DE69519581T2 - Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate - Google Patents

Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit antibakterieller Wirkung, insbesondere mit starker antibakterieller Wirkung gegen Helicobacter pylori, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Mittel gegen Helicobacter pylori, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen umfassen und auch pharmazeutische Zusammensetzungen gegen Helicobacter pylori, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Patienten, die mit Helicobacter pylori infiziert sind, die die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an Patienten umfassen sowie die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Helicobacter pylori.
  • Helicobacter pylori wurde als Bakterium für die Untersuchung von Magen- und Zwölffingerdarm-Läsionen verwendet, wie es 1983 von Wallen und Marshal, Australien, berichtet worden ist (Lancet ii: 1437-1442 (1983)). Es war bekannt, dass Helicobacter pylori ein spiralförmiges, mikroaerophiles gram-negatives Bakterium ist, das sich an seine Lebensumgebung durch Produktion von Urease anpasst, in der Tunica Mucosa des Magens und des Zwölffingerdarms lebt und auch Entzündungen und Geschwüre hervorruft.
  • Das Forschungsinstitut für das öffentliche Gesundheitswesen der Vereinigten Staaten legte die Empfehlung vor, dass zur Bekämpfung von Helicobacter pylori eine Kombination von Ulkusmitteln und antibakteriellen Mitteln eingesetzt werden sollte (Chem. Indust. Daily Rep. Heisei 6.7.18), da angenommen wird, dass Helicobacter pylori in starkem Zusammenhang mit der Krisis und dem Wiederauftreten von peptischem Ulkus steht.
  • Antibiotika wie Amoxicillin, Cephalexin, Clarislomycin (Jap. Clinic, Band 51, Nr. 12, 1993) und synthetische antibakterielle Mittel wie Ophroxacin, Cyprofloxan (APMIS, Suppl., 1007- 1014, 1992) waren als Verbindungen bekannt, die zur Bekämpfung von Helicobacter pylori und zur Austreibung von Bakterien geeignet sind. Weiterhin war bekannt, dass Minocylin zur Bekämpfung von Krankheiten geeignet ist, die durch Helicobacter pylori verursacht werden, wie z. B. Gastritis (Japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 6-508635 (95/508635)).
  • Während der Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und peptischem Ulkus derzeit untersucht wird, wurde in Japan damit begonnen, die Wirkung einer Kombination von Antibiotika wie Amoxicillin und Omeplazol sowie Lansoplazol, die Protonenpumpen hemmen können und in Kliniken als Ulkusmittel verwendet werden, auf Helicobacter pylori zu untersuchen.
  • Da Helicobacter pylori ein Bakterium ist, das Urease produziert und sich an seine Lebensumgebung mittels Ureaseaktivität anpasst, besteht ein bekanntes Verfahren zur Lösung des vorstehend genannten Problems darin, dass Verbindungen mit hemmender Wirkung auf die Ureaseaktivität eingesetzt werden. Z. B. beschreibt die japanische Patent- Offenlegungsschrift Nr. 4-217950/1992, dass Aminomethylcyclohexancarbonsäurephenylester eine hemmende Wirkung auf die Urease- und Proteaseaktivität hat und damit als Ulkusmittel geeignet ist. Die vorstehend genannte Offenlegungsschrift beschreibt eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe gegen eine Guanidinogruppe ausgetauscht worden ist oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV). Es wird berichtet, dass diese Verbindungen eine 88,7%ige Geschwür-unterdrückende Wirkung gegenüber einem durch Ethanol-HCl hervorgerufenen Geschwür aufweisen.
  • Die vorstehend genannte Offenlegungsschrift beschreibt jedoch keine Urease-hemmende Wirkung der Verbindungen. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit Urease-hemmender Wirkung.
  • Die japanische Patent-Offenlegungsschrift Nr. 7-118153/1995 beschreibt 2-[4[(3- Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-ilu]methylsulfinyl-1H-benzimidazol der Formel (XV) als Verbindung mit Urease-hemmender Wirkung.
  • Wenn verabreichte Antibiotika und synthetische antibakterielle Mittel durch den Verdauungstrakt wandern, werden sie im Darm absorbiert, über das Blut in den Stoffwechsel eingeschleust und mit dem Stuhl ausgeschieden, wobei sie viele im Darm lebende Bakterien vernichten und das Enterobakterium-Gleichgewicht stören. Daher sollte eine Verabreichung dieser Arzneimittel über einen längeren Zeitraum vermieden werden. Folglich besteht ein Bedarf für selektive Verbindungen mit starker antibakterieller Wirkung gegen Helicobacter pylori.
  • Helicobacter pylori ist ein im Magen lebendes Bakterium. Die antibakterielle Wirkung von Verbindungen, die im Magen ausgeprägt vorhanden ist, wird schwächer, wenn die Verbindungen vom Zwölffingerdarm in den Dünndarm wandern, und verschwindet schließlich. Es ist bekannt, das Benexart-Hydrochlorid im Magen chemisch stabil ist und im Dünndarm zersetzt wird (Progress in Medicine, Band 6, Zusatzauflage Nr. 1, 442 (1986)). Es wird berichtet, dass die Wirkung dieser Verbindung gegen Helicobacter pylori einen MIC- Wert von 25-50 ug/ml aufweist (Disease of systema digestorium and Helicobacter pylori, P 91, Medical Review).
  • Unter Berücksichtung des vorstehend diskutierten Standes der Technik haben die Erfinder Verbindungen mit spezifischer und effektiver antibakterieller Wirkung gegen Helicobacter pylori untersucht und sind damit zur vorliegenden Erfindung gelangt. Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die eine hervorragende wachstumshemmende Aktivität gegen Helicobacter pylori, jedoch keine Wirkung gegen Esylhiacori, Staphylococcus Aureus, Methacyclin-resistente Bakterien usw. aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch enzymatischen Abbau im Darm oder Blut schnell zerstört.
  • Die US-PS 4,220,662 beschreibt Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure. Die US-PS 4,348,410 beschreibt, dass ein Phenylester dieser Verbindung, der mit einer Halogen-, niederen Alkoxy-, Formyl-, niederen Alkanoylphenylgruppe oder einer Gruppe der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)nCOOR³ substituiert ist, als Ulkusmittel und Proteaseinhibitor geeignet ist, wobei R³ in der Formel -(CH&sub2;)nCOOR³ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-, Phenyl-, Anisyl- oder Alkoxycarbonylmethylrest ist und n einen Wert von 0 bis 2 hat. Die US- PS 4,478,995 beschreibt, dass 6-Benzyloxycarbonylphenylester ein wirksames Ulkusmittel ist. Weiterhin ist auch bekannt, dass solche Ester als Inhibitoren proteolytischer Enzyme oder Ulkusmittel geeignet sind (Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 63-24988/1988, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 63-24994/1988, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 63-194011988, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 63-32065/1988, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 63-225511988, Japanische Offenlegungs-Nr. 57- 48960/1982, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 64-2102/1989, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 63-46743/1988, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 64- 2103/1989, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 2-458811990, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 64-2089/1989, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 64-2086/1989, Japanische Patentveröffentlichungs-Nr. 64-2084/1989).
  • Darüberhinaus ist bekannt, dass ein mit Halogenatomen, Niederalkyl-, Cyano-, Phenyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylgruppen substituierter Phenylester gegen Escherichia coli wirksam ist (M. Kato et al., Biol. Pharma. Bull., 16(2), 120-124 (1993)).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung antibakterieller Mittel gegen Helicobacter pylori, die Guanidinomethylcyclohexancarbonsäureester der nachstehenden allgemeinen Formel (I-1) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfassen.
  • In der vorstehenden Formel (I-1) ist der Rest Ar' eine Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe, die mindestens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen aufweist.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-2) oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon als antibakterielle Mittel gegen Helicobacter pylori sowie die Verwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen gegen Helicobacter pylori bereit, die die vorstehenden Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen.
  • In der vorstehenden Formel (I-2) ist der Rest Ar² eine beliebige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe (a) der nachstehenden Formel (XI), der Gruppe (b) der nachstehenden Formel (XII) oder der Gruppe (c) der nachstehenden Formel (XIII).
  • (a) wobei in der vorstehenden Formel (XI) X und Y aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppen mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, Z aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, mit der Maßgabe, dass X, Y und Z nicht alle Wasserstoffatome sind.
  • (b) wobei in der vorstehenden Formel (XII) der Rest R aus der Gruppe bestehend aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einer substituierten Phenoxygruppe ausgewählt ist.
  • (c) wobei in der vorstehenden Formel (XIII) X und Y aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide Gruppen X und Y Wasserstoffatome sind.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (11) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, antibakterielle Mittel gegen Helicobacter pylori, die die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen sowie gegen Helicobacter pylori gerichtete pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die vorstehend genannten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen.
  • In der vorstehenden Formel (II) sind X und Y unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppen mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen ausgewählt und Z ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Aralkoxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen ausgewählt, mit der Maßgabe, dass X, Y und Z nicht alle Wasserstoffatome sind.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon als antibakterielle Mittel gegen Helicobacter pylori sowie die Verwendung gegen Helicobacter pylori gerichteter pharmazeutischer Zusammensetzungen bereit, die die vorstehend genannten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen.
  • In der vorstehenden allgemeinen Formel (III) ist R aus der Gruppe bestehend aus einer Cylcoalkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einer substituierten Phenoxygruppe ausgewählt.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon als antibakterielle Mittel gegen Helicobacter pylori sowie die Verwendung gegen Helicobacter pylori gerichteter pharmazeutischer Zusammensetzungen bereit, die die vorstehend genannten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen.
  • In der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) sind X und Y aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Alkyloxycarbonylgruppen mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen ausgewählt, mit der Maßgabe, dass nicht beide Gruppen X und Y Wasserstoffatome sind.
  • Die mindestens einen Substituenten aufweisenden Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylsubstituenten der erfindungsgemäßen Guanidinomethylcyclohexancarbonsäureester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze werden nachstehend genauer beschrieben.
  • Beispiele für Halogenatome umfassen Chlor, Iod, Brom und Fluor.
  • Als Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome besonders bevorzugt sind. Diese Alkylgruppen können entweder verzweigt oder linear sein und umfassen z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butylgruppe usw.
  • Als Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome besonders bevorzugt sind. Diese Alkoxygruppen können entweder verzweigt oder linear sein und umfassen z. B. Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxygruppen usw.
  • Als Cycloalkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele dafür sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexylgruppen usw.
  • Als Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen ist eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Diese Aralkylgruppen können entweder verzweigt oder linear sein und umfassen z. B. Benzyl-, Phenethylgruppen usw.
  • Als Arylalkenylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen ist eine Arylalkenylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Diese Arylalkenylgruppen können entweder verzweigt oder linear sein und umfassen z. B. Styrylgruppen usw.
  • Als Aralkyloxygruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen ist eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele dafür sind Benzyloxy- und Phenethyloxygruppen.
  • Als Substituenten der substituierten Phenoxygruppe sind z. B. Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trihalogenmethyl- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 11 Kohlenstoffatomen geeignet. Als substituierte oder unsubstituierte Phenoxygruppen können z. B. Phenoxy-, Fluorphenoxy-, 4- Carboxyphenoxy-, 4-Methoxycarbonylphenoxy- und 4-Ethoxycarbonylphenoxygruppen verwendet werden.
  • Als substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen sind substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppen mit vorzugsweise 2 bis 11 Kohlenstoffatomen geeignet, die linear oder verzweigt sein können. Als Substituenten der substituierten Alkoxycarbonylgruppe sind z. B. Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppen geeignet, die mit Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n- Propyloxycarbonyl-, i-Propyloxycarbonyl-, Cyclopropylmethyloxycarbonyl-, Cyclobutylmethyloxycarbonyl-, Cyclohexylethyloxycarbonyl-, Cyclohexylmethyloxycarbonyl-, Cyclohexylpropyloxycarbonyl-, n-Butylcyclohexylmethyloxycarbonyl- und Fluorphenyloxypropyloxycarbonylgruppen.
  • Der Begriff substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen umfasst lineare oder verzweigte substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppen mit vorzugsweise 8 bis 13 Kohlenstoffatomen. Geeignete Substituenten der substituierten Aralkyloxycarbonylgruppe sind z. B. Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Trihalogenmethylgruppen. Beispiele für substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl-, Fluorbenzyloxycarbonyl-, Chlorbenzyloxycarbonyl-, Ethylbenzyloxycarbonyl-, Methylbenzyloxycarbonyl-, Propylbenzyloxycarbonyl-, t-Butylbenzyloxycarbonyl-, Methoxybenzyloxycarbonyl-, Trifluormethylbenzyloxycarbonyl-, Dimethylbenzyloxycarbonyl-, Chlorphenylethyloxycarbonyl-, Methylphenylethyloxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl-, und Phenylpropyloxycarbonylgruppen.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formeln (I-1), (I-2), (II), (III) und (IV) Stickstoffatome enthalten, können sie mit verschiedenen Säuren Additionssalze bilden. Diese Additionssalze mit verschiedenen Säuren können beliebige pharmazeutisch verträgliche Salze sein. Z. B. können Hydrochloride, Bromate, Carbonate, Acetate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Oxalate, Fumarate, Cumarate usw. gebildet werden. Diese verschiedenen erfindungsgemäßen Salze können untereinander ausgetauscht werden. In diesem Fall ist der Schritt über ein Carbonat- Salz geeignet.
  • Erfindungsgemäß verwendete Guanidinomethylcyclohexancarbonsäureester der nachstehenden allgemeinen Formel (I-1) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Umsetzung von Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure der Formel (V) oder den reaktiven Derivaten davon und den Verbindungen der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • In der allgemeinen Formel (I-1) ist Ar' eine Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen.
  • HO-Ar (VI)
  • In der vorstehenden Formel (VI) ist Ar eine Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Arylalkenylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen.
  • Für die vorstehend genannte Umsetzung können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, die nicht mit den Ausgangsmaterialien reagieren. Als derartige Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropylether, Ethylenglykoldimethylether, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Gemische davon usw. verwendet werden.
  • Als reaktive Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel (V) können z. B. Säurehalogenide (Chloride, Bromide usw.), aktive Ester (mit p-Nitrophenol usw.), Säureanhydride, gemischte Säureanhydride (mit Ethylchlorcarbonat, Acetylchlorid, Pivalinsäure, POCl&sub3;, usw.) sowie das Produkt der Umsetzung mit 1,1'-Sulfinidimidazol, 1,1'- Carbodiimidazol usw. verwendet werden.
  • Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V), die freie Carboxylgruppen aufweist, zur Verbindung der allgemeinen Formel (VI) können Kondensationsmittel verwendet werden. Als geeignete Kondensationsmittel können z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Toluolsulfonsäure, Thionylchlorid, Phosphorchlorid, Bortrifluorid usw. verwendet werden.
  • Weiterhin kann das aus der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) hergestellte reaktive Derivat zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder zu den Verbindungen mit freien Carboxylgruppen umgesetzt werden. In diesem Fall sind Beispiele für die reaktiven Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) von Thionylchlorid abgeleitete Chlorsulfatderivate oder Schwefelester der allgemeinen Formel (VII).
  • Ar-O-SO-O-Ar (VII)
  • Der Rest Ar in der vorstehenden Formel (VII) hat die vorstehend für die Gruppe Ar angegebene Bedeutung.
  • Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurebiphenylester der allgemeinen Formei (II) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit der vorstehend genannten Reaktion hergestellt werden.
  • In der vorstehenden Formel (II) sind X und Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppen mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen und Z ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, dass X, Y und Z nicht alle Wasserstoffatome sind.
  • Diese Verbindungen können durch Umsetzung von Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure der allgemeinen Formel (V) oder den reaktiven Derivaten davon mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • In der vorstehenden Formel (VIII) sind X und Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppen mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen und 21 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, Halogenatomen, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, dass X, Y und Z nicht alle Wasserstoffatome sind.
  • Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und reaktive Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VIII) können gemäß den vorstehend genannten Verfahren ausgewählt werden und die Umsetzung kann gemäß den vorstehend genannten Stufen durchgeführt werden.
  • Erfindungsgemäß verwendete Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurephenylester der allgemeinen Formel (III) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können gemäß nachstehender Reaktion hergestellt werden.
  • Der Rest R in der vorstehenden Formel (III) hat die vorstehend für die Gruppe R angegebene Bedeutung.
  • Diese Verbindungen können durch Umsetzung von Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure der allgemeinen Formel (V) oder den reaktiven Derivaten davon mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Der Rest R in der vorstehenden Formel (IX) hat die vorstehend für die Gruppe R angegebene Bedeutung.
  • Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und reaktive Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (IX) können gemäß den vorstehend genannten Verfahren ausgewählt werden und die Umsetzung kann gemäß den vorstehend genannten Stufen durchgeführt werden.
  • Erfindungsgemäß verwendete Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurenaphthylester der allgemeinen Formel (IV) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Umsetzung von Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure der allgemeinen Formel (V) oder den reaktiven Derivaten davon mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • In der nachstehenden Formel (X) sind X und Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen oder substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, dass nicht beide Reste X und Y Wasserstoffatome sind.
  • Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und reaktive Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (X) können gemäß den vorstehend genannten Verfahren ausgewählt werden und die Umsetzung kann gemäß den vorstehend genannten Stufen durchgeführt werden.
  • Darüberhinaus kann der Benzolring in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (VIII) den Substituenten Z in ortho-, meta- oder para-Position tragen. In der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) ist die Bindungsposition zwischen der COO- und der Naphthylgruppe die erste oder zweite Position der Naphthylgruppe. Die Substituenten X und Y können an irgendeiner der verbleibenden Positionen der Naphthylgruppe angeordnet sein.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) umfassen auch Säure-Additionssalze, wobei diese Säure-Additionssalze mit den vorstehend genannten pharmazeutisch verträglichen Salzen identisch sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I-1), (I-2), (II), (III) und (IV) umfassen einen Cyclohexanring, wobei die Guanidinomethyl- und Carbonylgruppe in cis- oder trans-Stellung am Cyclohexanring gebunden sein kann. Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen auch beide Verbindungstypen, wobei das trans-Isomere bevorzugt ist. Dieses Konfigurationsisomer hängt von der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (V) ab.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Patienten, die mit Helicobacter pylori infiziert sind, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an den Patienten und die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Herstellung von Behandlungsmitteln.
  • Die Dosis zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel, die je nach Patient und dessen Symptomen eingestellt wird, kann 10-200 mg/Dosis betragen. Abhängig von den Symptomen können die Mittel zwei- oder dreimal pro Tag verabreicht werden. Die pharmazeutischen Formen zur oralen Verabreichung hergestellt werden, einschließlich Tabletten, Pillen, Pulver, Granulat, Kapseln, Trockensyrup oder andere Lösungen. Z. B. können solche Zubereitungen gemäß der allgemeinen Vorschriften der japanischen Pharmacopoeia hergestellt werden.
  • Als Exzipienten zur Herstellung fester Zubereitungen können z. B. Saccharide wie Saccharose, Milchzucker, Mannit, Glucose, Stärke und Stärkederivate, kristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Calciumhydrogenphosphat, Calciumsulfat, Calciumlactat, Calciumcitrat, aliphatische Sucroseester, Polyoxyethylen- Polyoxypropylenglycole usw. verwendet werden. Als Sprengmittel können z. B. Stärke, Calciumcarbonat, Carmelose und deren Salze usw. verwendet werden. Als Bindemittel können Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Macrogole, Gummi arabicum, Gelatine, Stärke usw. verwendet werden. Als Glanzmittel können Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, kolloidales Silica, Stearinsäure, Wachse, gehärtete Öle, Polyethylenglycole usw. verwendet werden.
  • Die Lösungsmittel zur Herstellung von Suspensionen wie z. B. lyophobe Mittel umfassen z. B. Gummi arabicum, Xanthengummi, Gelatine, Natriumalginat, Borbitol, Glycerin, Rohrzucker oder Cellulosederivate wie Natriumcarmelose, Methylcellulose usw. Als Konservierungsmittel können Benzoesäure, p-Oxybenzoesäureester usw. verwendet werden.
  • Als Süßungsmittel können Saccharose, Natriumsaccharinat, Sorbit usw. verwendet werden. Als Aromastoffe können Citronensäure, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl usw. verwendet werden.
  • Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt geprüft.
  • 1. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde gemäß Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy (Chemotherapy, 29: 76-79, 1981) bestimmt.
    • 1) Meßmethode zur Bestimmung der Empfindlichkeit
  • Die Empfindlichkeit wurde mittels einer Agar-Plattierungsverdünnung unter Verwendung von Hirn-Herz-Infusionsagar (Difco Co.) bestimmt, dem 0,1% Cyclodextrin zugesetzt worden war.
    • 2) Konzentrationsstufen der antibakteriellen Mittel
  • Die hergestellten Konzentrationsstufen waren 25; 12,5; 6,25; 3,13; 1,56; 0,78; 0,39; 0,20; 0,10; 0,05; 0,025 und 0,0125 ug/ml.
  • Aus den in den Beispielen der vorliegenden Erfindung hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine Lösung mit einer Konzentration von 10000 ug/ml in Dimethylsulfoxid hergestellt. Diese Lösung wurde mit sterilisiertem destillierten Wasser auf 250; 125; 62,5; 31,3; 15,6; 7, 8; 3,9; 2,0; 1,0; 0,5; 0,25 und 0,125 ug/ml verdünnt. Jeweils 1 ml der so hergestellten Lösungen wurde nach Sterilisation mit 9 ml des Mediums zur Empfindlichkeitsbestimmung, das bei 50ºC gehalten wird, gemischt. Das Gemisch wurde als Platte zur Empfindlichkeitsbestimmung verwendet.
    • 3) Bakterienlösung zur Animpfung
  • Hirn-Herz-Infusionsagarmedium (Difco Co.), dem 0,1% Cyclodextrin zugesetzt worden war, wurde als Wachstumsmedium für die Bakterien verwendet. Die Kultur wurde 3 Tage bei 37ºC unter mikroaerophilen Bedingungen gehalten und die Bakterienzahl wurde auf etwa 106/ml eingestellt. Diese Kultur wurde als Bakterienlösung zur Animpfung verwendet.
    • 4) Methode zur Animpfung der Bakterien
  • Das Medium wurde in jedem Quadrat in einer Länge von etwa 2 cm mit einer Nichromdrahtschleife aufgetragen.
    • 5) Kulturzeitraum und -temperatur
  • Das Medium wurde 3 Tage bei 37ºC unter mikroaerophilen Bedingungen kultiviert.
    • 6) Bewertung
  • Die minimale Konzentration, bei der das Wachstum des Mediums vollständig gehemmt wurde, wurde als MIC-Wert bewertet.
  • 2. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) und die minimale Bakteriensterilisationskonzentration (MBC) gegen Helicobacter pylori wurden mittels Flüssigmedium-Verdünnung bestimmt.
  • Aus den in den Beispielen der vorliegenden Erfindung hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine Lösung mit einer Konzentration von 1000 ug/ml in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Den Lösungen wurde zur Herstellung eines Doppelverdünnungssystems (200; 100; ...; 0,05 ug/ml) destilliertes Wasser zugesetzt. 1 ml Hirn-Herz-Infusionskulturlösung (Difco Co.), der 0,1% Cyclodextrin zugesetzt worden war, wurde in doppelter Konzentration hergestellt und mit jeder der 1 ml DMSO-Lösungen gemischt. Dann wurden den Gemischen 10 ul der Helicobacter pylori-Bakterienlösung zugesetzt, die 3 Tage bei 37ºC kultiviert, anschließend verdünnt und mit dem vorstehend genannten Flüssigmedium hergestellt wurde, wobei das Volumen auf 10&sup5; CFU/ml eingestellt wurde. Das Gemisch wurde in einem Multigas-Inkubator (10% CO&sub2;, 5% O&sub2;, 85% N&sub2;) 3 Tage bei 37ºC kultiviert. Die minimale Konzentration der Verbindungen, bei der mit dem bloßen Auge noch kein Wachstum festgestellt werden konnte, wurde als MIC bewertet.
  • Nach der Bewertung der MIC wurden 100 ul der Verbindungen in jedem Teströhrchen mit 4 ml neuem Flüssigmedium gemischt. Die Kultivierung wurde gemäß vorstehend erläutertem Verfahren durchgeführt. Die minimale Konzentration der Verbindungen, bei der mit dem bloßen Auge noch kein Wachstum festgestellt werden konnte, wurde als MBC bewertet.
  • Die vorliegende Erfindung wird genauer durch die nachstehenden Beispiele erläutert, die nicht beschränkend aufzufassen sind.
    • 4. Am besten geeignete Ausführungsformen der Erfindung
  • Als Vergleich wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC) der nachstehenden bekannten Verbindungen, die von den Verbindungen der Beispiele verschieden sind, mit den vorstehend genannten Verfahren bestimmt.
  • Verbindung 1: trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4-phenylphenylester)hydrochlorid.
  • Verbindung 2: trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2-phenylphenylester)hydrochlorid.
  • Verbindung 3: trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(1-naphthylester)hydrochlorid.
  • Verbindung 4: trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2-naphthylester)hydrochlorid.
  • Während die Verbindungen 5, 6 und 7 bekannte Proteaseinhibitoren sind, weisen sie eine unerwartete antimikrobielle Wirkung gegen Helicobacter pylori auf. Daher wurden sie als Verbindungen für Vergleichsbeispiele verwendet. Diese Verbindungen sind nachstehend gezeigt. Verbindung 5: Verbindung 6: Verbindung 7
  • Die MIC-Werte der in den Beispielen 1-26 erhaltenen Verbindungen und der Verbindungen 1 und 2 sind in Tabelle 1, die MIC-Werte der in den Beispielen 28-30 erhaltenen Verbindungen und der Verbindungen 3 und 4 sind in Tabelle 2, die MIC-Werte der in den Beispielen 31-37 erhaltenen Verbindungen und der Verbindungen 5-7 sind in Tabelle 3 und die MIC-Werte der in den Beispielen 36-45 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6 gezeigt.
  • Als Vergleich wurden die MIC-Werte von Ophroxacin und Amoxicillin bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, 3, 6 und 7 gezeigt. Von den Verbindungen der Beispiele 1-37 und den Verbindungen 1-7 wurde jeweils die antibakterielle Aktivität gegen Escherichia coli gemäß Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy bestimmt. Die Ergebnisse sind in den entsprechenden Tabellen gezeigt.
  • Die antibakterielle Wirkung von Verbindung 1 und der gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung wurde unter Verwendung von handelsüblichem 7%igem defibrilliertem Pferdeblut bestimmt, und zwar anstelle von 0,1%igem Cyclodextrin, das als Empfindlichkeitsmaß zur Bestimmung der antibakteriellen Aktivität verwendet wurde. Es wurden MIC-Werte von > 25 ug/ml bzw. > 25 ug/ml gemessen.
  • Der MIC-Bezugswert von Benexart-hydrochlorid betrug > 100 ug/ml.
  • Darüberhinaus wurde der MBC-Wert der Verbindungen gemäß Beispiel 1, 2, 7, 13-20, 22-25 und von Verbindung 1 gegen klinische Segregationsstämme gemäß dem vorstehend genannten Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Weiterhin wurden die MIC- und MBC-Werte der Verbindungen gemäß Beispiel 3, 4 und 5 unter Verwendung des Flüssigmediums bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
  • Die MIC-Werte der Verbindungen gemäß Beispiel 2, 35, 7, 13, 16, 20, 40 und 44 wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
    • Beispiel 1:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,98 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 4,00 g 4- (4-Hydroxyphenyl)ethylbenzoat, 1,31 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,77 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurde eine Rohausbeute von 3,98 g erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei 2,57 g trans-4- Guanidinomeahylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)phenylester]hydrochlorid erhalten wurden.
  • Schmp.: 211-213ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 6,8-8,2 (14H, m).
    • Beispiel 2:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,68 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzylbenzoat, 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurden. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 3,95 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-benzyloxycarbonylphenyl)phenyl-ester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 198-201ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 5,41 (2H, s), 7,0-8,3 (18H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 3:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,98 g 4- (4-Bromphenyl)phenol, 2,21 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt.
  • Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 3,00 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei eine Rohausbeute von 5,90 g erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mit 50 ml Ethanol suspendiert, die Kristalle abfiltriert und mit Ethanol und Aceton gewaschen. Es 10 wurden 5,67 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-bromphenyl)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 233-235ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,2 (12H, m), 7,0-8,2 (13H, m).
    • Beispiel 4:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,89 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,00 g 4- (4-Methoxyphenyl)phenol, 1,19 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,61 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das gemischte ölige Produkt unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 2,44 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-methoxyphenyl)phenylester]hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 217-220ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 3,80 (3H, s), 6,7-8,2 (13H, m).
    • Beispiel 5:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,73 g 2- Chlor-4-phenylphenol, 2,22 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 5,30 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2-chlor-4-phenylphenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 186-188ºC.
  • NMR (DMSO-d6&sub7;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 7,0-7,9 (12H, m), 8,07 (1H, bt).
    • Beispiel 6:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,64 g 4- (4-Cyanophenyl)phenol, 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das gemischte ölige Produkt unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 3,17 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-cyanophenyl)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 207-209ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,4 (12H, m), 7,1-8,3 (13H, m).
    • Beispiel 7:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,15 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 0,50 g 4- (4-Chlorphenyl)phenol, 0,19 g Pyridin und 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 20 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,26 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das gemischte ölige Produkt unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 0,43 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-chlorphenyl)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 218-220ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,2 (12H, m), 6,9-8,2 (13H, m).
    • Beispiel 8:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,44 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 7,00 g 3- Phenylsalicylsäurebenzylester, 1,92 g getrocknetem Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,46 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Eiskühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Rühren mit Aceton versetzt. Der Überstand wurde abdekantiert und der Rückstand erneut mit Aceton versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 2,13 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2-benzyloxycarbonyl-6-phenylphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 81-85ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,2 (12H, m), 5,28 (2H, s), 6,7-8,2 (18H, m).
    • Beispiel 9:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,56 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,01 g 3- Phenylsalicylsäure-4-fluorbenzylester, 0,74 g Pyridin und 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 20 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Eiskühlung wurde das gemischte öllige Produkt unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether versetzt, gerührt und der Überstand abdekantiert. Der Lösung wurden 80 ml Wasser und anschließend unter Eiskühlung 0,45 g Kaliumhydrogencarbonat zugesetzt, worauf über Nacht unter Eiskühlung gerührt wurde. Nachdem der Lösung unter Eiskühlung 80 ml Ethanol zugesetzt worden sind, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Es wurden 0,45 g Carbonat erhalten, das anschließend zu Methanol zugegeben wurde. Diesem Gemisch wurden unter Eiskühlung 0,08 g Methansulfonsäure zugesetzt. Darauf wurde das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach dem Zusatz von Aceton zum Rückstand und Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Es wurden 0,42 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[2-(4-fluorbenzyloxycarbonyl)-6-phenylphenylester]-methansulfonat erhalten.
  • Schmp.: 198-200ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,5-3,2 (12H, m), 2,48 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,6-7,8 (15H, m), 7,92 (1H, d), 8,04 (1H, d).
    • Beispiel 10:
  • Unter Eiskühlung wurde ein Gemisch aus 1,80 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid, 3,37 g 5-Brom-3-phenylsalicylsäure-(4-fluorbenzylester) und 30 ml Pyridin gerührt. Nach Zugabe von 1,73 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser versetzt und dann wurden unter Eiskühlung 0,80 g Kaliumhydrogencarbonat zugegeben. Nach der Zugabe von 80 ml Ethanol unter Eiskühlung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Es wurden 3,79 g Carbonat erhalten. 0,69 g des Carbonats wurden anschließend zu Methanol zugegeben. Diesem Gemisch wurden unter Eiskühlung 0,12 g Methansulfonsäure zugesetzt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Nach dem Zusatz von Aceton zum Rückstand und Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wobei 0,36 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 0,22 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-brom-2- (4-fluorbenzyloxycarbonyl)-6-phenylphenylester]-methansulfonat erhalten.
  • Schmp.: 206-208ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,5-3,2 (12H, m), 2,48 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,5-7,7 (14H, m), 7,81 (1H, d), 8,09 (1H, d).
    • Beispiel 11:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 2,68 g 2,4- Dichlor-6-phenylphenol, 0,89 g Pyridin und 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt. Nach Zusatz von Aceton wurde der Überstand abdekantiert und der Rückstand erneut mit Aceton versetzt. Die Lösung wurde gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
  • Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 0,39 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2,4-dichlor- 6-phenylphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 199-200ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,2 (12H, m), 6,9-8,1 (12H, m).
    • Beispiel 12:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,59 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 2,37 g 2,6- Dichlor-4-phenylphenol, 0,78 g getrocknetem Pyridin und 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eiskühlung mit 20 mf getrocknetem Pyridin versetzt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,06 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Wasserkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurde der Rückstand gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 0,35 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure- (2,6-dichlor-4-phenylphenylester)-hydro-chlorid erhalten.
  • Schmp.: 169-173ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,2 (12H, m), 6,9-8,1 (12H, m).
    • Beispiel 13:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,95 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-methylbenzylester), 1,48 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und der gemischte Rückstand mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 3,19 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 171-173ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (12H, m), 2,31 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,7-8,4 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 14:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,35 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-chlorbenzylester), 1,48 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die rohen Kristalle wurden in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 1,08 g trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4- chlorbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 179-182ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (12H, m), 5,34 (2H, s), 6,7-8,5 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 15:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,02 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-fluorbenzylester), 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 3,22 g trans- 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-fluorbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 178-180ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): 0,7-3,3 (12H, m), 5,36 (2H, s), 6,8-8,6 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 16:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,73 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-t-butylbenzylester), 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
  • Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 1,81 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-t- butylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 186-187ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (21 H, m), 5,36 (2H, s), 6,8-8,5 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 17:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,25 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-methoxybenzylester), 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eüs gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 3,62 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 180-183ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,4 (12H, m), 3,75 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,7-8,5 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 18:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,03 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(2-fluorbenzylester), 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 2,93 g trans- 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(2-fluorbenzyloxycarbonyl)phenyl)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 180-183ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (12H, m), 5,45 (2H, s), 6,8-8,5 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 19:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 4,80 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäureisopropylester, 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 2,07 g trans-4- Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-(4-isopropyloxycarbonyl)phenylphenylester]hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 188-190ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (18H, m), 5,20 (1H, quin), 6,8-8,5 (13H, m).
    • Beispiel 20:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 6,95 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-trifluormethylbenzylester), 1,48 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das gemischte ölige Produkt mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 3,20 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-trifluormethylbenzyloxycarbonyl)phenyl]-phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 188-190ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,4 (12H, m), 5,50 (2H, s), 6,9-8,5 (17H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 21:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,14 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 0,50 g 4- (4-Nitrophenyl)phenol, 0,18 g getrocknetem Pyridin und 5 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,25 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Eiskühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 0,12 g trans- 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-(4-nitrophenyl)phenyl-ester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 174-17ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,2 (12H, m), 6,8-8,7 (13H, m).
    • Beispiel 22:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,83 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 4,35 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäurecyclohexylmethylester, 1,11 g getrocknetem Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,50 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Wasserkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Rohausbeute betrug 2,85 g. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 2,44 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-cyclohexylmethyloxycarbonylphenyl)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 192-196ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,5-3,3 (12H, m), 4,10 (2H, d), 6,9-8,5 (13H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug 25 ug/ml.
    • Beispiel 23:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,30 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 2,00 g 4- (3-Brom-4-hydroxyphenyl)benzoesäure-(4-methylbenzylester), 0,40 g getrocknetem Pyridin und 10 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,54 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Rohausbeute betrug 0,79 g. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 0,60 g trans- 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[2-Brom-4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 135-138ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (12H, m), 2,33 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,4-8,6 (16H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 24:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,56 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,10 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2,4-dimethylbenzylester, 0,74 g getrocknetem Pyridin und 15 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 15 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Wasserkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol aufgeschlämmt, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 1,48 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(2,4-dimethylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydro-chlorid erhalten.
  • Schmp.: 177-180ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (18H, m), 5,31 (2H, s), 6,5-8,5 (16H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 25:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,19 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 1,01 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-phenylethylester, 0,25 g gettocknetem Pyridin und 10 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml getrocknetem Pyridin versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,34 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches über Nacht unter Wasserkühlung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Aceton suspendiert, abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 0,33 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4- [4-(2-phenylethyloxycarbonyl)phenyl]-phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 192-194ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (14H, m), 4,49 (2H, t), 6,7-8,4 (18H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 betrug > 25 ug/ml.
    • Beispiel 26:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,09 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 0,28 g 4- (4-Fluorphenyl)-phenol, 0,12 g getrocknetem Pyridin und 5 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 ml getrocknetem Pyridin versetzt und mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,16 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure zugesetzt. Nach Rühren über Nacht unter Wasserkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol suspendiert, abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 0,10 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-fluorphenyl)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 193-197ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 6,6-8,1 (13H, m).
    • Beispiel 27:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,50 g des in Beispiel 3 erhaltenen trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-benzyloxycarbonylphenyl)phenylester]-hydrochlorid in 20 ml Wasser suspendiert und das erhaltene Gemisch mit 0,20 g Kaliumhydrogencarbonat versetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde es mit Eis gekühlt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es wurden 0,47 g Carbonat erhalten. Das Carbonat wurde portionsweise in 30 ml Essigsäure eingetragen, worauf in Gegenwart von 0,05 g 10%igem Pd-C (mit 48,3% Wasser) bei Normaltemperatur und -druck Wasserstoff zugegeben wurde. Nach Zugabe von 20 ml Wasser, 20 ml N,N-Dimethylformamid und 0,09 g Methansulfonsäure wurde der Katalysator abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton und Hexan gewaschen. Es wurden 0,37 g 4-[4-(trans-4-Guanidinomethylcyclohexylcarbonyloxy)phenyl]benzoat-methansulfonat erhalten.
  • Schmp.: 256-258ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,2 (12H, m), 2,48 (3H, s), 6,6-8,2 (14H, m).
  • Der gemäß dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Academy gemessene MIC-Wert gegen Bacillus subtilis ATCC 6633 und Escherichia coli NHJC-2 betrug > 25 ug/ml.
  • Die Beispiele 28 bis 37 beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen.
    • Beispiel 28:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,41 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 1,50 g 6- Hydroxy-2-naphthoesäureethylester, 0,55 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Den Kristallen wurde 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,74 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid portionsweise zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zusatz von Aceton wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 1,03 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2,4-dichlor-1-naphthylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 196-200ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 1,40 (3H, t), 4,38 (2H, q), 7,0-8,8 (11H, m).
    • Beispiel 29:
  • 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid wurden in 30 ml getrocknetem Pyridin suspendiert und mit 1,99 g 2,4-Dichlor-1-naphthol sowie 1,93 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 40ºC gerührt. Nach Kühlung mit Wasser wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde dreimal in Chloroform aufgeschlämmt. Es wurden 2,99 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(2,4-dichlor-1-naphthylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 208-209ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,6-3,3 (12H, m), 7,30 (4H, bs), 7,5-8,4 (6H, m).
    • Beispiel 30:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,11 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 4,16 g 6- Brom-2-naphthol, 1,48 g getrocknetem Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung homogenisiert. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 2,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 0,90 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(6-brom-2-naphthylester)-hydrochlorid erhalten. Schmp.: 185-186,5ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,5-3,3 (12H, m), 6,7-8,5 (11H, m).
    • Beispiel 31:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 4,94 g 4- Cyclohexylphenol, 2,21 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 4,52 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4- cyclohexylphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 205-206ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (23H, m), 6,91 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,23 (4H, bs), 7,91 (1H, bt).
    • Beispiel 32:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,16 g 4- Benzylphenol, 2,21 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 3,00 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 4,74 g Rohprodukt erhalten, das aus 28 ml 2-Propanol umkristallisient wurde. Es wurden 4,23 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4- benzylphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 142-143ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 3,90 (2H, s), 6,8-7,5 (13H, m), 7,93 (1H, bt).
    • Beispiel 33:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,94 g 4- (1-Methyl-1-phenylethyl)phenol, 2,21 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 4,92 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4-(1-methyl-1-phenylethyl)phenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 150-151ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (12H, m), 1,63 (6H, d), 6,89 (2H, d), 7,0-7,4 (11H, m), 7,87 (1H, bt).
    • Beispiel 34:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,21 g 4- Phenoxyphenol, 2,21 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 4,78 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4- phenoxyphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 146-149ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 6,7-7,7 (13H, m), 7,93 (1H, bt).
    • Beispiel 35:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,18 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,13 g 4- (4-Hydroxyphenyloxy)benzoesäureethylester, 1,57 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 1,95 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton und Hexan gewaschen. Es wurden 2,95 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-(4-ethoxycarbonylphenyloxy)phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 137-140ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,33 (3H, t), 0,8-3,3 (12H, m), 4,31 (2H, q), 7,04 (2H, d), 7,14 (4H, s), 7,28 (4H, bs), 7,98 (2H, d), 8,00 (1H, bs).
    • Beispiel 36:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,61 g 4- Benzyloxyphenol, 2,21 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt.
  • Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Den Kristallen wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 4,76 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4- benzyloxyphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 211-212ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 5,07 (2H, s), 6,99 (4H, s), 7,27 (4H, bs), 7,40 (5H, s), 7,94 (1H, bt).
    • Beispiel 37:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,67 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 5,50 g 4- Styrylphenol, 2,21 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Den Kristallen wurden 80 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 4,89 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-(4- styrylphenylester)-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 213-216ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (12H, m), 6,7-8,2 (16H, m).
    • Beispiel 38:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,61 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,41 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-3-phenylpropylester, 0,81 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,10 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert, abfiltriert und mit 2-Propanol und Aceton gewaschen. Es wurden 1,75 g trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-[4-(3- phenylpropyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 180-185ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (16H, m), 4,30 (2H, t), 6,8-9,0 (18H, m).
    • Beispiel 39:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,56 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,27 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-[3-(4-fluorphenyloxy)propylester], 0,74 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei weiße Kristalle erhalten wurden. Den weißen Kristallen wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurde 1,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert, abfiltriert und mit 2-Propanol und Aceton gewaschen. Es wurden 1,59 g trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-[4-(3-(4- fluorphenyloxy)propyloxycarbonyl]-phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 175-183ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (14H, m), 4,21 (2H, t), 4,47 (2H, t), 6,8-8,7 (17H, m).
    • Beispiel 40:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,56 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 3,03 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-cyclohexylethylester, 0,74 g Pyridin und 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 1,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Pyridin und Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert, abfiltriert und mit 2-Propanol und Aceton gewaschen. Es wurden 1,77 g trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-[4-(2- cyclohexylethyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 192-205ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (25H, m), 4,31 (2H, t), 6,9-9,0 (13H, m).
    • Beispiel 41:
  • Unter Eiskühlung wurden 0,28 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 1,71 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-trans-4-n-butylcyclohexylmethylester, 0,37 g Pyridin und 30 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 0,50 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert, abfiltriert und mit 2-Propanol und Aceton gewaschen. Es wurden 0,43 g trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure-[4-[4-(trans- 4-n-butylcyclohexylmethyloxycarbonyl)phenyl]phenyl-ester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 191-196ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,4-3,3 (31H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 6,9-8,7 (13H, m).
    • Beispiel 42:
  • Unter Eiskühlung wurden 5,55 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 29,72 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-methylbenzylester, 7,38 g Pyridin und 150 ml getrocknetern Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dem öligen Produkt wurden 80 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden portionsweise 10,0 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 22,43 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(2- methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 191-194ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 2,39 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,9-8,2 (17H, m).
    • Beispiel 43:
  • Unter Eiskühlung wurden 2,22 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 11,89 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-3-methylbenzylester, 2,95 g Pyridin und 100 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 4, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei weiße Kristalle erhalten wurden. Den weißen Kristallen wurden 30 ml getrocknetes Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurde 4,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 8,62 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(3-methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 178-180ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 2,33 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,9-8,3 (17H, m).
    • Beispiel 44:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,18 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 7,00 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-[2-(4-chlorphenyl)ethylester], 1,57 g Pyridin und 100 ml getrocknetern Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Den Kristallen wurden 40 ml getrocknetes Pyridin und 30 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,13 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert, abfiltriert und mit 2- Propanol und Aceton gewaschen. Es wurden 3,84 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-[2-(4-chlorphenyl)ethyloxycarbonyl]phenyl]phenylester]-hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 195-202ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (14H, m), 4,47 (2H, t), 6,8-8,2 (17H, m).
    • Beispiel 45:
  • Unter Eiskühlung wurden 1,25 g Thionylchlorid tropfenweise einem Gemisch aus 7,00 g 4- (4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-[2-(4-methylphenyl)ethylester], 1,67 g Pyridin und 100 ml getrocknetem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Den Kristallen wurden 40 ml getrocknetes Pyridin und 30 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Eis gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,26 g trans-4- Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-hydrochlorid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert, abfiltriert und mit 2- Propanol und Aceton gewaschen. Es wurden 2,96 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-[2-(4-methylphenyl)ethyloxycarbonyl] phenyl]phenylester]- hydrochlorid erhalten.
  • Schmp.: 182-190ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (14H, m), 2,23 (3H, s), 4,43 (2H, t), 6,8-8,1 (17H, m).
    • Beispiel 46:
  • 5,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)- phenyl]phenylester]-hydrochlorid wurden mit 25 ml N,N-Dimethylformamid versetzt, worauf eine Lösung von 2,08 g Kaliumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser unter Eiskühlung in das Gemisch getropft wurden. Nach Rühren des Gemisches über Nacht unter Eiskühlung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es wurden 5,01 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-carbonat erhalten.
  • Schmp.: 110-120ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 47:
  • 5,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-carbonat wurden in 30 ml Aceton suspendiert, worauf 0,91 g Methansulfonsäure unter Eiskühlung in das Gemisch getropft wurden. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus wasserhaltigem Aceton umkristallisiert. Es wurden 4,27 g [4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]methansulfonat erhalten.
  • Schmp.: 187-191ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8-3,3 (12H, m), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,8-8,3 (17H, m).
    • Beispiel 48:
  • 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-carbonat wurden in 30 ml Methanol suspendiert, worauf 1,07 g p- Toluolsulfonsäure-1-hydrat unter Eiskühlung in das Gemisch getropft wurden. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden 100 ml Chloroform zugesetzt und unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 2,98 g [4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-p-toluolsulfonat erhalten.
  • Schmp.: 215-216,5ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (12H, m), 2,27 (6H, s), 5,28 (2H, s), 6,8-8,3 (21H, m).
    • Beispiel 49:
  • 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)phenyl]phenylester]-carbonat wurden in 50 ml Methanol suspendiert, worauf 0,34 g Essigsäure unter Eiskühlung in das Gemisch getropft wurden. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 2,82 g [4-[4- (4-methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]-acetat erhalten.
  • Schmp.: 146-150ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (12H, m), 1,68 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,9-8,5 (17H, m).
    • Beispiel 50:
  • 0,65 g Fumarsäure wurden mit 50 ml Methanol versetzt, worauf dem Gemisch unter Eiskühlung portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4-[4-(4- methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]-carbonat zugesetzt wurden. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden dem Gemisch 100 ml Chloroform zugesetzt und unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei 3,23 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit 50 ml Ethanol versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol und Aceton gewaschen. Es wurden 2,61 g [4-[4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]-fumarat erhalten.
  • Schmp.: 185-190ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,7-3,3 (12H, m), 2,28 (6H, s), 5,28 (2H, s), 6,0-8,3 (19H, m), 8,68 (1H, bs).
    • Beispiel 51:
  • 1,19 g Zitronensäure-1-hydrat wurden mit 30 ml Methanol versetzt, worauf dem Gemisch unter Eiskühlung portionsweise 3,00 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-[4- [4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]-carbonat zugesetzt wurden. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Methanol und Aceton gewaschen. Es wurden 2,74 g [4-[4-(4- methylbenzyloxycarbonyl)-phenyl]phenylester]-0,5-citrat erhalten.
  • Schmp.: 187-190ºC (Zersetzung).
  • Die rohen Verbindungen der Beispiele der allgemeinen Formel (VIII) wurden wie folgt hergestellt.
    • Probe 1
  • Bei Raumtemperatur wurden 5,00 g 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure, die in 50 ml Ethanol suspendiert waren, mit 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nachdem das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt worden ist, wurde es unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und anschließend die organische Schicht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Toluol-Ethylacetat als Eluens gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Hexan aufgeschlämmt, abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 5,04 g 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäureethylester erhalten.
  • Schmp.: 156-157ºC.
    • Probe 2
  • Eine Suspension von 2,50 g 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure in 10 ml Methanol wurde mit 2,25 g einer Methanollösung mit einem Gehalt von 28% Natriummethylat versetzt. Nachdem das Gemisch 5 min gerührt worden ist, wurde es unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml N,N-Dimethylformamid und 2,43 g Benzylbromamid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 30 ml Eiswasser gegossen und mit 50 ml Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Toluol-Ethylacetat als Eluens gereinigt und anschließend mit Hexan versetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 2,60 g 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäurebenzylester erhalten.
  • Schmp.: 131-133ºC.
  • Gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in den Beispielen 9, 10, 14-21, 23, 25 und 26 hergestellt. Es wurden die nachstehenden Verbindungen mit den angegebenen physikalischen Eigenschaften hergestellt:
  • 3-Phenylsalicylsäurebenzylester: Schmp.: 69-70ºC,
  • 3-Phenylsalicylsäure-4-fluorbenzylester: Schmp.: 85-86ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-4-methylbenzylester: Schmp.: 128-130ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-4-chlorbenzylester: Schmp.: 138-140ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-4-fluorbenzylester: Schmp.: 157-158ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-4-t-butylbenzylester: Schmp.: 125-126ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-4-methoxybenzylester: Schmp.: 156-159ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-fluorbenzylester: Schmp.: 154-155ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäureisopropylester: Schmp.: 118-120ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-4-trifluormethylbenzylester: Schmp.: 141-142ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäurecyclohexylmethylester: Schmp.: 172-176ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2,4-dimethylbenzylester: Schmp.: 139-145ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-phenylethylester: Schmp.: 152-155ºC.
  • Gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die rohen Verbindungen der Beispiele 39-46 hergestellt. Es wurden die nachstehenden Verbindungen mit den angegebenen physikalischen Eigenschaften hergestellt:
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-3-phenylpropylester: Schmp.: 98-99ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-[3-(4-fluorphenyloxy)propylester: Schmp.: 151-153ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-cyclohexylethylester: Schmp.: 133-134ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-trans-4-n-butylcyclohexylmethylester: Schmp.: 130-131ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-2-methylbenzylester: Schmp.: 148-150ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-3-methylbenzylester: Schmp.: 98,5-99,5ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-[2-(4-chlorphenyl)ethylester]: Schmp.: 177-180ºC,
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure-[2-(4-methylphenyl)ethylester]: Schmp.: 180-182ºC.
    • Probe 3
  • Ein Gemisch aus 3,26 g 3-Phenylsalicylsäure-4-fluorbenzylester und 15 ml N,N- Dimethylformamid wurde mit 1,98 g N-Bromsuccinimid versetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde es in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Toluol-Ethylacetat als Eluens gereinigt und anschließend mit Hexan versetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 3,64 g 5-Brom-3-phenylsalicylsäure-4-fluorbenzylester erhalten.
  • Schmp.: 87-88ºC.
    • Probe 4
  • Ein Gemisch aus 9,32 g 2-Phenylphenol und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 15,35 g N-Chlorsuccinimid versetzt und 3,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlen mit Wasser wurde das Gemisch mit Toluol versetzt, in Eiswasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 5,86 g 2,4-Dichlor-6-phenylphenol erhalten.
  • Schmp.: 52-53ºC.
    • Probe 5
  • Ein Gemisch aus 10,00 g 4-Phenylphenol und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 16,47 g N-Chlorsuccinimid versetzt und 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlen mit Wasser wurde das Gemisch mit 100 ml Toluol versetzt, in Eiswasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Chloroform als Eluens gereinigt und der Rückstand mit Hexan versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 2,37 g 2,6-Dichlor-4-phenylphenol erhalten.
  • Schmp.: 84-85ºC.
    • Probe 6
  • Ein Gemisch aus 4,00 g 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 3,66 g N-Bromsuccinimid versetzt und mit Eiswasser bei einer Innentemperatur von unter 35ºC gehalten. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur würde es in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. 4,88 g 4-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)benzoat wurden als Rohprodukt erhalten. 4,00 g des Rohprodukts wurden mit 40 ml Methanol versetzt und anschließend wurden in dieses Gemisch unter Eiskühlung 2,63 g einer 28%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol getropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurden 80 ml N,N-Dimethylformamid und dann unter Eiskühlung 2,78 g 4-Methylbenzylbromid zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde es in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Es wurden 4,98 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit Toluol-Ethylacetat als Eluens gereinigt und der Rückstand mit Hexan versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 2,35 g 4-(3- Brom-4-hydroxyphenyl)benzoesäure-4-methylbenzylester erhalten.
  • Schmp.: 93-94ºC.
  • Nachstehend sind Beispiele zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen unter Verwendung von Verbindungen angegeben, die in den Beispielen hergestellt worden sind.
    • Beispiel 52
  • Pulver (Pillen): Verbindung von Beispiel 14 200 mg
  • Milchzucker eine angemessene Menge
  • Maisstärke eine angemessene Menge
  • Aliphatischer Sucroseester 50 mg
  • Hydroxypropylcellulose 20 mg
  • Natriumlaurylsulfat eine sehr geringe Menge
  • 500 mg
  • Eine 20%ige Lösung von Hydroxypropylcellulose, die mit Natriumlaurylsulfat als Bindemittel versetzt worden ist, wurde einem pulverförmigen Gemisch der Verbindung von Beispiel 14, Milchzucker, Maisstärke und aliphatischem Sucroseester zugesetzt. Das Gemisch wurde granuliert, getrocknet und zu Granulat verarbeitet. Es wurden 500 mg-Portionen des Granulats hergestellt.
    • Beispiel 53
  • Kapseln: Verbindung von Beispiel 14 100 mg
  • D-Mannit eine angemessene Menge
  • Parial-α(alpha)-stärke 25 mg
  • Calciumcarmelose 5 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • 200 mg
  • Die Verbindung von Beispiel 14 und die vorstehend genannten Pulver wurden gemischt und 200 ml des gemischten Pulvers wurden in NIKKYOKU-KAPSELN der Größe 3 gefüllt.
    • Beispiel 54
  • Suspensionen: Verbindung von Beispiel 14 100 mg
  • Natriumalginat 50 mg
  • Natriumsaccharinat 1 mg
  • Pfefferminzöl eine sehr geringe Menge
  • 4%ige Ethylparabenlösung 0,1 ml
  • gereinigtes Wasser
  • Ergänzt auf ein Gesamtvolumen von 10 ml
  • Natriumalginat wurde zu einem Teil des gereinigten Wassers gegeben, rasch gemischt und homogen befeuchtet. Anschließend wurde die Ethylparabenlösung und das Natriumsaccharinat im restlichen gereinigten Wasser gelöst. Die Lösung wurde nach und nach dem befeuchteten Natriumalginat zugesetzt. Auch die Verbindung von Beispiel 14 und Pfefferminzöl wurden dazugegeben und gemischt. Es wurden homogene Suspensionen hergestellt.
    • Beispiel 55 Granulate:
  • 100 mg trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure-6-brom-2-naphthylester-hydrochlorid aus Beispiel 31, 80 ml Milchzucker, 25 ml Maisstärke und 30 ml kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt. Eine Lösung, die 15 ml Hydroxypropylcellulose enthielt, wurde dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde geknetet, granuliert, getrocknet, klassiert und dann zu einem Granulat verarbeitet. Tabelle 1
  • Zielstamm 1: Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Zielstamm 2: Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Zielstamm 3: Escherichia coli NIH JC-2 Tabelle 2
  • Zielstamm 1: Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Zielstamm 2: Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Zielstamm 3: Escherichia coli NIH JC-2 Tabelle 3
  • Zielstamm 1: Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Zielstamm 2: Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Zielstamm 3: Escherichia coli NIH JC-2 Tabelle 4
  • Stamm = Zielstamm
  • Stamm 4: Helicobacter pylori Nr. 1
  • Stamm 5: Helicobacter pylori Nr. 2
  • Stamm 6: Helicobacter pylori Nr. 3
  • Stamm 7: Helicobacter pylori Nr. 4
  • Stamm 8: Helicobacter pylori Nr. 19
  • Stamm 9: Helicobacter pylori Nr. 20
  • Stamm 10: Helicobacter pylori Nr. 28 Tabelle 5
  • MIC und MBC sind in ug/ml angegeben.
  • Stamm 1: Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Stamm 2: Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Stamm 4: Helicobacter pylori Nr. 1
  • Stamm 5: Helicobacter pylori Nr. 2
  • Stamm 6: Helicobacter pylori Nr. 3
  • Stamm 7: Helicobacter pylori Nr. 4 Tabelle 6
  • Stamm = Zielstamm
  • Stamm 1: Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Stamm 2: Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Stamm 3: Escherichia coli NIH JC-2
  • Stamm 4: Helicobacter pylori Nr. 1
  • Stamm 5: Helicobacter pylori Nr. 2
  • Stamm 6: Helicobacter pylori Nr. 3
  • Stamm 7: Helicobacter pylori Nr. 4
  • Stamm 8: Helicobacter pylori Nr. 19
  • Stamm 9: Helicobacter pylori Nr. 20
  • Stamm 10: Helicobacter pylori Nr. 28 Tabelle 7
  • Stamm = Zielstamm
  • Stamm 11: Staphylococcus aureus 209PJC
  • Stamm 12: Staphylococcus aureus ATCC 6538
  • Stamm 13: Bacillus subtilis ATCC 6633
  • Stamm 14: Staphylococcus aureus Nr. 2 (MRSA)

Claims (8)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
in der die Reste X und Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einem substitutierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylrest mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen, der Rest Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe oder einem Alkoxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, einem substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylrest mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste X, Y und Z nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei der mit dem Rest Z substituierte Phenylrest in para-Stellung gebunden ist, und die Substituenten X und Y Wasserstoffatome sind, und der substituierte Phenylrest in para- Stellung mit dem Rest Z substituiert ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder deren pharmazeutisch verträgliches Satz, wobei der Rest Z ein Aralkyloxycarbonylrest mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei der Cyclohexanring in der trans-Form vorliegt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer durch Infektion mit Helicobacter pylori ausgelösten Erkrankung umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen von Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure gemäß der Formel (V)
oder deren reaktiven Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
in der die Reste X und Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einem substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylrest mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen,
der Rest Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylrest mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen,
wobei die Reste X, Y und Z nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind;
und gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-1)
in der der Rest Ar' ein Phenyl-, Bipnenyl- oder Naphthylrest mit mindestens einem Substituenten ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Carboxylgruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem Cycloalkylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem Arylalkenylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem Aralkyloxyrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, einem substituierten oder unsubstituierten Phenoxyrest, einem substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, einem substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylrest mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen mit Helicobacter pylori.
8. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen mit Helicobacter pylori.
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