 참조).

실시예 3

FTD 105 g 및 TPI 49.5 g 을 폴리백 중에서 혼합하였다. 이 혼합물 6.0 g 및 유당 수화물 「Lactochem DOMO」(DMV-Fonterra Excipients GmbH ＆ Co 제조) 24 g 을 정제 분쇄기 (코니시 제작소 제조) 로 혼합, 추가로 정제수를 첨가, 조립 후, 미니 제트 오븐 (토야마 산업 제조) 에서 70 ℃, 2 시간 건조시켜, 조립물을 얻었다 (표 2 참조). 또한, 이 조성물 중에 있어서 첨가제 중에 당해 당류가 차지하는 비율은 100 ％ 이다.

실시예 4

유당 수화물 대신에 D-만니톨 (쿄와 핫코 바이오 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 조립물을 얻었다 (표 2 참조).

비교예 1

유당 수화물 대신에 결정 셀룰로오스 「세오라스」(아사히 카세이 공업 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 혼합물을 얻었다 (표 1 참조).

비교예 2

유당 수화물 대신에 D-소르비톨 (토와 화성 공업 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 조립물을 얻었다 (표 2 참조).

비교예 3

유당 수화물 대신에 자일리톨 (토와 화성 공업 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 조립물을 얻었다 (표 2 참조).

참고예 1

FTD 40 g 및 TPI 18.84 g 을 막자사발 중에서 혼합하여, 혼합물을 얻었다 (표 1 참조).

시험예 1

수분 흡착 측정 장치 (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.) 를 이용하여 표 1, 2 에 나타낸 첨가제의 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도를 측정하였다. 결과를 표 1 및 2 에 나타낸다.

시험예 2

실시예 1, 2, 비교예 1 및 참고예 1 에서 얻어진 혼합물을 40 ℃／75 ％ R.H. 에서 1 개월간 보존한 후, 생성된 유연 물질량을 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법에 게재된 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 또한, 총 유연 물질량이란 FTD, TPI 및 첨가제 이외의 피크를 유연 물질 피크로 하고, 이 면적으로부터 유효 성분 면적을 기초로 유연 물질량을 산출한 총합을 말한다.

시험예 3

시험예 2 에 기재된 방법에 준하여, 실시예 3, 4 및 비교예 2, 3 에서 얻어진 조립물을 40 ℃／75 ％ R.H. 에서 1 주간 보존한 후, 생성된 유연 물질량을 일본 약국방 일반 시험법 물리학적 시험법에 게재된 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

표 1 로부터 분명한 바와 같이, 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 부형제로서 사용한 실시예 1 및 2 의 총 유연 물질량은 참고예 1 과 비교해도 대부분 차이가 없고, 비교예 1 에 비해 매우 안정되었다. 또, 표 2 로부터도, 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 부형제로서 사용한 실시예 3 및 4 의 총 유연 물질량은 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 미만인 당류를 부형제로서 사용한 비교예 2 또는 3 과 비교하여 총 유연 물질량이 분명하게 적어, 매우 안정되었다.

이상의 결과로부터, 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 부형제로서 사용함으로써, 40 ℃／75 ％ R.H. 와 같은 가혹한 조건하에서도 높은 안정성을 갖는 FTD 및 TPI 함유 제제가 얻어지는 것이 판명되었다. 유연 물질의 생성이 억제되어 있기 때문에, 보다 고품질의 제제를 환자 및 의료 종사자에게 제공할 수 있다.

실시예 5

FTD 400 g, TPI 188.4 g, 유당 수화물 1511.6 g, 카르멜로오스 「NS-300」(고토쿠 약품 제조) 300 g 및 스테아르산 40 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 15 ㎜, 질량 800 ㎎ 의 정제로 한 후, 파쇄기에 의해 파쇄하여, 조립품을 얻었다. 추가로 이 조립품 122 부에 대해 스테아르산 1 부를 첨가, 폴리백 내에서 혼합하여, 로터리 타정기를 이용하여 직경 7 ㎜, 질량 123 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 3 참조).

실시예 6

FTD 1 부와 TPI 0.471 부의 혼합물 1 g, 유당 수화물 6 g 및 카르멜로오스 1 g 을 막자 사발에서 혼합하고, 이 혼합물을 유압 프레스에 의해, 질량 235.36 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 3 참조).

실시예 7

FTD 1200 g, TPI 565.2 g, 유당 수화물 7258.8 g, 부분 알파화 전분 「PCS (PC-10)」(아사히 카세이 케미컬즈 제조) 480 g 및 스테아르산 96 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 120 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 3 참조).

실시예 8

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 371.9 g, 부분 알파화 전분 100 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 125 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 9

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 371.9 g, 부분 알파화 전분 25 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 110 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 10

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 371.9 g, 부분 알파화 전분 50 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 115 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 11

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 521.9 g, 부분 알파화 전분 75 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 150 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 12

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 100 g, TPI 47.1 g, 유당 수화물 671.9 g, 부분 알파화 전분 75 g 및 스테아르산 6 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해 직경 7 ㎜, 질량 150 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 4 참조).

실시예 13

FTD 1 g, TPI 0.471 g, 유당 수화물 3.779 g 및 스테아르산 0.15 g 을 막자 사발에서 혼합하고, 이 혼합물을 유압 프레스에 의해, 질량 108 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

실시예 14

FTD 1 g, TPI 0.471 g, 유당 수화물 3.779 g, 붕괴제로서 카르멜로오스 0.75 g 및 스테아르산 0.15 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 유압 프레스에 의해, 질량 123 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

비교예 4

실시예 14 에 기재된 방법에 준하여, 붕괴제로서 카르멜로오스 대신에 카르멜로오스칼슘 「E.C.G-505」(고토쿠 약품 제조) 0.75 g 을 이용하여, 질량 123 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

비교예 5

실시예 14 에 기재된 방법에 준하여, 붕괴제로서 카르멜로오스 대신에 크로스카르멜로오스나트륨 「Ac-Di-Sol」(아사히 카세이 공업 제조) 0.75 g 을 이용하여, 질량 123 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 5 참조).

시험예 4

시험예 2 에 기재된 방법에 준하여, 실시예 13, 14, 비교예 4, 5 에서 얻어진 정제를 40 ℃／75 ％ R.H. 개방으로 1 개월 보관하여, 총 유연 물질량을 측정하였다 (표 5 참조).

그 결과, 임계 상대 습도 없음의 붕괴제인 카르멜로오스를 함유해도, 경구 투여용 정제로서의 붕괴성을 충분히 확보하고, 또한 현저한 유연 물질의 증가를 확인되지 않아, 보존 안정성은 확보되는 것을 알 수 있었다. 이에 반해, 붕괴제로서 카르멜로오스칼슘 또는 크로스카르멜로오스나트륨을 함유하면, 유연 물질량이 현저하게 증가하여, 보존 안정성은 확보되지 않았다.

실시예 15

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 50 g, TPI 23.55 g, 유당 수화물 226.45 g 및 스테아르산 3 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해, 질량 121.2 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 6 참조).

실시예 16

실시예 7 에 기재된 방법에 준하여 FTD 50 g, TPI 23.55 g, 유당 수화물 211.45 g, 붕괴제 (콘스타치 「콘스타치 W」(니혼 식품 화공 제조), 부분 알파화 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 중 어느 것) 15 g 및 스테아르산 3 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해, 질량 121.2 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 6 참조).

실시예 17

실시예 16 에 기재된 방법에 준하여 FTD 50 g, TPI 23.55 g, 유당 수화물 196.45 g, 붕괴제 (콘스타치, 부분 알파화 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 중 어느 것) 30 g 및 스테아르산 3 g 을 폴리백 내에서 혼합하고, 이 혼합물을 로터리 타정기에 의해, 질량 121.2 ㎎ 의 소정을 얻었다 (표 6 참조).

시험예 5

시험예 2 에 기재된 방법에 준하여, 실시예 15, 16 및 17 에서 얻어진 정제를 40 ℃／75 ％ R.H. 개방으로 2 주간 보관하여, 총 유연 물질량을 측정하였다 (표 6 참조).

그 결과, 어느 붕괴제 및 양에 있어서도 현저한 유연 물질 증가는 확인되지 않았다.

Claims

α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 유효 성분으로서 함유하고, 부형제로서 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물로서,
상기 25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류가 유당, 정제 백당, 만니톨 및 에리트리톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상이고,
붕괴제로서 의약 조성물 전체량 중 3 ∼ 10 질량％의 부분 알파화 전분을 함유하며,
금속염으로 이루어지는 첨가제를 함유하지 않는 경구 투여용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
25 ℃ 에 있어서의 임계 상대 습도가 85 ％ 이상인 당류의 함유량이 α,α,α-트리플루오로티미딘 1 질량부에 대해 3.6 질량부 이상인 경구 투여용 의약 조성물.
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제 1 항에 있어서,
α,α,α-트리플루오로티미딘 및 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염을 몰비 1：0.5 로 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.
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제 1 항에 있어서,
제제 형태가 조립물 (造粒物), 압축 성형물 또는 혼합물인 경구 투여용 의약 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여용 조성물을 코팅하여 이루어지는 경구 투여용 의약 제제.