RU2102390C1 - N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения - Google Patents
N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2102390C1 RU2102390C1 RU96111436A RU96111436A RU2102390C1 RU 2102390 C1 RU2102390 C1 RU 2102390C1 RU 96111436 A RU96111436 A RU 96111436A RU 96111436 A RU96111436 A RU 96111436A RU 2102390 C1 RU2102390 C1 RU 2102390C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazine
- carboxamide
- methyl
- tetrahydropyrimidinyl
- dioxo
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, производным пиразина формулы I, приведенной в описании, которое получают взаимодействием предварительно полученной путем взаимодействия пиразинамида с амидом натрия в среде жидкого аммиака Na-соли пиразин-2-карбоксамида и 6-метил-5-урацил сульфохлорида в жидком аммиаке. Вещество практически не токсично (ЛД50 в остром опыте 2350-8000 мг/кг). Проявляет противотуберкулезную активность более высокую, чем пиразинамид, высокую противолепрозную активность, а также высокое иммуностимулирующее действие в широком диапазоне доз. Может быть использовано в качестве лекарственных средств для лечения лепры и туберкулеза и как иммуномодуляторы. 2 с. п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению сульфонильному производному пиразин-2-карбоксамида
проявляющему противолепрозную, противотуберкулезную и иммунотропную активность, и способ его получения.
проявляющему противолепрозную, противотуберкулезную и иммунотропную активность, и способ его получения.
Известный структурный аналог пиразинамид относится к пртивотуберкулезным препаратам I ряда и самостоятельно почти не применяется из-за быстрого развития к нему устойчивости микобактерий туберкулеза /Тыныстанова Р.И. Козлова Н.В. Проблемы туберкулеза, 1984, N 7, с. 56 63/.
Аналоги по действию диуцифон и диаминодифенилсульфон (ДДС) проявляют только противолепрозную активность. (Машковский М.Д. Лекарственные препараты, 1987, т.2, с.330).
Целью изобретения является синтез новых производных пиразинамида с более широким спектром действия и менее токсичных.
Поставленная цель достигается соединением формулы I, обладающим высокой противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью.
Указанное соединение получают взаимодействием эквимолекулярных количеств Na-соли амида пиразинкарбоновой кислоты и 6-метилурацил-5-сульфохлорида в жидком аммиаке.
Это соединение не удается получить обычным путем, а именно взаимодействием соответствующих амида и сульфохлорида в апротонном растворителе в присутствии оснований.
Токсичность соединения I была определена на белых беспородных мышах весом 18 20 г в остром опыте по методу Литчфильда-Уилкоксона и составила более 8000 мг/кг.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил)пиразин-2-карбоксамид (I).
В суспензию 0,035 моль амида натрия в 100 мл жидкого аммиака вносят 3,69 г. (0,03 моль) пиразинимида и перемешивают 2 часа. Затем вносят 7,85 г (0,035 моль) 6-метил-5-урацилсульфохлорида и перемешивают еще один час. Испаряют аммиак в токе аммиака и к полученному сухому остатку приливают 100 мл холодной воды. Нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой, сушат на воздухе. Получают 7,15 г (84%) белых кристаллов с точкой плавления 283 284oC (из диметилформамида). Найдено, C 38,7; H 2,71; S 10,1; N 22,8; C10H9N5O5S. Вычислено, C 38,6; H 2,9; S 10,3; N 22,5.
УФ-спектр (в воде) λmax 266 нм, lgε 4,13.
Пример 2. Определение противолепрозной активности.
Противолепрозная активность соединений 1 была изучена на 75 мышах ♀ линии CBAxC57BI, зараженных 5000 микобактерий сульфонорезистентного штамма лепры, введенных в подушечку лапки по методу Шепарда.
Животных лечили 7,5 месяцев со дня заражения. Соединение I вводили 5 раз в неделю в виде крахмальной суспензии (0,5 мл) внутрь через зонд в дозе 50 мкг/мышь.
Контрольная группа животных, зараженных одновременно тем же количеством возбудителя, содержалась в одинаковых условиях с опытными и получала внутрь через зонд только 0,5 мл крахмала.
Еще 3 группы мышей, зараженных аналогично, получали ДДС, диуцифон и оротат пиразинамида в дозе 50 мкг в 0,5 мл крахмальной суспензии соответственно.
Через 7,5 месяцев все животные были забиты и проведены бактериоскопические исследования по подсчету микобактерий лепры в каждой лапке мыши у всех групп животных. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Таким образом, у животных, получавших соединение I, к концу опыта микобактерий лепры не были обнаружены, то есть препарат проявляет бактерицидную активность.
Пример 3. Определение противолепрозной активности.
Противотуберкулезная активность соединения I в сравнении с пиразинамидом и оротатом пиразинамида определялась при культивировании микобактерий туберкулеза в жидкой среде Школьниковой с 10% человеческой плазмой.
В каждую пробирку, содержащую 2 мл среды с исследуемым веществом и различных концентрациях, засевали по 0,2 мл взвеси микобактерий туберкулеза штамма "Academia", приготовленной по бактериальному стандарту мутности N 5 и разведенной в 10 раз. Инкубировали 10 дней при 30oC. Минимальную ингибирующую концентрацию определяли по отсутствию колоний микобактерий туберкулеза в пробирке с наименьшей концентрацией. С этой целью делали мазок, окрашивали по Цилю-Нильсену, смотрели при увеличении 7х8 около 100 полей зрения.
Полученные результаты представлены в таблице 2.
Терапевтический индекс соединения I более 4000.
Анализ данных таблицы 2 показывает, что в эквитоксических дозах соединение I по сравнению с пиразинамидом и его орататом оказывает более выраженное противотуберкулезное действие.
Пример 4. Изучение иммунотропной активности соединение I.
Иммунотропная активность соединения определялась в сравнении с диуцифоном и орататом пиразинамида. В опытах использовано 280 мышей гибридов (CBAxC57BI/6)F1, которых иммунизировали внутрибрюшинно субоптимальной дозой эритроцитов барана (5•106) и сразу после этого вводили однократно соединение I, оротат пиразинамида и диуцифон перорально в крахмальной суспензии. Вещество изучали в широком диапазоне доз. В контрольной группе при меняли только крахмальную суспензию перорально.
На четвертые сутки подсчитывали количество АОК в селезенках методом локального гемолиза в геле (метод Ерне и Нордин). Индекс стимуляции иммунного ответа высчитывали как отношение АОК в селезенках мышей, получивших препараты, к числу АОК в селезенках мышей контрольной группы (см. табл. 3).
Как видно из таблицы, соединение I проявляет высокое стимулирующее действие во всех исследуемых дозах и эффективнее чем диуцифон и оротат пиразинамида.
Таким образом, заявляемое соединение обладает комплексом полезных свойств: практически нетоксично, проявляет бактерицидную и противолепрозную активность; противотуберкулезное действие в эквитоксических дозах выше, чем у пиразинамида и его оротата; высокое иммуностимулирующее действие в широком диапазоне доз в отличие от диуцифона и оротата пиразинамида.
Claims (2)
2. Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-мульфонил)пиразин-2-карбоксамида по п.1, отличающийся тем, что пиразинамид в среде жидкого аммиака подвергают взаимодействию с амидом натрия с последующим добавлением в реакционную смесь 6-метил-5-урацилсульфохлорида.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU96111436A RU2102390C1 (ru) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU96111436A RU2102390C1 (ru) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96111436A RU96111436A (ru) | 1998-01-10 |
RU2102390C1 true RU2102390C1 (ru) | 1998-01-20 |
Family
ID=20181615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96111436A RU2102390C1 (ru) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2102390C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495873C2 (ru) * | 2008-06-03 | 2013-10-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое урациловое соединение или его соль, обладающие ингибирующей активностью относительно дезоксиуридинтрифосфатазы человека |
RU2548913C2 (ru) * | 2009-11-30 | 2015-04-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Усилитель действия противоопухолевого средства |
-
1996
- 1996-06-06 RU RU96111436A patent/RU2102390C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Тыныстанова Р.И., Козлова Н.В. Проблемы туберкулеза. 1984, N 7, с. 56 - 63. Машковский М.Д. Лекарственные препараты. 1987, т. 2, с. 330. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495873C2 (ru) * | 2008-06-03 | 2013-10-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое урациловое соединение или его соль, обладающие ингибирующей активностью относительно дезоксиуридинтрифосфатазы человека |
RU2548913C2 (ru) * | 2009-11-30 | 2015-04-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Усилитель действия противоопухолевого средства |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69731758T2 (de) | O2-arylate oder o2 glycosyiate 1-substituierte diazen-1-ium-1,2 diolate und o2-substituierte 1 (2-carboxylate) pyrolidin-1-yl diazen-1-ium-1,2-diolate | |
EP0527736B1 (de) | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
EP0313974A1 (de) | N-substituierte Derivate von 1-Desoxynojirimycin und 1-Desoxymannonojirimycin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln | |
EP0350448A1 (de) | Biarylverbindungen | |
DE2756914A1 (de) | 4-spectinomycylamin und seine physiologisch vertraegliche salze, verfahren zur herstellung und diese stoffe enthaltende arzneimittel | |
US4603133A (en) | Amides and esters of 2-[N-(morpholinoalkyl)aminosulfonyl]-6-nitrobenzoic acids and compositions useful as adjuncts to radiation therapy | |
RU2102390C1 (ru) | N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения | |
EP0409125B1 (de) | Salze von N5, N10 - Methylen-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure | |
RU2141322C1 (ru) | Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения | |
SU1145927A3 (ru) | Способ получени @ -замещенных производных 2-цианазиридинов | |
DE2322576C2 (de) | 1-N-L-(-)-ω-Amino-2-hydroxyacyl-paromomycine, Verfahren zu deren Hersellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
EP0575890B1 (en) | Fumaric acid salts of quinoline derivatives to overcome MDR in cancer treatment | |
EP0338308A2 (de) | Substituierte N-Glycosylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2941592A1 (de) | 2,6-diaminonebularine und verfahren zu deren herstellung | |
EP0162242A1 (en) | Crystalline dimethyliminothienamycin | |
US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
US4137321A (en) | Isoxazole carboxamides of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
EP0233841A1 (de) | Chinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2063996A1 (de) | Neue Tuberkulostatisch wirkende alpha Aminoxy hydroxamsaurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
RU2136668C1 (ru) | N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью | |
RU2044728C1 (ru) | Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью | |
FI90073B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pseudoprimyciner | |
EP0471683A1 (en) | Bis-(pyrrolidonyl alkylene) biguanides | |
US4016272A (en) | Anthelmintic thiodiphenylamine cupric chloride complex salt | |
RU2074856C1 (ru) | Оротат n,n'-диаминодифенилсульфона, проявляющий антилепрозную и иммунотропную активность |