SE446095B - Substituerade furaner - Google Patents

Description

7907953-9 2 H2-receptorblockeringsmedel (H2-receptorantagonister) är nu kända. Dessa föreningar inhiberar den normala syraut- söndringen liksom utsöndring orsakade av andra kända mag- syrastimulerande medel och är användbara för behandling av peptiskt magsår.

L* X I H çnzzcnzcnzun-d-nflcn3 II 6 . .

IIa; R =H, Z=CH2, x=5 , burimamid '6 _ _ _IIb; R =Cg3, z=5, x=3 - metiamid IIC; RG=CH3I 2:5, X=NCN Vcimetidim Burimamid ümfi.formeln IIa ovan)var den första kliniskt effek- tiva H2-receptorantagonisten. Den inhiberar magsyrautsönd- ring hos djur och människa men den oralaabsoehtionenär dålig.

Metiamid (med formeln IIb ovan), en senare utvärderad H2-an- tagonist, är mera potent än burimamid och är oralt aktiv vid administrering till människa. Dess kliniska användbarhet är emellertid begränsad till följd av toxicitet (agranulo- cytos). Cimetidin (med formeln IIc ovan) är en lika effektiv H2-antagonist som metiamid men utan att framkalla agranulo- cytos och har nyligen marknadsförts såsom ett läkemedel mot magsår; Cimetidinets halveringstid är relativt kort, vilket nödvändiggör ett terapeutiskt doseringsschema med dagliga multipeldoser innefattande tabletter om 200f3Û0 mg- Det finns således ett behov av medel mot magsår, vilka har längre du- ration och/eller är mer potenta än cimetidin. 7907955-9 En översikt av utvecklingen beträffande H2-antagonister, in- nefattande de ovan angivna, återfinns i C.R. Ganellin e§¿al.: Federation Proceedings gå (1976) 1924 i Drugs of the Future och i hänvisninqarna däri. Relevanta patentpublikationer är fö1j¿na@= Den belgiska patentskriften 841 814 (Farmdoc 90568X) avslö- jar inhihitorer av histamïnstimulerad magsaftutsöndring en- ligt formeln x _. ,.1_II HET ca2z(Cd2)2mhcNny vari HET är någon av åtta nämnda heterocykliska ringar (vil- ka samtliga innehâller minst en kväveatom, varvid således furyl undantas), vilka kan vara substituerade med lägre al-_ kyl, hydroxi, amino eller halogen, Z är svavel eller CH2, X är S, CHNO2, NCN eller NH, Y är NH2, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, lägre alkoxi, fenyletyl, imidazolyl- etyl, allyl, trifluoretyl eller (CH2)nR, där n är l-12 och R är OH, lägre alkoxi, NH2 eller lägre alkylamino, med det förbehållet att när X är NH, Y är trifluoretyl eller (CH2)nR och att, när X är NCN, Y inte är amino eller alkyl- amino.

Den belgiska patentskriften 857 388 avslöjar histamin-H7- .ereceptor-inhibitorer enligt formeln l . Y \ i i -ë ß f. -A.. cuz)nx(czxz)murl Nim R vari R1 och R2 är lika eller olika och är väte, lägre al- 7907953-9 kyl, cykloalkyl, lägre alkenyl, aralkyl eller en lägre al- kylgrupp, som innehåller en syreatom eller gruppen NR4, där R4 är väte eller lägre alkyl, eller Rl och R2 tillsammans med kväveatomen bildar en heterocyklisk ring, som even- tuellt innehåller en syreatom eller en NR4-grupp, och vari A är lägre alkylen, m är 2-4, n är l eller 2 eller kan va- ra 0, när X är svavel eller CH2, X är syre, svavel eller 6, där RS är väte, CH2, Y är svavel, syre, NR5 eller CHR nitro, cyano, lägre alkyl, aryl, alkylsulfonyl eller aryl- sulfonyl och R6 är nitro, arylsulfonyl eller alkylsulfon- yl, samt R3 är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl eller al- koxialkyl.

Den amerikanska patentskriften 4 ll2 234 avslöjar histamin- -H -receptor-inhibitorer enligt formeln LN I ficn H Cfl2SCH2CH2NHCNH-R 2 vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp innehållan- de 3-9 kolatomer, samt förfaranden för framställning där- âV.

Föreliggande uppfinning avser histamin-H?-receptor-antago- nister enligt formeln I nedan, vilka är effektiva inhibito- rer av magsaftutsöndring hos djur inklusive människa och vilka är användbara vid behandling av peptiskt magsår. 4 112 g x \N(cz1 ) C Q 1 3/ 2 n H2)pS(CH2)qNzi NH-R g 7907953-9 1 en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp in- nehållande 3-9 kolatomer, R2 och R3 är lika eller olika och är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller Ar, som är en eventuellt substituerad fenylgrupp, R4 är väte el- ler lägre alkyl, n är ett heltal l-6, p är l eller 2, q är 2 eller 3, med det förbehållet att summan av p och q är 3 eller 4, samt X är NR5 eller CHR5, där R5 SO2Ar eller S02-lägre alkyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

I formeln I är R är cyano, nitro, En föredragen utföringsform av uppfinningen avser förening- ar enligt formeln 'NCN l 2 ;R\\ g| _ a/N-Cilz CHZSCHZCHZNHCNLI-R Ia R I vari Rl, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, och o- giftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan föredragen utföringsform av uppfinningen avser för- eningar enligt formeln 4 .z R\\ -CH CH SCH CH NHÉEZÉE-Rl Ib f 2 2 2.2 ___..

R . . / vari Rl, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser för- eningar enligt_formeln 4o 127 \ _ I I NcN ”CB H sca cu Nnlc l a ,~ 2 2 2 NH-n I: Rs . 2 -- 7907953-9 6 vari Rl och R4 har ovan angivna betydelser och R7 och R8 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningar enligt formelni -4 a7 | I I cánoz \\\ -ca ' H scn cx NHÉNH--al ' rd 8,/N .*2 , 2 2 2 ___ R vari Rl, R4, R7 och R8 har ovan angivna betydelser, och "ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En ännu mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar enligt formeln 4 13 " 7 F““"' Ncn R\\¶ CH-l\ l-cH.scH en NngNH(cH ) c=cR? I ^' 2 _o/” 2- 2 2 2 r ' -lå / .Rs 4 vari , R7 och R8 har ovan angivna betydelser, r är ett heltal l-6 och R9 är väte eller metyl, och ogiftiga, farma- ceutiskt godtagbara salter därav.

En annan ännu mera föredragen utföringsform av uppfinning- en avser föreningar enligt formeln 4 R [Q cnno 2 9 N-CH H SCH CH NHëNH(CH ) CECR If / 2 -2 I vv 2 2 2 H8 9 vari R4, R7, Rs, R och r har ovan angivna betydelseïf 0Ch ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Ytterligare en ännu mera föredragen utföringsform av uppfin- 7907953-9 7 ningen avser föreningar enligt formeln 4 /R I l nu: _ f 9 N CH; \O/»'CH2scazçnznacnfßcncscg- Ig - n ' Rv \ P8 s s vari R4, R7, R och R9 har ovan angivna betydelser; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Ytterligare en ännu mera föredragen utföringsform av upp- finningen avser föreningar enligt formeln 4 “ a 7 /R imo P\ H LC ¿ 2 _ 9 N-cs 11 scH cn m: NH-cncæn _I_h__ / 2 2 2 2 8 _ i èa3 R 8 vari R4, R7, R och R9 har ovan angivna betydelser, Och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Ytterligare en ännu mera föredragen utföringsform av upp- finningen avser föreningar enligt formeln f “in \ 1 va? 9 > // -CH2 _ ,/*CH2SCh2CH2NHCNh- ;C=CR .¿5¿ 218 3 vari R4, R7, R8 och R9 har ovan angivna betydelser, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Ytterligare en ännu mera föredragen utföringsform av upp- finningen avser föreningar enligt formeln 7907953-*9 8 _ 4 7 W R\\N-ca ca scx ca NnÃïNo2 Cn3~ 9 ~ / 2 2 2 2 “H"'¿'C=CR Ei H Rs 3. vari R4, R7, R8 och R9 har ovan angivna betydelser, pch ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En synnerligen föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen enligt formeln H C ' ' 3 \ fiííNOz /§-CH2 HZSCHZCHZNH NHCHZCECH gg och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan synnerligen föredragen utföringsform av uppfinning- en avser föreningen enligt formeln H3Q\ . men N-ca H scH ca NHQNHCH dzca In / 2 2 2 2 2 __' HBC K och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Ehuru föreningarna enligt uppfinningen har åskådliggjorts ovan med strukturformeln I torde fackmannen inse att de föreningar vari X är CHR5 kan föreligga i olika tautomera former enligt följande: 7907953-9 av RNHJ-Ä-Nnnl å \\ s Rs 11 RS Mx/ X2/ ann-å: fš-mal (___-___. ' ' ' " à RNL-å-Nxxzzl F* _,_ i R ; R= /N- (eng) n_ (GHz) ps (cnz) q- 123 De föreningar vari X är CHR5 kan även föreligga såsom två geometriska isomerer, dvs. såsom cis/trans-isomerer runt dubbelbindningen. Dessutom kan alla de föreningar enligt formel I som innehåller en grenkedjig alkynylgrupp såsom substituenten Rl föreligga i form av optiska d- eller l- -isomerer liksom i racemisk form. Så t.ex. kan föreningen 3-amino-1-butyn enligt formeln Nnz-Éucscn H3 uppspjälkas i sina d- och l-isomerer i enlighet med den me- tod som beskrivs av A. Marszak-Fleury i Compt. rend. 252 (1956) 1046. Användningen av d- eller l-isomeren av alkyn- ylaminen vid framställningen av en förening enligt formeln I ger motsvarande d- eller 1-isomer av föreningen enligt formeln I. Föreliggande uppfinning innefattar således samt- liga möjliga tautomera former, geometriska isomerer och op- tiska isomerer av föreningarna enligt formeln I liksom bland- ningar därav.

Föreningarna enligt föreliggande unpfinnlng kan framställas enligt olika alternativa reaktionsscheman, såsom åskådlig- görs nedan för de föredragna föreningarna Ik och En. 7907953-9 I 1o_ Reaktionsschema I ' CH S 3 \ (CH3)2NCH CII2SCH2CH2NH2 + /C=CHNQ2 ___-_ > H' CÅÜSS III IV ~. - çnnoz (CH3)2Non2 cnzscuzcnznnö-scx3 r l ' 1 i. I euro? 1å.* H2NCH2CïCH~*-9(CH3)2NCH2 _ HZSCHZCKZNHCNKCHZCECE Föreningen enligt formel III framställs medelst det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandet. Ana- loga och homologa föreningar framställs medelst de i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandena el- ler medelst analoga förfaranden. Föreningen enligt formel IV framställs medelst de förfaranden som beskrivs i Chem.Ber. lgg (1967) 591 och Acta Chem. Scand. gl (1967) 2797. Reak- tionsstegen enligt reaktionsschema I utförs i ett icke-re- aktivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur. De al- kynylaminer som används såsom utgångsmaterial (propargyl- amin åskådliggörs ovan) är antingen kommersiellt tillgäng- liga eller kan framställas medelst de förfaranden som be- skrivs i Bull. Soc. Chim. Fr. (1958) 490, Bull. Soc. Chim.

Fr. (l967) 588, Bull . Soc. Chim. Fr. (1967) 592, Annales 7907953-9 ll de Chimie (Paris) Q (1958) 656 och J. Org. Chem. gl (l956) 791.

Reaktionsschema II . cnuo, (ca3)2Ncn2 azscazcazuuz + Rl°s-gNncn2csca--- F! III Ü ízx-:rzoz (cH3)2Ncn2 cnzscuzcnzunåuacxzcsca Reaktionen enligt reaktionsschema II utförs i ett icke-re- aktivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur. Såsom torde vara uppenbart för fackmannen kan Rlo utgöras av en sådan substituent att -SRl0 grupp. Dylika utträdande grupper är kända inom tekniken. Så- ledes kan Rlo vara lägre alkyl, aryl eller substituerad utgör en lämplig utträdande aryl (exempelvis p-nitrofenyl) och liknande. Föreningarna enligt formel VI kan i sig framställas medelst alternativa förfaranden, såsom åskådliggöra nedan för framställningen av förening VI, vari Rlo är metyl. cu3s //p=cHNo2 + uzncuzcscs cu s ' \\\N 3 šï Ä VI CH3S\\ //;Z CECHNOZ + HZNCHZCECH CH " gg 1:1 I 79Û7953'9 '12 Föreningen enligt formeln VII framställs medelst de i den belgiska patentskriften 841 526 beskrivna förfarandena och analoga föreningar kan framställas medelst analoga förfa- randen. Det torde vara uppenbart för fackmannen att, om den ovan använda propargylaminen ersätts med en annan alkynyl- amin, en förening enligt formeln VI erhålls, som innehåller denna andra alkynylgrupp. Denna förening kan i sin tur om- sättas med en förening enligt formeln III för framställning av en förening enligt formeln I, som innehåller den andra alkynylgruppen.

Reaktionsschema III v CHNO 2 . cuzuxz + nl°s-guncflzcšcn----è HSCH2 Zl czmoz Hscxzcnznncuscuzcscfi lå (cfigßzNClïfü-cnzz + :x _---§ f X ~ 1 u (C213) ZNCHZ xzscnzcxznnåmuczzzcsczz Ik 7907953-9 13 Reaktionsstegen i reaktionsschema III utförs i ett icke- -reaktivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur. För- eningen VI framställs såsom beskrivits ovan i anslutning till reaktionsschema II. Substituenten Z i föreningen X är en konventionell utträdande grupp. Lämpliga utträdande grupper Z för användning vid denna reaktion är välkända för fackmannen. Dessa innefattar exempelvis fluor, klor, brom, jod, -03SRll, där Rll är lägre alkyl (exempelvis metansul- fonat), -O3SRl2, där Rlz är aryl eller substituerad aryl (exempelvis bensensulfonat, p-brombensensulfonat eller p- -toluensulfonat), -O3SF, acetoxi och 2,4-dinitrofenoxi. Av bekvämlighetsskäl och av ekonomiska skäl är det vanligtvis föredraget att använda en förening X, vari Z är klor. För- eningen enligt formeln X och analoga föreningar kan fram- ställa medelst de i den belgiska patentskriften 857 388 be- skrivna förfarandena.

Reaktionsschema IV gaxoz _(CH3)2NcH2 cxzscnzcaznaz +'Rl°âènucn2c;cu---s E55 I XI (CH3)2NcH2 cnzscxzcnzxntuxcnzcšcn 'Ik Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid eller H . . - . 1 över rumstemperatur. Foreningen enligt formeln XI, vari R 0 har ovan angivna betydelse, framställs genom oxidation av en 5907953-'9 14 förening enligt formeln VI på konventionellt sätt{ Reaktionsschem V i men lo Il = (CHBQNCHZ-Ü-czzzsczzzcnznxzz + R s-cNHcH2-cz{_____; 1 šI_I XII ' [men (C33) ZNCHZ cx-Izscxzzcflzuflcrznczzzcscn Im M! ~.J Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid el- ler över rumstemperatur. Föreningarna enligt formeln XII kan framställas medelst de förfaranden som avslöjas i den 'amerikanska patentansökningen 936 668. Så exempelvis kan föreningen XII, vari Rlo är metyl, framställas genom att man omsätter dimetylcyanoditioimidokarbonat med propargylamin.

Dimetylcyanoditioimidokarbonat kan i sin tur framställas medelst de förfaranden som beskrivs i J.Org.Chem. âg (1967) 1566. Analoga föreningar kan framställas medelst analoga för- faranden.

Reaktionsschema VI NCN H HSCH2CH2NH2 +_R SfCNHCH2C=CH-f-ä XII NCN l CH2NH¿NHCH CECH HSCH 2 2 XIII 79o79ss-9 (CH Ncxz i i' :Lz + xIII --+--> 3): ¿ .E ÄC” (CH3)zucn2-E:;::LcH2scuzcazaxëmucnzclnu P4 .Reaktionen, som är analog med den i reaktionsschemat III ovan beskrivna reaktionen, utförs i ett icke-reaktivt lös- ningsmedel vid eller över rumstemperatur. Föreningen enligt formeln XII och homologa och analoga föreningar innehållande andra alkynylgrupper avslöjas i den amerikanska patentan- sökningen 906 901.

EJ7ÄÃ; Ncm -- , lo ,, : t (CHB)2NcH2li:;::Lca2scfl2cn2nx2 + R äëNHca2c_CH---1 III ' I XIV _[:š:]_ Fem (cH3)2NcH2 cuzscuzcn Naönacxzcšcä EE Reaktionen, som är analog med den i reaktionsschemat IV ovan beskrivna reaktionen, utförs i ett icke-reaktivt lösningsme- del vid eller över rumstemperatur. Föreningarna enligt for- 7§O7953-9 l6 meln XIV framställs genom oxidation av en förening enligt formeln XII på konventionellt sätt.

Reaktionsschema VIII Neu .

Cfl -[;;:]_ H _ _ f i ?)2NCfi2 _ cx2scH2cH2Nncscn3 + n2NçH2c=CH » XV 1 V , 1 -n':'-» - NCN r I! lf I (CH3)zncxë-L>cy,Lca2scnzcnzwstuncxzcsen år' Reaktionen, som är analog med den i det andra steget i re- paktionsschemat I ovan beskrivna reaktionen, utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur.

Föreningen enligt formeln XV framställs medelst det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandet.

Mot bakgrund av reaktionsschema VIII och det andra steget i reaktionsschemat I ovan tillhandahåller föreliggande uppfin- ning ett förfarande för framställning av föreningar enligt formeln I, vilket förfarande utmärks av att man omsätter en förening enligt formeln 2 R4 - x Y \\\ I I cH¿ips XX vari R2, R3, R4, X, n, p och q har de i samband med formeln I angivna betydelserna, med en förening enligt formeln 7907953-9 vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp innehållan- de 3-9 kolatomer, i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid el- ler över rumstemperatur.

Med uttrycket “ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt" avses i föreliggande sammanhang ett mono- eller disalt av en förening enligt uppfinningen med en ogiftig, farmaceutiskt godtagbar organisk eller oorganisk syra. Dy- lika syror är väl kända och innefattar klorvätesyra, bromvä- tesyra, svavelsyra, sulfamsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, oxalsyra, bensoesyra, metansulfonsyra, etandisulfonsyra, bensensulfonsyra, ättik- syra, propionsyra, vinsyra, citronsyra, kamfersulfonsyra och liknande. Salterna framställs medelst inom tekniken kända me- toder.

Substituenten Ar definieras ovan såsom en eventuellt substi- tuerad fenylgrupp. I föreliggande sammanhang innefattar såle- des Ar osubstituerad fenyl och fenyl innehållande l eller 2 substituenter, som oberoende av varandra utgörs av lägre al- kyl eller halogen. Med uttrycket "lägre alkyl“ avses i före- liggande sammanhang en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l-6 kolatomer.

För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt aktiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligtvis såsom en farmaceutisk komposition, som såsom en eller enda aktiva beståndsdel innefattar en sådan förening i basform eller i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare.

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, parenteralt eller rektalt såsom suppositorier. En mångfald farmaceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bä- rare används kan således preparatet föreligga i tablettform, 7907953-9 18 införas i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller föreligga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet föreligga i form av en sirap, emul- sion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för injektionsända- mål eller såsom en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. De farmaceutiska kompositionerna framställs me- delst för den önskade preparatformen konventionell teknik.

Företrädesvis innehåller varje doseringsenhet den aktiva be- stândsdelen i en mängd av från ca l0 mg till ca 250 mg och _i synnerhet från ca 20 mg till ca 200 mg. Den aktiva bestånds- delen administreras företrädesvis i lika stora doser 2 till 4 gånger per dygn. Dagsdosen uppgår företrädesvis till från 50 mg till ca 1000 mg och i synnerhet från ca 100 mg till ca 750 mg.

Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effekti- va inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur och människa (se Brimblecombe et al.: J. Int. Med. Res. Q (1975) 86.

Klinisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten ci- metidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt te- rapeutiskt medel vid behandling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet l (8001), 4 (1977). De i exemplen l och 2 ne- dan framställda föreningarna (betecknas i det följande BL- -5966 respektive BL-5993) har jämförts med cimetidin vid oli- ka försök och med den strukturellt besläktade föreningen CHNO2 (CH ) wa Ä .- 3 2 2 H2SCH2CH2NH NHCn3 I (avslöjas i den belgiska patentskriften 857 388). Förening- en BL-5966 har visat sig vara mera potent än cimetidin och föreningen XVI både som en histamin-H2-receptorantagonist med avseende på isolerad marsvinsatria och såsom inhibitor av magsaftutsöndringen hos råttor och hundar. 7907953-9 19 Bestämning av histamin-HQ-receptorantagonism under använd- Lu ning av isolerad marsvinsatria Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar av kontraktionshastigheten hos isolerat, spontant slående mar- svinshögerförmak. Black et al.: Nature gåâ (1972) 385 be- skriver de receptorer som är involverade i denna histamin- effekt såsom histamin-H2-receptorer när de rapporterar egen- skaperna hos burimamid, en konkurrerande antagonist till dessa receptorer. Senare genomförda undersökningar av Hughes och Coret: Proc. Soc. Exp. Biol. Med- lgå (1975) 127 och Verma och McNeil1: J. Pharmacol. Exp. Ther. 200 (1977) 352 bekräftar den slutsats som har dragits av Black och medar- betare, nämligen att den positiva kronotropa effekten av his- tamin på isolerat marsvinshögerförmak förmedlas via histamin- -H2-receptorer. Black et al.: Agents and Actions å (1973) 133 och Brimblecombe et al.: Fed. Proc. gå (1976) 1931 har utnyttjat isolerat marsvinshögerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin-H2-receptorantago- nister. De nedan angivna jämförelseförsöken har utförts un- der användning av en modifikation av det förfarande som an- ges av Reinhardt et al.: Agents and Actions g (1974) 217.

Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskål innehållande syresatt (95% 02, 5% C02) modifierad Krebs lösning G/liter: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgSO4-7 H20 0,295, KHZPO4 0,162, CaC12 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09).

Det spontant slående högerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silkestråd (4-0) fästes vid vardera änden.

Förmaket suspenderades i en 20-ml-muskelkammare, som inne- höll syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32°C.

Förmakskontraktionerna registrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftförskjutningsomvandlare och registre- ringarna av kontraktionskraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dynograph. 7907953-9 En vilobelastning av 1 g pålades förmaket och det fick an- ta jämvikt under l timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid under den maximala (3xlO_6M) till badet i syfte att preparera vävna- den. Histamin sattes därefter till badet medelst en kumula- tiv teknik utnyttjande intervall om l/2 log 10 för erhål- - 3 x lande av en slutlig badkoncentration av l x l0_7 l0_5_M._Den histamininducerade ökningen i förmakshastighet fick plana ut innan nästa successiva koncentration tillsat- tes. Maximalt svar uppnåddes oföränderligt vid koncentratio- nen 3 x 10-5 maket fick återta kontrollhastigheten. Testföreningen (3 x l0_5M) tillsattes därefter och efter 30 minuters inkubation M. Histaminet uttvättades flera gånger och för- upprepades histaminkoncentrationssvaret under tillsats av de högre koncentrationer som krävdes.

Histamin-ED50-värdena (den koncentration av histamin som ö- kade kontraktionshastígheten 50% av maximum) och de 95%-iga konfidensintervallen före och efter tillsats av testförening- en erhölls medelst användning av den regressionsanalysteknik som anges av Finney: Probit Analysis, 3:e uppl., Cambridge (1971). Koncentrationssvarskurvor avseende förskjutnings- faktorerna framräknades på följande sätt: ED50 histamin + förening Förskjutningsfaktor = ED50 histamin enbart De faktorer som erhölls för föreningarna BL-5966 och BL- -5993 samt för föreningen XVI uttrycktes därefter som ett förhållande av den faktor som erhölls för föreningen cime- tidin. förskjutningsfaktor för testfören. - l Aktivitetsförhållande = förskjutningsfaktor för cimetidin - l 7907953-9 21 De resultat som erhölls vid dessa undersökningar är samman- fattade i tabell l nedan. Cimetidin och föreningen XVI för- sköt histaminkoncentrationssvarskurvan till höger med fak- torer om 25,26 respektive 38,61, medan föreningarna BL- -5966 och BL-saøs föreköt kurvan till höger med faktorerna 181,67 respektive 23,78. Räknat på koncentrationssvarskur- vans förskjutningsfaktorer var föreningen XVI ca 1,55 gång- er aktivare än cimetidin, föreningen BL-5966 ca 7,45 gånger aktivare än cimetidin och föreningen BL-5933 ca 0,94 gång- er aktivare än cimetidin såsom histamin-H2~receptorantago- nister med avseende på isolerat marsvinshögerförmak. Fören- ingen BL-5966 var ca 4,80 gånger mera aktiv än föreningen XVI vid denna försöksmodell. 7907953-9 xmwLww ~øv:m n z ñcoflß 1 o>.~. :ßrf-E.. «m\° . mßfimw @-v zmnofl x m ~mmm:qm z~ I-I-.I .llrfll amß Q ...H .lll-Pul _._.OLFCOv_ mfi o |:fiEmumfl= mv~> _ Ammkmm H °H~°~V . ßw Hæfi on Nm Emlofi X n wwmmlflm .ll-l . lllll fiflNmO :sn III-Il _._.O wa o |:«Emumflm n L . , _ .°~“m~.~ °°.m. mm H Hw mm ßm HH zm od x m H>x H m=@=wLmm ||| :null Aww o M Hawa. |||x| ZøLBS& am o. . scflëmumflz fi N Amnm M m«m. ¶ _ O .n wN mm . oæ v ÉWIOH X m iflflfiäwfifiO w n W 1:: ||||| ^«~ Q 1 mH~°. 11:11 Zogfis W ¶ n x ma o scflämumwz _ _ 1.1 m>;:¥ ||| || Cvuwpwswu ~>vp |m;~>wm=ovpmLp=mu;o¥ ^Fs\m1V _->>wp=wm=www» |n~mL mU:m-w:Lmwmpww«>wux< .~:m Lou¥mw.:u:w¥mLmm lcox xmm uwë omnm :wEmpmw: cowumavcwocox mcwcwxmm x«sLn»Lwmw;m=?>mLfls p~LwPom« mn ww=@ww>m vvs mmmmlqm LOU w@@m-4m nH>< ~;&@@=v@w1@¥ ^=@UTpwEwQ >m pw~w>@p¥@ >?p@~@M F Ffiønmh 7907953-9 23 Bestämning av den magsaftsutsöndringshämmande aktiviteten hos under 2 timmar pylorusligerad råtta enligt Shay Pylorusligaturförfarandet utnyttjande råtta har utvecklats av Shay et al: Gastroenterology § (l945) 53 för undersök- ning av perforerande magsår; allteftersom metoden har bli- vit känd har den emellertid även utnyttjats såsom ett medel att studera magsaftutsöndringen hos råtta (Shay et al.

Gastroenterology gå (1954) 906, Brodie, D.A.: Am. J. Dig.

Dis. ll (1966) 231). En modifikation av detta förfarande har använts för att utvärdera föreningarna enligt förelig- gande uppfinning med avseende pâ den magsaftutsöndringshäm- mande aktiviteten.

Long Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes. Djuren placerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri tillgång till vatten. Under eteranestesi öppnades ma- gen genom ett centrumsnitt och en bomullstrådsligatur pla- cerades runt pylorus. Efter tillslutning av såret avbröts etertillförseln och föreningen BL-5966, BL-5993, XVI, ci- metidin respektive bärare administrerades intraperitonealt i en volym av 1 mg/kg. Samtliga föreningar solubiliserades med en ekvivalent HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvända till sina burar, varifrån vat- tenflaskorna hade avlägsnats, och 2 timmar senare avliva- des djuren med eter. Magen avlägsnades och den magsaft som hade utsöndrats under de två timmarna avtappades i ett gra- derat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av ett prov om l ml till pH 7,0 med 0,02N NaOH under användning av en autobyrett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer). Mängden utsöndrad sy- ra i mikroekvivalenter erhölls genom multiplicering av_vo- lymen i ml med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndringen be- räknades på följande sätt: 7907953-9 24 & inhibering av syrautsöndringen = kontrollprovets syrautsöndring - testföreningens syra- utsöndring ' x 109 kontrollprovets syrautsöndring Testresultaten återges i tabell 2. Dessa resnltat antyder att vid bestämning av magsyrainhibering enligt ovan angivna metod föreningen BL-5966 är 5,81, föreningen BL-5993 är 0,83 och föreningen XVI är 2,31 gånger mera potent än cimetidin.

Det är även uppenbart att föreningen BL-5966 är 2,52 gånger mera potent än föreningen XVI.

Tabell 2 Effekt av föreningarna BL-5966, BL-5993, XVI och cimetidin på magsyrautsöndringen hos under två timmar pvlorusligerad råtta _ Procentuell Förening Dos (ip)a inhibering av ED50 Potensför- p mol/kg syrautsöndr. pmol/kg hållande BL-sses - s ' ss , . É 2,s se 1,80 5,81 § 1,25 36 5 ' ¿ - l É BL-5993 20 71 1275 0783 É 34 É Förening 20 39 É xvi 10 17 ' 4,52 2731 2 ' 42 É 3 i 2 Cimetidin 40 72 š zo 57 § 1o 41 10,4 1,00 § I 53 2 \ _; 2 f 5 ,_ _ A _ _ _. __9, _- I aMinst 5 djur användes vid varje dos. 7907953-9 Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på hund med_magfistel Rostfria kanyler av Thomas-typ (Thomas, J.E.: Prcc. Soc.

Exp. Biol. Med. gå (1971) 260) infördes i magarna på beagle- -hundar alldeles vid pyl0rakörteltrakten nära den större slingan för åstadkommande av en kronisk magfistel. Djuren fick återhämta sig under minst två månader innan några för- sök utfördes med dem. Hundarna fick fasta över natten (ca. 18 timmar) före varje försök, varvid vatten fanns tillgäng- ligt ad lib. Hundarna placerades därefter i en slunga och en 20 cm kateter med en invändigt placerad nål med måtten 50,8 x 0,425 mm infördes i en benven i syfte att därigenom tillföra testföreningen. Utsöndrad magsaft uppsamlades var femtonde minut genom dränering under inverkan av tyngdkraf- ten via den öppnade kanylen. Normalt utsöndrad magsaft upp- samlades under två på varandra följande 15-minuters-perioder och om denna magsaft visade sig vara i överskott (>'4 ml/15 min.; pH< 5,0) utnyttjades djuret icke. Man följde en modi- fikation av det förfarande som har beskrivits av Grossman och Konturek: Gastroenterology gg (1974) 517. Omedelbart ef- ter tillvaratagande av den andra omgången normalt utsöndrad magsaft infuserades histamin (100 pg/kg/timme) under 90 mi- nuter med en infusionspump av typ Harvard i en volym av 6 ml/timme. Vid denna tidpunkt injicerades snabbt (inom 30 se- kunder) antingen föreningen BL-5966, cimetidin (solubilise- rad med en ekvivalent HCl och spädd till korrekt volym med normal saltlösning) eller normal saltlösning iuen volym av 0,1 ml/kg och därefter fortsattes infusionen av histamin un- der ytterligare 60 minuter (total infusionstid 2,5 timmar).

Volymen av varje 15-minuters-prov av magsaften bestämdes på 0,5 ml när och den titrerbara aciditeten bestämdes med hjälp av en autobyrett och en pH-mätare (Radiometer) genom titre- ring med 0,2N NaOH (slutpunkt pH 7,0). Den procentuella mag- syrautsöndringshämningen beräknades på det sätt som ovan har beskrivits i samband med förfarandet utnyttjande pylO- rusligerad råtta. 7907953-9 26 ' Försöksresultaten återges i tabell 3 nedan. Det är uppen- bart att föreningen BL-5966 är 11,5 gånger mera potent än cimetidin med avseende på inhiberingen av magsyrautsöndring- en hos hundar med magfistel.

Tabell 3 Effekt av föreningarna BL-5966 och cimetidin på magsyraut- söndringen hos hundar med magfistel . Procentuell § :_ _ Dos (iv) inhib. av EDSO Potens- ; Forenlng pmol/kg N mafiwrænsönar. pmol/kg förhåii. 1 BL-5966 ' 0,375 2 90 o ,187s 3 46_ 0,12 11,5 o,o93s 3 47 ofo4s9 3 32 1 i cimeçidin 3 ,o s i 73 i 175 11 sa 1,32 1.0 0,75 3 37 N = antal hundar som utnyttjades vid varje dos.

Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.

Exemgel l l-nitro-2-(2-propylamino)-2-(2~/(5~dimetylaminomety1-2- -furyl)metyltiQ7etylamino)etylen (BL-5966) 7907953-9 27 A. l-nitro-2-metyltio-2-12-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)- metyltio7etylaminQ7etylen En blandning av 12,86 g (60 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl- -2-furyl)metyltiQ]etylamin (framställd medelst det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandet) och 9,91 g (60 mmol) l,l-bis(metyltio)-2-nitroetylen (framställd enligt det förfarande som beskrivs i Chem. Ber. 100 (1967) 591 och Acta Chem. Scand. ål (1967) 2797) i 150 ml aceto- nitril omrördes och återloppskokades under ett positivt kvävetryck under 15,5 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades ge- nom avdrivning under reducerat tryck och råprodukten appli- cerades på silikagel och kromatograferades utnyttjande gra- dienteluering med en blandning av metylenklorid-och metanol.

De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 12,6 g av den i rubriken angivna föreningen.

B. l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-[Y5-dimetylaminometyl- -2-furyl)metyltiq7etylaminQ7etylen (BL-5966) En blandning av 3,04 g (9,l7 mmol) av produkten från steg A och 6 ml destillerad propargylamin i 30 ml acetonitril om- rördes och återloppskokades under ett positivt kvävetryck under 19 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck och återstoden applicerades på silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med en blandning av metylenklorid och metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades. Återstoden upp- löstes i varm acetonitril, behandlades med träkol och späd- des därefter med dietyleter, varvid man erhöll den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten l25-1270.

Analys Ber. för Cl5H22N4O3S: C 53,23 H 6,55 N l6,56 S 9,48 Funnet: C 53,25 H 6,53 N 16,95 S 9,67 w. 7907955-9 28 Exemgel g l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-C2-[T5-dimetvlaminometyl-2- -furyl)metyltiq/etylaminqfetylen (BL-5966) A. l~metyltio-l-(2-propynylamino)-2-nitroetylen Én lösning av l,l0 g (0,02 mol) propargylamin i 22 ml metanol sattes droppvis till en omrörd suspension av 1- -metylsulfinyl-l-metyltio- Z-nitroetylen (framställd enligt det i den belgiska patentskriften 841 526 beskrivna förfa- 'randet) vid 250. Efter I timme vid omgivningens tempera- tur indunstades lösningen under reducerat tryck, triture- rades under 20 ml kall isopropylalkohol och filtrerades för erhållande av produkten. Omkristallisation ur isopropylalko- hol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 131-i32°.

B. l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-Å?-[Y5-dimetylaminometyl- -2-furyl)metyltiQ]etylaminQ7etylen (BL-5966) En lösning av produkten från steg A omsattes med ungefärli- gen en ekvimolär mängd 2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)met- yltiqfetylamin, varvid man efter upparbetning och kromato- grafering i enlighet med exempel l erhöll den i rubriken an- givna föreningen.

Den i steg A framställda produkten kan alternativt framstäl- las genom omsättning av ungefärligen ekvimolära mängder av l,l-bis(metyltio)-2-nitroetylen och propargylamin i ett icke-reaktivt lösningsmedel.

Exemgel 3 N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N”"-1?-[T5-dimetylaminomety1-2- -furyl)mety1tiq7etyl7guanidin (BL-5993) ' En blandning av 4,0 g (l2,8 mmol) N-cyano-N'-[É-[Y5-dimet- _ _ , ,._. -._......-u-_-..-_._-._ 7907953-9 29 ylaminometyl-2-furyl)metyltiqfetyfl)-S-metylisotiokarbamid (framställd enligt det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandet) och 4,0 ml destillerad pro- pargylamin i 20 ml metanol omrördes vid återflödestempera- tur under ett positivt kvävetryck under 19 timmar. Reak- tionsblandningen indunstades under reducerat tryck och den resterande oljan applicerades på silikagel och kromatogra- ferades under utnyttjande av gradienteluering med en bland- ning av metylenklorid och metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, varvid man erhöll 2,04 g produkt. Om- kristallisation ur acetonitril med träkolsbehandlinq gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 122-1240.

Analys Ber. för Cl5H2lN5OS: C 56,40 H 6,63 N 21,93 S l0,04 Funnet: C 56,35 H 6,72 N 22,07 S 10,10 Exemgel 4 N-cyano-N'-(2-nropyn-l-yl)-N"-[Q-[T5-dimetylaminometyl-2- l furyl)metyltiqfetylfguanidin (BL-5993) A. N-cyano-N"-(2-propyn-l-yl)-S-metylisotiokarbamid En lösning av 16,0 g (O,l09 mol) dimetylcyanoditioimidokarbo- nat (framställt enligt det förfarande som beskrivs i J. Org.

Chem. 32 (1967) 1566) och 6,03 g (0,lO9 mol) propargylamin i 320 ml acetonitril omrördes under âterflöde 4 timmar och därefter vid 250 under 12 timmar. Upparbetning gav den i ru- briken angivna föreningen (l3,58 g; 81%) med smältpunkten 160-1e4°. 7907953-9 B. _N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-12-[T5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltiqfetylfguanidin (BL-5993) Produkten från steg A omsattes med ungefärligen en ekvimolär mängd 2-ÅY5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltigyetylamin i ett icke-reaktivt lösningsmedel, varvid man efter upparbet- ning och kromatografering såsom i exempel 3 erhöll den i ru- briken angivna produkten.

Exemgel 5 l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[Û-[Y5-metylaminometyl-2-fur- yl)-metyltiq7etylaminq7etylen En blandning av l-nitro-2-metyltio-2-22-[T5-metylaminomet- yl-2-furyl)metyltiqfetylaminqfetylen (framställd enligt det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandet) och propargylamin i acetonitril omrördes och uppvärmdes un- der ett positivt kvävetryck, varvid man efter upparbetning och kromatografering erhöll den i rubriken angivna förening- en.

Exemgel 6 7 N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-¿É-[Y5-metylaminometyl-2- -furyl)-metyltiqfetylfguanidin En blandning av N-cyano-N'-12-[K5-metylaminometyl-2-furyl)- metyltiq7etyl7-S-metylisotiokarbamid (framställd enligt det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfarandet) och propargylaminometanolomrördes och uppvärmdes under ett positivt kvävetryck, varvid man efter upparbetning och kro- matografering erhöll den i rubriken angivna föreningen.

Exemgel 7 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med un- 7907953-9 31 dantag av att den däri använda propargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-butyn-l-amin, 3-butyn-l-amin, 4-pentyn-1-amin, 3-amino-l-butyn respektive l,l-dimetylpropargylamin, varvid man erhöll I-nitro-2-(2-butyn~l~ylamino)-2-Å?-Å]5-dimetylaminometyl~2- furyl)metyltiQ7etylaminq7etylen, i-nitro-z- (æbutyn-l-ylamino) -z-p-fl ffaimetyiaminometyl-z- furyl)metyltig7etylaminq7etylen, l-nitro-2-(4-pentyn-l-ylamino)-2-12-[T5-dimetylaminometyl- -2~furyl)metyltiq7etylaminq7etylen, l-nitrcrz- (s-butyn-z-yiamino) -z-[â-fl s-aimetyiaminometyl- -2-furyl)metyltiq7etylaminq7etylen respektive l-nitro-2-(2-metyl-3-butyn-2-ylamino)-2-[2-¿T5-dimetylamino- metyl-2-furyl)metyltiq7etylaminQ7etylen.

Exemgel 8 Det allmänna förfarandet enligt exempel 3 upprepades med den skillnaden att den däri använda propargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-butyn-1-amin, 3-butyn-l-amin, 4-pentyn-l-amin, 3~amino-1-butyn respektive 1,l~dimetylpropargylamin, varvid man erhöll N-cyano-N'-(2-butyn~l~yl)-N"-Å?-[T5-dimetylaminometyl-2- -furyl)-metyltiqfetylfguanidin, N-cyano-N'-(3-butyn~l~yl)~N"-[Q-[T5-dimetylaminometyl~2- furyl%metyltiQ7etyl7guanidin, i79n79ss-9 32 N-cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)~N”'-[Z-¿Y5~dimetylaminometyl-2- -furyl)-metyltiqfetylfšuanidin, N-eyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"~[2=¿TSfdimetylaminometyl-2-fur- yl)-metyltiqfetylfquanidin respektive ' 7 N-cyano-N'-(2~metyl-3-butyn~2-yl)-N"-[Q-[T5-dimetylamino~ metyl-2-furyl)metyltiqïetylfguanidin. 1 ' Exemgel 9 N-cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N'“-12-[T5-dimetylaminometyl-2- furyl)-metyltiq7etyl]§uanidin 2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etvlamin omsattes i ett icke-reaktivt lösningsmedel med ungefärligen en ek- vimolär mängd N-(2-butyn-l-yl)-N'-cyano-S-metylisøtiokarba- mid (framställd enligt det i den amerikanska patentskriften 4 ll2 234 beskrivna förfarandet), varvid den i rubriken an- givna produkten erhölls efter upparbetning och kromatografe- ring.

Exemgel 10 En lösning av propargylamin i metanol sattes droppvis till en omrörd metanolsuspension av en ungefärligen ekvimolär mängd C l,l-bis(metyltio)-2-nitroetylen, -l,l-bis(etyltio)-2-nitroetylen, l,l-bis(bensyltio)-2-nitroetylen respektive -1,1-bis(2,4-dinitrofenyltio)-2-nitrøetylen, varvid man erhöll l-metyltio-l-(2-propynylamino)-2-nitroetylen, l-etyltio-l-(2-propynylamino)-2~nitroetylen, l-bensyltio-l-(2-propynylamino)-2-nitroetylen respektive l-(2,4-dinitrofenyltio)-l-(2-propynylamino)-2-nitroetylen. 7907955-9 33 Omsättning av var och en av ovan angivna produkter med 2- -[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiqfetylamin gav i var~ je enskilt fall l-nitro-2-(2-propynylamino)-2~¿2-[l5-dimet- ylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylaminQ7etylen (BL-5966). l,l-bis(metyltio)-2-nitroetylen-, l,l~bis(etyltio)-2-nitro- etylen- och 1,1-bis(bensyltio)-2-nitroetylen-utgångsmateria- len framställs medelst de förfaranden som är beskrivna i Chem. Ber. lgg (1967) 591 och Acta Chem. Scand. gl (1967) 2797. 1,1-bis(2,4-dinitrofenyltio)-2-nitroetylen-utgångsma- terialet framställs genom omsättning av 2,4-dinitrofluorben- sen och dikaliumnitroditioacetat.

Exemgel ll En lösning av cysteamin-hydroklorid i dimetylformamid omsat- tes med en ungefärligen ekvimolär mängd 1-metyltio-l-(2-nropynylamino)-2-nitroetylen, l-etyltio-l-(2-propynylamino)-2-nitroetylen, 1-bensyltio-l-(2¿propynylamino)-2-nitroetylen respektive l-(2,4-dinitrofenyltio)-l-(2-propynylamino)-2-nitroetylen, i närvaro av ungefärligen en ekvivalent av basen, varvid man i varje enskilt fall erhöll l-nitro-2-(2-propynylamino)-2- -(2-merkaptoetyl)etylen.

När ovan angivna produkt omsattes i ett icke-reaktivt lös~ ningsmedel med 5-dimetylaminometylfurfurylklorid-hydroklo- rid (framställd utgående från tionylklorid och 5-dimetylami- nometylfurfurylalkohol, som i sin tur framställs enligt det förfarande som beskrivs i J. Chem. Soc. (1958) 4728) och ungefärligen en.ekvivalent av basen erhölls l-nitro-2-(2- propynylamino)-2-1?-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)mety1tig7~ etylaminq7etylen (BL-5966).

Alternativt kan l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-merkapto- etyl)etylenen omsättas direkt med 5-dimetylaminometylfurfuryl~ 7907953-9 34 alkohol i koncentrerad klorvätesyra-för framställning av l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[Q-[Y5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltiQ7etylaminQ7etylen (BL- 5966).

Exempel 12 N-cyano-N'-(2-pronyn-1-yl)-N”'12-[Y5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltig7etyl7guanidin (ÉL-5993) En lösning av N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-(2fmerkapto- etyl)guanidin (framställd enligt det i den amerikanska pa- tentskriften 4 ll2 234 beskrivna förfarandet) i etanol om- sattes med en etanollösning av ungefärligen en ekvimolär mängd 5-dimetylaminometylfurfurylklorid-hydroklorid och ungefärligen en ekvivalent bas, varvid den i rubriken an- givna produkten erhölls.

Exempel 13 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med un- dantag av att den däri använda 2-[T5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltigfetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-[R5-dietylaminometyl-2-furyl)metyltig7etylamin, 2-[Y5-[2N-etyl-N-metylaminq7metyl7-2-furyl)metyltig7etylenamin, 2-[Y5-12-Åfiimetylaminqfetylf-2-furyl)metyltiQ7etylamin, 2-¿Y5-¿3-¿ñimetylaminq7propyl]-2-furyl)metyltiQ7etylamin, 2-¿T5-aminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamin respektive 2-[T5-[Zl-pyrrolidinylfmetylf-2-furyl)metyltiqfetylamin, (var och en framställd enligt det i den belgiska patent- skriften 857 388 beskrivna förfarandet), varvid man erhöll l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[Y-[T5-dietylaminometyl-2-fur- yl)-metyltiqfetylaminqfetylen, l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-/2-/(5-¿Zü-etylamino/- metylf-2-furyl)metyltiq7etylaminq7etylen, l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[Z-[T5-Å?-¿dimetylaminQ7etyI7- -2-furyl)metyltiq7etylamino/etylen, ...... ..._..__..... 7907953-9 1-nitro-2~(2-propynylamino)-2-[2-- [T5~Å3-dimetylaminq7pro- pylf-2-furyl)metyltiq7etylaminq7etylen, l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[Q-[Y5-aminometyl-2-furyl)- metyltiqfetylaminqfetylen respektive l-nitro- 2- (z-propynylamino) -2-[2-[( 5-[1 l-pyrrolidinyl ) metyU- -2-furyl)metyltiQ7etylaminq7etylen. ' EPELLI. l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[Ü-[T5-ÅZfi-metyl-N-propargyl- amingz-metzlZ1§ffuryDmetyltiq7etylaminq7etylen Omsättning av furfurylalkohol och N-metylpropargylamin~hydro- klorid med paraformaldehyd enligt det allmänna förfarande som beskrivs i J. Chem. Soc. (1958) 4728 och behandling av produkten med cysteamin-hydroklorid, följt av neutralisation, gav 2-[Y5-ÄZN-metyl-N-propargylaminqfmetylf-2-furyl)metyl- tiqfetylamin. När sistnämnda produkt omsattes med l,l-bis- (metyltio)-2-nitroetylen och därefter med propargylamin en- ligt det allmänna förfarandet i exempel l erhölls den i ru- briken angivna föreningen. Smp. l25-126,50.

Exemgel 15 Det allmänna förfarandet enligt exempel 14 upprepades med undantag av att N-metylpropargylamin-hydrokloriden ersattes med en ekvimolär mängd N-metylallylamin~hydroklorid, dipropargylamin-hydroklorid, allylamin-hydroklorid, N-metylanilin-hydroklorid respektive bensylamin-hydroklorid, varvid man erhöll l-nitro~2-(2-propynylamino)~2-12-[TB-[IN-metyl-N-allylaminqf- metyLf«I-furylImetyltiqfetylaminqfetylen, l-nitre~2~(2-propynylamino)~2~¿É~ÅT5-dipropargylaminometyl- -2~furyl)metyltiqfetylamingfetylen, .7907953-9 36 l-nitro-2-(2-prøpynylamíno)-2-12-[T5-allylaminometyl-2-fur- yl)metyltiqfetylaminqfetylen, l l-nitro-2-(2-propvnylamino)-2-[I-[Y5-[ZN-metyl-N-fenylaminq7- metyl7-2-furyl)metyltiq7etylaminq7etylen respektive l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-22-[T5-bensylaminometyl-2-fur- yl)metyltiqzetylamingfetylen.

Exemgel 16 N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N”'-12-[Y5-[2N-etyl~N-metylaminQ7- metyl7-2-furyl)metvltiq7ety;]guanidin När en isopropylalkohollösning av dimetylcyanoditioimidokar- bonat (framställd enligt det förfarande som beskrivs i J. Org.

Chem. gg (1967) 1566) omsattes med z-[qs-[m-etyl-rw-metyl- aminqímetylf-2-furyl)metyltiqfetylamin och den erhållna N-cyano- N'1“ ¿§-[T5-[ZN~etyl-N-metylaminqjmetyl7-2-furyl)metyltiqf- etylf-S-metylisotiokarbamiden behandlades med propargylamin enligt förfarandet i exempel 2 erhölls N-cyano-N'-(2-propyn- -l-yl)-N"-Å?-[T5-[ZN-etyl-N-metylaminq7metyl7-2-furyl)met- -yltiqfetylfguanidin.

Exemgel 17 Det allmänna förfarandet enligt exempel 16 upprepades med undantag av att den däri använda 2-[Y5-[2É-etyl-N-metylami- nq7metyl7-2-furyl)metyltiq7etylaminen ersattes med en ekvi- molär mängd 2-[Y5~dietylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamin, 2-[T5-¿2-¿dimetylaminq7etyl7-2-furyl)metyltiq7etylamin, 2-¿R5-13-ÅdimetylaminQ7propyl7-2-furyl)metylti§7etylamin, 2-[K5-aminometyl-2-furyl)metyltiqfetylamin, 2-[T54/21-pyrrolidinylymetylf-2-furyl)metyltiqfetylamin, 2-[T5-ÅZN-metyl-N-propargylaminq7metylf-2~furyl)metyltiqy- etylamin, 2-415-[ZN-metyl-N-allylaminq7metyl7-2-furyl)metyltig7etyl- amin, 7907955-9 37 2-[R5-dipropargylaminometyl-2-furyl)metyltigfetylamin, 2-[Y5-allylaminometyl-2-furyl)metyltiqfetylamin, 2-[Y5-[ZN-metyl-N-fenylaminQ7metyL7-2-furyl)metyltiQ7- etylamin respektive ß > 2-[Y5-bensylaminometyl~2-furyl)metyltiqfetylamin erhöll man N-cyano-N“-(2-propyn-1-yl)-N"-[2-[Y5-dietylaminomety1~2- -furyl)metyltiQ]etyl7guanidin, ' N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)~N"-[Û-[Y5-¿É-ÅHimetylaminq7- ety¶7-2-furyl)metylti§7etyL7guanidin, N-cyano-N'~(2-propyn-l-yl)-N"-Å?-[Y5-[3-[3imetylaminq7pro- pyL7-2-furyl)metyltiQ7etyL]§uanidin, N-cyano-N'-(2~propyn-l~yl)-N"-[Ä-[T5-aminometyl-2~furyl)- metyltiq7etyl7guanidin, N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)~N"-12-[T5-[Z1-pyrrolidinyL7- metyL7-2-furyl)metyltiq7etyL7guanidin, N~cyano-N'-(2-propyn-l-yl)~N"-[Q-[T5-[ZN-metyl-N-propargyl- aminqf metyL7-2-furyl)metyltiq7etyL7guanidin, N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-[Q-[T5-[ZN~metyl-N-allylami- nq] metyL7-2-furyl)mety1tiQ7ety17guanidin¿ N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"~Å2~ÅY5-dipropargylaminometyl- -2-furyl)metyltiq7etyL7guanidin, N-cyano~N'-(2-propyn-l-yl)-N"~[2-ÅK5~allylaminometyl-2- -furyl) metyltiq7etyL7§uanidin, N-cyano-N'~ (2-propyn-l-yl)-N"-12-[T5-[ZN-metyl-N-fenylami- nq7metyL7-2~furyl)metyltiq7etyl]guanidin respektive N-cyano-N'-(2-propyn-1-yl)-N"~¿2-[R5-bensylaminometyl~2- ëfuryl) metyltiQ7etyL7guanidin.

Exemgel 18 l-nitro-2-(2-propynylamino)~2-[2-¿X5-dimetylaminometyl-2- -furyl)etyltiq7etylaminQ7etylen När 1-ftaLimido-l~¿É-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)etylti§7~ 7907955-9 38 -etan (framställd enligt det i den belgiska patentskriften -857 388 beskrivna förfarandet) behandlades med hydrazin och den erhållna substituerade etylaminen omsattes enligt det allmänna förfarandet i exempel l erhölls den i rubriken an- givna föreningen.

Exemgel 19 l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-13-[T5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltiQ7propylaminq7etylen När l-ftalimido-3-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metylti§7? propan (framställd enligt det i den belgiska batentskriften 857 388 beskrivna förfarandet) behandlades med hydrazin och den erhållna substituerade propylaminen omsattes i enlighet med det allmänna förfarandet enligt exempel l erhölls den i rubriken angivna produkten.

Exemgel 20 N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-Å?-/2*(dimefY1amín°metYlTZ1 -furyl)etyltiQ7etyl)guanidin När lfftalimido-2-/2-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)etyltio/- etan behandlades med hydrazin och den erhållna substituera- de etylaminen omsattes med dimetylcyanoditioimidokarbonat erhölls N-cyano~N”-¿É-¿2-(5-dimetylaminomety1-2-furyl)et- yltig7ety;7-S-metylisotiokarbamid, och när denna förening omsattes med propargylamin enligt det allmänna förfarandet i exempel 3 erhölls den i rubriken angivna föreningen.

Exemgel 21 N-cyano-N'-(2-Dropyn-l-yl)-N"-[3-[Y5-dimetylaminometyl-2-A furyl)metyltiq7prqpyl7guanidin När l-ftalimido-3-LT5~dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7- 79u0795š-9 39 \ propan behandlades med hydrazin och den erhållna substitue- rade propylaminen omsattes med dimetylcyanoditioimidokarbo- nat erhölls N-cyano-N'-[3-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)met- yltiQ7propyl7-S-metylisotiokarbamid, och när denna förening omsattes med propargylamin enligt det allmänna förfarandet i exempel 3 erhölls den i rubriken angivna föreningen.

Exemgel 22 l-fenylsulfonyl-2-(2-propynylamino)-2-/2-(5-dimetylaminometyl-2- yl-2-furyl)metyltiq7etylaminq7etylen Omsättning av metylfenylsulfon med koldisulfid under kraftigt basiska betingelser och behandling med metyljodid gav l-fen- ylsulfonyl-2,2-bis(metyltio)etylen, en känd förening som beskrivs i Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 673. När sistnämnda förening omsattes med 2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl- tiq7etylamin enligt det allmänna förfarandet i exempel l er- hölls den i rubriken angivna föreningen.

Exemgel 23 Det allmänna förfarandet i exempel 22 upprepades med undan- tag av att den däri använda metylfenylsulfonen ersattes med en ekvimolär mängd 4-klorfenylmetylsulfon, 3,4-diklorfenylmetylsulfon, 4-metylfenylmetylsulfon respektive dimetylsulfon (som var och en framställdes medelst det allmänna förfaran- de som beskrivs i Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 637, varvid man erhöll 1-(4-klorfenylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-[2-ÅY5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamin§7etylen, l-(3,4-diklorfenylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-¿2- -ÅY5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylaminq7etylen, 79-07953-9 40 1-(4~metylfenylsu1fonyl)-2-(2-propynylamino)-2-12-[YS- dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiqfetylaminq7etylen respektive l-(metylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-¿2-[Y5-dimetylamino- metyl-2-furyl)metyltiq7etylaminq7etylen ' Exemgel 24 l-cyano-2-(2-propynylamino)-2-12-[Y5-dimetylaminometyl-2- -furyl)metyltiQfetylaminQ7etylen När 2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7 etylamin om- sattes med l-cyano-2-etoxi-2-propynylaminoetvlen (framställd utgående från propargylamin och l-cyano-2,2-bis(etoxi)ety- len, som i sin tur framställdes medelst det förfarande som beskrivs i J. Am. Chem. Soc. Zl (1949) 47),erhölls den i rubriken angivna produkten.

När alternativt 2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltig7- etylamin omsattes med l-cyano-212-bis(metoxi)etylen och den erhållna l-cyano-2-metoxi-2-[2-ÅT5~dimetylaminomety1-2-fur- yl)metyltiq7etylaming7etylenen omsattes med propargylamin enligt det allmänna förfarandet i exempel 1 erhölls den i rubriken angivna produkten.

Exemgel 25 1-nitro-2-(2-propynylamino)-2-Å2-[T3-metyl-5-dimetylamino- etyl-2-furyl)metyltiQ7etylaminQ7etylen A. 2-AT3-metyl-5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamin Omsättning av 3-metyl-2-furfurylalkohol (framställd enligt det förfarande som beskrivs i J. Am. Chem. Soc. 12 (1950) 2195) och dimetylaminhydroklorid med paraformaldehyd enligt det allmänna förfarande som beskrivs i J. Chem. Soc. (1958) 4728 och behandling av den erhållna produkten med cysteaminhydro- klorid, följt av neutralisation, gav den i rubriken angivna 7907953-9 41 produkten.

B. l-nitro-2-(2-propvnylamino)-2-Å?-¿R3-metyl-5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metyltiqyetylamingfetylen När produkten från steg A omsattes i enlighet med exempel l, steg A och B, erhölls den i rubriken angivna produkten. smp. 121,s-123°.

Exemgel gg Det allmänna förfarandet enligt exempel 25 upprepades med undantag av att den däri använda dimetylamin-hydrokloriden ersattes med en ekvimolär mängd metylamin~hydroklorid, etylmetylamin-hydroklorid, .

N-metylpropargylamin-hydroklorid respektive 3 dietylamin-hydroklorid, varvid man erhöll l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-ÅÉ-[Y3-metyl-5-metylamino- metyl~2-furyl)metyltio7-etylaminQ7etylen, l-nitro-2-(2-propynylamino)~2~¿2-[T3-metyl-5-¿N-etyl-N- -metylaminQ7metyl-2-furyl)metyltiqyetylaminqfetylen, l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-Å?-[Y3-metyl-5-[N-metyl-N- -propargylaminQ7metyl-2~furyl)metyltiQ7etylaminq7etylen res- pektive l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[2~¿Y3-metyl-5-dietylamino- metyl-2-furyl)metyltigfetylaminQ7etylen.

Exemgel 27 N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-12-[Y3-metyl-5-dimetylamin0- metyl-2-furyl)metyltiQ7etyl7guanidin När en alkohollösning av dimetylcyanoditioimidokarbonat om- 7907953-9 42 sattes med 2-¿K3-metyl-5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltigy- etylamin och den erhållna N-cyano-N'-[Q-[I3-metyl-5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)-metyltiq7etyl7-S-metylisotiokarbamiden be- handlades med propargylamin enligt det allmänna förfarandet i exempel 3 erhölls den i rubriken angivna föreningen. Smp. 98-101,50.

Exempel 28 Det allmänna förfarandet enligt exempel 27 upprepades med undantag av att den däri använda 2-ÅK3-metyl-5-dimetylamino- metyl-2-furyl)metylti§7etylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-Ål3-mety1-5-metylaminometyl-2~furyl)metyltig7etyl~ amin, - 2-¿R3~metyl-5-ÄN-etyl-N-metylaminq]metyl-2-furyl)metyltiqf- etylamin, 7 2-113-metyl-5-yåjßfi-metyl-N-propargylaminq7metyl~2-furyl)- metyltiqfetylamin respektive 2-[T3-mety1-5-dietylaminometyl-2-furyl)metyltiq7 etylamin varvid man erhöll N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-[Q-[T3-metyl~5-metylaminomet- yl-2-furyl)metyltiQ7etyl7guanidin, N~cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-Å?-[Y3-metyl-5-Åfi-etyl-N- -metylaminQ]metyl-2-furyl)metyltiqfetylyguanidin, N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-Å?-[Y3-metyl-5-ÅN-metyl-N- propargylaminqfmetyl-2-furyl)metyltiqfetylfguanidin respek- tive N-cyano-N'-(2-prøpyn-l-yl)-N"-[2-[Y3-metyl-5-dietyl- aminometyl-2-furyl)metyltiQ7etyl7§uanidin.

Exempel 29 N-fenylsulfonyl-N'-(2-nropyn-l-yl)-N"{72-[T5-dimetvlamino- metyl-2-furyl)metyltiq2etyl7guanidin Omsättning av N-fenylsulfonylimidoditiokolsyra-dimetylester \fvamstäïï¿ vrïiui dei allmänna förfarande som heskriïs i Chem. Ber. gg (1966) 2885)HEå 2-[Y5-dimetylaminometyl-2-

Claims (6)

7907953-9 43 furyl)metyltiQ7etylamin och omsättning av den erhållna pro- dukten med ett överskott propargylamin enligt det allmänna förfarandet i exempel 3 gav den i rubriken angivna produkten. Exemgel 30 Det allmänna förfarandet enligt exempel 29 upprepades med undantag av att N-fenylsulfonylimidoditiokolsyra-dimetyles- tern ersattes med en ekvimolär mängd Nå<4-klorfenylsulfonyl)fmiaoaitrwmfleflß-dflmfiykßter, N*(4-metylfenylsulfonyl)imidoditiokolsyradimetylester respektive N~metylsulfonylimidoditiokolsyradimetylester, varvid man erhöll N-(4-klorfenylsulfonyl)-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-[2-¿Y5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etyl7guanidin, N-(4-metylfenylsulfonyl)-N'- (2-propyn-l-yl)-N"-¿2-[Y5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etyl7guanidin respektive N-metylsulfonyl-N'-(2-propyn-l-yl)-N' ' -¿É-¿Y5-dimetylami- nometyl-2-furyl)metyltiqfetylfguanidin. Patentkrav

1. Föreningar enligt formeln 4 R2- ü \\ 1 ¿,N(ca2)n cn2)Ps(cn2)qNn Nu n R vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp innehållan- de 3-9 kolatomer, R2 och R3 är lika eller olika och är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, eller Ar, R4 är 7907955-9 44 väte eller lägre alkyl, n är ett heltal l-6, p är 1 eller 2 och q är 2 eller 3, med det förbehållet att summan av p och q är 3 eller 4, och X är NR5 eller CHR5, där R5 är cya- no, nitro, SO2Ar eller S02-lägre alkyl, varvid Ar är fenyl eller fenyl innehållande en eller två substituenter, som obe- roende av varandra är lägre alkyl eller halogen, och ogifti- ga, farmaceutiskt godtagbara salter därav. u,

2. Föreningar enligt krav l med formeln 'på Hem ' 3,N-CH2 cszscfizcazux-:CNH-Rl R vari Rl har den i kravet l angivna betydelsen och företrä- desvis är en grupp med formeln c: C129 (cH2)r _ där R9 är väte eller metyl, och r är ett heltal l-6, R2 och R3 har de i kravet l an- givna betydelserna och företrädesvis är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl och R4 har den i kravet 1 angiv- na betydelsen, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

3. Föreningar enligt krav 1 med formeln ' - a _ 4 .32 cxmoz _ 1 . >N CHZ g cazscnzcx-zznnëus-R -R 7907953-9 45 vari Rl har den i kravet l angivna betydelsen och företrä- desvis är en grupp med formeln 9 xcuz) ICECR där R9 är väte eller metyl, och r är ett heltal l-6, R2 och R3 har de i kravet l an- givna betydelserna och företrädesvis är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl och R4 har den i kravet l angivna betydelsen, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

4. Föreningar med den i kravet 2 angivna formeln, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att Rl har formeln cucšCR 113 där R9 är väte eller metyl, och R2 och R3 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl, och ogiftiga, farma- ceutiskt godtagbara salter därav.

5. Föreningen med formeln H3q\ ÉHNOZ /y-CH2 HZSCHZCHZNH NHCH2C=CH H3C och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav enligt krav 3. 79o7§s3-9

6. Föreningen med formeln H3 ._ Ncn N-cx-z n scn ca Nuänxcnficzca 2 2 2 2 4 H c/ l ' ' 3 I . och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav enligt krav 2.