KR101701549B1

KR101701549B1 - 항종양 효과 증강제

Info

Publication number: KR101701549B1
Application number: KR1020127013820A
Authority: KR
Inventors: 마사요시 후쿠오카; 다츠시 요코가와; 세이지 미야하라; 히토시 미야코시; 와카코 야노; 준코 다구치; 야요이 다카오
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2017-02-01
Also published as: KR20120116925A; US8883759B2; AU2010323454A2; AU2010323454A1; MX2012006183A; RU2012127309A; HK1195733A1; CN103948599A; HK1171185A1; EP2508185A4; RU2548913C2; EP3673908B1; MY161094A; CN102612369B; EP3673908A1; CN102612369A; CN103948599B; EP2508185A1; US20120225838A1; JP5336606B2

Abstract

항종양제 효과 증강제의 제공
식 (I)

(일반식 (I) 중, X 는 C1-5 알킬렌기를 나타내고, 그 알킬렌기를 구성하는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환되어 있어도 되고, R¹ 은 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R³ 은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알킬기, (C3-6 시클로알킬) C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 또는 포화 복소 고리기를 나타낸다) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양 효과 증강제.

Description

항종양 효과 증강제{ANTI-TUMOR EFFECT POTENTIATOR}

본 발명은 항종양제의 항종양 효과 증강제, 및 이것을 사용한 항종양약에 관한 것이다.

데옥시우리딘트리포스파타아제 (이하, dUTPase (EC3.6.1.23) 이라고도 한다) 는 예방적인 DNA 수복 효소이다. 천연형 핵산 트리인산체 중에서 데옥시우리딘트리포스페이트만을 특이적으로 인식하고, 데옥시우리딘모노포스페이트와 피롤린산으로 분해되는 효소이며, 원핵 생물, 진핵 생물 양방에서 세포의 생존에 필수적인 것으로 알려져 있다.

악성 종양에 있어서는, 악성도와 dUTPase 의 발현량에 상관이 확인되고 (비특허문헌 1, 2), 또한, 발현이 항진된 종양은 화학 요법에 대한 저항성을 나타내는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3). 또한 배양 암세포에 있어서는, siRNA 를 사용하여 dUTPase 의 발현량을 저하시키면 티미딜산 합성 효소 저해제 (이하, TS 저해제) 의 항종양 효과를 증강시키는 것이 개시되어 있고 (비특허문헌 4), dUTPase 저해제는 항종양 효과 증강제로서의 표적이 될 수 있는 것이 시사되어 있다.

J Clin Pathol. 2009 Apr ; 62(4) : 364-9 Int J Cancer. 1999 Dec 22 ; 84(6) : 614-7 Cancer Res. 2000 Jul 1 ; 60(13) : 3493-503 Mol Pharmacol. 2004 Sep ; 66(3) : 620-6

그러나, dUTPase 저해 작용을 나타내는 저분자 화합물이 실제로 항종양 효과 증강 작용을 나타내는 것은 전혀 알려져 있지 않다.

본 발명의 과제는 항종양제의 항종양 효과 증강제, 및 이것을 사용한 항종양약을 제공하는 것에 있다.

그래서 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 (I) 로 나타내는 우라실 고리 N-1 위치에 술폰아미드 구조를 갖는 우라실 화합물 또는 그 염이 강력한 인간 dUTPase 저해 작용을 갖는 것을 알아내고, 더욱 검토한 결과, 항종양제 (특히 대사 길항제) 에 대하여 우수한 항종양 효과 증강 작용을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은 하기 식 (I)

[화학식 1]

(일반식 (I) 중, X 는 C1-5 알킬렌기를 나타내고, 그 알킬렌기를 구성하는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환되어 있어도 되고,

R¹ 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R³ 은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알킬기, (C3-6 시클로알킬)C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 또는 포화 복소 고리기를 나타낸다)

로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양 효과 증강제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 항종양제를 조합하여 이루어지는 항종양약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 항종양 효과 증강에 사용하기 위한, 상기 식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 종양을 치료하기 위한, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 항종양제의 조합을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 항종양 효과 증강 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 종양 치료 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 항종양 효과 증강제 제조를 위한, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 항종양제 제조를 위한, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 항종양제의 조합의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명의 신규 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 항종양제 (특히 대사 길항제) 의 항종양 효과 증강제, 및 이것을 사용한 항종양약으로서 유용하다.

도 1 은 TS-1 에 대한 항종양 효과 증강 작용을 나타내는 도면이다.
도 2 는 TS-1 에 대한 항종양 효과 증강 작용을 나타내는 도면이다.
도 3 은 5-FU 에 대한 항종양 효과 증강 작용을 나타내는 도면이다.
도 4 는 카페시타빈, FdUrd, 페메트렉스트 및 UFT 에 대한 항종양 효과 증강 작용을 나타내는 도면이다.
도 5 는 인간 위암주 SC-6 을 이식한 누드 마우스에 있어서의, TS-1 에 본 발명 화합물을 병용했을 때의 체중 변화 및 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 6 은 인간 대장암주 LS174T 를 이식한 누드 마우스에 있어서의, TS-1 에 본 발명 화합물을 병용했을 때의 체중 변화 및 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 7 은 인간 췌장암주 CFPAC-1 을 이식한 누드 마우스에 있어서의, TS-1 에 본 발명 화합물을 병용했을 때의 체중 변화 및 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 8 은 인간 유방암주 MX-1 을 이식한 누드 마우스에 있어서의, TS-1 과 본 발명 화합물을 병용했을 때의 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 9 는 인간 유방암주 MX-1 을 이식한 래트에 있어서의, TS-1 과 본 발명 화합물을 병용했을 때의 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 10 은 인간 유방암주 MX-1 을 이식한 누드 마우스에 있어서의, 카페시타빈과 본 발명 화합물을 병용했을 때의 항종양 효과를 나타내는 도면이다.

식 (I) 에 있어서, X 로 나타내는 「C1-5 알킬렌기」로는, 직사슬형 또는 분지형의 탄소수 1∼5 의 알킬렌기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 디메틸트리메틸렌기, 에틸트리메틸렌기 등을 들 수 있다. 또한, 이 알킬렌기를 구성하는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환되어 있는 경우로는, -O-C1-4 알킬렌을 들 수 있다.

X 로서 바람직하게는, 에틸렌기, 또는 -O-CH₂CH₂CH₂- 이다.

식 (I) 에 있어서, R¹로 나타내는 「C1-6 알킬기」로는, 탄소수 1∼6 의 직사슬형 또는 분지형의 탄화수소기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있고, C1∼3 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하다.

식 (I) 에 있어서, R²로 나타내는 「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자이다.

식 (I) 에 있어서, R³으로 나타내는 「C1-6 알킬기」로는, 상기 R¹과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 이소부틸기, 2-메틸부틸기이다.

식 (I) 에 있어서, R³으로 나타내는 「C2-6 알케닐기」는 탄소-탄소 2 중 결합을 포함하는, 탄소수 2∼6 의 탄화수소기를 나타내고, 비닐기, 알릴기, 메틸비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는알릴기이다.

식 (I) 에 있어서, R³으로 나타내는 「C3-6 시클로알킬기」로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로펜틸기이다.

식 (I) 에 있어서, R³으로 나타내는 「(C3-6 시클로알킬) C1-6 알킬기」는 상기 시클로알킬기를 갖는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 시클로프로필메틸기이다.

식 (I) 에 있어서, R³으로 나타내는 「할로게노 C1-6 알킬기」는 상기 할로겐 원자를 갖는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.

식 (I) 에 있어서, R³으로 나타내는 「포화 복소 고리기」는 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를, 바람직하게는 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페리디닐기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기이다.

R³으로서 바람직하게는, 이소부틸기, 2-메틸부틸기, 알릴기, 시클로펜틸기, 시클로프로필메틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 테트라하이드로푸릴기 또는 테트라하이드로피라닐기이다.

일반식 (I) 중, X 는 에틸렌기, 또는 -O-C1-4 알킬렌기를 나타내고 ; R¹ 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고 ; R² 는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고 ; R³은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알킬기, (C3-6 시클로알킬) C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기 또는 포화 복소 고리기를 나타내는 경우가 보다 바람직하다.

또한 일반식 (I) 중, X 는 에틸렌기, 또는 -O-C1-4 알킬렌기를 나타내고 ; R¹은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고 ; R² 는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고 ; R³은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알킬기, (C3-6 시클로알킬) C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피라닐기를 나타내는 경우가 바람직하다.

또한 일반식 (I) 중, X 는 에틸렌기, 또는 -O-CH₂CH₂CH₂- 을 나타내고 ; R¹은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고 ; R² 는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고 ; R³은 이소부틸기, 2-메틸부틸기, 알릴기, 시클로펜틸기, 시클로프로필메틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 테트라하이드로푸릴기 또는 테트라하이드로피라닐기를 나타내는 경우가 특히 바람직하다.

식 (I) 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기나, 메틸아민, 에틸아민, 메글루민, 에탄올아민 등의 유기 염기, 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는, 광학 이성체도 포함되고, 수화물도 포함된다.

본 발명의 우라실 화합물은 하기 반응 공정식에 따라서 제조할 수 있다.

[공정 A]

[화학식 2]

[식 중, R³ 은 상기와 동일한 의미. Lg 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다]

[A-1]

(a) 본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 3-시아노페놀 (1) 과 일반식 (2) 로 나타내는 알킬할라이드, 알킬메실레이트, 알킬토실레이트, 또는 알킬트리플루오로메탄술포네이트 등을 염기 존재하 반응시킴으로써, 상기 일반식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (이하 THF), 디옥산, 아세톤, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (이하 DMA), 디메틸술폭사이드 (이하 DMSO) 등이 예시되고, 바람직하게는 DMF 이다.

사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 그 당량수는 0.8∼10 당량이고, 바람직하게는 1.0∼5.0 당량이다.

일반식 (2) 의 당량수는 0.8∼10 당량이고, 바람직하게는 1.0∼5.0 당량이다. 반응 온도는 20∼150 ℃ 이고, 바람직하게는 50∼130 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5∼24 시간이고, 바람직하게는 1.0∼12 시간이다.

(b) 본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 3-시아노페놀 (1) 과 일반식 (3) 으로 나타내는 알코올을 미쯔노부 반응으로 축합함으로써, 일반식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 (이하 DCE), 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세톤, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, DMF 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.

미쯔노부 반응에 사용되는 시약으로는, 통상 미쯔노부 반응에 사용할 수 있는 시약이면 특별히 제한은 없는데 디에틸아조디카르복실레이트 (이하 DEAD), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (이하 DIAD) 와 같은 디 저급 알킬아조디카르복실레이트, 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀 등의 조합이다. 바람직하게는 DEAD, 트리페닐포스핀의 조합이다.

일반식 (3), 디 저급 알킬아조디카르복실레이트, 트리아릴포스핀의 당량수는 각각 0.8∼5.0 당량이고, 바람직하게는 각각 1.0∼2.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃∼120 ℃ 이고, 바람직하게는 0∼60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.2∼6.0 시간이다.

[A-2]

본 공정에서는, 일반식 (4) 로 나타내는 시아노 화합물을 통상 공지된 환원제와 반응시킴으로써, 일반식 (5) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 사용하는 환원 반응의 종류에 따라 상이한데, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.

사용하는 환원제로는, 수소화알루미늄리튬 (이하 LAH), 수소화디에톡시알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 수소화트리-tert-부톡시알루미늄리튬, 수소화알루미늄마그네슘, 수소화알루미늄염화마그네슘, 수소화알루미늄나트륨, 수소화트리에톡시알루미늄나트륨, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨과 같은 금속 수소화물, 또는 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 백금과 같은 촉매를 사용한 접촉 환원이 예시되고, 바람직하게는 LAH 이다. 그 당량수는 0.5∼5.0 당량이고, 바람직하게는 0.8∼2.0 당량이다. 반응 온도는 0 ℃∼100 ℃ 이고, 바람직하게는 20∼60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.2∼6.0 시간이다.

[공정 B]

[화학식 3]

[식 중, R¹, R², R³및 Lg 는 상기와 동일한 의미. R^c 는 C1-6 알킬기를 나타내고, Hal 은 할로겐 원자를 나타낸다]

[B-1]

본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 화합물 (6) 의 카르복실기를, 알코올 화합물 (7) 로 통상 공지된 방법에 의해 에스테르화한 후, [A-1] 의 공정과 동일한 방법으로, 일반식 (8) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

[B-2]

본 공정에서는, 일반식 (8) 로 나타내는 화합물을 통상 공지된 환원제와 반응시킴으로써, 일반식 (9) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, 디옥산 등이 예시되고, 바람직하게는 THF 이다.

사용하는 환원제로는, LAH, 수소화디에톡시알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 수소화트리-tert-부톡시알루미늄리튬, 수소화알루미늄마그네슘, 수소화알루미늄염화마그네슘, 수소화알루미늄나트륨, 수소화트리에톡시알루미늄나트륨, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 (이하 DIBAL), 수소화붕소리튬 등이 예시되고, 바람직하게는 수소화붕소리튬이다. 그 당량수는 0.8∼10 당량이고, 바람직하게는 1.0∼5.0 당량이다. 반응 온도는 0 ℃∼용매의 비점 온도이고, 바람직하게는 용매의 비점 온도이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.5∼12 시간이다.

[B-3]

본 공정에서는, 일반식 (9) 로 나타내는 화합물을 통상 공지된 산화제와 반응시킴으로써, 일반식 (10) 으로 나타내는 알데히드 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, DCE, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.

사용하는 산화제로는, 무수 크롬산, 피리딘 및 무수 아세트산의 복합 시약, 피리듐클로로클로메이트, 피리듐디클로메이트 등의 크롬계 산화제, Dess-Martin 시약 등의 고원자가 요오드 산화제, DMSO 와 무수 아세트산, 염화옥살릴, 디시클로헥실카르보디이미드 (이하 DCC), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (이하 EDC·HCl) 을 조합하여 사용하는 DMSO 계 산화제, 산화망간 (IV), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실라디칼이 예시되고, 바람직하게는 산화망간 (IV) 이다. 그 당량수는 0.8∼30 당량이고, 바람직하게는 1.0∼20 당량이다. 반응 온도는 -20∼150 ℃ 이고, 바람직하게는 0∼100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.5∼12 시간이다.

또한 R²가 수소 원자인 경우에는, 용이하게 입수 가능한 3-하이드록시벤즈알데히드를 출발 원료로 하여, [A-1] 과 동일한 방법에 의해 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (4) 로 나타내는 니트릴 화합물을 통상 공지된 환원 반응, 예를 들어 DIBAL 환원법에 의해, 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.

[B-4]

본 공정에서는, 상기 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물 또는 용이하게 입수 가능한 알데히드를, 용이하게 입수 가능한 2-메틸-2-프로판술핀아미드와 산성 조건하 반응시킴으로써, 상기 일반식 (11) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 톨루엔이다.

사용하는 산으로는, 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 또는 티타늄테트라이소프로폭사이드, 티타늄테트라에톡사이드 등의 루이스산이 예시되고, 바람직하게는 티타늄테트라이소프로폭사이드이다. 2-메틸-2-프로판술핀아미드와 티타늄테트라이소프로폭사이드의 당량수는 각각 0.8∼10 당량이고, 바람직하게는 1.0∼3.0 당량이다. 반응 온도는 20∼150 ℃ 이고, 바람직하게는 50∼120 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.5∼6.0 시간이다.

[B-5]

본 공정에서는 일반식 (11) 로 나타내는 화합물을, R¹MgHal 로 나타내는 Grignard 시약 (12) 또는 R¹Li 로 나타내는 유기 리튬 시약 (13) 과 반응시킴으로써, 일반식 (14) 로 나타내는 화합물을 디아스테레오 선택적으로 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, THF, 디메톡시에탄, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 톨루엔, 자일렌 등이 예시된다. Grignard 시약 또는 유기 리튬 시약의 당량은 0.8∼20 당량이고, 바람직하게는 1.0∼10 당량이다. 반응 온도는 -100 ℃∼100 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃∼50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.5∼12 시간이다.

[B-6]

본 공정에서는, 일반식 (14) 로 나타내는 화합물을 산으로 처리함으로써, 일반식 (15) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 알코올류 및 디옥산, 아세트산에틸 등이 예시되고, 바람직하게는 메탄올이다.

사용하는 산으로는 염산, 황산, 인산 등이 예시되고, 바람직하게는 염산이다. 그 당량수는 0.1∼10 당량이고, 바람직하게는 1.0∼2.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃∼100 ℃ 이고, 바람직하게는 0∼50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.01∼24 시간이고, 바람직하게는 0.1∼1.0 시간이다.

또, R¹이 수소 원자이고, 또한 R²가 불소 원자인 경우에는, 일반식 (9) 로 나타내는 화합물을 통상 공지된 방법으로 아지드화한 후, 통상 공지된 환원제 (예를 들어 LAH) 로 처리함으로써, 일반식 (15) 로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다. 또한, 일반식 (15) 로 나타내는 화합물을 라세미체로 얻는 경우에는, 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 공정 B-5 와 동일한 방법에 의해 알코올 화합물로 변환하고, 통상 공지된 방법으로 아지드화한 후, 통상 공지된 방법으로 환원함으로써, 일반식 (15) 로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.

[공정 C]

[화학식 4]

[식 중, R¹, R²및 R³ 은 상기와 동일한 의미]

[C-1]

본 공정에서는, 용이하게 입수 가능한 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (16) 을 일반식 (5) 또는 (15) 로 나타내는 어느 아민과, 염기 존재하 반응시킴으로써, 일반식 (17) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

사용하는 반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 아세톤, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, DMF, DMA, 아세토니트릴 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.

사용하는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류가 예시되고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 염기 및 아민의 당량수는 각각 0.5∼10 당량이고, 바람직하게는 0.7∼5.0 당량이다. 반응 온도는 -20 ℃∼100 ℃ 이고, 바람직하게는 0∼50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.2∼6.0 시간이다.

[C-2]

본 공정에서는, 일반식 (17) 로 나타내는 클로로 화합물을, 통상 공지된 방법에 의해 아세톡시화 시약과 반응하여 아세톡시화한 후, 통상 공지된 탈아세틸화 방법에 의해, 일반식 (18) 로 나타내는 알코올 화합물을 제조할 수 있다.

[C-3]

본 공정에서는, 일반식 (18) 로 나타내는 화합물을, 통상 공지된 방법에 의해 메톡시메틸화 (MOM 화) 하고, 계속해서 루이스산 처리한 후, 요오드 존재하, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어지는 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘과 반응시킴으로써, 일반식 (19) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

루이스산 처리에 사용하는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, DCE, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다. 루이스산으로는 3 염화붕소 (이하, BCl₃), 3 불화붕소, 3 브롬화붕소 등이 예시되고, 바람직하게는 BCl₃이다. 그 당량수는 0.01∼10 당량이고, 바람직하게는 0.2∼0.5 당량이다. 반응 온도는 -20∼100 ℃ 이고, 바람직하게는 0∼50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼24 시간이고, 바람직하게는 0.5∼5.0 시간이다.

2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘과 반응시킬 때의 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없는데, 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, DCE, 톨루엔, 자일렌 등이 예시되고, 바람직하게는 DCE 또는 톨루엔이다. 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘의 당량수는 0.8∼10 당량이고, 바람직하게는 0.9∼5.0 당량이다. 요오드의 당량수는 0.001∼1.0 당량이고, 바람직하게는 0.05∼0.5 당량이다. 반응 온도는 20∼150 ℃ 이고, 바람직하게는 50∼100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1∼120 시간이고, 바람직하게는 0.5∼100 시간이다.

[공정 D]

[화학식 5]

[식 중, R¹, R²및 R³ 은 상기와 동일한 의미, Bz 는 벤조일기를 나타내고, Pg 는 술폰아미드기 상 질소 원자의 보호기를 나타낸다]

[D-1]

본 공정에서는, 일반식 (17) 로 나타내는 화합물의 술폰아미드기 상 질소 원자를, 통상 공지된 방법에 의해, 예를 들어 메톡시메틸기, tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기에 의해 보호한 후, [C-2] 와 동일한 방법에 의해, 일반식 (20) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

[D-2]

본 공정에서는, 문헌 (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) 에 기재된 방법에 준하여 얻어지는 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (21) 과, 일반식 (20) 으로 나타내는 알코올 화합물을, [공정 A-1] (b) 와 동일하게 미쯔노부 반응시킴으로써, 일반식 (22) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

[D-3]

본 공정에서는, 일반식 (22) 로 나타내는 화합물을, 통상 공지된 탈보호 방법에 의해, 탈벤조일화, 탈 Pg 화함으로써, 일반식 (23) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.

식 (I) 로 나타내는 우라실 화합물은 강력한 인간 dUTPase 저해 작용을 갖고, 여러 가지 항종양제 (이하, 항종양제 A 라고 한다) 와 병용한 경우, 그 항종양제 A 의 항종양 효과를 증강시키는 작용을 갖는다.

본 발명의 항종양 효과 증강제에 의해, 그 작용이 증강되는 항종양제 A 는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로포스파미드, 니무스틴 등의 알킬화제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 등의 플라티나 제제 ; 대사 길항제 ; 파크리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸 등의 식물 알칼로이드계 항종양제 등을 들 수 있다. 본 발명의 항종양 효과 증강제에 의해, 그 작용이 증강되는 항종양제 A 로는 대사 길항제가 바람직하다.

여기서 대사 길항제란, 암 세포가 분열·증식할 때, 핵산의 재료가 되는 물질과 화학 구조가 유사한 화합물, 또는 그것을 유효 성분으로 하는 약제로서, 핵산의 생합성 또는 핵산의 생합성 경로를 방해하고, 증식을 억제하는 항암제를 말한다. 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 (TS-1, 일반명 「테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제」(상품명 : 「티에스원」)), 테가푸르·우라실 (UFT, 일반명 「테가푸르·우라실 배합제」(상품명 : 「유에프티」)), 카페시타빈, 독시플루리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 (FdUrd), 겜시타빈, 시타라빈 등의 피리미딘계 대사 길항제, 플루다라빈, 클라드리빈, 네라라빈 등의 퓨린계 대사 길항제, 페메트렉스트, 메토트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다. 이들 중, 티미딜산 (TMP) 합성 경로 저해제가 바람직하다. 티미딜산 합성 경로 저해제란, 대사 길항제 중, 티미딜산 합성 효소 저해제나 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제 등을 대표로 하는, TMP 의 생합성에 관련된 효소를 직접적, 또는 간접적으로 저해하는 화합물, 또는 그것을 유효 성분으로 하는 약제를 말한다. 티미딜산 합성 효소 저해제란, 티미딜산 합성 효소를 저해하는 화합물, 또는 그것을 유효 성분으로 하는 약제를 말하고, 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 (TS-1), 테가푸르·우라실 (UFT), 카페시타빈, 독시플루리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 (FdUrd), 카모푸르 (야마풀) 등의 불화피리미딘계 대사 길항제, 페메트렉스트, 메토트렉세이트, 랄티트렉스드 등의 엽산 대사 길항제, 및 놀랄트렉스드 2 염산염 등을 들 수 있다. 또한, 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제란, 퓨린류나 티미딜산 등의 de novo 합성에 필수적인 테트라하이드로 엽산을 생합성하는 효소의 저해 화합물, 또는 그것을 유효 성분으로 하는 약제를 말하고, 예를 들어 프랄라트렉세이트나 에다트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제나 피리메사민, 브로디모프림, 트리메트렉세이트 글루크로네이트 등을 들 수 있다.

본 발명의 항종양 효과 증강제에 의해, 그 작용이 증강되는 항종양제 A 로는, 티미딜산 합성 효소 저해제가 보다 바람직하고, 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 (TS-1), 테가푸르·우라실 (UFT), 카페시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 (FdUrd), 페메트렉스트가 특히 바람직하다.

본 발명 화합물의 항종양 효과 증강제가, 그 작용이 증강되는 항종양제 A 와 함께 치료할 수 있는 악성 종양으로는 특별히 제한은 없는데, 예를 들어 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 골·연부육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있다.

식 (I) 의 우라실 화합물 또는 그 염과, 항종양제 A 를 조합하면, 항종양 효과가 증강된 항종양약이 얻어진다. 이러한 새로운 항종양약의 형태로는, 식 (I) 의 우라실 화합물 또는 그 염과 항종양제 A 를 포함하는 1 제형의 제제 형태이어도 되고, 식 (I) 의 우라실 화합물 또는 그 염을 포함하는 제제와 항종양제 A 를 포함하는 제제가 별개의 제제 형태이어도 된다. 또 식 (I) 의 우라실 화합물을 포함하는 조성물의 투여 수단과, 항종양제 A 를 포함하는 조성물의 투여 수단은 동일해도 되고, 상이해도 된다 (예를 들어, 경구 투여와 주사).

항종양제 A 와 본 발명 우라실 화합물은 키트로 할 수도 있다. 그 키트에서는, 이것을 구성하는 각 조성물은 공지된 각종 제제 형태로 할 수 있고, 일반적으로 각각의 조성물은, 그 제제 형태에 따라, 통상 사용되는 각종 용기에 수납되고, 인간을 포함하는 포유 동물에 있어서의 암 치료용 키트로 할 수 있다.

본 발명의 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 의약 조성물에 함유시키는 경우, 필요에 따라 약학적 담체와 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용할 수 있고, 그 형태로는, 예를 들어 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등을 들 수 있는데, 경구제가 바람직하다. 이들 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체는 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제 ; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

부형제로는, 유당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다.

결합제로는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 유당 등을 들 수 있다.

활택제로는, 정제 탤크, 스테아르산염나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

착색제로는, 산화티탄, 산화철 등을 들 수 있다.

교미·교취제로는 백당, 등피 (橙皮), 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.

경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미·교취제로는 상기에 예시된 것이면 되고, 완충제로는 시트르산나트륨 등을, 안정제로는 트라간트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 장용성 코팅 또는 효과의 지속을 목적으로 하여, 경구 제제에 공지된 방법에 의해, 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제에는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, Tween80 (등록 상표) 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로는, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로는, 염산프로카인, 염산리드카인 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.

좌제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에서 공지된 제제용 담체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지(脂), 지방산 트리글리세리드 등을, 추가로 필요에 따라 Tween80 (등록 상표) 과 같은 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

연고제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.

첩부제를 조제하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로는, 면, 스테이플파이버, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.

상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 우라실 화합물의 양은 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 일정하지 않은데, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05∼1000 ㎎, 주사제에서는 약 0.01∼500 ㎎, 좌제에서는 약 1∼1000 ㎎ 정도이다.

또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하고, 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 약 0.05∼5000 ㎎ 정도이고, 0.1∼1000 ㎎ 이 바람직하고, 이것을 1 일 1 회 또는 2∼3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

식 (I) 의 우라실 화합물 또는 그 염을 포함하는 제제와 항종양제 A 를 포함하는 제제가 별개의 제제인 경우에는, 각 제제는 동시에, 또는 하나의 성분의 투여 전, 또는 후의 임의의 시기에 다른 성분을 투여할 수 있다. 바람직하게는 동시에, 또는 하나의 성분의 투여 전후 6 시간 이내에 투여하는 것이 좋다.

본 발명 우라실 화합물은 항종양제 A 의 항종양 효과를 현저히 증강시킬 수 있기 때문에, 항종양제 A 의 투여량으로는, 항종양제 A 가 통상 사용되는 투여량을 감량하여 사용해도 되고, 통상 사용되는 투여량을 사용해도 된다.

본 발명의 항종양 효과 증강제 또는 그 염과 항종양제 A 의 투여 또는 배합 비율은 항종양 효과의 증강 효과를 나타내는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 항종양제 A 를 1 몰에 대하여, 본 발명 화합물 또는 그 염을 0.01∼100 몰 정도, 바람직하게는 0.07∼64 몰 정도로 하면 된다. 여기서, 항종양제 A 의 투여 또는 배합 비율은 항종양 효과를 나타내는 유효 성분의 양을 기준으로 한다. 예를 들어, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 (TS-1), 테가푸르·우라실 (UFT) 등의 경우에는, 1 일량으로서 테가푸르 1 몰에 대하여, 본 발명 화합물 또는 그 염을 0.01∼100 몰 정도, 바람직하게는 0.15∼64 몰 정도로 하면 된다. 카페시타빈의 경우에는, 카페시타빈 1 몰에 대하여, 본 발명 화합물 또는 그 염을 0.01∼100 몰 정도, 바람직하게는 0.07∼8 몰 정도로 하면 된다.

(실시예)

이하에 참고예, 실시예, 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.

참고예 1

(3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민의 합성

[화학식 6]

3-시아노페놀 (12.4 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF, 100 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (30.5 g), 요오드화칼륨 (1.74 g), (클로로메틸)시클로프로판 (10.2 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 (130 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (130 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란 (이하 THF, 60 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화리튬알루미늄 (이하 LAH) 의 THF 용액 (2.4 M, 68 ㎖) 을 천천히 적하 후, 반응액을 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 물 (10 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 10 ㎖), 물 (5.0 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 10 % 메탄올/THF (400 ㎖) 로 세정 후, 합일 (合一) 한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시킴으로써 표기 화합물 (18.1 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.

참고예 2

(R)-1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에탄아민염산염의 합성

[화학식 7]

3-하이드록시벤즈알데히드 (12.2 g) 를 DMF (120 ㎖) 에 용해하고, 브로모시클로펜탄 (32.8 ㎖), 탄산칼륨 (27.6 g), 요오드화칼륨 (1.66 g) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (120 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (120 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (120 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 120 ㎖), 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (250 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (13.3 g), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (44.4 ㎖) 를 첨가하여 70 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (130 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거한 후, 아세트산에틸 (200 ㎖×4) 로 세정하고, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 포화 식염수 (200 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사 (29.3 g) 중, 일부 (1.47 g) 를 THF (7.5 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0 M, 3.33 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 0 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (6.0 ㎖) 을 5 분간에 걸쳐 첨가하고, 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (6.0 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물 (1.09 g) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0 M, 1.1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 톨루엔 (5.0 ㎖×3) 으로 공비 (共沸) 함으로써 표기 화합물 (845 ㎎) 을 얻었다.

참고예 3

(R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에탄아민염산염의 합성

[화학식 8]

3-하이드록시벤즈알데히드 (1.3 g), 트리페닐포스핀 (3.6 g), (S)-(+)-테트라하이드로-3-프라놀 (1.2 ㎖) 을 THF (20 ㎖) 에 용해하고, 디에틸아조디카르복실레이트 (이하 DEAD) 의 톨루엔 용액 (2.2 M, 6.2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 5.0 ㎖) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 톨루엔 (6.5 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (330 ㎎), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (1.1 ㎖) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거한 후, 아세트산에틸 (20 ㎖×4) 로 세정하고, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 포화 식염수 (30 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 THF (7.5 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0 M, 1.7 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100 % 아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0 M, 470 ㎕) 을 첨가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 톨루엔 (4.0 ㎖×3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (244 ㎎) 을 얻었다.

참고예 4

(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민의 합성

[화학식 9]

4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (15.0 g) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (18.0 ㎖), 탄산칼륨 (29.2 g), 요오드화칼륨 (1.6 g) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (120 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (120 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (65 ㎖) 에 용해한 후, 0 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (이하 DIBAL) 의 헥산 용액 (1.0 M, 130 ㎖) 을 적하하고, 반응액을 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 10 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (100 ㎖×5) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (75 ㎖) 에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 (12.9 ㎖), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (이하 DBU) (9.4 ㎖) 을 실온에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (100 ㎖) 를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (100 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (80 ㎖) 에 용해하고, LAH 의 THF 용액 (2.4 M, 40 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5.0 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (1.0 M, 5.0 ㎖) 을 0 ℃ 에서 천천히 적하하였다. 석출물을 여과 제거하고, 10 % 메탄올/THF (200 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 포화 식염수 (100 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킴으로써 표기 화합물 (10.5 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.

참고예 5

(R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에탄아민염산염의 합성

[화학식 10]

4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (12.0 g) 을 에탄올 (200 ㎖) 에 용해하고, 황산 (3.5 ㎖) 을 첨가하고, 105 ℃ 에서 4 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축시켰다. 잔사에 물 (100 ㎖), 탄산나트륨 (18.0 g) 을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸 (100 ㎖×2) 로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (15 ㎖×2) 으로 공비한 후, DMF (100 ㎖) 에 용해하고, (클로로메틸)시클로프로판 (6.9 ㎖), 탄산칼륨 (19.8 g), 요오드화칼륨 (1.2 g) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (100 ㎖×2) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 THF (75 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소리튬의 THF 용액 (2.0 M, 54 ㎖) 을 실온에서 적하하고, 80 ℃ 에서 3.5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭 후, 물 (200 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 아세트산에틸 (100 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (250 ㎖) 에 용해하고, 이산화망간 (86 g) 을 실온에서 첨가하여 45 ℃ 에서 6 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 클로로포름 (100 ㎖×4) 으로 세정한 후, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해하고, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (8.5 g), 티타늄테트라이소프로폭사이드 (28.4 ㎖) 를 첨가하여 75 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (200 ㎖×6) 로 세정하고, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 포화 식염수 (150 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 THF (85 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3.0 M, 42 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (70 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0 M, 13 ㎖) 을 첨가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 톨루엔 (40 ㎖×3) 으로 공비함으로써 표기 화합물 (9.09 g) 을 얻었다.

참고예 6

1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에탄아민의 합성

[화학식 11]

3-하이드록시벤즈알데히드 (692 ㎎) 를 DMF (25 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (1.56 g), 요오드화칼륨 (95 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (578 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하여 톨루엔 (20 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 THF (2.5 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액 (1.0 M, 6.5 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF (5.0 ㎖) 에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 (875 ㎕), DBU (592 ㎕) 를 실온에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (10 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (7.5 ㎖) 에 용해하고, 10 % 팔라듐-탄소 (180 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 세라이트를 사용하여 여과 제거하고, 메탄올 (100 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축시킴으로써 표기 화합물 (740 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.

참고예 7∼19

이하의 표에 나타내는 아민은 참고예 1∼3, 5 중 어느 방법에 준하여 합성하였다.

참고예 20

N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-(메톡시메톡시)프로판-1-술폰아미드의 합성

[화학식 12]

참고예 1 에 의해 얻어진 (3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (10.0 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (11.9 g), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (10.6 g) 를 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 묽은염산 (1.0 M, 100 ㎖), 포화 식염수 (100 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 DMF (100 ㎖) 에 용해하고, 아세트산나트륨 (10.2 g), 요오드화나트륨 (18.6 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (80 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 5-10 % 염산/메탄올 용액 (100 ㎖) 에 용해하고, 80 ℃ 에서 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (66 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (14.1 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (4.1 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (25 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써 표기 화합물 (11.5 g) 을 얻었다.

참고예 21∼37

이하의 표에 나타내는 화합물은 참고예 20 의 방법에 준하여 합성하였다.

또한, 표 중의 MOM 은 메톡시메틸기를 나타낸다.

참고예 38

(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필)-3-하이드록시-N-(메톡시메틸)프로판-1-술폰아미드의 합성

[화학식 13]

참고예 19 에 의해 얻어진 (R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로판-1-아민염산염 (5.4 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (8.7 ㎖), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 (2.9 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 (50 ㎖) 을 첨가하여 클로로포름 (100 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (22.9 ㎖), 클로로메틸메틸에테르 (6.6 ㎖) 를 첨가하여 40 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖), 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 DMF (50 ㎖) 에 용해하고, 아세트산나트륨 (3.6 g), 요오드화나트륨 (6.6 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (75 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40 %, 100 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (66 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써 표기 화합물 (4.5 g) 을 얻었다.

참고예 39

3-(시클로프로필메톡시)-N-(1-(3-(메톡시메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드의 합성

[화학식 14]

문헌 (J. Heterocyclic Chem., 25, 1769-1772 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 1-아미노시클로프로판프로판올염산염 (258 ㎎) 을 물 (850 ㎕) 및 THF (3.4 ㎖) 에 용해하고, 산화마그네슘 (343 ㎎), 트리에틸아민 (355 ㎕), 문헌 (J. Pesticide Chem., 13, 107-115 (1988)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일옥시벤젠술포닐클로라이드 (504 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 세정 후, 합일한 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사에 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (75 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물 (530 ㎎) 중, 일부 (520 ㎎) 를 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (847 ㎕), 클로로메틸메틸에테르 (264 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물 (446 ㎎) 중, 일부 (440 ㎎) 를 메틸아민의 메탄올 용액 (40 %, 5.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 20 분 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 DMF (9.0 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (290 ㎎), 요오드화칼륨 (17 ㎎), (클로로메틸)시클로프로판 (107 ㎕) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ㎖), 포화 식염수 (20 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (20 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써 표기 화합물 (312 ㎎) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 1

N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드의 합성

[화학식 15]

참고예 20 에 의해 얻어진 N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-(메톡시메톡시)프로판-1-술폰아미드 (6.8 g) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 3 염화붕소 (이하 BCl₃) 의 디클로로메탄 용액 (1.0 M, 6.7 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사를 1,2-디클로로에탄 (이하 DCE, 25 ㎖) 에 용해하였다.

문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (7.1 g) 을 DCE (150 ㎖) 에 용해하고, 잔사의 DCE (25 ㎖) 용액, 및 요오드 (180 ㎎) 를 첨가하여 95 ℃ 에서 3.5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭 후, 물 (350 ㎖), 포화 티오황산나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 10 % 메탄올/클로로포름 (100 ㎖×3) 으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수 (150 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100 % 아세트산에틸) 로 정제함으로써 표기 화합물 (3.5 g, 수율 42 %) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 2∼실시예 18

이하의 화합물은 각각 참고예 21∼37 에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1 의 방법에 준하여 합성하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.

실시예 2

(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 3

3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드

실시예 4

N-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 5

(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 6

N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 7

N-(3-(시클로펜틸옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 8

(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 9

(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 10

(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드

실시예 11

(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-이소부톡시페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드

실시예 12

3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((S)-2-메틸부톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드

실시예 13

(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 14

(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드

실시예 15

(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드

실시예 16

(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 17

(R)-N-(1-(3-(알릴옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 18

(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드

실시예 19

(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필)-3-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로판-1-술폰아미드의 합성

[화학식 16]

참고예 38 에 의해 얻어진 (R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필)-3-하이드록시-N-(메톡시메틸)프로판-1-술폰아미드 (4.5 g) 를 THF (70 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (4.48 g), 문헌 (J. Med. Chem., 50, 6032-6038 (2007)) 에 기재된 방법으로 얻어진 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (3.6 g) 을 첨가하여 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액에 DEAD 의 톨루엔 용액 (2.2 M, 7.6 ㎖) 을 천천히 적하하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (70 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메틸아민의 메탄올 용액 (40 %, 80 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100 % 아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디옥산 (25 ㎖) 에 용해하고, 염산-디옥산 용액 (4.0 M, 25 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸 (50 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100 % 아세트산에틸) 로 정제함으로써 표기 화합물 (2.0 g, 수율 39 %) 을 얻었다.

비교 화합물 1

3-(시클로프로필메톡시)-N-(1-(3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드의 합성

[화학식 17]

참고예 39 에 의해 얻어진 3-(시클로프로필메톡시)-N-(1-(3-(메톡시메톡시)프로필)시클로프로필)벤젠술폰아미드 (308 ㎎) 를 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 BCl₃의 디클로로메탄 용액 (1.0 M, 300 ㎕) 을 천천히 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 DCE (8.0 ㎖) 에 용해하고, 문헌 (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)) 에 기재된 방법으로 얻어진 2,4-비스(트리메틸실릴옥시)피리미딘 (319 ㎎), 요오드 (8.0 ㎎) 를 첨가하여 93 ℃ 에서 1.5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (90 % 아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써 표기 화합물 (210 ㎎, 수율 56 %) 을 담황색 검상 물질로서 얻었다.

삭제

시험예 1 (인간 dUTPase 저해 작용)

본 발명 화합물의 인간 dUTPase 에 대한 저해 활성을, 하기 방법에 의해 [5-³H]데옥시우리딘트리포스페이트 (이하, [5-³H]dUTP) 로부터의 [5-³H]데옥시우리딘모노포스페이트 (이하, [5-³H]dUMP) 의 생성을 측정함으로써 구하였다.

즉, 1 μMdUTP (588 Bq/㎖ 의 [5-³H]dUTP 를 포함한다) 0.02 ㎖, 0.2 M 트리스 완충액 (pH7.4) 0.05 ㎖, 16 mM 염화마그네슘 0.05 ㎖, 20 mM 2-메르캅토에탄올 0.02 ㎖, 1 % 소 태아 혈청 유래 알부민 수용액 0.02 ㎖, 여러 가지 농도의 피검 화합물 용액 또는 대조로서 순수 0.02 ㎖ 및 대장균을 사용하여 발현시켜 정제한 인간 dUTPase 용액 0.02 ㎖ 의 계 0.2 ㎖ 를 37 ℃ 에서 15 분간 반응시켰다. 반응 후 즉시 100 ℃ 에서 1 분간 가열하여 반응을 정지시키고, 15000 rpm 으로 2 분간 원심 분리하였다. 원심 분리 후, 얻어진 상청의 일부 (150 ㎕) 를 AtlantisdC18 칼럼 (Waters 사 제조, 4.6×250 ㎜) 을 사용하여 고속 액체 크로마토그래프 (시마즈 제작소 제조, Prominence) 로 분석하였다. 유속 0.8 ㎖/min 으로 이동상 A (10 mM 인산 2 수소칼륨 (pH6.7), 10 mM 테트라부틸암모늄, 0.25 % 메탄올) 와 이동상 B (50 mM 인산 2 수소칼륨 (pH6.7), 5.6 mM 테트라부틸암모늄, 30 % 메탄올) 의 4 : 6 혼합액으로부터 이동상 B 에 대한 30 분간 농도 구배에 의해 용리하였다. 용리액에 1 : 2 의 비율로 신틸레이터 (퍼킨엘머사 제조, Ultima-FloAP) 를 혼화하고, Radiomatic Flow Scintillation Analyzer (퍼킨엘머사 제조, 525TR) 로 생성한 [5-³H]dUMP (RT10.2min) 의 방사 활성을 측정하였다.

피검 화합물의 저해 활성은 다음 식에 의해 구하고, 인간 dUTPase 에 의해 생성되는 [5-³H]dUMP 의 양을 50 % 저해하는 피검액의 농도를 IC₅₀ (μM) 으로 하여 표 10 에 나타냈다.

이하의 표에 인간 dUTPase 저해 활성 데이터를 나타낸다.

시험예 2 (TS-1 에 대한 항종양 효과 증강 작용)

인간 유방암주 MX-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, MiSTAT 의 군 분류 프로그램을 사용하여, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 이 군 분류 (n=5) 를 실시한 날을 day 0 으로 하였다.

테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 (TS-1, 타이호 약품 공업 (주) 제조) 단독 군의 피험액은 TS-1 의 투여량을 테가푸르 (FT) 량으로 하여 8.3 ㎎/㎏/day 로 하고, 최종농도가 각각 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 2.5 % 디메틸아세트아미드, 2.5 % Tween80, 및 10 % 크레모폴이 되도록 조제하였다.

TS-1 과 본 발명 화합물의 병용군의 피험액은, 본 발명 화합물 6, 4, 7, 8 에 관해서는 피험약 200 ㎎/㎏/day + TS-1 (8.3 ㎎/㎏/day), 본 발명 화합물 19, 9, 2 및 1 에 관해서는 피험약 100 ㎎/㎏/day + TS-1 (8.3 ㎎/㎏/day), 비교 화합물 1 에 관해서는 피험약 200 ㎎/㎏/day + TS-1 (8.3 ㎎/㎏/day) 이 되도록, TS-1 단독 군의 피험액과 동일하게 조제하였다.

투여는 day 1 로부터 14 일간, 피험 동물에 대해 10 ㎖/㎏ 의 피험액 투여량을 각각 연일 경구 투여하였다.

day 15 에 있어서의 TV 를 측정하고, day 0 에 대한 상대 종양 체적 (relative tumor volume : RTV) 을 산출하고, 하기 식에 의해 T/C(%) 를 산출하여 항종양 효과를 평가하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 TS-1 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

TV(㎣) = (장경×단경²)/2

T/C(%) = (피험액 투여군의 평균 RTV 값)/(대조군의 평균 RTV 값)×100

시험예 3 (TS-1 에 대한 항종양 효과 증강 작용)

인간 유방암주 MX-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하고, 시험예 2 와 동일하게 사용하였다.

TS-1 단독 군의 피험액은 TS-1 의 투여량을 FT 량으로 하여 10 ㎎/㎏/day 가 되도록 조제하였다. TS-1 과 본 발명 화합물의 병용군의 피험액은 본 발명 화합물 (5, 14, 3, 15, 16 및 17) 300 ㎎/㎏/day + TS-1 (10 ㎎/㎏/day) 이 되도록 각각 조제하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 TS-1 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 4 (5-FU 에 대한 항종양 효과 증강 작용)

인간 난소암주 OVCAR-3 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하고, 시험예 2 와 동일하게 사용하였다.

5-FU 단독 군의 피험액은 5-FU 의 투여량이 15 ㎎/㎏/day 가 되도록 pH9.0 으로 조정한 7 % 메이론에 용해하여 조제하고, 본 발명 화합물의 피험액은 본 발명 화합물 300 ㎎/㎏/day 가 되도록 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하였다.

5-FU 단독 군은 day 1 로부터 14 일간 alzet osmotic mini-pump model 2002 (flow late 0.5 ㎕/h) 를 사용하여 피하로부터 지속 투여하였다. 5-FU 와 본 발명 화합물의 병용군은 day 1 로부터 14 일간 alzet osmotic mini-pump model 2002 (flow late 0.5 ㎕/h) 를 사용하여 피하로부터 5-FU 를 지속 투여함과 함께, 본 발명 화합물의 피험액을, 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 연일 경구 투여하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 5-FU 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 5 (카페시타빈에 대한 항종양 효과 증강 작용)

카페시타빈 단독 군의 피험액은 카페시타빈의 투여량이 270 ㎎/㎏/day 가 되도록, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하였다. 카페시타빈과 본 발명 화합물의 혼합 피험액은 본 발명 화합물 300 ㎎/㎏/day+카페시타빈 (270 ㎎/㎏/day) 이 되도록, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 카페시타빈 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 6 (FdUrd 에 대한 항종양 효과 증강 작용)

5-플루오로-2'-데옥시우리딘 (FdUrd) 단독 군의 피험액은 FdUrd 의 투여량이 250 ㎎/㎏/day 가 되도록 생리 식염액을 사용하여 용해시켜 조제하고, 본 발명 화합물의 피험액은 본 발명 화합물 300 ㎎/㎏/day 가 되도록 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하였다.

FdUrd 단독 군은 day 1 로부터 3 일간 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. FdUrd 와 본 발명 화합물의 병용군은 day 1 로부터 3 일간 FdUrd 를 꼬리 정맥으로부터 투여함과 함께, 본 발명 화합물의 피험액을, 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 을 day 1 로부터 3 일간 연일 경구 투여하고, 시험예 2 와 동일하게 day 15 에 평가하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 FdUrd 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 7 (페메트렉스트에 대한 항종양 효과 증강 작용)

페메트렉스트 단독 군의 피험액은 페메트렉스트의 투여량이 25 ㎎/㎏/day 가 되도록 생리 식염액을 사용하여 용해시켜 조제하고, 본 발명 화합물의 피험액은 본 발명 화합물 300 ㎎/㎏/day 가 되도록 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하였다.

페메트렉스트 단독 군은 day 1 과 day 8 에 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 페메트렉스트와 본 발명 화합물의 병용군은 day 1 과 day 8 에 페메트렉스트를 꼬리 정맥으로부터 투여함과 함께, 본 발명 화합물의 피험액을, 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 을 day 1 로부터 14 일간 연일 경구 투여하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 페메트렉스트 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 8 (UFT 에 대한 항종양 효과 증강 작용)

인간 유방암주 MX-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 F344N Jcl-rnu 래트 우측 흉부에 이식하고, 시험예 2 와 동일하게 사용하였다.

테가푸르·우라실 (UFT, 타이호 약품 공업 (주) 제조) 단독 군의 피험액은 UFT 의 투여량을 FT 량으로 하여 30 ㎎/㎏/day 가 되도록 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하고, UFT 와 본 발명 화합물의 혼합 피험액은 본 발명 화합물 300 ㎎/㎏/day+UFT (30 ㎎/㎏/day) 가 되도록, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁시켜 조제하였다.

UFT 단독 군은 day 1 로부터 21 일간 연일 경구 투여하였다. UFT 와 본 발명 화합물의 병용군도 day 1 로부터 21 일간 연일 경구 투여하고, 시험예 2 와 동일하게 day 22 에 평가하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 UFT 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 9 (독성과 항종양 효과의 밸런스 검토)

본 발명 화합물을 병용했을 때의 안전성을 평가할 목적으로, 본 발명 화합물을 고용량 병용했을 때의 독성과 항종양 효과를 평가하였다.

인간 위암주 SC-6, 인간 대장암주 LS174T 및 인간 췌장암주 CFPAC-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, MiSTAT 의 군 분류 프로그램을 사용하여, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 이 군 분류 (n = 5) 를 실시한 날을 day 0 으로 하였다.

TS-1 단독 군의 피험액은 TS-1 의 투여량을 FT 량으로 하여 10 ㎎/㎏/day 로 하고, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 조제하였다.

TS-1 과 본 발명 화합물의 병용군의 피험액은 발명 화합물 (600 ㎎/㎏/day) + TS-1 (10 ㎎/㎏/day) 이 되도록, TS-1 단독 군의 피험액과 동일하게 조제하였다.

투여는 day 1 로부터 14 일간 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 의 피험액 투여량을 각각 연일 경구 투여하였다.

독성의 지표로서 경시적인 체중 변화를 측정하였다. day 0 에 대한 day 15 의 평균 체중 변화율 [body weight change, BWC (%)] 을 하기 식에 의해 산출하였다.

BWC(%) = [(BW on Day 15) - (BW on Day 0)] / (BW on Day 0)×100

항종양 효과의 지표로서 TV 를 측정하고, day 0 에 대한 상대 종양 체적 (relative tumor volume : RTV) 을 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 결과를 도 5∼7 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 TS-1 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

TV(㎣) = (장경×단경²)/2

도 1∼도 4 로부터 명확한 바와 같이, 식 (I) 의 우라실 화합물 또는 그 염은 항종양제, 특히 대사 길항제의 항종양 효과를 현저히 증강시키는 효과를 갖는다. 한편, 표 10 으로 나타내는 바와 같이, 비교 화합물 1 도 강력한 dUTPase 저해 작용을 갖고 있음에도 불구하고, 항종양 효과의 증강 작용은 확인되지 않았다. 또한 도 5∼도 7 로부터 명확한 바와 같이, 식 (I) 의 우라실 화합물 또는 그 염은, 항종양제와의 병용에 있어서, 항종양제 단독 투여에 비해 체중 감소에 차이가 없으므로, 독성을 증강시키지 않고 항종양제의 항종양 효과를 증강시켰다.

시험예 10 (항종양 효과 증강에 필요한 병용 몰비의 검토 1)

본 발명 화합물을 TS-1 과 병용했을 때, 항종양 효과 증강 작용이 얻어지는 병용비를 마우스로 평가하였다.

인간 유방암주 MX-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, MiSTAT 의 군 분류 프로그램을 사용하여, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 이 군 분류 (n = 7) 를 실시한 날을 day 0 으로 하였다.

TS-1 단독 군의 피험액은 TS-1 의 투여량을 FT 량으로 하여 8.3 ㎎/㎏/day 로 하고, 화합물 2 단독 군의 피험액은 1200 ㎎/㎏/day 로 하고, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 조제하였다.

TS-1 과 본 발명 화합물의 병용군의 피험액은 발명 화합물 (1200, 600, 300, 150 ㎎/㎏/day) + TS-1 (8.3 ㎎/㎏/day) 이 되도록 TS-1 단독 군의 피험액과 동일하게 조제하였다.

투여는 day 1 로부터 14 일간 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 의 피험액 투여량을 각각 연일 경구 투여하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 8 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 TS-1 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 11 (항종양 효과 증강에 필요한 병용 몰비의 검토 2)

본 발명 화합물을 TS-1 과 병용했을 때, 항종양 효과 증강 작용이 얻어지는 병용비를 래트로 평가하였다.

인간 유방암주 MX-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 F344N Jcl-rnu 래트 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, MiSTAT 의 군 분류 프로그램을 사용하여, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 이 군 분류 (n = 5, 또는 6) 를 실시한 날을 day 0 으로 하였다.

TS-1 단독 군의 피험액은 TS-1 의 투여량을 FT 량으로 하여 18 ㎎/㎏/day 로 하고, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 조제하였다.

TS-1 과 본 발명 화합물의 병용군의 피험액은 본 발명 화합물 (100, 50, 25, 12.5, 6.25 ㎎/㎏/day) + TS-1 (18 ㎎/㎏/day) 이 되도록 TS-1 단독 군의 피험액과 동일하게 조제하였다.

투여는 day 1 로부터 28 일간, 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 의 피험액 투여량을 각각 연일 경구 투여, day 29 에 있어서의 TV 를 측정하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 9 에 나타낸다.

도면 중, * 표시는 TS-1 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

시험예 12 (항종양 효과 증강에 필요한 병용 몰비의 검토 3)

본 발명 화합물을 카페시타빈과 병용했을 때, 항종양 효과 증강 작용이 얻어지는 병용비를 마우스로 평가하였다.

인간 유방암주 MX-1 을, 생후 5∼6 주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 우측 흉부에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 측정하고, 종양 체적 (tumor volume : TV) 을 산출 후, MiSTAT 의 군 분류 프로그램을 사용하여, 각 군의 평균 TV 가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하고, 이 군 분류 (n = 5) 를 실시한 날을 day 0 으로 하였다.

카페시타빈 단독 군의 피험액은 160, 359, 809 ㎎/㎏/day 로 하고, 0.5 % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 조제하였다.

카페시타빈과 본 발명 화합물의 병용군의 피험액은 발명 화합물 (75, 300, 600, 1200, 1600 ㎎/㎏/day) + 카페시타빈 (160, 359, 809 ㎎/㎏/day) 을 도면의 조합이 되도록, 카페시타빈 단독 군의 피험액과 동일하게 조제하였다.

투여는 day 1 로부터 14 일간 피험 동물에 대하여 10 ㎖/㎏ 의 피험액 투여량을 각각 연일 경구 투여하고, 시험예 2 와 동일하게 평가하였다. 결과를 도 10 에 나타낸다. 도면 중, * 표시는 대응하는 카페시타빈 단독 군에 대하여 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

Claims

식 (I)
[화학식 1]

(일반식 (I) 중, X 는 C1-5 알킬렌기를 나타내고, 그 알킬렌기를 구성하는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환되어 있어도 되고,
R¹ 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R³ 은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알킬기, (C3-6 시클로알킬)C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 또는 포화 복소 고리기를 나타낸다)
로 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양 효과 증강제.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중, X 는 에틸렌기, 또는 -O-C1-4 알킬렌기를 나타내고,
R¹ 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양 효과 증강제.
제 1 항에 있어서,
일반식 (I) 중, X 는 에틸렌기, 또는 -O-CH₂CH₂CH₂- 기를 나타내고,
R¹ 은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R² 는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
R³ 은 이소부틸기, 2-메틸부틸기, 알릴기, 시클로펜틸기, 시클로프로필메틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 테트라하이드로푸릴기 또는 테트라하이드로피라닐기를 나타내는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양 효과 증강제.
제 1 항에 있어서,
하기의 군에서 선택되는 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양 효과 증강제 :
·N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·N-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·N-(3-(시클로펜틸옥시)벤질)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)프로필)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-이소부톡시페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-((S)-2-메틸부톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
·(R)-N-(1-(3-(알릴옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드
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제 1 항에 기재된 우라실 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 항종양제를 조합하여 이루어지는 항종양약.
제 5 항에 있어서,
항종양제가 대사 길항제인 항종양약.
제 5 항에 있어서,
항종양제가 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 (TS-1), 테가푸르·우라실 (UFT), 카페시타빈, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 (FdUrd), 페메트렉스트 중 어느 것인 항종양약.
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