RU2044728C1 - Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью - Google Patents
Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2044728C1 RU2044728C1 SU4861776A RU2044728C1 RU 2044728 C1 RU2044728 C1 RU 2044728C1 SU 4861776 A SU4861776 A SU 4861776A RU 2044728 C1 RU2044728 C1 RU 2044728C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isonicotinic acid
- immunotropic
- orotate
- acid hydrazide
- activities
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, как обладающий антимикробной и иммунотропной активностью. Сущность изобретения: оротат гидразида изоникотиновой кислоты формулы 
C11H11N5O5 Tпл= 278-279°C Реагент I: оротовая кислота, реагент II: гидразит изоникотиновой кислоты. Процесс ведут в водной среде при температуре кипения. Выход 92% 3 табл.
Description
Изобретение относится к новому биологически активному соединению производному изоникотиновой кислоты общей формулы I,
обладающему антимикобактериальной и иммунотропной активностью, которое может найти применение в медицине.
В настоящее время одним из основных противотуберкулезных препаратов является гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид), обладающий высокой бактериостатической активностью, особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Он отличается довольно высокой токсичностью (150 мг/кг) и хорошей переносимостью [1] Однако при его применении могут наблюдаться побочные явления: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, болевые ощущения в области сердца, кожные аллергические реакции. Возможны эйфория, ухудшение сна, появление периферического неврита. Главным же недостатком изониазида является его иммунодепрессивное действие и быстро возникающая при лечении устойчивость микроорганизмов [2]
Известен диаминодифенилсульфон (ДДС) в качестве противолепрозного средства, однако это соединение обладает невысоким терапевтическим индексом (120) и проявляет антимикобактериальный эффект при введении в больших дозах (50 мкг/мышь).
Известен диаминодифенилсульфон (ДДС) в качестве противолепрозного средства, однако это соединение обладает невысоким терапевтическим индексом (120) и проявляет антимикобактериальный эффект при введении в больших дозах (50 мкг/мышь).
Известен высокоэффективный иммуностимулирующий препарат диуцифон [3] Однако его индекс иммуностимуляции при малых дозах недостаточно высок (1,3 при дозе 15 мкг/мышь).
Цель изобретения поиск в ряду производных пиримидина новых соединений, обладающих более высокой антимикобактериальной и иммунотропной активностью.
Поставленная цель достигается введением оротат гидразида изоникотиновой кислоты формулы 1, обладающего антимикобактериальной и иммунотропной активностью.
Токсичность 1 в остром опыте была определена на белых беспородных мышах весом 18-20 г и составила 320 (270-379) мг/кг, что почти в 2 раза меньше, чем у изониазида.
П р и м е р 1. Оротат гидразида изоникотиновой кислоты.
Смесь 1,56 г (0,01 моль) оротовой кислоты и 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 60 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч до полного растворения. Раствор отфильтровывают горячим и по охлаждении получают 2,1 г белых кристаллов. Добавлением к фильтрату спирта получают еще 0,6 г вещества. Общий выход 92% Кристаллизуют из воды, промывают спиртом, эфиром. Тпл. 278-279оС (из воды). Найдено, мас. C 44,8; H 4,0; N 24,1; C11H11N5O5.
Вычислено, мас. C 45,1; H 3,8; N 23,9. ИК-спектр (вазелин): νCO 1700 см-1, νNH+ 3275 см-1; νСОО- 1575 см-1. УФ-спектр (вода): λmax 275 нм, lg ε 3,98.
П р и м е р 2. Определение противотуберкулезной активности.
Противотуберкулезная активность 1 (86-Т3) определялась по классической методике на мышах самцах F1 (CBA x C57B1), заряженных изониазидо-устойчивым штаммом микобактерий туберкулеза H37Rv "СССР" внутривенно 250 тыс. микробных тел в 0,5 мл физраствора. Результаты лечения сравнивались с тубазидом, пиразинамидом и протионамидом. Препараты вводили внутрь через зонд 5 раз в неделю в виде крахмальной эмульсии в дозе 200-500 мкг на мышь. Контрольная группа зараженных животных содержалась в тех же условиях и получала 5 раз в неделю только крахмальную эмульсию. Эффективность препарата оценивалась по выживаемости животных, их весу, весу их органов и индексу поражения внутренних органов (прежде всего, легких).
Результаты представлены в табл. 1.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1 более эффективно действует на микобактерии штамма Н37Rv "СССР", чем изониазид, и в 2 раза меньшей дозе проявляет такую же активность, как протионамид.
П р и м е р 3. Определение противолепрозной активности.
Противолепрозная активность оротата гидразида изоникотиновой кислоты была изучена на мышах самцах линии СВА, зараженных микобактериями штамма К-1, введенными интраплантарно (в подушечку лапки мыши) в количестве 4000 и 5000 микробных тел. Лечение одной группы животных начали сразу же после заражения, второй спустя 2 месяца, так как известно, что за каждые 12 дней происходит увеличение в 2 раза количества внутриклеточных бактерий. Препарат вводили внутрь через зонд 5 раз в неделю в дозе 15 мкг в 0,5 мл крахмальной суспензии. Еще две группы зараженных животных получали аналогичным образом диаминодифенилсульфон (ДДС) и диуцифон по 50 мкг на мышь. Контрольная группа мышей той же линии, зараженных одновременно тем же количеством возбудителя, содержалась в одинаковых условиях с опытными и получала внутрь через зонд только 0,5 мл крахмальной эмульсии. Через 4 месяца со дня заражения животные были забиты и были проведены бактериоскопические исследования по подсчету микобактерий лепры в каждой лапке мыши у всех групп животных.
Результаты представлены в табл. 2.
Таким образом у животных, получавших оротат гидразида изоникотиновой кислоты сразу после заражения, количество возбудителя оказалось в 104 раза меньше, чем в контроле, в 40 раз меньше, чем у животных, леченных ДДС, и в 5 раз меньше, чем у животных, получавших диуцифон. Предлагаемое соединение почти в 2 раза уменьшает количество возбудителя, даже если лечение начинают через 2 месяца после заражения.
При этом предлагаемое соединение проявляет высокий антимикобактериальный эффект уже в дозе 15 мкг/мышь, а основной противолепрозный препарат ДДС (диаминодифенилсульфон) в дозе 50 мкг/мышь, то есть в 3,3 раза превышающий дозу соединения 1 и активность предлагаемого соединения.
П р и м е р 4. Изучение иммунотропной активности.
Иммунотропная активность определялась в сравнении со структурным аналогом изониазидом и иммуностимулятором диуцифоном на мышах-самцах линии F1 (CBA x xC57 B1) по методу Ерне и Норкина. Все мыши по 6 голов в группе были иммунизированы внутрибрюшинно 5 х 106 эритроцитами барана. Соединение 1 вводят однократно в дозах: 15, 50, 100, 500 мкг в 0,5 мл крахмальной суспензии. Контрольная группа мышей в это время получила 0,5 мл крахмала. Все соединения вводили перорально. На четвертые сутки после иммунизации определяют количество антителоoбразующих клеток (АОК) в селезенке методом локального гемолиза в геле.
Полученные результаты представлены в табл. 3.
Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что в отличие от изониазида, который имеет тенденцию к угнетению иммунного ответа, соединение 1 стимулирует образование антителообразующих клеток в селезенках мышей и в равных дозах эффективнее иммуностимулятора диуцифона, примерно в 1,5-2 раза.
В дозе 15 мкг/мышь, которая является и наиболее активной при лечении лепры, соединение 1 в 2,5 раза эффективнее диуцифона, хотя терапевтический индекс его ниже в 1,7 раза, чем у диуцифона. Это свидетельство значительно более высоких иммуностимулирующих свойств предлагаемого соединения.
Таким образом предлагаемое соединение обладает комплексом полезных свойств: высокой иммунотропной и антимикобактериальной активностью.
Claims (1)
- Оротат гидразида изоникотиновой кислоты формулы
обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4861776 RU2044728C1 (ru) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4861776 RU2044728C1 (ru) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2044728C1 true RU2044728C1 (ru) | 1995-09-27 |
Family
ID=21533523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4861776 RU2044728C1 (ru) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2044728C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764290A1 (fr) * | 1997-06-04 | 1998-12-11 | Nihon Bayer Agrochem Kk | Derives d'hydrazide d'acide isonicotinique |
| WO1999018083A1 (fr) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Alexandr Leonidovich Reshetov | N,n'-(sulfonyldi-1, 4-phenylene) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulfonate stimulant le metabolisme cellulaire et possedant une action immunotrope et antibacterienne, et procede de production |
| RU2702656C1 (ru) * | 2018-07-16 | 2019-10-09 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее апоптозиндуцирующей активностью |
-
1990
- 1990-08-21 RU SU4861776 patent/RU2044728C1/ru active
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1987, т.2, с. 314, 316. * |
| 2. 0пятый доклад комитета экспертов ВОЗ по лепре, ВОЗ, Женева, 1976, с.23. * |
| 3. Авторское свидетельство СССР N 459228, кл. A 61K 31/505, 1975. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764290A1 (fr) * | 1997-06-04 | 1998-12-11 | Nihon Bayer Agrochem Kk | Derives d'hydrazide d'acide isonicotinique |
| WO1999018083A1 (fr) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Alexandr Leonidovich Reshetov | N,n'-(sulfonyldi-1, 4-phenylene) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulfonate stimulant le metabolisme cellulaire et possedant une action immunotrope et antibacterienne, et procede de production |
| RU2702656C1 (ru) * | 2018-07-16 | 2019-10-09 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее апоптозиндуцирующей активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1254582A (en) | PHENYL .alpha.-ACYLOXYACETAMIDE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| DE60122341T2 (de) | 9-substituierte minocyclin verbindungen | |
| DE2527065C3 (de) | 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester | |
| EP0529500B1 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen | |
| EP0688771B1 (de) | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe | |
| DE69632854T2 (de) | Schutzmittel für Organe und Gewebe | |
| DE2710327B2 (de) | Verwendung von Benzaldehyd | |
| RU2044728C1 (ru) | Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью | |
| EP0764022B1 (de) | Agonisten und antagonisten der nicotinergen acetylcholinrezeptoren von insekten als endoparasitizide | |
| CA1069125A (en) | 4-imino-1,3-diazabicyclo-(3.1.0) hexan-2-one | |
| NO143316B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av ny oksazolidinoner med farmakodynamiske egenskaper | |
| JPS61500067A (ja) | １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸またはその金属塩およびスル | |
| EA001412B1 (ru) | Иммуномодулятор с антимикробной и антимикобактериальной активностью, способ его получения и лекарственный препарат для лечения микобактериозов, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний, передающихся половым путем, и иммунодефицита на их основе | |
| EP0338308A2 (de) | Substituierte N-Glycosylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US3666860A (en) | Substituted nitroimidazolylthiadiazoles and oxadiazoles as antiprotozoal agents | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| NZ250465A (en) | Bactericidal composition; contains macrolide antibiotic, use for treating aquatic species | |
| RU2219919C2 (ru) | Фунгицидная композиция, включающая бензоилфенилмочевину | |
| JPS61126026A (ja) | イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤 | |
| RU2074856C1 (ru) | Оротат n,n'-диаминодифенилсульфона, проявляющий антилепрозную и иммунотропную активность | |
| DE69519581T2 (de) | Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate | |
| DE2236876B2 (de) | N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US2645638A (en) | Penicillin salts of nu-methyl-(2-hydroxy-1, 2-diphenylethyl)-amine | |
| EP0350742A1 (de) | 6-Merkaptopurin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Retrovirusinfektionen | |
| Adibi et al. | Synthesis and characterization of hydrazide-hydrazone derivatives of 3-pyridine carboxylic acid as antimycobacterial tuberculosis agents |