CN106913580A - 一种含曲氟尿苷盐酸替哌拉索的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTD)和5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐(TPI)的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种包含FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物。本发明的药物组合物和药物制剂在高温高湿条件下总杂含量无明显增加，稳定性良好。

Description

一种含曲氟尿苷盐酸替哌拉索的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTD)和5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐(TPI)的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种包含FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物。
背景技术
TAS-102是日本大鹏药品工业株式会社开发的，由1M的2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTD，曲氟尿苷)和0.5M的5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐(TPI，盐酸替哌拉索)组成的复方片剂。FTD是TAS-102的抗肿瘤疗效的活性成分，为核苷类似物，它的单磷酸代谢物能掺入DNA，通过抑制胸苷酸合成酶的活性发挥其抗肿瘤疗效。经口服给药后，FTD吸收良好，但是容易被肝脏的胸苷酸磷酸化酶(TPase)降解。TPI是FTD的降解酶TPase的有效抑制剂，可以减少FTD的降解，增加其活性。FTD和TPI的结构如下：
在研究辅以各种常用的制剂辅料制备得到的FTD/TPI复方制剂的稳定性时发现，高温或高湿条件下总杂含量明显增加，因此，需要继续开发安全、有效、稳定且使用方便的FTD/TPI复方制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种包含FTD和TPI的稳定的药物组合物，所述药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯，高温高湿条件下总杂含量无明显增加，稳定性良好。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的药物组合物的药物制剂。
本发明的再一个目的是提供本发明的药物组合物或含有本发明药物组合物的药物制剂在制备预防和/或治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种药物组合物，该药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯。
本发明的发明人发现，含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物在高温高湿条件下稳定性良好。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯，其中FTD与TPI的摩尔比为2:1，且FTD与TPI重量的总和占所述药物组合物总重量的10％-30％，乳糖的重量占所述药物组合物总重量的50％-80％，预胶化淀粉的重量占所述药物组合物总重量的1％-10％，山嵛酸甘油酯的重量占所述药物组合物总重量的1％-5％。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯，其中FTD与TPI的摩尔比为2:1，且FTD与TPI重量的总和占所述药物组合物总重量的10％-20％，乳糖的重量占所述药物组合物总重量的70％-80％，预胶化淀粉的重量占所述药物组合物总重量的3％-8％，山嵛酸甘油酯的重量占所述药物组合物总重量的1％-5％。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯，其中FTD与TPI的摩尔比为2:1，且FTD与TPI重量的总和占所述药物组合物总重量的15％-20％，乳糖的重量占所述药物组合物总重量的70％-80％，预胶化淀粉的重量占所述药物组合物总重量的4％-8％，山嵛酸甘油酯的重量占所述药物组合物总重量的1％-3％。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯，其中FTD与TPI的摩尔比为2:1，且FTD与TPI重量的总和占所述药物组合物总重量的18.4％，乳糖的重量占所述药物组合物总重量的74.6％，预胶化淀粉的重量占所述药物组合物总重量的5％，山嵛酸甘油酯的重量占所述药物组合物总重量的2％。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物，除FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯外，还含有羟丙基纤维素和欧巴代。
在一些具体的实施方案中，所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素-SSL，乳糖为一水乳糖，欧巴代为欧巴代295F680027或欧巴代295F640044。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙基纤维素和欧巴代，其中以重量计，羟丙基纤维素和欧巴代使含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约0.5％至约5％。
在一些优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙基纤维素和欧巴代，其中以重量计，羟丙基纤维素和欧巴代使含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约1％至约5％。
在另一些优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙基纤维素和欧巴代，其中以重量计，羟丙基纤维素含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约1％，欧巴代使含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约2％。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙基纤维素和欧巴代，其中FTD与TPI的摩尔比为2:1，且以重量计，FTD与TPI的总和占所述药物组合物的约15％-20％，乳糖占所述药物组合物的约70％-80％，预胶化淀粉占所述药物组合物的约4％-8％，山嵛酸甘油酯占所述药物组合物的约1％-3％，羟丙基纤维素和欧巴代使含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约1％至约5％。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的药物组合物含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙基纤维素和欧巴代，其中FTD与TPI的摩尔比为2:1，且以重量计，FTD与TPI的总和占所述药物组合物的约18.4％，乳糖占所述药物组合物的约74.6％，预胶化淀粉占所述药物组合物的约5％，山嵛酸甘油酯占所述药物组合物的约2％，羟丙基纤维素使含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约1％，欧巴代使含有FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯的药物组合物增重约2％。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物为片剂、颗粒剂、散剂或胶囊剂。
在一些优选的实施方案中，本发明的药物组合物为片剂。
在一些优选的实施方案中，本发明的复方片剂中以FTD的重量计，规格有FTD 20mg每片、FTD 15mg每片。
在一个实施方案中，本发明的复方片剂，可以由以下步骤制得：
(a)将FTD与TPI按摩尔比2:1混合，制得混合原料药；
(b)将步骤(a)的混合原料药和乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯混合，得中间体粉末；
(c)将步骤(b)的中间体粉末压片制得素片；
(d)将步骤(c)的素片用欧巴代水溶液和羟丙基纤维素醇溶液包衣。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的复方片剂的制备方法，其中步骤(a)中FTD与TPI按摩尔比2:1混合，粉碎至粒径D90≤100μm，制得混合原料药。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的复方片剂的制备方法，其中步骤(b)的乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯进行过筛预处理。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的复方片剂的制备方法，其中步骤(b)的乳糖过40目筛处理，预胶化淀粉过80目筛处理，山嵛酸甘油酯过100目筛处理。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的复方片剂的制备方法，其中步骤(c)中先将步骤(a)的混合原料药和乳糖、预胶化淀粉混合均匀后，在加入山嵛酸甘油酯混合均匀。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的复方片剂的制备方法，其中步骤(d)的压片压力为4～12kg。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的包含FTD和TPI的药物组合物或包含本发明含有FTD和TPI药物组合物的药物制剂。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的药物组合物或本发明含有FTD和TPI药物组合物的药物制剂在制备治疗、预防或控制癌症的药物中的应用。
术语说明
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文所述的化合物“FTD和TPI”涵盖它们的任意晶型、水合物、溶剂合物和其药学上可接受的盐。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
本发明使用的FTD参照Organic Process Research&Development 2002,6,847-850.中公开的方法制备，TPI参照Bioorganic&Medicinal Chemistry,2004,11,3431–3441.和Bioorganic&Medicinal Chemistry.2004,12,3443–3450.中公开的方法制备。
实施例1原辅料相容性实验
将FTD和TPI组成的原料药(API)分别与微晶纤维素102(MCC 102)、乳糖按(200mg:40mg)混合，将API分别与预胶化淀粉、微粉硅胶(SiO2)、硬脂酸、硬脂酸镁(MS)、山嵛酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇8000(PEG 8000)按(75mg：75mg)进行混合，在高温高湿(40±2℃/75％±5％RH)、光照(4500±500lx)、高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)的条件下放置28天，于第0、7、14和28天考察总杂含量变化情况，结果见表1。
表1
上述实验结果表明FTD和TPI组成的原料药(API)与常用的稀释剂MCC102配伍稳定性差，与常用的润滑剂微粉硅胶(SiO2)、PEG8000配伍稳定性差。
实施例2-3
称取FTD和TPI适量，以摩尔比2:1混合，粉碎至粒径D90≤100μm，获得混合API。将一水乳糖(购自德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司)、预胶化淀粉(来自上海卡乐康包衣技术有限公司)用等量递加法混合后，分别加入硬脂酸(购自巴斯夫上海有限公司)和山嵛酸甘油酯(购自嘉法狮贸易有限公司)，按照表2所示的处方比例混合，压片。
取实施例2和3制备的片剂若干，分别放置于40℃±2℃/75％±5％RH(敞口)条件下28天，并在7天、14天和28天时考察总杂含量变化情况。试验结果见表3。
表2
表3
上述结果表明，采用硬脂酸或山嵛酸甘油酯作为润滑剂制备的素片，均具有较好的稳定性。
实施例4
将实施例2和3的素片分别用固含量约7％的HPC-SSL溶液和约7％的欧巴代溶液进行包衣(固含量约7％的HPC-SSL溶液配制：称取羟丙基纤维素-SSL(HPC-SSL)(购自日本曹达株式会社)24g，加入318.86g无水乙醇，磁力搅拌2h得HPC-SSL溶液；固含量约7％的欧巴代溶液配制：称取 295F680027(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)54g，加入720g纯化水，磁力搅拌2h，120目筛网过滤，取滤液得欧巴代溶液)，得到实施例2包衣片和实施例3包衣片。
取实施例4制备的实施例2包衣片和实施例3包衣片若干，分别放置于40℃±2℃/75％±5％RH(敞口)条件下17天，考察总杂含量变化情况。实验结果见表4。
表4
实施例 总杂含量(％)
实施例2包衣片 0.085
实施例3包衣片 0.063
试验结果表明，实施例3包衣片的稳定性要优于实施例2包衣片。
实施例5
取市售(日本大鹏药品工业株式会社，FTD 15mg/TPI 7.065mg)及实施例3制得的包衣片若干，放置于40℃±2℃/75％±5％RH(敞口)条件下10天，并在0天和10天时取样，考察杂质TPI-B(2-氨基-吡咯盐酸盐，购自济南森诺沃医药科技有限公司)的含量变化。实验结果见表5。
表5
试验结果表明，与市售相比较，实施例3包衣片的杂质TPI-B增长慢，实施例3包衣片稳定性更好。
实施例6
取实施例4制得的实施例3包衣片，在高温高湿(40±2℃/75％±5％RH)、强光照射(4500±500lx)、高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)条件下放置14天，于第0、7和14天取样检测外观、含量、溶出度以及有关物质的变化情况，结果见表6。
表6
试验结果表明，实施例3包衣片在高温高湿、光照、高湿和高温条件下，外观无明显变化，含量未见明显差异，有关物质符合要求，具有良好的稳定性，15min溶出良好。
实施例7-10
称取FTD和TPI适量，以摩尔比2:1混合，粉碎至粒径D90≤100μm，获得混合API。将一水乳糖(购自上海德国美剂乐集团)、预胶化淀粉(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)用等量递加法混合后，分别加入硬脂酸(购自巴斯夫上海有限公司)和山嵛酸甘油酯(购自嘉法狮贸易有限公司)，按照表7所示的处方比例混合，压片制得素片。
将制得的素片用固含量约7％的HPC-SSL溶液和约7％的欧巴代溶液进行包衣(固含量约7％的HPC-SSL溶液配制：称取羟丙基纤维素-SSL(HPC-SSL)(购自日本曹达株式会社)24g，加入318.86g无水乙醇，磁力搅拌2h得HPC-SSL溶液；固含量约7％的欧巴代溶液配制：称取295F680027(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)54g，加入720g纯化水，磁力搅拌2h，100目筛网过滤，取滤液得欧巴代溶液)，得到曲氟尿苷盐酸替派拉索片，增重0.5％-5％。
表7
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶、5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶与5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐的摩尔比为2:1，且2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶和5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐的重量总和占所述药物组合物总重量的10-30％，乳糖的重量占所述药物组合物总重量的50％-80％，预胶化淀粉的重量占所述药物组合物总重量的1％-10％，山嵛酸甘油酯的重量占所述药物组合物总重量的1％-5％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶与5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐的摩尔比为2:1，且2’-脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶和5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮盐酸盐的重量总和占所述药物组合物总重量的18.4％，乳糖的重量占所述药物组合物总重量的74.6％，预胶化淀粉的重量占所述药物组合物总重量的5％，山嵛酸甘油酯的重量占所述药物组合物总重量的2％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物还包含羟丙基纤维素和欧巴代。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中羟丙基纤维素为羟丙基纤维素-SSL。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述欧巴代选自295F680027和295F640044。
7.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其选自片剂、颗粒剂、散剂和胶囊剂。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其为片剂。
10.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物或权利要求7-9所述的药物制剂在制备用于治疗和/或预防肿瘤相关疾病的药物中的应用。
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