DE2938990C2

DE2938990C2 -

Info

Publication number: DE2938990C2
Application number: DE2938990A
Authority: DE
Inventors: Aldo Antonio Fayetteville N.Y. Us Algieri; Ronnie Ray Dewitt N.Y. Us Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-09-26
Filing date: 1979-09-26
Publication date: 1987-09-03
Also published as: JPS618835B2; IT7950309A0; NL7907066A; BE879024A; ZA794996B; FI74959B; DE2938990A1; ATA630179A; CY1275A; KR840001019B1; GR74126B; KE3486A; ES8100284A1; GB2030985A; SE7907953L; LU81726A1; FR2437409A1; JPS5547670A; MY8500948A; AU5086479A

Description

Die Erfindung betrifft N-alkinylsubstituierte Guanidin- und 1,1-Diaminoäthylenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Histamin-H₂-Rezeptor-Blockierungsmittel. Diese inhibieren die Magensäuresekretion und sind brauchbar zur Behandlung von Ulcera.

Das klinische Ziel bei der Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen besteht darin, daß die Magensäuresekretion verringert wird. Das beruht auf dem Prinzip "keine Säure - kein Ulcus". Die traditionelle Therapie von Ulcus pepticum-Erkrankungen umfaßt eine Diätkontrolle und die Verwendung von Antacida und Anticholinergika.

Es gibt Anzeichen dafür, daß das Histamin den letzten gemeinsamen Weg zur Stimulierung der Magensekretion darstellt. Diese Wirkung des Histamins wird über H₂-Rezeptoren mediiert und läßt sich durch klassische Antihistamine, welche H₁-Rezeptor-Blockierungsmittel darstellen, nicht inhibieren. Eine Anzahl spezifischer H₂-Rezeptor-Blockierungsmittel (H₂-Rezeptor-Antagonisten) sind nunmehr bekannt. Diese Verbindungen inhibieren die basale Säuresekretion, sowie die durch andere bekannte Magensäurestimulantien hervorgerufene Sekretion und sind daher brauchbar zur Behandlung von Ulcera peptica.

Das Buriamid (IIa) war der erste klinisch wirksame H₂-Rezeptorantagonist. Diese Verbindung inhibiert die Magensekretion beim Menschen und Tier; nachteilig ist jedoch, daß die orale Absorption schlecht ist.

IIa; R⁶=H, Z=CH₂, X=SBuriamid IIb; R⁶=CH₃, Z=S, X=SMetiamid IIc; R⁶=CH₃, Z=S, X=NCNCimetidin

Metiamid (IIb), ein anschließend untersuchter H₂-Antagonist, ist wirksamer als das Burimamid und beim Menschen oral wirksam. Die klinische Brauchbarkeit ist jedoch beschränkt, da diese Verbindung toxisch ist (Agranulocytose). Das Cimetidin (IIc) ist ein ebenso wirksamer H₂-Antagonist wie das Metiamid, ohne daß Agranulocytose hervorgerufen wird und wird seit kurzem als Anti-Ulcus-Pharmakon gehandelt. Die Halbwertszeit des Cimetidins ist jedoch relativ kurz, so daß eine therapeutische Verabreichung von vielen täglichen Dosen zu 200 bis 300 mg-Tabletten erforderlich ist. Es besteht daher ein Bedürfnis für Anti-Ulcus-Mittel, die länger wirksam und/oder wirksamer als das Cimetidin sind.

Übersichtsartikel über die Entwicklung der H₂-Antagonisten, einschließlich der im vorstehenden Absatz diskutierten Verbindungen, finden sich bei C. R. Ganellin et al, Federation Proceedings 35, 1924 (1976), in Drugs of the Future, 1, 13 (1976) und den darin genannten Druckschriften. Zu entsprechenden Patentschriften gehören die folgenden:

Die BE-PS 8 41 814 offenbart Inhibitoren für die Histamin-stimulierte Magensekretion der allgemeinen Formel

worin HET für einen von acht namentlich genannten heterocyclischen Ringen stehen (von denen sämtliche mindestens ein Stickstoffatom enthalten, wodurch Furyl ausgeschlossen ist), wobei diese durch (niedrig)Alkyl, Hydroxy, Amino oder Halogen substituiert sein können, Z für Schwefel oder CH₂ steht, X für S, CHNO₂, NCN oder NH steht, Y für NH₂, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, (niedrig)Alkoxy, Phenyläthyl, Imidazolyläthyl, Allyl, Trifluoräthyl oder (CH₂)_nR steht, worin n für 1 bis 12 steht und R die Bedeutungen OH, (niedrig)Alkoxy, NH₂ oder (niedrig)Alkylamino besitzt, wobei in dem Fall, daß X für NH steht, Y für Trifluoräthyl oder (CH₂)_nR steht, und wobei in dem Fall, daß X für NCN steht, Y nicht für Amino oder Alkylamino stehen darf.

In der BE-PS 8 57 388 sind Histamin-H₂-Rezeptor-Inhibitoren der allgemeinen Formel

offenbart, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkenyl, Aralkyl oder eine (niedrig)Alkylgruppe stehen, die durch ein Sauerstoffatom oder durch die Gruppe NR⁴ unterbrochen sind, wobei R⁴ für Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl steht, oder worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein Sauerstoffatom oder eine NR⁴-Gruppe aufweist, A für (niedrig)Alkylen steht, m für 2 bis 4 steht, n 1 oder 2 bedeutet oder die Bedeutung Null besitzen kann, wenn X für Schwefel oder CH₂ steht, X die Bedeutungen Sauerstoff, Schwefel oder CH₂ besitzt, Y die Bedeutungen Schwefel, Sauerstoff, NR⁵ oder CHR⁶ besitzt, wobei R⁵ Wasserstoff, Nitro, Cyano, (niedrig)Alkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt, R⁶ für Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht und R³ die Bedeutungen Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl oder Alkoxyalkyl, besitzt.

In der US-PS 41 12 234 sind Histamin-H₂-Rezeptor-Inhibitoren der allgemeinen Formel

offenbart, worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt. In dieser Druckschrift ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.

Die Erfindung betrifft somit Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren der Magensekretion beim Menschen und bei Tieren handelt und die zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen brauchbar sind. Diese Verbindungen sind N-alkinylsubstituierte Guanidin- und 1,1-Diaminoäthylenderivate der allgemeinen Formel I

worin
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₃- bis C₉-Alkinylgruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl stehen;
R⁴ für Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl steht,
p für 1 oder 2 steht, und
q für 2 oder 3 steht,
wobei die Summe aus p und q 3 oder 4 bedeutet,
X für NR⁵ oder CHR⁵ steht, wobei R⁵ für Cyano oder Nitro steht.

Die Erfindung umfaßt auch die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Eine Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

worin R¹, R², R³ und R⁴ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie

worin R⁴, R² und R³ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, r eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt und R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel If

worin R⁴, R², R³, R⁹ und r die vorstehenden Bedeutungen besitzen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ig

worin R⁴, R², R³ und R⁹ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ih

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ij

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Ik

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die bevorzugteste Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Im

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Struktur der allgemeinen Formel I bezeichnet sind, ist für den Fachmann klar, daß die Verbindungen, in denen X für CHR⁵ steht, in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, so wie nachfolgend angegeben:

In gleicher Weise können die Verbindungen, in denen X für CHR⁵ steht, in Form zweier geometrischer Isomerer vorliegen, d. h. in Form von cis/trans-Isomeren um die Doppelbindung. Darüber hinaus können sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine verzweigtkettige Alkinylgruppe als Substituent R¹ aufweisen, in Form ihrer d- oder l-optischen Isomeren, sowie in ihren racemischen Formen vorliegen. So kann beispielsweise das 3-Amino-1-butin der Formel

in seine d- und l-Isomeren aufgetrennt werden, wie beispielsweise von A. Marszak-Fleury, Compt. rend., 242, 1046 (1956) beschrieben. Die Verwendung der d- oder l-Isomeren des Alkinylamins bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt das entsprechende d- oder l-Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel I. Die Erfindung umfaßt sämtliche möglichen tautomeren Formen, sämtliche geometrischen Isomeren und sämtliche optische Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Mischungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen alternativen Reaktionsschemata hergestellt werden, das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Furanverbindung der allgemeinen Formel worin R², R³, R⁴, X, p und q die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen FormelH₂NR¹worin R¹ die angegebene Bedeutung besitzt in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur umsetzt, oder
(b) eine Furanverbindung der allgemeinen Formel worin R², R³, R⁴, p und q die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel worin X die angegebenen Bedeutungen besitzt und R¹⁰ einen solchen Substituenten darstellt, daß die Gruppe SR¹⁰ eine geeignete austretende Gruppe darstellt, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur umsetzt, oder
(c) eine Furanverbindung der allgemeinen Formel worin R², R³, R⁴ und p die angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine übliche austretende Gruppe darstellt, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel worin R¹, X und q die angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend anhand der Herstellung der bevorzugten Verbindungen Ik und Im erläutert:

Schema I

Die Verbindung der Formel III wird nach dem in der BE-PS 8 57 388 beschriebenen Verfahren hergestellt. Analoge und homologe Verbindungen werden nach Arbeitsweisen hergestellt, die in der BE-PS 8 57 388 beschrieben sind oder anhand analoger Arbeitsweisen. Die Verbindung der Formel IV wird nach der in Chem. Ber., 100, 591 (1967) und Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) beschriebenen Methode hergestellt. Die Reaktionsstufen des Schemas I werden in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Alkinylamine (vorstehend anhand des Propargylamins erläutert) sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die in den folgenden Druckschriften beschrieben sind: Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) und J. Org. Chem., 21, 791 (1956).

Schema II

Die Reaktion wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß der Rest R¹⁰ einen solchen Substituenten darstellt, daß die Gruppe -SR¹⁰ eine geeignete austretende Gruppe darstellt. Derartige Gruppen sind auf dem Fachgebiet üblich. So kann der Rest R¹⁰ beispielsweise für (niedrig)Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl (beispielsweise p-Nitrophenyl) stehen. Die Verbindungen der Formel VI können ihrerseits nach alternativen Arbeitsweisen hergestellt werden, beispielsweise wie nachstehend anhand der Herstellung der Verbindung VI, worin R¹⁰ für Methyl steht, beschrieben.

Die Verbindung der Formel VII wird nach der in der BE-PS 8 41 526 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Analoge Verbindungen können anhand analoger Arbeitsweisen erhalten werden. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß man beim Ersatz des zuvor verwendeten Propargylamins durch ein anderes Alkinylamin eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält, welche die entsprechend unterschiedliche Alkinylgruppe aufweist. Diese Verbindung kann wiederum mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen, welche die unterschiedliche Alkinylgruppe aufweist.

Schema III

Die Reaktionsstufen werden in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung VI wird wie zuvor im Schema II beschrieben, hergestellt. Der Substituent Z in der Verbindung X ist eine übliche austretende Gruppe. Geeignete austretende Gruppen Z zur Anwendung bei dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O₃SR¹¹, worin R¹¹ für (niedrig)Alkyl (beispielsweise Methansulfonat) steht, -O₃SR¹², worin R¹² für Aryl oder substituiertes Aryl (beispielsweise Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat) steht, -O₃SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Gründen der Einfachheit und Wirtschaftlichkeit wird normalerweise bevorzugt, die Verbindung X zu verwenden, in der Z für Chlor steht. Die Verbindung der allgemeinen Formel X und analoge Verbindungen lassen sich durch Arbeitsweisen herstellen, die in der BE-PS 8 57 388 beschrieben sind.

Schema IV

Die Reaktion wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R¹⁰ die vorstehende Bedeutung besitzt, wird durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel VI auf übliche Weise hergestellt.

Schema V

Die Reaktion wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII lassen sich durch die in der US-PS 41 57 347 beschriebenen Arbeitsweise herstellen. Auf deren Offenbarung wird vorliegend Bezug genommen.

So läßt sich beispielsweise die Verbindung XII, in der R¹⁰ für Methyl steht, herstellen, indem man Dimethylcyanodithioimidocarbonat mit Propargylamin umsetzt. Das Dimethylcyanodithioimidocarbonat kann wiederum durch Arbeitsweisen erhalten werden, die in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) beschrieben sind.

Analoge Verbindungen lassen sich durch analoge Arbeitsweisen herstellen.

Schema VI

Die Reaktion, welche der im obigen Schema III beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel XII und homologe und analoge Verbindungen, welche andere Alkinylgruppen aufweisen, sind beschrieben und beansprucht in der US-PS 41 58 013, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Schema VII

Die Reaktion, welche der im obigen Schema IV beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel XII auf übliche Weise hergestellt.

Schema VIII

Die Reaktion, die der in der zweiten Stufe des obigen Schemas I beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XV wird nach der Arbeitsweise der BE-PS 8 57 388 hergestellt.

Der hier verwendete Begriff "nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. Säureadditionssalz" umfaßt das Mono- oder Disalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen orgnaischen oder anorganischen Säure. Derartige Säuren sind bekannt. Zu ihnen gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kamphersulfonsäure. Die Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Der hier verwendete Begriff "C₁- bis C₆-Alkyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen.

Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das als den (oder die) wesentlichen aktiven Bestandteil(e) mindestens eine derartige Verbindung in Form der Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form von Rektalsuppositorien verabreicht werden. Man kann eine Vielzahl pharmazeutischer Formen anwenden. Wenn man somit einen festen Träger verwendet, kann es sich um eine Präparation handeln, die tablettiert ist, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel gebracht ist oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegt. Wenn man einen flüssigen Träger verwendet, kann die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Lösung zur Injektion oder in Form einer wäßrigen oder nicht wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden auf übliche Weise hergestellt, die der jeweiligen, gewünschten Präparation entsprechen.

Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 250 mg, am bevorzugtesten von ungefähr 20 mg bis ungefähr 200 mg. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht. Die tägliche Dosisverschreibung liegt vorzugsweise zwischen 50 mg bis ungefähr 1000 mg, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 100 mg und ungefähr 750 mg.

Es hat sich gezeigt, daß Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten wirksame Inhibitoren der Magensekretion beim Menschen und bei Tieren sind, vergleiche Brimblecombe et al, J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin hat ergeben, daß diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen darstellt, vgl. Gray et al., Lancet, 1 (8001), 4 (1977). Die in den nachstehenden Beispielen 1 und 2 hergestellten Verbindungen (nachstehend als BL-5966 bzw. BL-5993 bezeichnet) wurden in verschiedenen Tests mit Cimetidin und der strukturell verwandten Verbindung der Formel XVI:

(in der BE-PS 8 57 388 offenbart) verglichen. Hierbei ergab sich, daß das BL-5966 wirksamer als das Cimetidin oder die Verbindung XVI ist, und zwar sowohl als Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonist beim isolierten Meerschweinchenatrium und auch als Inhibitor der Magensekretion bei Ratten und Hunden.

Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonismus - Untersuchung am isolierten Meerschweinchenatrium

Histamin produziert konzentrations-abhängige Zunahmen der Kontraktionsrate beim isolierten, spontan schlagenden rechten Atrium beim Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236, 385 (1972) haben die bei dieser Histamin-Wirkung beteiligten Rezeptoren als Histamin-H₂-Rezeptoren bezeichnet, als sie von den Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonist dieser Rezeptoren, berichteten. Nachfolgende Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) und Verma und McNeill, J. Pharmacol. Esp. Ther., 200, 352 (1977) stützen die Schlußfolgerung von Black und Mitarbeitern, daß die positive chronotrope Wirkung des Histamins beim isolierten rechten Atrium des Meerschweinchens durch Histamin-H₂-Rezeptoren mediiert wird. Black et al, Agents and Actions 3, 133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) verwendeten das isolierte rechte Atrium des Meerschweinchens als Mittel zum Vergleich der Wirksamkeiten von Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten. Die vorliegenden Vergleichsuntersuchungen wurden unter Anwendung einer Modifikation der von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgeschnitten und in eine Petrischale mit oxigenierter (95% O₂, 5% CO₂), modifizierter Krebs′scher Lösung (g/Liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO₄ · 7 H₂O 0,295, KH₂PO₄ 0,162, CaCl₂ 0,238, NaHCO₃ 2,1 und Glucose 2,09) gegeben. Das spontan schlagende rechte Atrium wurde vom anderen Gewebe befreit, und an jedem Ende wurde ein Seidenfaden (4-0) befestigt. Man suspendierte das Atrium in einer 20-ml-Muskelkammer mit oxigenierter, modifizierter Krebs′scher Lösung, die bei 32°C gehalten wurde. Die Atriumkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines Grass FT 0,03 Force Displacement Transducers aufgezeichnet, und die Aufzeichnungen der Kontraktionskraft und -geschwindigkeit wurden mit Hilfe eines Beckman RP-Dynographs durchgeführt.

Auf das Atrium wurde eine Ruhespannung von 1 g aufgegeben. Man ließ 1 Stunde lang äquilibrieren. Am Ende des Äquilibrierungszeitraums wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (3×10^-6 M) zum Bad gegeben und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Dann gab man kumulativ Histamin zum Bad, wobei man 1/2 log 10-Intervalle wählte, um molare Badendkonzentrationen von 1×10^-7 bis 3×10^-5 zu erzielen. Man ließ die Histamin-induzierte Zunahme der Atriumgeschwindigkeit jeweils ein Plateau erreichen, bis die nachfolgende Konzentration zugegeben wurde. Das maximale Ansprechen erfolgte konstant bei einer Konzentration von 3×10^-5 M. Das Histamin wurde mehrmals ausgewaschen, und man ließ das Atrium wieder Kontrollgeschwindigkeit erreichen. Die Testverbindung (3×10^-5 M) wurde dann zugegeben, und nach einer 30minütigen Inkubationszeit wurde das Histaminkonzentrations-Ansprechen durch Zugabe höherer Konzentrationen, jeweils wie erforderlich, wiederholt.

Die Histamin ED₅₀-Werte (Konzentration des Histamins, die zu einer maximalen Zunahme der Kontraktionsgeschwindigkeit von 50% führt) und die Vertrauensgrenzen für 95% vor und nach Verabreichung der Testverbindung wurden durch die Regressionsanalyse gemäß Finney, Probit Analysis, 3. Ausgabe, Cambridge (1971) ermittelt. Die Verschiebungsfaktoren für die Konzentrations-Ansprechkurve wurden folgendermaßen berechnet:

Die für BL-5966, BL-5993 und Verbindung XVI erhaltenen Faktoren wurden dann als Verhältnisse des für Cimetidin erhaltenen Faktors ausgedrückt:

Die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Cimetidin und Verbindung XVI verschoben die Histaminkonzentration-Ansprechkurve um Faktoren von 25,26 bzw. 38,61, nach rechts. Dagegen verschoben die Verbindungen BL-5966 bzw. BL-5993 die Kurve um Faktoren von 181,67 bzw. 23,78, nach rechts. Basierend auf den Verschiebungsfaktoren der Konzentration-Ansprechkurve war die Verbindung XVI ungefähr 1,55mal wirksamer als das Cimetidin. Die Verbindung BL-5966 war ungefähr 7,45mal wirksamer als das Cimetidin und die Verbindung BL-5933 war ungefähr 0,94mal so wirksam wie Cimetidin als Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium. BL-5966 war ungefähr 4,80mal wirksamer als Verbindung XVI bei diesem Modellversuch.

Tabelle I

Relative Wirksamkeit von Cimetidin, Verbindung XVI, BL-5966 und BL-5993 beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit beim 2stündigen Test mit der Ratte mit Pylorusligatur (Shay)

Die Arbeitsweise zur pylorischen Ligatur bei der Ratte wurde von Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 (1945) zur Untersuchung perforierender gastrischer Ulcera entwickelt. Mit Bekanntwerden dieser Methode wurde sie jedoch auch als Weg zur Untersuchung der gastrischen Sekretion bei der Ratte angewendet, vgl. Shay et al., Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie D. A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Eine Modifikation dieser Arbeitsweise wurde im vorliegenden Zusammenhang zur Bewertung der Verbindungen hinsichtlich ihrer gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit angewendet.

Man verwendete männliche Long Evans-Ratten zu 280 bis 300 g. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gegeben und 24 Stunden lang fasten gelassen, wobei Wasser ad libidum gereicht wurde. Unter Ätheranästhesie wurde der Magen durch einen mittigen Einschnitt freigelegt und eine Baumwollfaden-Ligatur um den Pylorus gelegt. Nach dem Schließen der Wunde wurde die Ätherverabreichung unterbrochen und entweder die Verbindung BL-5966, BL-5993, Verbindung XVI, Cimetidin oder ein Träger intraperitoneal in einem Volumen von 1 mg/kg verabreicht. Sämtliche Verbindungen wurden mit einem Äquivalent HCl solubilisiert und mit Wasser auf das entsprechende Volumen gebracht. Die Tiere wurden in die Käfige, aus denen zuvor die Wasserflaschen entfernt worden waren, zurückgegeben und 2 Stunden später mit Äther getötet. Der Magen wurde entfernt und die während 2 Stunden erfolgte Ansammlung von Magenflüssigkeit in ein graduiertes Teströhrchen zur Volumenbestimmung abgelassen. Der titrierbare Säuregehalt wurde durch Titrieren einer 1-ml-Probe mit 0,02 N NaOH auf pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) gemessen. Die Menge an titrierbarer Säure wurde in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multiplizierte. Die prozentuale Inhibierung der Säuresekretion wird folgendermaßen berechnet:

Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Diese Ergebnisse zeigen, daß beim 2stündigen Test mit der Ratte mit Pylorusligatur die Verbindung BL-5966 5,81mal, die Verbindung BL-5993 0,83mal und die Verbindung XVI 2,31mal so wirksam wie das Cimetidin sind. Es ist auch ersichtlich, daß die Verbindung BL-5966 2,52mal wirksamer als Verbindung XVI ist.

Tabelle 2

Einfluß von BL-5966, BL-5993, Verbindung XVI und Cimetidin auf die Magensäuresekretion beim 2stündigen Test mit der Ratte mit Pylorusligatur

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit beim Hund mit Magenfistel

Es wurden Kanülen aus rostfreiem Stahl nach Thomas (Thomas J. E., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 46, 260 (1971)) in die Mägen von Beagle-Hunden (10 bis 12 kg) unmittelbar im Pylorusdrüsenbereich in der Nähe der größeren Krümmung eingesetzt, um eine chronische Magenfistel herzustellen. Man ließ die Tiere sich mindestens 2 Monate lang erholen, bevor weitere Untersuchungen erfolgten. Vor jedem Experiment wurden die Hunde über Nacht (∼18 Stunden) mit Wasser ad libidum fasten gelassen. Die Hunde wurden in eine Schlinge gegeben und ein 20-cm-Katheter mit Innennadel (C. R. Baird, Inc.) mit einer 5,1 cm langen Nadel der Größe 17 Gauge wurde zur Verabreichung des Arzneimittels in eine Beinvene eingesetzt. Die Magensekretionen wurden alle 15 Minuten durch Schwerkraftentladung aus der geöffneten Kanüle gesammelt. Die Basalsekretionen werden zwei aufeinanderfolgende 15minütige Zeiträume gesammelt. Falls sich diese als übermäßig (<4 ml/15 Minuten; pH<5,0) erwiesen, wurde das Tier nicht verwendet. Eine Modifikation der von Grossman und Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974) beschriebenen Arbeitsweise wurde angewendet. Unmittelbar nach der zweiten Basalsammlung wurde Histamin (100 µg/kg/Std.) 90 Minuten lang mit einer Harvard-Infusionspumpe in einem Volumen von 6 ml/Std. infundiert. Danach wurden entweder BL-5966, Cimetidin (mit einem Äquivalent HCl solubilisiert und mit normaler Kochsalzlösung auf das entsprechende Volumen gebracht) oder normale Kochsalzlösung schnell (innerhalb von 30 Sekunden) in einer Volumenmenge von 0,1 ml/kg injiziert, und dann wurde die Infusion mit Histamin weitere 60 Minuten (Gesamtzeit der Infusion 2,5 Stunden) fortgesetzt. Alle 15 Minuten wurde eine Probe des Magensafts von angenähert 0,5 ml abgemessen und die titrierbare Acidität wurde gegen 0,02 N NaOH (Endpunkt pH 7,0) in einer Autobürette und einem pH-Meter (Radiometer) gemessen. Die prozentuale Inhibierung der Säuresekretion wurde wie zuvor bei der Prozedur mit der Ratte mit Pylorusligatur berechnet.

Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Es ist ersichtlich, daß die Verbindung BL-5966 im Hinblick auf die Inhibierung der Magensaftsekretion bei Hunden mit Magenfistel 11,5mal wirksamer als Cimetidin ist.

Tabelle 3

Wirkung von BL-5966 und Cimetidin auf die Säuresekretion beim Hund mit Magenfistel

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)methylthio]äthylamino}äthylen (BL-5966) A. 1-Nitro-2-methylthio-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]äthylamino}äthylen

Eine Mischung aus 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin (12,86 g, 60 mMol) [nach der in BE-PS 8 57 388 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt] und 1,1-bis(Methylthio)- 2-nitroäthylen (9,91 g, 60 mMol) [nach der in Chem. Ber., 100, 591 (1967) und in Acta Chem. Scand. 21, 2797 (1967) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt] in Acetonitril (150 ml) wird unter einem positiven Stickstoffdruck 15,5 Stunden lang gerührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck und gibt das Rohprodukt auf Silikagel auf und chromatographiert unter Verwendung einer Gradiente-Eluierung mit Methylenchlorid/Methanol. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält (12,6 g).

B. 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)methylthio]äthylamino}äthylen (BL-5966)

Eine Mischung des Produkts von Stufe A (3,04 g, 9,17 mMol) und destilliertes Propargylamin (6 ml) in Acetonitril (30 ml) wird 19 Stunden lang unter einem positiven Stickstoffdruck gerührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird auf Silikagel aufgegeben und unter Anwendung einer Gradienteneluierung mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand löst man in warmem Acetonitril, behandelt mit Aktivkohle und verdünnt dann mit Diäthyläther, wobei man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 125 bis 127°C erhält.

Analyse für C₁₅H₂₂N₄O₃S:
ber.:C 53,23, H 6,55, N 16,56, S 9,48%; gef.:C 53,25, H 6,53, N 16,95, S 9,67%.

Beispiel 2 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)methylthio]äthylamino}äthylen (BL-5966) A. 1-Methylthio-1-(2-propinylamino)-2-nitroäthylen

Eine Lösung von Propargylamin (1,10 g, 0,02 Mol) in 22 ml Methanol wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitroäthylen [hergestellt nach der in BE-PS 8 41 526 beschriebenen Arbeitsweise] bei 25°C zugegeben. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, unter 20 ml kaltem Isopropylalkohol verrieben und filtriert, wobei man das Produkt erhält. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergibt die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 131 bis 132°C.

Eine Lösung des Produkts von Stufe A wird mit einer ungefähr äquimolaren Menge an 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]äthylamin umgesetzt, wobei man nach der Aufarbeitung und Chromatographie wie in Beispiel 1 die Titelverbindung erhält.

Das in Stufe A hergestellte Produkt kann alternativ hergestellt werden, indem man ungefähr äquimolare Mengen an 1,1-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen und Propargylamin in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel umsetzt.

Beispiel 3 N-Cyano-N′-(2-propin-1-yl)-N′′-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)methylthio]äthyl}guanidin (BL-5993)

Eine Mischung aus N-Cyano-N′-{[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]äthyl}-S-methylisothioharnstoff (4,0 g, 12,8 mMol) [nach der in der BE-PS 8 57 388 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt] und destilliertes Propargylamin (4,0 ml) in Methanol (20 ml) wird 19 Stunden lang unter einem positiven Stickstoffdruck gerührt und zur Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Rückstandsöl wird auf Silikagel aufgegeben und unter Anwendung einer Gradienteneluierung mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, um das Produkt zu ergeben (2,04 g). Umkristallisation aus Acetonitril und Behandlung mit Aktivkohle ergeben die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 122 bis 124°C.

Analyse für C₁₅H₂₁N₅OS:
ber.:C 56,40, H 6,63, N 21,93, S 10,04%; gef.:C 56,35, H 6,72, N 22,07, S 10,10%.

Beispiel 4 N-Cyano-N′-(2-propin-1-yl)-N′′-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)methylthio]äthyl}guanidin (BL-5993) A. N-Cyano-N′-(2-propin-1-yl)-S-methylisothioharnstoff

Eine Lösung aus Dimethylcyanodithioimidocarbonat [hergestellt nach der in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) beschriebenen Arbeitsweise] (16,0 g, 0,109 Mol) und Propargylamin (6,03 g, 0,109 Mol) in Acetonitril (320 ml) wird 4 Stunden unter Rückfluß und anschließend 12 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Aufarbeiten erhält man die Titelverbindung (13,58 g, 81%) mit Schmelzpunkt 160 bis 164°C.

B. N-Cyano-N′-(2-propin-1-yl)-N′′-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)methylthio]äthyl}guanidin (BL-5993)

Man setzt das Produkt von Stufe A mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel um, wobei man nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 3 beschrieben, das Titelprodukt erhält.

Beispiel 5 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl) methylthio]äthylamino}äthylen

Eine Mischung aus 1-Nitro-2-methylthio-2-{2-[(5-methylamino methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino}äthylen [hergestellt nach der in BE-PS 8 57 388 beschriebenen Arbeitsweise] und Propargylamin in Acetonitril wird unter einem positiven Stickstoffstrom gerührt und erhitzt, wobei man nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren die Titelverbindung erhält.

Beispiel 6 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(5-{[N-methyl-N-propargyl amino]methyl}-2-furyl)methylthio]äthylamino}äthylen

Durch Reaktion von Furfurylalkohol und N-Methylpropargylaminhydrochlorid mit Paraformaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäß J. Chem. Soc., 4728 (1958) und Behandeln des Produkts mit Cysteamin-hydrochlorid, gefolgt von Neutralisieren, erhält man das 2-{(5-{[N-methyl-N-propargylamino]methyl}-2-furyl) methylthio}äthylamin. Wenn das zuletzt genannte Produkt mit 1,1-bis(Methylthio)-2-nitroäthylen und anschließend mit Propargylamin nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 umgesetzt wird, so erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt 125-126,5°C.

Beispiel 7 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(3-methyl-5-dimethylamino methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino}äthylen A. 2-[(3-Methyl-5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] äthylamin

Durch Reaktion von 3-Methyl-2-furfurylalkohol [hergestellt nach der Arbeitsweise gemäß J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)] und Dimethylamin-hydrochlorid mit Paraformaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäß J. Chem. Soc., 4728 (1958) und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Cysteaminhydrochlorid, gefolgt von Neutralisation, wird das Titelprodukt erhalten.

B. 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-[(3-methyl-5-dimethylamino methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino}äthylen

Durch Umsetzung des Produkts gemäß Stufe A nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufen A und B, wird das Titelprodukt erhalten.
Schmelzpunkt 121,5 bis 123°C.

Beispiel 8 N-Cyano-N′-(2-propin-1-yl)-N′′-{2-[(3-methyl-5-dimethylamino methyl-2-furyl)methylthio]äthyl}guanidin

Durch Umsetzung einer Alkohollösung von Dimethylcyanodithioimidocarbonat mit 2-[(3-Methyl-5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]äthylamin und anschließende Behandlung des erhaltenen N-Cyano-N′-{2-[(3-methyl-5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl thio]äthyl}-S-methylisothioharnstoffs mit Propargylamin nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 3, wird das Titelprodukt erhalten.
Schmelzpunkt 98-101,5°C.

Claims

1. N-alkinylsubstituierte Guanidin- und 1,1-Diaminoäthylenderivate der allgemeinen Formel worin
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₃- bis C₉-Alkinylgruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl stehen;
R⁴ für Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl steht,
p für 1 oder 2 steht, und
q für 2 oder 3 steht,
wobei die Summe aus p und q 3 oder 4 bedeutet,
X für NR⁵ oder CHR⁵ steht, wobei R⁵ für Cyano oder Nitro steht,
sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. N-Cyano-N′-(2-propin-1-yl)-N′′-{2-[(5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)methylthio]äthyl}guanidin der Formel

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Furanverbindung der allgemeinen Formel worin R², R³, R⁴, X, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen FormelH₂NR¹worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur umsetzt, oder
(b) eine Furanverbindung der allgemeinen Formel worin R², R³, R⁴, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R¹⁰ einen solchen Substituenten darstellt, daß die Gruppe SR¹⁰ eine geeignete austretende Gruppe darstellt, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur umsetzt, oder
(c) eine Furanverbindung der allgemeinen Formel worin R², R³, R⁴ und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine übliche austretende Gruppe darstellt, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel worin R¹, X und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur umsetzt.

4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens ein N-alkinylsubstituiertes Guanidin- und/oder 1,1-Diaminoäthylenderivat gemäß Anspruch 1 oder 2 in einem üblichen pharmazeutischen Träger.