KR840001019B1 - 치환된 푸란의 제조방법 - Google Patents

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KR840001019B1
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안토니오 알지에리 알도
레이 크렌쇼 로니
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이삭 야코브스키
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Abstract

내용없음.

Description

치환된 푸란의 제조방법
본 발명은 위산분비를 억제하고 퀘양치료에 효과가 있는 히스타민 H2-수용체길항제인 N"-시아노구아니딘과 1, 1-디아미노-2-(치환된)-에틸렌의 N-알키닐-N'-{2-〔(5-치환된-2-푸틸)알킬티오]알킬 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 퀘양 질병치료의 임상적인 목적은 "무산, 무퀘양"원치에 따라 위산분비를 감소시키는 데에 있다.
전통적인 소화성 퀘양질병 치료는 식이요법과 제산제 및 항콜린제를 사용하는 것이었다.
히스타민이 위액분비를 촉진하는 최종의 경로임은 확실하다. 이러한 히스타민의 홀성은 H2-수용체를 통해 매개되어지는데, H1-수용체 길항제인 공지된 항히스ㅋ타민제에 의해 작 억제되지 않는다. 다수의 특수 H2-수용체 길항제가 알려져 있는데, 이 화합물은 근본적인 담즙산 분비를 기타 공지된 위산분비제에 의한 분비와 함께 억제하며 펩신퀘양치료에 유용하다.
부림아미드(Ⅱa)가 임상적으로 효과있는 H2-수용체 길항제이다. 이것은 동물과 사람 모두에게 위산 분비를 억제하거나 경구 흡수력은 좋지 않다.
Figure kpo00001
Ⅱa ; R6=H Z=CH3X=S 부틸아미드
Ⅱa ; R6=CH3Z=S X=S 메틸아미드
Ⅱa ; R6=CH3Z=s X=NCN 시메티딘
그 다음로 발견된 H2-길항제인 메티아미드(Ⅱb)는 부림아미드보다 강력하며 사람에 있어 경구투여시 활성 있다. 그러나 독성(무과립세포증)으로 인해 임상적인 용도가 제한되고 있다. 시메티딘(Ⅱc)는 무과립세포증을 일으키지 않고 H2-길항제로서 메티아미드만큼 효과가 있으며 최근에 항퀘양제로서 시판되고 있다 시메티딘의 반감기는 비교적 짧으며 따라서 200~300mg의 정제를 하루에 여러번 복용하는 것이 필요하다. 그러므로 시메티딘보다 강력하고 효력이 긴 항궤양제의 개발이 시급하였다.
전술한 물질을 포함한 H2-길항제에 관한 문헌으로는 C.R케니린씨등의 페더레이숀 프로시딩스, 35, 1624(1976), 드럭스오브더퓨처, 1, 13(1976) 및 여기서 참고로한 문헌을 들수 있다. 관련특허는 다음과 같다. :
벨기에 특허 841,814(팜톡 90568X)는 다음 식의, 히스타민에 의한 위산분비억제제를 기술하고 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 HET는 (저급)-알킬, 하이드록시, 아미노나 할로겐으로 치환될 수 있는 8개의 명칭을 갖는 복소환식환(모두가 최소한 1개의 질소를 가지며 따라서 푸릴을 배제한다) 중의 하나이고, Z는 황혹은 CH2X는 S, CHNO2, NCN이나 H이고, Y는 NH2,(저급) 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, (저급)알콕시, 페닐에틸, 이미다졸릴에틸, 알릴, 트리플루오로메틸이나 (CH2)nR로서, 단 n은 1-12이고 R은 OH, (저급)알콕시, NH2나 (저급)-알킬아미노이고 ; 이런경우 X는 NH일때, Y는 트리플루오로에틸이나 (NH2)nR이며; X가 NCN이면, Y는 아미노나 알킬 아미노가될 수 없는 것임.
벨기에특허 857,388호는 다음식의 히스타민 H2-수용체 길항제를 기술하고 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1고 R2는 같거나 다르며 수소, (저급)알킬, 시클로알킬, (저급)알케닐, 아랄킬 혹은 산소원자, R4가 수소나 (저급)알킬인 NR4기가 삽입된 (저급)알킬기, 혹은 R1과 R2는 질소원자와 함께 산소원자나 NR4기를 함유하는 복소환을 형성하며 ; A는 (저급)알킬렌이고 ; m은 2-4 ; n은 1이나 2이거나 X가 황이나 CH2일 경우 0일 수 있고 ; X는 수소, 황 또는 CH2이고 : Y는 황, 산소, NR5나 CHR6; R5는 수소, 니트로, 시안, (저급)알킬, 아릴, 알킬설포닐이나 아릴설포닐이고 ; R6는 니트로, 알릴설포닐이나 알킬선포닐이며 ; R3는 수소, (저급)알킬, (저급)-알케닐이나 알콕시알킬이다.
미국특허 4,112,234호는 다음식의 히스타민 H2-수용체 길항제를 기술하고 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1은 3-9 탄소원자를 지닌 직쇄나 측쇄의 알키닐기이다.
본 발명은 사람을 포함하여 동물중의 위산분비의 효과적인 억제제이며 펩틴케양질병 치료에 유용한식(I)의 히스타민 H2-수용체 길항제 및 제약학적으로 알맞는 그염의 제조방법에 과한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1은 3-9 탄소원자함유의 적쇄나 측쇄의 알키닐이고, R2와 R3는 같거나 서로다르며 수소, (저급)알킬, (저급)알케닐, (저급)알 키닐이나 Ar이고, R4는 수소나(저급)알킬이고, n은 1-6의 정수이고, p는 1이나 2이고, q는 2나 3이고, p와 q의 합이 3이나 4일 경우 X는 NR5나 CHR5이고, R5는 시아노, 니트로, So2Ar, SO2-(저급)알킬이고, Ar은 선택치환된 페닐기임.
본 발명의 양호한예는 다음식의 화합물 또는무동석 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기한 바와같음.
본 발명의 양호안 예는 다음 식의 화합물 및 무독석 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00007
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기한 바와같음.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00008
상기식에서 R1과 R4는 상기한 바와 같으며 R7과 R8은 같거나 다른데 수소 또는 (저급)알킬임.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00009
상기식에서 R1,R4,R7및 R8은 상기 정의한 바와같음.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00010
상기식에서 R4,R7및 R8은 상기한 바와같으며 r은 1-6의 정수이며 R9는 수소나 메틸임.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00011
상기식에서 R4,R7,R8,R9와 r은 상기 정의한 대로임.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00012
상기식에서 R4,R7,R8과 R9는 상기 정의한바임.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00013
상기식에서 R4,R7,R8및 R9는 상기 정의한바임.
본 발명의 양호안 예는 하기식의 화합물 및 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00014
상기식에서 R4,R7,R8과 R9는 상기 정의한바임.
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00015
본 발명의 양호안 예는 다음식의 화합물 및 무독성 제약학적으로 알맞는 염이다.
Figure kpo00016
비록 본 발명의 화합물이 식(I)의 구조를 갖는 것으로 기술되어 있지만 당분야의 전문가들에게는 Xr가 CHR5인 화합물이 다음과 같은 형태로도 존재할 수 잇다는 사실은 쉽게 간파할 수 있다.
Figure kpo00017
또한, X가 CHR5인 화합물은 이중 결합에 대하여 시트/트란스 이성체인 2가지 기하이성체로서 존재할 수 있다. 또한 치환체 R1을 측쇄알키닐기로서 함유한 식(I)의 화합물은 라세미형뿐만 아니라 d-, ι-광학 이성체로 존재할 수 있다. 따라서 다음식
Figure kpo00018
의 3-아미노-1-부틴은 에이. 마르작-플루어리 Compt, rend, 242, 1046 (1956)의 방법에 의하여 d-및 ι-이성체로 분리될 수 잇다. 식(I)의 화합물 제조시에 알킬 아민의 d-나 ι-이성체를 사용하므로서 대응되는 d-나 ι-이성체화합물인 식(I)의 화합물이 제조된다. 본 발명은 다음식(I)화합물과 그 이성체의 모든 가능한 호변이형, 기하이성체 및 광힉 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 양호한 화합물(Ik)와 (Im)으로 도시된 대로 다양한 반응에 의하여 제조될 수 있다.
공정 I
Figure kpo00019
식(Ⅲ)의 화합물은 벨기에 특허 제857,388호에 기술된 방법으로 제조된다. 유사 및 동존 화합물이 벨기에 특허 857,388호나 유사방법에 의하여 제조된다. 식(Ⅳ)의 화합물은 chem. ber. 100 591 (1969) 및 Acta chem. Scand. 212797(1679)에 기술된 방법으로 제조된다.
공정(I)의 응반은 실온 또는 그 이상의 온도에서 비활성 용매내에서 실시한다. 출발물질(상기 예시된 프로파길아민)로 사용된 알키닐아민은 상업제품으로 대응할 수 있으며, bull. soc. chim. Fr. 490(1958), Bull. Soc. Chim. Fr. 588(1967), Annales de chime(파리) 3,656(1958) 및 유기화학지 21, 791(1956)에 기술된 방법으로 제졸할 수 있다.
공 정 Ⅱ
Figure kpo00020
반응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 비반응성 용매내에서 실시된다. 상기식(XI)의 화합물(R10은-SR10이 적당한 유리기가 될 수 있는 모든기)은 공지된 방법인, 식(Ⅵ)(
Figure kpo00021
은 상기와 같다.)
공 정 Ⅲ
Figure kpo00022
상기 공정(Ⅱ)에 기술된 것과 유사한 본 방응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 비반응성 용매내에서 실시된다. 식(XIV)의 화합물은 공지된 방법으로, 식(XⅡ)(
Figure kpo00023
,)의 화합물을 산화하여 제조된다.
공 정 Ⅳ
Figure kpo00024
공정(I)의 제2단계방응에 기술된 것과 유사한 본 반응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 비반응성 용매내에서 실시된다.
식(XV)의 화합물은 벨기에 특허 제857,388호에 기술된 방법으로 제조된다.
공정(Ⅳ)과 공정(I)의 제2단계반응에 따라서 본 발명은 다음식(XX)의 화합물
Figure kpo00025
(상기식에서 R2,R3,R4,X,n,p, 와 q는 식(I)과 같음)을 식 H2NR'(상기에서 R1은 3-9 탄소원자의 직쇄나 측쇄 알키닐이다)의 화합물과 실온 또는 그 이상의 온도에서 비반응성 용매내에서 반응시킴을 특징으로 하는 식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기한 바와같이, 비독성 제약학적으로 알맞는 산부가염이란 본 발명의 화합물과 비독성 제약학적으로 알맞는 유기나 무기산과의 모노-나 디-염을 의미한다. 이러한 산은 공지되었으며 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 말레인산, 푸말산, 숙신산, 옥살산, 벤조인산, 메틴설폰산, 에탄디설폰산, 벤젤설폰산, 초산, 프로피온산, 타르트르산, 구연산, 장뇌설폰산 등이다. 염은 당분야에 공지된 방법으로 제조된다.
치환체 Ar은 치환된 페닐로 상기에 정의된 대로이다.
정의된 것처럼 Ar은 비치환된 페닐과(저급)알킬과 할로겐으로부터 각각 선택한 1이나 2 치환제 함유페닐을 포함한다. "저급(알킬)"이란 1-6탄소원자 함유의 직쇄나 측쇄의 알킬기를 의미한다.
치료용으로, 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물은 통산 제약학적으로 알맞는 담체와 더불어 상기 화합물중 최소한 하나를 필수 활성성분으로 포함하는 야학적 조성물 혹은 비독성 제약학적으로 알맞는 산부가 염형태로 부여된다.
약학적 조성물은 경구적, 비경구적 또는 좌약으로서 투여할 수도 잇다. 여러가지의 약학적 형태가 사용될 수 있다. 그러므로, 고체담체를 사용할 경우, 정제와 분말이나 입자형으로 경 젤라틴 캅셀에 넣거나 환약의 형태로 사용할 수 있다. 액체담체를 사용할 경우, 조제는 시럽, 유제, 연젤라틴 캅셀, 주사용 살균용액이나 액체 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 제약학적 조성물은 적당한 형태의 공지된 방법으로 제조된다.
단이 용량은 활성성분을 10-250mg, rkwkd dntngkrpssm 20-200mg의 양으로 함유하는 것이 알맞다. 활성성분은 하루에 2-4차례 동일양으로 투여되는 것이 바람직하다. 일일 투여량은 50-100mg이 적당하고, 가장 바람직하게는 100-750mg이다.
브림블콤브씨등의 국제의학 연구지 386(1975)에 의하면 히스타민 H2-수용체 길항제는 동물과 인간에 위산분비에 효과적인 억제제 효과가 있음이 나타나 있따.
히스타민 H2-수용체 길항제 시메티딘의 임상평가는 소화성 퀘양의 치료에 효과적인 치료제로 사용될 수 있음이 그레이씨드으이 Lancet 1, (8001), 4(1977)에 입증되어 있다.
하기 실시예 1과 2에서 제조한 화합물(BL-5966과 BL-5993)을 여러가지 살험을 통하여 시메티딘및 다음식(XVI)의 화합무로가 비교하였다.(벨기에특허 857,388호)
Figure kpo00026
BL-5966은 분리된 기니아픽 정맥내의 히스타민 H2-수용체 길항제 및 쥐와 개에서 위산분비의 억제제로서 시메티딘이나 화합물(XVI)보다 효능이 있음이 밝혀졌다.
히스타민 H2-수용체 길항작용
분리된 기니아 픽 심방 분석
히스타민은 분리된 기니아피그의 우심방에 충격을 가했을때 농도에 따른 수축률의 증가를 야기시킨다.
Block et al., Nature 236, 385(1972)에는 이러한 수용체의 상대적 길항제로서 부림아미드의 특성을 보고하면서 히스타민 H2-수용체로서 히스타민 효과와 관련된 이러한 수용체에 대하여 기술하고 있다. Hughes와 Coret, Proc., Soc., Exp., Biol, Med, 148, 127(1975), Verma 및 , Mcneil, J, Pharmacol, Exp, Ther, 200, 353(1977)에 의한 계속적일 연구는 Black 및 그 동업자의 분리된 기니아피그의 우심방에서의 히스타 민의 변시성 효과는 히스타민 H2-수용체에 의해 전달된다는 결론을 뒷받침해주고 있다.
Blaket al, Agents and Actions 3, 133(1973)과 Brimble comble et al., Fed. Proc 35,1931(1976)에서는 분리된 기니아피그 우심방을 히스타민 H2-수용체 길항제활성을 비교하기 위한 수단으로 이용하였다. 본 비교 연구는 Reinnhardt et al., Agenets andActions 4.217(1974)에 으해 보도된 방법의 변형을 이용하여 수행되었다. 하트레이계통의 기니아 피그 숫컷(350-450mg)을 머리를 때려 치사시키고 심장을 꺼내 산화(95%산소, 5%탄산가스) 조절된 크랩스용액(g/1;NaCl 6.6, KCL 0.35, MgSO4·7H2O 0.295, KH2PO40.162, CaCl20.238, NaHCO32,1 및 텍스트로스 2.09)이 들어있는 페트리 접시에 넣고 계속 박동하는 우심방을 절단하여 다른 조직으로부터 떼어내고 양끝을 명주실(4-C)로 묶었다. 이 심방을 산소로 조절된 크랩스 용액이 들어있는 32℃의 20㎖ 근육실에 담구고 심방의 수축상태를 Grass FT 0.03포스 디스플레이스먼트 트란스듀서(Force displaement transducer)로 균일하게 기록하고 수축력이나 수축율의 기록은 베크만 RP 디노그라프로 하였다.
이 심방에 1g의 장력을 가하고 1시간 동안 평형 상태로 두었다. 평형기간이 끝날 무렵에 거의 최대농축인 히스타민 염산염(3-10-6M)을 배스(bath)에 가하고 조직을 충분히 세척하였다. 그런 다음 히스타민을 1/2log 10간격으로 욕조에 계속가하여 마지막 요조내의 물 농도가 1×10-7~3×10-5이 되도록 하였다. 히스타민에 기인한 심장박동수의 증가는 다음의 연속적인 농도가 가해지기전에 균등해지도록 하였다. 최대의 반응은 3×10-5M 농도에서 불규칙적으로 나타났다. 히스타민을 수차례 세척하여 심방의 원래박동수로 돌아가게 하였다.
그런 다음 시험화합물(3×10×5M)를 가하고 30분 후에 필요한 만큼의 고농도를 가하면서 히스타민-농도 반응을 계속하였다. 히스타민 ED50치(최대치 50% 박동수를 증가시키는 히스타민의 농도)와 시험화합물 사용전과 후의 95% 신회한계를 Finney, Probit Analysis 3rd Canmbridge (1971)에 의해 기술된 회기분석(regression annalusis)방법에 의해 얻었다. 농도 반응 커브 변위인자는
Figure kpo00027
BL-6040 과 BL-6044에서 얻어진 인자들은 시메티딘에서 얻은 인자의 비율로서 나타내었다.
Figure kpo00028
이 연구에서 얻어진 결과는 표 I 에 요약되어 잇다.
시메티딘과 화합물(XVI)는 히스탄민 농도-반응곡선을 우측으로 계수 25.26과 38.61로 이동시키며 반면에 BL-5966과 BL-5993은 곡선을 우측으로 계수 181.67과 23.78로 이동시켰다.
농도 반응곡선 변위인자에 의하여 화합물(XVI)는 시메티딘보다 1.55배 활성이 있으며 BL-5966는 시메티딘보다 7.45배 BL-5933은 격리된 기니아픽 우심방에서 히스타민 H2-수용체 길항제로서 시메티딘보다 0.94배의 활성이 있다. BL-5966은 본 모델에서 화합물(XVI)보다 4.80배 활성이 강하다.
표 1
분리된 기니아픽 우심방에서 시메티딘, 화합물(XVI), BL-5966 및 BL-5993의 비교활성도
Figure kpo00029
두 시간동안 유문을 잡아맨(shay)쥐에서 위액분비억제작용의 측정 :
쥐의 유문을 잡아매는 방법은 위궤양의 침투를 연구하기 위해 Shay et al, Gastroenteropology 5,53(1945)에 의해 고안되었으나 알려진 바와같이 이 방법은 또한 Shay et al, Gastroenteropology, 26(906 (1954), Brodie, D.A.,Am,J.Dig, Dis,11.231(1966)에 의해 쥐의 위액분비를 연구하는 수단으로도 이용되었다.
지금은 이 방법의 변형이 화합물의 위액분비 억제작용평가에 사용된다. 롱 에반스 쥐 수컷(280-300gm)을 사용하였다. 이 동물을 각각 우리에 넣고 24시간동안 물옆에 접근을 자유로 하되 물을 먹이지 않았다. 에테르로마취시켜 중앙선을 절개하여 무명실로 유문 주위를 묶었다. 상처를 꿰멘 뒤 에테르 투여를 중지하고, 시메티딘, BL-5966, BL-5993나 매체를 복강내 주사로 1mg/kg 부피만큼 투여하였다. 모든 이 화합물들은 1당량의 HCι로 용해되었고 적당한 부피가 되도록 물을 첨가 하였다. 이동물들을 우리에 다시 넣고 물병을 제거시키고두 시간 후에 에테르로치사시켜 위를 제거하고 두시간 동안의 위부비 수집액을 부피측정하기 위해 시험관에 넣고 자동뷰렛과 전기메터(라디오 메터)를 사용하여 샘플 1㎖를 0,02N NaOH로 적정하여 산도를 측정하였다. 적절될 수 있는 산의 총 배출량은 미리리터당 밀리 당량의 산농도에 의해 미리리터의 부피를 곱하여 마이크로 당량으로 계산하였다.
산분비의 억제배분율은 다음 식으로 계산된다.
Figure kpo00030
이 시험결과는 표 2에 요약되어 있다.
본 결과는 2시간동안 유문 결착된 쥐에 있어 BL-5966은 5.81 BL 5933은 083, 화합물(XVI)는 시메티딘 보다 2.31배 강력하다는 것을 보연준다.
또한 BL-5966은 화합물(XVI)보다 2.52배 강력하다.
표 2
2시간 유문결착된 쥐에 있어 위산배출량의 BL-5966, BL-5993, 화합물(XVI)과 시메티딘의 효과
Figure kpo00031
a ; 각 투여량에서 최소 5마리를 사용하였다.
토마스 형[토마스 제이. 이 Proc.soc. Exp, Biol, Med 46, 260 (1971)]스테인레스 스틸 가뉼레를 만성위루증을 일으키기 위하여 커다란 곡선의 유문선 근처의 구강에서 비글(Beagle)종의 개(10-12kg)의 위내에 삽입하였다.
약 2달후에 회복시키고 실험을 행하였다.
각 실험전에 개를 임의량의 물만주고서 하루밤(-18시간)단식시켰다. 개를 슬링에 넣고 2인치의 17게이지 바늘이 있는 8인치 내부 바늘 카테테르(씨. 알 베어드 사)를 투약하기 위하여 다리 정맥에 삽입하였다.
위분비물 매 15분간 2번 모아서 이것이 과량이면(〉4㎖/ 15분 ; PH〈5.0) 그 동물을 사용하지 않는다. 그로스만과 콘투랙 Gastroenterology 66 517 (1974)에 기술된 방법을 변형시켜 실시하였다.
두번째 기저분비액 수집후 즉시 히스타민(100㎍/kg/hr)을 6ml/시간의 양으로 하바스 주입펌프를 사용하여 90분간 주입하였다. 이때 BL-5966, 시메티딘(1당량의 염산으로 용해하고 염수로 적당량으로함) 급히(30초내) 0.1 mg/kg의 양으로 주입하고 히스타민 주입을 60분(전체 2.5시간)간 계속하였다. 매 15분마다 위액의 시료를 0.5㎖ 가량으로 측정하고 0.02 NaOH(앤드 포인트 pH 7.0)의 적정산도를 오유토뷰렛과 pH측정기(방사측정기)로 측정하였다. 산배출량의 억제 백분률을 유분 결착된 쥐에서처럼 계산하였다.
실험결과를 표 3에 요약하였다.
그결과 BL-5966을 위루증의 개에 있어 위산 억제성에서는 시메티딘보다 11.5배 강력하다는 것을 보여준다.
표 3
위루증의 개에 있어 위산 배출량에 대한 BL-5966과 시메티딘의 효과
Figure kpo00032
N : 각 용량별 사용된 개의 수
[실시예 1]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌(BL-5966)
A. 1-니트로-2-메틸티오-2-[2-[(5-메틸아미노멜틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌
2-([5-디메틸아미노메틸-2푸릴]메틸티오]-에틸아민(12.86g, 60m몰) 베기에 특허 857,388호의 방법으로 제조]과 1.1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌(19.91g, 60m몰)[chem, Ber 100 591 (1967)과 Acta. chem, Scand 21 2797 (1967)에 기록된 방법으로 제조]이 있는 아세토니트릴(150㎖)의 혼합물을 교반하고 가열하여 질소가압하에 15.5시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발제거하고 조생성물을 실리카겔상에 놓고 염화메틸렌-메탄올의 경사진 용출액을 사용하여 크로마토그라피하였다.
B. 1-니트로-2-(2-프로필닐아미노)-2-[2-[(5디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노] 에틸렌 (BL-5966)
단계A의 생성물(304g, 9.15m)과 증류된 프로파길아민(6ml)있는 아세트니트릴(30㎖)의 혼합물을 교바하고 가열하여 질소가압하에 19시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 감압하여 증발시키고 잔사를 실리카겔상에 놓고 염화메틸렌-메탄올의 용출을 사용하여 크로마토그라피하였다. 적당한 분류물을 혼합한뒤 증발시켰다. 잔사를 가온 아세트니트릴에 용해시키고 활성탄으로 처리하고 디에틸에테르로 희석하여 표제화합물(융점 125-127°)를 수득 하였다.
C15H22N4O3S의 분석
계산치 : C, 53.23; H, 6.55;N, 16.56;S, 9.48
실험치 : C, 53.25; H, 6.53;N, 16.95;S, 9.67
[실시예2]
N-시아노-N'-[2-프로핀-1-일)-N"-[2-(5-디메틸아미노메틸-2푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘 (BL-5933)
N-시아노-N'-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]-S-메틸이소티오우레아(4.0g, 12.8몰)[벨기에특허 제857,388호에 기술된 방법으로 제조]와 증류된 프로파길아민(4.0ml)이 있는 메탄올(20㎖)의 혼합물을 질소가압하에 19시간 동안 환류온도에서 교반하였다.
반응혼합물을 감압하여 증발시키고 잔류유를 실리카겔상에 놓고 염화메틸렌-메탄올의 용출액으로 크로마토그라피하였다. 적당한 분류물을 혼합하여 생성물(2.04g)을 수득하였다.
활성탄 처리하며 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제화합물, 융점 122-124°를 수득하였다.
C16H21N5OS의 분석
계산치 : C, 56.40;H, 6.63:N, 21.93;S, 10.04
실험치 : C, 56,35;H, 6.72;N, 22.07;S, 10.10
[실시예3]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-(2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니. (BL-5993)
A.N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-S-에틸이소티오우레아
디메틸 시아노디티오이미도 카르보네이트(J.Org, chem 32, 1566(1967)에 따라 제조)(16.0g, 0.109몰)의 용액과 프로파길아민(6.03g, 0.109몰)이 있는 아세토니트릴(320㎖)용액을 4시간동안 환류하며 교반하고 12시간동안 25°에서 교반하였다.
표제화합물(13.58g, 81%) 융점 160-164°를 수득하였다.
B. N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N'-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘(BL-5993)
단계A의 생성물을 동몰량의 2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸어민이 있는 비활성용매내에서 반응시켜 실시예 3과 같이 처리 크로마토그라피하여 표제 생성물을 수득하였다.
1-니트로-2-(프로피닐아미노-2-[2-(5-메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌
1-니트로-2-메틸티오-2-[2-[(5-메틸아미노-메틸-2-풀릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌 (벨기에특허 857,388호에 기술된 방법으로 제조함)과 프로파릴아민이 있는 아세토니트릴의 혼합물을 교반하고 질소가압하여 가열하여 처리 크로마토그라피하여 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 5]
N-시아노-N'-(2-프로필-1-일)-N"-[2-[(5-메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸] 구아니딘
N-시아노-N"-[2(5-메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]-S-메틸이소티오우레아(벨기에특허 857,388호에 기술된 방법으로 제조함)과 프로파길아민이 있는 메탄올의 혼합물을 교반하고 질소 가압하에 가열하여 처리 크로마토그라피하여 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 6]
실시예 1의 일반적 방법을 프로파길 아민 대신에 동몰량의 2-부틴-1-아민, 3-부틴-1-아민, 4-펜틴-1-아민, 3-아미노-1 부틴 및 1, 1-디메틸프로파길아민을 각각 사용하여서 반복하여 각각다음 화합물을 생성하였다. 1-니트로-2-(2-부틴-1-일 아미노)-2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌.
1-니트로-2-(3-부틴-1-아미노)-2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌, 1-니트로-2-(4-펜틴-1-일 아미노-2-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌, 1-니트로-2-(3-부틴-2-일 아미노)-2-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌, 및 1-니트로-2-(2-메틸-3-부틴-2-일 아미노)-2-[(5-디메틸아미노-메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌을 각각 수득하였다.
[실시예 7]
실시예 2의 일반적인 방법을 프로파길아민대신 동묠량의 2-부틴-1-아민, 3-부틴-1-아민, 4-펜틴-1-아민, 3-아미노-1-부틴 및 1, 1-디메틸프로파길아민을 각각 사용하여 반복하여 다음 생성물을 생성하였다.
N-시아노-N'-(2-부틴-1-일)-N"-[2-[(5-디메틸아미노메틸 2-푸릴)-메틸티오]에틸]구아니딘, N-시아노-N'-(2-부틴-1-일)-N"-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘, N-시아노-N'-(4-펜틴-1-일)-N"-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘, N-시아노-N'-(3-부틴-2-일)-N"-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘및 N-시아노-N'-(2-메틸-3-붙틴-2-일)-N"-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘,
[실시예 8]
실시예 1읠 일반적인 방법을 2-[(5-디메틸아미노메틸-2-프릴)메틸티오]에틸아민을 각각 동몰량의
2-[(5-디에틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[(N-에틸-N-메틸아미노]메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-푸릴)메틸티오]메틸아민,
2-[(5-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민 및
2-[(5-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아민, [각각 벨기에특허 857,388호에 기술된 방법으로 제조]로 대치하여
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-[2-[(5-디에틸아미노메틸-2-푸릴)-메틸티오]에틸아미노]에틸렌,
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-[2-[(5-[(에틸-N-메틸아미노]-메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌,
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-[2-[(5-2-디메틸아미노)에틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌,
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-[2-[(5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-푸릴]메틸티오]에틸아미노]에틸렌
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-[2-[(5-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌 및 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-2-[2-[(5-[(1-피롤리디닐)페닐]-2-푸릴]메틸티오]에틸아미노]에틸렌을 수득하였다.
[실시예 9]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[2-[(5-[(N-메틸-N-프로파길아미노)메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌.
푸르푸릴알콜과 N-메틸프로파길아민 하이드로 크로라이드를 J.Chem. Soc, 4728(1958)의 일반방법에 따라 파라포름 알데히드와 반응시키고 생성물을 시스테아민 염산 크로라이드와 반응시킨후 중성화하여 2-[(5-[(N-메틸-N-프로파길아미노]메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아민을 생성하였다.
후 생성물을 1, 1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌과 반응시킨 후 실시예 1의 일반방법에 따라 프로파길아민과 반응시켜 표제화합물을 생성하였다.
융점 125-125°
[실시예 10]
실시예 9의 일반적인 방법을 N-메틸 프로파길아민 하이드로 크로라이드 대신에 동몰량의
N-메틸알릴아민 하이드로크로라이드,
디프로파길아민 하이드로크로라이드,
알릴 아민 하이드로크로라이드,
N-메틸아닐린 하이드로 크로라이드, 및
벤질아민 하이드로크로라이드를 각각 사용하여서 반복하여 각각
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[(5-N-알릴아미노]-메틸]-2-푸릴)메틸티오)에틸아미노]에틸렌,
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[(5-디프로파길아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌,
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[(5-알릴아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌,
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[(5-N-메틸-N-페닐아미노-메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌, 및
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-(5-벤질아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌을 각각 수득하였다.
[실시예 11]
N-시아노-N'-[2-프로핀-1-일)-N"-[2[(5-[(N-에틸-N-메틸아미노]메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘
디메틸시아노디티오이미도 카르보네이트의 이소프로필 알콜용액(J. Org, Chem. 32, 1566 (1967)의 방법에 따라 제조함]을 2-[(5-[(N-에틸-N-메틸아미노)메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아민과 반응시키고생성된 N-시아노-n'-2-[(5-[(N-에틸-N-메틸아미노]메틸]-2-푸릴)메틸티오]-에틸]-S-메틸이소티오우레아를 실시예 2의 방법으로 프로파길아민과 처리하여 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-[(N-에 틸-N-메틸아미노)메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘을 수득하였다.
[실시예 12]
실시예 11의 일반방법을 2-[(5-[(N-에틸-N-메틸아미노)메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸아민대신에 각각 동몰량의
2-[(5-디에틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[2-(디메틸아미노)에틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[3-(디메틸아미노)프로필-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[(1-피롤리디닐)메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[N-메틸-N-프로파길아미노)메틸-2-푸릴)메틸티오]-에틸아민,
2-[(5-[N-메틸-N-알릴아미노-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-디프로파길아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-알릴아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(5-[(N-메틸-N-페닐아미노)메틸]-2-푸릴)메틸티오]-에틸아민, 및
2-[(5-벤질아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민을 사용하여서 반복하여 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-2-(디메틸아미노)에틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-3-(디메틸아미노)프로필]-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-아미노메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-(1-피놀리딘)메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-[(N-메틸-N-프로파길아미노-메틸]-2-푸릴)-메틸티오]에틸)구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-[(N-메틸-N-알릴아미노]메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-디프로파길아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-알릴아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-[(N-메틸-N-페닐아미노]-메틸]-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘, 및
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-벤질아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸)구아니딘을 제조하였다.
[실시예 13]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)에틸티오]에틸아미노]에틸렌
1-프탈리미도-2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)-에틸티오]에탄(벨기에특허 857,388호에 기술된 방법으로 제조함)을 하이드라진으로 처리하고생성 치환된 에틸아민을 실시예 1의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 14]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]프로핀아미노]에틸렌
1-프탈리미도-2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)-메틸티오]프로판(벨기에특허 857,388호에 기술된방법으로 제조함)을 하이드라진으로 처리하고 생성된 치환프로필아민을 실시예 1의 일반방법에 따라 반응시켜 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 15]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N-[2-(2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)에틸티오)에틸]구아니딘
1-프탈리미도-2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)-메틸티오에탄올하이드라진으로 처리하고 생성된 치환에틸아민을 디메틸시아노디티오이미도 카르보네이트와 반응시켜 N-시아노-N'-[2-[2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)에틸티오]에틸티오]에틸]-S-메틸 이소티오우레아를 수득하고 이것을 실시예 3의 일반방법에 따라 프로파길아민과 반응시켜 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 16]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N-(3-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]프로필]구아니딘
1-프탈리미도-3-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)-메틸티오프로판올 하이드라진으로 처리시키고 생성된 치환프로필아민을 디메틸 시아노디티오이미도 카로보네이트와 반응시켜 N-시아노-N'-[3-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]프로필-5-메틸-이소티오우레아를 생성하고 이를 실시예 3의 일반방법에 따라 프로파길아민과 반응시켜 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 17]
1-페닐설포닐-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌
메틸페닐설폰을 탄소디설파이드와 강염기상태하에 반응시키고 요오드화메틸로 처리하여 1-페닐설포닐-2, 2-비스(메틸디오)에틸렌, Bull, Soc, Chim Fr 673(1973)에 기술된 공지된 화합물을 수득하였다. 후자화합물 실시예 1의 일반방법에 따라 2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민과 반응시켜표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 18]
실시예 17의 일반방법을 메틸페닐설폰대신에 동몰량의
4-크로로페닐메틸 설폰,
3, 4-디크로로페닐 메틸설폰,
4-메틸페닐 메틸설폰 및 디메틸설폰(각각 Bull, Soc, Chim, Fr 637(1973)의 방법으로 제조함)을 각각 사용하여서 반복하여
1-(4-크로로페닐설포닐)-2-(2-프로피닐아미노)-2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴]메틸티오]에틸아미노)에틸렌,
1-(3, 4-디크로로페닐설포닐)-2-(20프로피닐아미노)-2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌, 1-(4-메틸페닐설포닐)-2-(2-프로피닐아미노)-2[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌, 과1-(디메틸설포닐)-2-(2-프로피닐아미노)-2-[2-[(5-디메틸-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]에틸렌, 을 수득하였다.
[실시예 19]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-(2-[(3-메틸-5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌
A. 2-[(3-메틸-5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오)-에틸아민
3-메틸-2-푸루푸릴알콜(J. Am. Chem. Soc 72 2185(1950)에 기술된 방법에 따라 제조함)과 디메틸아민 하이드로크로라이드를 J. Chem. Soc. 4728(1958)에 기술된 방법에 따라 파라포름알데히드와 반응시키고 생성물을 시스테아민 하이드로크로라이드와 처리한 후 중성화시키고 표제화합물을 생성하였다.
B. 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-(2-[(3-메틸-5-디메틸-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌
단계A의 생성물을 실시예 1의 단계 A, B의 방법에 따라 반응시켜 표제생성물을 제조하였다.
[실시예 20]
실시예 19의 일반방법을 디메틸아민 하이드로 크로라이드 대신에 동몰량의
메틸아민 하이드로 크로라이드,
에틸메틸아민 하이드로크로라이드,
N-메틸프로파길아민 하이드로 크로라이드, 및
디에틸아민 하이드로 크로라이드을 사용하여서 반복하여
1-니트로-2-(프로피닐아미노)-2-(2-[(3-메틸-5-메틸-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌,
1-니트로-2-(프로피닐아미노)-2-(2-[(3메틸-5-(N-에틸-N-메틸아미노)메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌,
1-니트로-2-(프로피닐아미노)-2-(2-[(3-메틸-5-(N-메틸-N-프로파길아미노)메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌, 및
1-니트로-2-(프로피닐아미노)-2-(2-[(3-메틸-5-디에틸아미노-메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노)에틸렌을 생성하였다.
[실시예 21]
N-사아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-(2-[(3-메틸-5디메틸-아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘
디메틸시아노디티오이미도 카르보네이트의 알콜용액을 2-[(3-메틸-5-디메틸아미노-메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민과 반응시키고 생선된 N-시아노-N'-[2-[(3-메틸-5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)-메틸티오]]에틸]-S-메틸 이소티오오우레아를 실시예 2의 일반방법에 따라 프로파길아민으로 처리하여 표제 생성물을 생성하였다.
융점 98-101.5°
[실시예 22]
실시예 21의 일반적 방법을 2-[(3-메틸-5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민 대신에 동몰량의
2-[(3-메틸-5-메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민
2-[(3-메틸-5-[N-에틸-N-메틸아미노)메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민,
2-[(3-메틸-5-[N-메틸-N-프로파길아미노)메틸-2-푸릴)-메틸티오에틸아민, 및
2-[(3-메틸-5-디메틸아모노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민을 각각 사용하여서 반복하여
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(3-메틸-5-메틸아미노-메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(3-메틸-5-[N-에틸-N-메틸아미노]메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(3-메틸-5-[N-메틸-N-프로파길아미노]메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸구아니딘,
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(3-메틸-5-디에틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸구아니딘을 생성하였다.
[실시예 23]
N-페닐설포닐-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘
N-페닐설포닐이미도 디티오카르본산 티메틸에스테르
[99 2885(1966)에 기술된 일반 방법으로 제조함]을 2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민과 반응시키고 새성된 물질을 실시예 2의 일반 방법에 따라 과량의 프로파길아민과 반응시켜 표제물질을 생성하였다.
[실시예 24]
실시예 23의 방법을, N-페닐설포닐이미도 디티오카르본산 디메틸에스테르 대신에 동몰량의
N-(4-크로로페닐설포닐)이미도디티오카르본산 디메틸 에스테르
N-(4-메틸페닐설포닐)이미도디티오카르본산 디메틸 에스테르, 및
N-메틸설포닐이미도디티오 카르본산 디메틸에스테르를 사용하여서 반복하여
N-(4-크로롤페닐설포닐)-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2(5-디메틸아노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘,
N-(4-틸페닐설포닐)-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-(5-디메틸아노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘, 및
N-메틸설포닐-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-[2-(5-디메틸아노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸]구아니딘을 생성하였다.

Claims (1)

  1. 하기식(XX)의 화합물과 식 H2NR1의 화합물을 비반응성 용매내에서 실온 또는 그 이상의 온도에서 반응 시키는 것을 특징으로하는 하기식(I)화합물 또는 무독성의 제약학적으로 알맞는 염의 제조방법
    Figure kpo00033
    상기식에서
    R1, 3-9 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알키님,
    R2와 R3은 같거나 다른데 수소, (저급)알킬, (저급)알케닐, (저급)알키닐 또는 Ar,
    R4는 수소 또는 (저급)알킬,
    n은 1-6의 정수,
    P는 1또는 2, q는 2 또는 3인데 p와 q의 합은 3또는 4,
    X는 NR6또는 CHR6,
    R6는 시아노, 니트로, So2Ar 또는 S02-(저급)알킬;
    Ar은 페닐 또는 (저급) 알킬 또는 수소 치환체를 독자적으로 1개 또는 2개 함유하는 페닐.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4282363A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Bristol-Myers Company 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
EP0057981A3 (en) 1981-02-09 1982-08-25 Beecham Group Plc Aromatic compounds, processes for their preparation and their use
WO1983002113A1 (en) * 1981-12-17 1983-06-23 Yuki, Hiroshi Propenylamine derivatives and drug containing same
PT76557B (en) * 1982-04-16 1986-01-21 Inke Sa Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same
DE3343884A1 (de) * 1982-12-08 1984-06-14 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue ethendiamin- und guanidin-derivate
NL8303965A (nl) * 1982-12-08 1984-07-02 Degussa Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde.
GB8313217D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
HU196979B (en) * 1985-01-11 1989-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing basic thioether and salt
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553070A (en) 1975-05-21 1979-09-19 Smith Kline French Lab Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
CY1077A (en) * 1976-08-04 1980-12-27 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
DE2724070A1 (de) * 1977-05-27 1978-12-07 Bayerische Motoren Werke Ag Schaltvorrichtung fuer ausruestungsbauteilen von kraftfahrzeugen zugeordnete stromverbraucher
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

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