JPS58170773A - チアゾ−ル系抗潰瘍薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 あり．従って．消化性潰瘍の治療に有用である。

新規なチアゾール誘導体に関する。

Ｃれまでに開発されｒコ最も優れた馬受容体拮抗薬は，
イミダゾール誘導体のンメチジンである。

シメチジノとは，Ｎ−シアノーＮ′−メチルーＮ”−Ｃ
２−（Ｃ（３−メチルー／Ｈーイミダゾールーダーイル
）メチルコチオ）エチル〕グアニジンであり次の構造式
で表わされる（例えば、　Ｂｒｉｔ，　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ吐３３，ｌＩ３３ｐ（／タ７１参照）。

−ＣＮ １ シメチジンはヒトの消化性潰瘍の治療上大きな成果を収
め１こ。

本発明により，下式（ｘｘ）で表わされるチアゾール誘
導体およびその製薬上許容さｎる塩が特に有効な馬受容
体拮抗薬であることが今回明らかになつｆこ。

〔式中、Ｒ′およびＲセ、それぞし水素ま１こは（Ｃ。

べｔ）アルキルを表わすか、ま１こはＲ′およびＲ２の
一方がベンジルもしくはベンゾイルを表わしてもよく、
ま１こはＲ′およびだが一緒になって隣接窒素原子と共
に、７個または２個のへテロ原子を有するｊ員から７員
の複素環を形成する。但し、２がメチレンである場合は
Ｒ′および−が共に水素であることはない。

Ｒ８は水素または（Ｃ７−ＣＪ）アルキルを表わす。

２は酸素、硫黄ま１こはメチレンを表わす。

ｎはＺが硫黄まｔこは酸素で“あるときはコま１こは３
を表わし、２がメチレンであるときは１２ま１こは３を
表わす。

ｍは１２ま１こは３を表わす。

妃は水素まｆこはメチルを表わす。

Ａ　４１　Ｎ−ＣＮ、　Ｎ−Ｎｏ、　、　ＣＨ−Ｎｏ２
．硫黄、酸素、　ＮＨ。

Ｎ−（Ｃ−（：　）アルキル、　Ｎ−８ｏニーアリール
、Ｎ−７ダ 一８Ｏ，−（Ｃ，−Ｃ，）アルキルを表わす。ここでア
リールはフェニル、ハロフェニル、（Ｃ，−Ｃ，”ｌア
ルキルフェニルま１こは（Ｃ，−Ｃ，）アルキルオキシ
フェニルを表わす。

Ｒは（Ｃｊ−Ｃ，）アルケニルまｔこは（Ｃ，−ζ）ア
ルキニルを表わす。Ｒ′およびＲ２はそｎぞれ水素、メ
チルまｔこはエチルを表わす。但し、　ＣＲ’Ｒ’Ｒ基
中の炭素原子の全数は７より小さい。〕 上記の式の範囲内に含まれる主な化合物は以下のとおり
である。

Ｎ−アリル−Ｎ′−ニー（ニージメチルアミノエチル−
ｊ−メチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ）エチルグアニ
ジン Ｎ−メタリル−Ｎ’−３−（２−メチルエチルアミノメ
チル−ｌ−チアゾリルメチルチオ）プロビルダアニジン Ｎ−クロチル−Ｎ’−２−（２−アミノメチル−３−ｎ
−プロビルーゲーチアゾリルメチルチオ）エチル−Ｎ“
−二トログアニジン Ｎ−メタリル−Ｎ’−２−Ｃ２−ジエチルアミノエチル
−≠−チアゾリルメチルチオ）エチル−Ｎ”−ｐ−クロ
ロフェニルスルホニルグアニジンＮ−，１７−ペンチニ
ル−Ｎ’−２−（２−メチルアミノメチル−ｊ−メチル
−ｔ−チアゾリルメチルチオ）エチルチオウレア Ｎ−２−ペンテニル−Ｎ′−３−Ｃニー（２−エチルア
ミノエチル）−５−エチル−ｑ＝チアゾリルメチルチオ
〕プロピルグアニジン Ｎ−２−エチルプロペニル−Ｎ’−２−（２−ジエチル
アミノプロビル−ｊ−メチルーダ−チアゾリルメチルチ
オ）エチル−２−（０−ブロモフェニルスルホニル−１
７−エテノジアミンまたは／−（０−ブロモフェニルス
ルホニル）−２−（２−エチルプロペニル）アミノ−２
−Ｃ２−Ｃ２−ジエチルアミノプロビル−５−エチル−
リーチアゾリルメチルチオ〕エチルアｉノ）−エチレン
Ｎ−（２−メチル−ニーブテニル）−Ｎ’−２−（２−
イソプロピルア芝ツメチルーｑ−チアゾリルメチルチオ
）エチル−２−メタン−スルホニル−Ｎ−２−ペンテニ
ル−Ｎ’−３−Ｃニー（２−ジエチルアミノエチル）−
３−プロピル−ｌ−チアゾリルメチルチオ〕プロピル−
２−二トローＸ／ーエテノジアミン Ｎ−（／−メチル−２−ブテニル）−Ｎ”２−（２−ｎ
−プロピルアミノメチル−ｊ−エチルレーダーチアゾリ
ルメチルチオ）エチル−Ｊ−（ｏ−トリル）スルホニル
−／，／−エテノジアミンＮ−（１／−ジメチルプロパ
ルギル）−Ｎ”２−Ｃ２−（エチル−ｎ−プロピル）ア
ミノメチフレ−３−（ｎ−プロピル）−ｔ−チアゾリル
メチルチオ〕エチルーニーニトロ−１／−エテノジアミ
ン Ｎ−２−ブチニル−Ｎ′−ニー（２−ピペリジノメチル
−ｔ−チアゾリルメチルチオ）エチル−Ｎ″−シアノグ
アニジン Ｎ−アリル−Ｎ’−３−（２−アミノメチル−ｌ−チア
ゾリルメチルチオ）プロピル−２−ニトロ−１／−エテ
ンジアミン Ｎ−クロチル−Ｎ／　　Ｑ　　＜ニーエチルアミノメチ
ル−！−メチルーｑ−チアゾリル）ブチル−Ｎｌ／−シ
アノグアニジノ Ｎ−（３−ブチン−２−イル）−Ｎ′−２−（２−ジメ
チルアミノメチル−ｌ−チアゾリルメチルチオ）エチル
−２−二トローＸ／−エテノジアミン Ｎ−、、ｌ−ペンテニル−Ｎ′−〔ニー（ｑ−モルポリ
ツメチル）−３−エチル−ｌ−チアゾリルメチルオキン
〕エチルグアニジン Ｎ−２−ペンチニル−Ｎ’−３−Ｃ２−（／−ピロリジ
ノメチル）−クーチアゾリルメチルオキシ〕プロピルウ
レア Ｎ−メタリル−Ｎ’−３−（２−メチルアミノプロピル
−ｌ−チアゾリルメチルオキシ）プロピルチオウレア Ｎ−，２−ブチニル−Ｎ’−３−（２−エチルアミノエ
チル−グーチアゾリル）プロピルグアニジンＮ−メタリ
ル−Ｎ’−３−（２−ジエチルアミノメチル−ｊ−メチ
ルーダ−チアゾリルメチルチオ）プロピル−ＮＨ−ニト
ログアニジン Ｎ−ジメチルプロパルギル−Ｎ’−２−Ｃ２−ジ（ｎ−
プロピル）アミノメチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ〕
エチル−Ｎ’／−メトキシカルボニルグアニジン Ｎ−〔２−メチル−２−ブテニル）−Ｎ’−３−Ｃ２−
（２−ジエチルアミノメチル）−ｐ−チアゾリル〕ペン
チルーＮ〃−アセチルグアニジンＮ−アリル−Ｎ′−グ
ーＣ２−（／−ピロリジノメチル）−４−チアゾリル〕
ブチルーＮ〃−アミノカルボニルグアニジン Ｎ−メタリル−Ｎ’−２−Ｃ２−（ＩＩ−モルポリツメ
チルトづ−メチ□ルーｌ−チアゾリルメチルチオ〕エチ
ル−ニーニトロ−に／−エテンジアミン Ｎ−、ｌ−エチルアリル−Ｎ′−２−Ｃ２−（／−ピロ
リジノメチル）−Ｑ−チアゾリルメチルチオ〕エチルー
ニーメタンスルホニル−１／−エテンジアミンなど。

好ましい化合物は　Ｒ／および−がそれぞれ水素まｔこ
は（Ｃ，−Ｃ４ｔ）アルキルを表わすか、またはＲ′お
よび−の一方がベンジルもしくはベンゾイルヲ表わして
もよく他方が（Ｃ，−Ｃ，）アルキルであるか。

まｔコはＲ′および−が隣接窒素原子と共にピペリジノ
、ピロリジノまたはモルホリノ基を形成しており（但し
、Ｚがメチレンである場合はＲ′およびＰが共に水素で
あることはない）　、　ＲＪは水素まｔこは（Ｃ，□４
ｔ）アルキルであり、Ｆｆは水素またはメチルアミノＡ
　ハＮ−ｃＮ　、　Ｎ　ＮＯＪ　、Ｎ（Ｃｉ　Ｃｕ　）
７　ルキシ、　ＣＨ州０２．硫黄、酸素、洲、　Ｎ”−
８ｏ、−７リール、　Ｎ−８ｏ、−（Ｃ，−Ｃ，）アル
キル、　Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ，、Ｎ−Ｃ０（Ｃｔ　Ｃｕ　）
　７７１／　キル、　Ｎ−ｃＯａ　（Ｃｔ　Ｃｕ　）　
ｙ　７１／　キル、　ＣＨ−８０，−アリールまたはＣ
）ｆ−８ｏ、イＨ□（但し。

アリールはフェニル、ハロフエニＪＬ／　、　（Ｃ，−
Ｃ，）アルキルフェニルまたは（Ｃ，−ＣＩＩ）アルキ
ルオキンフェニルである）であり、およびＲはビニルま
たはエチニルである化合物ならびにその製薬上許容され
る非毒性酸付加塩である。

本発明のＨ２−受容体拮抗薬が有する更に好ましい特徴
を以下に列記する。

（１）ｚは硫黄 （ｂ）　ｎは２ （ｃ）ＲＩは水素 （ｄｌ　Ｒ’は水素 （ｓ）　ｍは／ （ｈ）　Ａ　ハＮＣＮ、　Ｎ　Ｓｏｕ　（Ｃｔ−ｃｕ　
）７　ルキルマｆ：　ハＣ団０２ （ｉ）　Ｒはエチニルで　ＢｔおよびＲ’＋を水素式（
ＸＸ）中、　”　（ｃ、−ｃ、　）アルキル〃は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチルなどを包含する。かくして。

”（ｃ−ｃ）アルキルフェニル〃はｏ、ｍおよびｐｌ　
　　μ −トリル、ｏ、ｍおよびｐ−エチルフェニルなどを包含
する。同様に／／（Ｃ，ζ）アルキルオキシフエニル“
はｏ、ｍおよびｐ−アニシル、ｏ、ｍおよびｐ−エトキ
シフェニルなどを包含する。′ハロフェニル“はｏ、ｍ
およびｐ−クロロフェニル。

ブロモフェニル、フルオロフェニル、ヨードフェニルを
包含する。

“（Ｃ−（１）アルケニルまｔこは（Ｃ，−ζ）アルキ
ニ、２４ｔ ル“は、ビニル、アリル、プロパルギル、２−エチルビ
ニル、２−メチルビニル、ニュージメチルビニル、エチ
ニル、２−メチルエチニル、／−−エチニルなどを包含
する。

本発明化合物の製薬上許容される塩は、脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびアルカンジ酸。

芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性
有機酸由来の酸付加塩のみならず、塩酸。

硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸。

亜リン酸などの非毒性無機酸由来の酸付加塩を包含する
。従って、製薬上許容される塩として、硫酸塩、ピロ硫
酸塩９重硫酸塩、亜硫酸塩１重亜硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、モノリン酸水素塩、シリン酸水素塩、メタリン酸
塩、ビロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、ブロピオノ酸塩、テカ
ン酸塩。

カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩
、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュ
ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩。

スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、ブチノー４ｖ−ジオン酸塩、ヘキシ
ン−１６−ジオン酸塩、安息香酸塩。

クロ０安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フ
タル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩。

７−ｒ−＝　ル酢ｓ塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩。

ナフタレン−／−スルホン酸塩、ナフタレン−ニースル
ホン酸塩などの塩が包含される。

上式（ｘｌｘ）の化合物は少なくとも１つの塩基性中心
、即ち、チアゾール環の２位の炭素基こ付加し１ニアミ
ノアルキル基を有するが、塩形成基をもう７つ有しても
よい。例えば、置換アミジンまｔこ６ｉグアニジン末端
基においては、窒素のいずｎかが置換パターンに応じて
非毒性強酸のうちの７つと塩を形成するのに充分に塩基
性であってもよし）。

かくして、塩酸、臭化水素酸および同様の強酸のジ塩を
式（ＸＸ）で表わされる化合物の殆んどＣごついて調製
できる。

Ｚが硫黄ま１こは酸素（即ちヘテロ原子）である本発明
化合物は、２−（２−アルキルアミノ−ｌ−チアゾリル
メチルへテロ原子）アルキルアミンから簡便に製造する
。この出発物質の製造法をヘテロ原子が硫黄である化合
物を例にとり、下記の図Ａに例示する。

（以下余白） 図Ａ 〔式中、　ａｌｋはメチルまたはエチルが好ましく。

Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’　、Ｒ’−およびｎは前記と同意義で
ある・〕上記の方法に従って、アミノアルキルチオアセ
ドアミドの酸付加塩（■）をブロモピルビン酸エチル（
Ｒ＝Ｈ）などのβ−ブロモ−α−ケトエステル（■）と
反厄させて、２−アミノアル専ルーｌ−チアゾールカル
ボン酸アルキル（メチルま１こはエチル）（■）を得る
。本エステルを水素化トリエチルホウ素リチウム、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な水素化物還
元剤で還元すると、対応するヒドロキシメチル化合物（
■）を得る。このゲーヒドロキシメチルチアゾール）ｔ
Ｍ存在下にシステアミンまたはその高次回属体である３
−メルカプトプロピルアミンと反応すせて、チアゾール
環の５位がアルキル基で置換されていてもよい（２−ア
ミノアルキルーダ−チアゾリルメチルチオ）アルキルア
ミン（Ｖａ）を直接得る。

□ 図Ａで示される工程において、（■）から（Ｖａ）を製
造する際にヒドロキシメチル基を塩化チオニルテハロケ
ノ化してｑ−クロロメチルチアゾールを得、このクロロ
化化合物を特定のメルカプトアルキルアミノのナトリウ
ム塩と反応させ得る。実際には、ｐ−ｔ−シルオキシ、
メシルオキシ（メタンスルホニルオキシ）、ブロモ、ヨ
ードなどの標準の脱離基（求核性置換可能な基）は全て
、クロロメチル側鎖中のクロロの代わりにここで用い得
る。

まｔこは、弘−クロロメチルチアゾール・塩酸塩（まｔ
コは他の適当な酸付加塩）をメルカプトアルキルアミン
の塩酸塩などの塩と共に溶融して所望の第１アミノ（Ｖ
ａ・・・・２は硫黄）を得ることができる。

側鎖が酸素である（Ｖａ）の類似体（２は酸素）を製造
しｔこい場合は、２−クロロエチルアミンまｆ：　ｌ！
　３−クロロプロピルアミンをｍ基性条件下でｑ−チア
ゾールメタノールと反応させる方法と。

これト類似の方法であるヒドロキシアルキルアミンのナ
トリウム塩をハロゲン化ｔ−チアゾリルメチルと共に用
いるウィリアムソン・エーテル法を用い得る。

図Ａにおける構造式 で表わさ■る置換アミノチオアセトアミド・ハロゲン化
水素酸塩において、Ｒ／およびＲ２が（Ｃ，−Ｃ４ｔ）
フルーｌ−＋ｌｚである化合物としては１例えば、ジメ
チルアミノチオアヤトアミド、ジェチルアεノチオアセ
トアミドなどが知られており、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、。

（Ｒｕｓｓｉａ　’）　、ｌ＝　、ｆｌ　’Ｉ（／　９
７θ）（英語）に記載された方法で製造し得る。

式（Ｖａ）で表わされる中間体化合物から本発明化合物
を製造するのに有用な経路が幾つかある。

こ０らの経路まｔこは合成ルートは、出発物質として一
般式 〔式中、２は硫黄、酸素ま１こはノチレンを表わし。

Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ３，Ｒ’　、　ｍおよびｎは前
記と同意義である。〕で表わされるアミンを利用する。

これらのルートを下記の図Ｂ、ＣおよびＤに示す。図Ｂ
に従って出発物質である第１アミン、即ち図Ａの最終生
成物（Ｖａ）（Ｚ二Ｓ）を１例えば、Ｎ−アルケニル（
まｔこはＮ−アルキニル）−’／−メチルチオー２−ニ
トロエテンアミンと反応させる。反応中にメ５−　ｒＬ
ｔメルカブタノ蔀分が置換されて、最終目的物質（■ａ
）であるＮ−２−（２−アミノアルキル−５−置換また
は非置換−クーチアゾリルメチルチオ）アルキル−Ｎ′
−アルケニルまたはアルキニル−２−ニトロ−１／−ジ
アミノエチレン（またはエテンジアミンになる。同様に
して、第１アミン（Ｖａ）６８−メチル−Ｎ−アルケニ
ル（マたはＮ　−７７１／キニル）−Ｎ′−シアノイソ
チオウレアを反応させて目的物質（Ｖａ）・・・Ｎ−ア
ルケニル（またはＮ−アルキニル）−Ｎ’−２−（，２
−アミノアルキル−ｔ−ａｔ換または非置換−ｔ−チア
ゾリルメチルチオ）エチル−Ｎ“−シアノグアニジンを
得ることができる。

［式中、　Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３，ｍ、Ｒ’、Ｒり１ｍ
およびｎは前記と同意義である。但し、Ｒ／およびＲ４
は共に水素であることはない。］ 上記反応中、Ｎ−アルケニル（またはＮ−アルキニル）
−／−メチルチオ−ニーニトロエチレンアミンの代わり
にＮ−アルケニル（またはＮ−アルキニル）−／−メチ
ルチオ−２−メチルスルホニルエチレンアミン（または
２−フェニルスルホニルエチレンアミン）を用い得るの
は明らかである。ＡがＮ−８Ｏ，−フェニルである式（
ＸＸ）の化合物を製造しようとする場合、このＮ′−フ
ェニルスルホニルグアニジンを製造するための試薬とし
てＢｅｒｏ、　９９．２Ｊ’♂ｊ（／９Ａ６）に記載の
一般的方法で製造されるＮ−フェニルスルホニルイミド
ジチオ炭酸ジメチルを用いる。メチルスルホニルグアニ
ジンは同様にして製造されるＮ−７チルスルボニルイミ
ドジチオ炭酸シア２レキルから製造する。同様にして、
上記の図においてＮ−アルケニル（またはＮ−アルキニ
ル）−／−メチルチオ−２−二トロエチレンアミンの代
わりにＮ−アルケニル（マｔ：　ｉ、ｔ　Ｎ−アルキニ
ル）−／−メチルチオ−２＝アリールスルホニルエチレ
ンアミン（または２−メチレンスルホニルエチレンアミ
ン）を用い得ることは明らかである。スルホニル基を含
む中間体であるニーアリールスルホニル−７−メチルチ
オエチレンアミンは１例えば、２−アリールスルホニル
−１／−ビス（メチルチオ）エチレン［Ｂｕｌｌ、。

Ｓｏｃ、Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｆｒ、、　Ａ３７．　（／９７
３　）記載の方法で製造］　を７＜　ンＭ弓ＣＮＲ％（
１モル）と反応させることにより製造し得る。中間体と
して有用なニーメチルスルホニル誘導体を同様にして製
造し得る。

明らかに、架橋基中のＳがＯである（■）および（■）
に対応する化合物は１図Ｂにおいて（Ｖｈ）の代わりに
２−アミノアルキル−４−チアプリルメチルオキシアル
キルアミンを用いて製造する。

かくして、一般的に０式（ＸＸ）で表わされる化合物は
式（ｖ）で表わされるアミン中間体を式１ Ｌ　ＣＮＨ−ＣＲＲＲ ［式中　Ｌ／は脱離基を表わし、Ａ、Ｒ’、Ｒ’および
Ｒは前記と同意義である。］ で表わされる化合物と反応させることにより製造できる
。Ｌ′としては、製造が容易に進むので、（Ｃ，−Ｃ，
）アルキルチオ、ベンジルチオまたは（Ｃ。

−Ｃ４，）アルケニルメチルチオ基が好ましい。

図Ｂの反応は、水、（Ｃ，−Ｃ，’）アルカノールおよ
びアセトニトリルなどの極性溶媒中で、好ましくは２０
℃からｉｏｏ”ｃ、最も好ましくは４０℃からｓｏ”ｃ
の温度で実施しなければならない。

本発明化合物の別途合成法を図Ｃに示す。本方法に従っ
て、先と同じ所望チアゾール中間体（Ｖ）をｌ／−ビス
（メチルチオ）−２−二トロ（またはアリールスルホニ
ルまたはメチルスルホニル）−エチレンと反応させて、
Ｎ−，２−［（２−アミノアルキル−ｊ−置換または非
置換−ｔ−チアゾリル）メチルチオコニチル−ｌ−アミ
ノ−１−メチルチオ−２−二トロ（またはアリールスル
ホニルまたはメチルスルホニル）−エチレンアミンを生
成する。２が酸素またはメチレンである化合物も同様に
製造される。

［式中、Ｚ　、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ｍおよび
ｎは前記と同意義である。但し　Ｈ／およびＲ２は共に
水素であることはない。］ 図Ｃに従って、メチルメルカプト化合物（■）または（
■）を第１アミンＮＨ，ＣＲＲＲと反応させて目的物質
を得る。例えば、シアノジチオイミド炭酸ジメチルをチ
アゾリルメチルチオアルキルアミンまたは他のチアゾリ
ル側鎖アミン（Ｖ’）と反応させて、Ｎ−２−（２−ア
ミノアルキル−ｊ−置換または非置換−ｑ−チアゾリル
メチルチオ）エチル（またはプロピル）−８−メチル−
Ｎ′−シアノ擬似チオウレア（２が硫黄である（■））
を生成させる。この化合物を第１アミンＭ〜ＣＲＲＲと
再び反応させて目的物質（■）を得る。（■）の如きＡ
がＣトＮＯ，などである化合物を同様に合成８反応させ
て（■）の如きエテンジアミン末端基を有する類似の最
終生成物を得る。

メチルスルフィニル基は優先的にメチルメルカプト基に
置換されるので、（■）から（■）に至る過程において
、４１−ビス（メチルメルカプト）−２−二トロエチレ
ンの代わりにｌ−メチルスルフィニル−／−メチルメル
カプト−ニーニトロエチレンを用いて、同じ中間体（■
）を得ることができる。

上記の方法に従って、ある場合には、　ＳＣＨ，をＯＣ
Ｈ，に置き換えた（■）などの反応物質を用い得る。こ
のメトキシ基は、上記の５−ＣＨ，基の場合と同様にア
ミンＮＨユＲ’Ｒ’Ｒにより置換され得る。例え ｔこ 化合物を反応中間体として用いることができる。

かくして、一般的に６式 ％式％ ｍおよびｎは前記と同意義である。］ で表わされる化合物を式ＮＨ，ＣＲ’Ｒ’Ｒで表わされ
るアミンと反応させて式（ＸＸ）で表わされる化合物を
得ることができる。Ｌ２としては６式ＹＲ″（Ｒ″は低
級アルキル、Ｙは硫黄または酸素を表わす）で表わされ
る基が好ましい。

行うのが望ましい。

上記の式（ｘＸ）の範囲内に含まれるもう７つのタイプ
は、ＡがＹであるチオウレアまたはウレア類である。そ
の製造法の７例を図りに示す。

（以下余白） 図Ｄ ［式中、　Ｒ、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’
、　Ｒり、Ｚ、ｎおよびｍは前記と同意義である。但し
、Ｒ／およびＲ１は共に水素であることはない。］ 図りに従って、出発物質（■）１例えば、チアゾリルメ
チルチオアルキルアミン（Ｚは硫黄）を適イソ’ｉ　７
　＊　−）　Ｒ−ＣＲ’Ｒ’−Ｎ＝Ｃ−Ｏｔｚ　用イテ
対応スる尿素を製造し得る。

一般的に１式（ＸＸ）で表わされる化合物は式（■）で
表わされる化合物と式 ％式％ で表わされる試薬とを反応させることにより製造する。

試薬は１例えばＡがＮＣＮ　、　ＮＳＯ，アリールなど
のときは、カルボジイミドとなり、ＡがＣＨ−Ｎｏ、な
どのときはニトロケテンイミンとなり。

Ａが硫黄のときはイソチオシアネートなる。

本反応は、水、（Ｃ，−Ｃ４Ｌ）アルカノールまたはア
ヤトニトリルなどの極性溶媒中で行うのが好ましい。Ａ
が酸素の場合は０通常アセトニトリル中で行わなければ
ならない。反応温度としては、２θ℃から１００℃の範
囲内が好ましいが、最も好ましいのはａＯ℃からＳＯ℃
である。

化することにより製造する。

最後に、Ｒが（Ｃ，−Ｃ，）アルケニルである本発明化
合物の多くは１図Ｅに示すようにカルボジイミド中間体
を経て容易に合成することができる。

（以下余白） 図Ｅ ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｚ　、　ｎおよびｍ
は前記と同意義である。Ｒ′はＣＮ、Ｃ０（Ｃ，−Ｃ，
）アルキル、ｃｏよ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ｓｏユニ
ーリールまたはＳｏ、ＣＨ３を表わす。但し、アリール
とはフェニル、ハロフェニル、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル
フェニルまたは（Ｃ，−Ｃ４ｔ）アルキルオキノフェニ
ルを表わす。］ 図Ｅに従って、イソチオ尿素（■ａ）［図Ｃの方法また
はそれと同等の方法により製造コを硝酸銀と反応させて
カルボジイミド（ＸＩＩＩ）を製造し、これを第１アミ
ンＮＨ，ＣＲ’Ｒり（Ｃ，−Ｃ，）アルケニルと反応さ
せてＡがＮＣＨなどである本発明化合物（■）を得る。

一般的に９式（ＸＸ）で表わされる化合物は１式［式中
、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’、　Ｚ　、　Ａ　、　ｎおよ
びｍは前記と同意義である。］ で表わされる化合物を式ＮＨ，ＣＲ’Ｒ’　（Ｃ，−Ｃ
，）アルケニルで表わされるアミンと反応させるこトニ
より製造できる。

Ｚがメチレンでｎが４２または３である上式（Ｘｘ）の
化合物は１次の図Ｆに示す方法で製造できる。

ｃ以下余日） 図Ｆ ［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、　ｎおよびｍは前記
と同意義である。］ 図Ｆに従って、ω−（フタルイミド）アルキル−ハロメ
チルケトン（ＸＭ）をジメチルアミノチオアセトアミド
・塩酸塩と反応させてニーアミノアルキル−ｊ−許容置
換−ｑ−ω−（フタルイミド）アルキルチアゾール（Ｘ
Ｍ［）を得る。フタルイミド基をヒドラジン・／水和物
で加水分解により除去すると４１−（ω−アミノアルキ
ル）チアゾール（Ｖｃ）を得る。または、水酸化アルカ
リ金属でアルカリ性加水分解したのち希塩酸で処理する
こともできる。この第１アミン生成物（ＶＣ）を図Ａで
製造される出発物質（Ｖａ）に対応させて図Ｂ　−Ｅに
示した各反応を実施して式（ＸＸ）で２がメチレンであ
る本発明化合物を製造できる。

上記の反応において、チアゾール環の２位に存在スるア
ミノアルキル基は、各工程を通じて、用いた出発物質ｃ
図Ａの（Ｉ））から全く変化せずに保持されていること
がわかる。Ｒ′およびＲ１のどちらか一万または両方が
水素である場合は別法を用いるのが望ましい。例えば　
Ｒ／が水素でＲ２がアルキルである場合は、各反応工程
を通しベンジル保護基を用いてヒドロキシメチル誘導体
（■）を製造し、ペンシル基を接触還元により除去して
第２アミン基ＮＨＲ’を得ることができる。同様に、ベ
ンゾイル基のようなアンル保護基を用いることができ、
Ｃの保護基は、過剰の還元剤を用いｔコ水素化トリエチ
ルホウ素すチウム還元工程中にアルコールに還元して除
去する。同様に、チアゾール環の２位に第１アミノアル
キル基を有するようにする場合ハ、フタルイミド基のよ
うな保護基を利用し得る。この場合は、出発物質（■）
は　Ｒ／およびＲ１が隣接窒素原子と共にフタルイミド
基を形成している化合物とする。この保護基は（エチル
アミンを反応させて側鎖を形成しｔこのち）ヒドラジン
での加水分解による除去を実施するまでは、全合成工程
を通じて保持され得る。図Ａで示した好ましい合成過程
において、チアゾール環の２位に付加した第２アミノア
ルキルに対する保護基は不必要である。

本発明化合物（ＸＸ）の合成に有用である中間体を製造
するための別法として、ジクロロアセトンと置換された
アミノチオアセトアミドの反応で始める方法がある。得
られるｌ−クロロメチルチアゾール（Ｒ／および妃は共
に水素）の用法につ（゛ては図Ａに関連して既に述へた
。以下にこの工程を次の図Ｇに示す。本工程はＲ′およ
び妃が共にＨである本発明化合物を製造するのに特に有
用である。

（以下余白） 図　　Ｇ １ ［式中、　Ｒ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、　）、　０ｍおよび
ｎは前記と同意義を表わす］ 図Ｇにおいて、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ　、
　、　６’Ａ　、　９０　（／１．２）　に記載の方法
に従って、２−フタルイミドアルキルチオアセトアミド
をジクロロアセトンと反応させて２−フタルイミドアル
キル−グークロロメチルチアゾール（ＸＷ）を得る。こ
の中間体を、アミン基を所望の′アミジン′末端を形成
するように置換したシステアミン（またはホモシステア
ミン）誘導体と塩基の存在下に反応させて。

２−フタルイミド−ｌ−チアゾリル誘導体（’ＭＪＪを
得て、これをヒドラジンで加゛水分解して所望の２−ア
ミノアルキルチアゾール誘導体（ＸＸａ　）　（Ｒ’お
よびＲ２が水素のもの）を得ることができる。

図Ｇの第ユニ程は１式 ［式中、Ｌは良好な脱離基を表わし、　Ｒ’　、　＆　
、　Ｒ３゜ビおよびｍは前記と同意義である。］ で表わされる化合物の塩を式 ％式％ ［Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ａおよびｎは前記と同意義である。

］で表わされるチオールと２当量の塩基の存在下に反応
させて式（ＸＸ’＞で表わされる化合物を得ることとし
て表わされる一般的方法の一例を表わしたものである。

Ｌとしては、ハロゲン（好ましくはクロロ）またはエス
テル（例えば、トシルオキシ。

プロシルオキシ、メシルオキシ）などが挙げられる。

上図Ｇには、脱離基（クロロ）がｔ−チアゾールメチル
部分に存りチオールが例えば／−［２−メルカプトエチ
ル（または３−メルカプトプロピル）アミノ置換］−／
−アルキルアミノ−２−ニトロエテンジアミンまたはＮ
−２−メルカプトエチル（または３−メルカプトプロピ
ル）−Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキルグアニジンである場合
を示した。または、下記に示すとおり、脱離基がエテン
ジアミンまたはシアノグアニジン部分に存りチオール基
がそのままの形あるいはチオール前駆基の形でジアルキ
ルアミノアルキルチアゾール部分にあってもよい。

し、　Ｒ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、　ｍ
　、ｎ　、　Ａおよびぴは前記と同意義である。２は硫
黄を表わすｊＬＪとしてクロロまたはブロモが、Ａとし
てＣＨ−Ｎｏ。

が、Ｒとしてチオールが好ましい。

上記の合成の出発物質の１つは、所望のり−クロロ゛メ
チルー２−アミノアルキルチアゾールの塩酸塩または他
の適当な塩（図Ａの製造に関する記述を参照）をチオウ
レアと反応させることにより製造することができる。Ａ
がＣＨ−Ｎｏ、である出発物質はベルギー特許１１ｒ５
９ざ７に記載の方法によりＡがＮ−ＣＮである出発物質
はアメリカ合衆国特許ダθ９３，１，２／記載の方法に
よりそれぞれ製造できる。

本発明は。

（ａ）下記式（■） ［式中　ＨｌおよびＲ１は、それぞれ水素または（Ｃ。

−Ｃ，）アルキルを表わすか、まブこはＲ′および−の
一方がベンジルもしくはベンゾイルを表わしてもよく、
またはＲ′および−が一緒になって隣接窒素原子と共に
、７個または２個のへテロ原子を有するｊ員から７貝の
胞和複素環を形成する。但し。

ｚがメチレンである場合はＲ′およびＲ′が共に水素で
あることはない。

ＲＪは水素または（Ｃ，−Ｃヨ）アルキルを表わす。

２は酸素、硫黄またはメチレンを表わす。

ｎは２が硫黄または酸素であるときはλまたは３を表わ
し、２がメチレンであるときは１２または３を表わす。

ｍは７．２または３を表わす。

ビは水素またはメチルを表わす、］ で表わされるアミンを （ｉｌｌＦｇｄゞ　含 ＬＣＮＨ−ＣＲＲＲ ［式中　Ｌ／は脱離基を表わす。

ＡはＮ−ＣＮ　、Ｎ−Ｎｏ、　、ＣＨ−Ｎｏ、　、硫黄
、酸素、ＮＨ。

Ｎ−（Ｃｔ−ｃａ　）　７　ル４　ルー　Ｎ　Ｓｏｕ　
　７リール、Ｎ−Ｎ−８０２−（Ｃ，Ｃ，’）　７　Ｊ
ｔ／　−１１−ル、　Ｎ−ｃｏ−ＮＨ，、Ｎ−ＪＣＯ−
（Ｃ，−Ｃ；、、　）７　ルキル、Ｎ−Ｃｏ、−（Ｃ’
、−Ｃ，）　フルキル。

ＣＨ−８ｏ、−アリールまたはＣＨ−８ｏ、−（Ｃ、−
Ｃ，）アルキルヲ表わす。ここでアリールはフェニル、
ハロフェニル、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルフェニルまたは
（Ｃ，−Ｃ，）アルキルオキシフェニルを表わす。

Ｒは（Ｃ，−Ｃ，）アルケニルまｔ：は（ｃ、−ｃ、）
アルキニルを表わす。Ｒ′およびＲ９はそれぞれ水素。

メチルまたは工Ｘチルを表わす。但し、　ＣＲ’Ｒ’Ｒ
基中の炭素原子の全数は７より小さい。］で表わされる
化合物、または （ｉｉ）下記式 ％式％ ［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’およびＡは前記と同意義である
］ で表わされる試薬と反応させるか、あるいは（ｂ）下記
式 ［式中　ＬＪは脱離基を表わし、　Ｒ’　、　Ｒ’　、
　Ｒ’　、　Ｒ’　。

Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記と同意義である。］で表わさ
れる化合物を下記式 ％式％ ［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ２は前記と同意義である。］
で表わされるアミンと反応させるか、あるいは（ｅ’）
下記式 ［式中、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、Ｒ’、　Ａ　、　Ｚ
　、　ｍおよびｎは前記と同意義である。］ で表わされる化合物を式 ％式％ ［式中、Ｒは（Ｃ，−Ｃ，）アルケニルを表わし、Ｆｆ
およびＲ５′は前記と同意義である。］で表わされるア
ミンと反応させるか、あるいは（ｄ）下記式 ［式中　ＬＪは良好な脱離基を表わし　Ｈ／　、　ＲＪ
　、　ＲＪ。

妃およびｍは前記と同意義を表わす。］［式中、Ｒ，Ｒ
’、Ｒ９，Ａおよびｎは前記と同意義である］ で表わされるチオールと反応させることからなる式（ｘ
ｘ）で表わされる化合物およびその製薬上許容される塩
を製造する方法を提供する。

上記の構造中、グアニジンおよびエテンジアミン末端化
合物は、最も好ましいと思われる構造式におよびして表
わされる。

Ｋ　　　　　　　　　　　　　　Ｌ ［式中、Ｄは Ｃ式中、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｚ　、　ｍお
よびｎ　Ｉｔ前記と同意義を表わす。）を表わす。

Ｒ、Ｒ’、　Ｒ７，Ｒ’およびＲ９は前記と同意義を表
わす−しかし、当分野で知られているように、におよび
Ｌは存在し得る３つの互変異性体のうちの１つの構造を
表わしているに過ぎない。他の構造は、Ｋ。

ヒ、Ｌ′およびＬ′で表わされる。

［式中・１・Ｒ′・Ｒ′・Ｒ９およびＤは前記と同意義
で、Ｌる。Ｒ＋、ｔＮｏ、、Ｓｏ、−ＣＨ，！？：　は
Ｓｏ、−７’）−ルを表わす。］ 当分野で知られている誹うに、これらの互変異性体は平
衡状態で存在し、Ｒ，Ｒ’、Ｒ７などの置換基に応じて
その置換パターンにおける好ましい形が１つ決まる。ま
た合せて理解されるように、ある構造について特定の互
変異性体だけを記載するのは単に便宜上のためだけであ
り、このように記載された構造式中に全ての互変異性が
包含される。

本発明を以下の実施例により更に例示する。

実施例／ ２−ジメチルアミノメチル−ｑ〜チアゾールカルホン酸
エチルの製造 ジメチルアミノチオアセトアミド・塩酸塩／！Ｊｇ、ブ
ロモピルビン酸エチル２０３　ｆ／およびエタノールｌ
θＯｗｌで調製した反応液を約ｑ時間還流部度まで加熱
し、そののち溶媒を回転式蒸発器で真空除去した。上記
の反応で生成した２−ジメチチルアミノアルキルーｔ−
チアゾールカルボン酸エチル・塩酸塩を含有する残渣を
エーテルと水の混液に溶解し、水層を分取した。エーテ
ル層を同量の水で抽出したのち廃棄した。２つの水層を
合し、エーテルで洗浄してエーテル層を再び廃棄し。

水層を０−　ｊ　’Ｃの範囲内の温度まで冷却した。水
層がリドマス紙で塩基性反応を示すまで固形の炭酸カリ
ウムを加えると２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾ
ールカルボン酸エチルの遊離塩基を含有する油分が分離
した。この油層をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
分取して乾燥した。エーテルを真空下で蒸発除去して、
得られる残渣を段階的（ｇｒａｄｉｅｎｔ　）高速液体
クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製した
。かくして得られる２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チ
アゾールカルボン酸エチルは、以下の物理的性状を有し
ていた。

計算値：　Ｃ、！Ｏ’ｌ！；　；Ｈ，４５９、Ｎ、／３
．０７　ｉＳ、／１Ａ９６ 実験値：　Ｃ，３０７３ｉＨ，６３９，Ｎ、／２ざ９；
Ｓ、ｔｓｏｔｔ ＣＤＣ７１Ｊ中ノ罵スヘクトル（ＴＭＳ内部ｍ準）は以
下の値を示した。δ：１ｌ１３（三重線、３Ｈ）。

ユｔθ（−重線、ＡＨ）、３１７（−重線、２Ｈ）、ダ
ｌ１７（四重線、、２Ｈ）、ざ２θ（−重線。

／Ｈ） 上記の方法に従って、ブロモピルビン酸エチル２０Ａｔ
ＱおよびＮ−メチル−Ｎ−ベンゾイル−チオアセドア２
ドｘｏｚｙをエタノール７００ｍ１に溶かした溶液を約
を時間還流温度まで加熱した。

溶媒を真空下で蒸発除去して、得られる残渣を４４．５
Ｎ塩酸６！；ｍｌに溶解した。酸性の水層をエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を廃棄して、炭酸ナトリウム／
ｌ！；９を水層に加えた。上記の反応で生成した。溶液
に不溶の２−メチルベンゾイルアミノメチル−ｑ−チア
ゾールカルボン酸エチルを分離し、エーテル中に抽出し
た。エーテル抽出物を分取して乾燥した。エーテルを蒸
発させて２−メチルベンゾイルアミノメチル−ｑ−チア
ゾールカルボン酸エチル２０２９を得た。融点：酢酸エ
チルから再結晶するとおよそ／　３１　Ｋ　−／　！；
　３．３”Ｃ。

計算値：　Ｃ，、ｔ９／９；Ｈ，よ３θ；Ｎ、９．２θ
実験値：ＣＪざ９７；Ｈ，ム２ｊｉＮ、よりθＣＤＣｌ
３中の曳スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下の値を示
した。δ：１ｌ１２（三重線、３Ｈ）。

３θ７（−重線、３Ｈ）、ｌＡ’ｌ／（四重線、２Ｈ）
、弘９ざ（−重線、、ＺＨ）、７’ｌθ（見掛は上−重
線、３Ｈ）、１／６（−重線、ＺＨ）実施例２ ２−ジメチルアミノメチル−ｌ−チアゾールメタノール
の製造 ２−ジメチルアミノメチル−ｌ−チアゾールカルボン酸
エチル／Ｑ３ｆを無水テトラヒドロフラン約３３ｍ１に
溶解し、窒素雰囲気中にて約θ°Ｃまで冷却した。水素
化トリエチルホウ素リチウムのＴＨＦ　７モル溶液約１
３θｍｌを、温度をｏ　−ｔ　’ｃの範囲内に保持しな
がら適加した。反応液を約２時間攪拌したのち、温度を
一３°Ｃ〜Ｏ″Ｃの範囲内に保持しながら６Ｎ塩酸３６
−ｗ、ｌを加えた。揮発性成分を回転式蒸発器で真空除
去した。得られた残渣に水を加え、揮発性成分を再び除
去した。水を再び残渣に加え、水性混液を数回エーテル
で抽出しエーテル抽出物を分離して廃棄した。水層を冷
却し、固形の炭酸カリウムを加えて塩基性にした。

得られる水性のアルカリ性溶液を酢酸エチルで抽出した
。塩基性溶液に不溶の２−ジメチルアミノメチルーゲ＝
チアゾールメタノールを分取し、酢酸エチルで数回抽出
した。酢酸エチル抽出物を合し、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄して乾燥した。酢酸エチルを蒸発除去した茶
色の油状残渣約７７ＦＩは上記の反応で生成したニージ
メチルアミノメチル−ｑ−チアゾールメタノールを含み
、これは以下の物理的性状を有していた。

計算値：Ｃ，Ｑざざ／　；Ｈ，７０２：Ｎ、／！；、２
６実験値：　Ｃ，１ｔ１７／　：Ｈ，６，７７：Ｎ、／
！；、ｒ３ＣＤ（Ｊ、中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内
部標準）は以下の値を示した。δ：２．３３（−重線、
４Ｈ’）。

！７ｇ′（−重線、２に’）、４４３２（−重線、ＺＨ
）、μ７２（−重線、２Ｈ’）、７／３（−重線。

／Ｉ（＞。

融点＝１０２℃（Ｏｊ　ｔｏｒｒ、） 上記の方法に従って、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイル−２
−アミノメチルーゲーチアゾールカルボン酸エチル２Ｑ
！；ｆを窒素雰囲気中にて無水ＴＨＦ／　２　！；　ｍ
ｌに溶解した。Ｌ　ｉ　Ｅ　ｔ　Ｊ　ＢＨのＴＨＦ　７
　Ｍ溶液３２θｙｓｌを加えた。（エチルエステル基を
ヒドロキシメチル基に還元し、ベンゾイル基をベンジル
アルコールとして除去し第２アミンとするために。

上記の実施例で用いた以上の過剰量の水素化ホウ素を必
要とした。）反応液を６Ｎ塩酸と水で分解することによ
り上記の方法に従って後処理した。

揮発性成分を除去して得られる残渣は濃厚な油分であり
、これを少量の水と霊−チル６０ｍ１中に採取し、／Ｚ
Ｎ塩酸塩酸１金ｔえて水相を強酸性とした。エーテル層
を分離し、水層を同量のエーテルで更に５回抽出して、
エーテル抽出物を廃棄した。

水層を分取し、水を真空下にて蒸発除去した。酸性残渣
を（冷却下に）５０％水酸化ナトリウム水溶液（乙ｆを
水６ｍｌに溶解）で強塩基性にした。

上記の一連の反応で製造した２−メチルアεツメチル−
ｑ−チアゾールメタノールはアルカリ層に不溶であり分
離した。この化合物を連続抽出器を用いて酢酸エチル中
に採取し、溶媒を除去して。

２−メチルアミノメチル−ｑ−チアゾールメタノールを
含むやや黄褐色の油状残渣１０７ｇを得た。

この化合物を標準的実験技法により２塩酸塩に変換した
。

別法トシて、２−シメチルアεツメチル−ｇ　−チアゾ
ールカルボン酸エチルｘ／＜ｔｙおよび水素化ホウ素ナ
トリウム０３ｆ９をイソプロパツール２０　ｙ／と混合
し１．攪拌しながら還流温度で約２時間攪拌した。反応
液を冷却して、水２ｍｌを注意して加え、続いてｊＮ塩
酸１ｉｓｔを加え、揮発性成分を蒸発除去した。メタノ
ール１０ａｔを加え、この混合液を約１時間還流温度ま
で加熱した。メタノールを蒸発除去し、固体残渣を蒸気
浴中でイソプロパツール／θｍｌに温浸した。イソプロ
パツール溶液をデカントで分取し、固体をイソプロパツ
ール１０ｍ１で再抽出した。イソプロパツール溶液およ
び抽出液を合し、不溶物質を除去するために暖めながら
濾過した。Ｐ液を冷却すると結晶性固体が析出するので
、これを瀘取した。濾過ケークヲイソフロハノールから
再結晶してコージメチルアミノメチルーｑ−チアゾール
メ゛タノール・塩酸塩／、７３ｙを得た。融点：　／３
３−ｔ３ｔｌ″ｃ０計算値：Ｃ，１１０２ざ：Ｈ，乙２
ｒ；Ｃ１，ｔｔ、９９；Ｎ、／３．ｌｔ２ 実験値：　Ｃ，４ｔ０３ｒ；Ｈ，１，，０’１．Ｃ１，
／７２’ｌ。

Ｎ、／３／２ 本実施例の方法で製造したメタノール類は、以下の方法
で対応する塩化チアゾールメチルに容易に変換できる。

２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾールメタノール
・塩Ｍ塩ｌθｊｇをクロロボルム／　３　ｍｌに懸濁し
て、塩化チオニル、Ｌ３θｇを加え、得られた混合液を
還流温度で約、２．７３時間攪拌した。

過剰の塩化チオニルを含む揮発性成分を蒸発除去し、残
渣をクロロホルムに懸濁した。クロロポルムを蒸発除去
し、残渣をメタノール−酢酸エチル溶媒系から再結晶し
て塩化λ−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチ
ル・塩酸塩を得た。磁針算値：　Ｃ，３７０／、Ｈ，！
３２；Ｃ１，３／２／ｉＮ、／Ｑ３３ 実験値：　Ｃ，３７／３；Ｈ，ｉｏｌ、：Ｃ１，３１１
１／；Ｎ、／、２．３＋ 実施例３ ニー（２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチ
ルチオ）エチルアミンの製造 コーンメチルア２ツメチル−ｑ−チアゾールメタノール
／どざ９．２−アミノエタンチオール・塩酸塩（ノステ
アεン・塩酸塩）ｌ２ｇｇおよびｔｌ♂％臭化水素酸水
溶液ｌ乙Ｏｍｌで調製した反応液を約／θ０°Ｃで約７
７時間攪拌した。揮発性成分を回転式蒸発器で真空除去
し、水を加えて揮発性成分を再び蒸発除去した。上記の
反応で生成した２−（２−ジメチルアミノメチル−ｑ−
チアゾリルメチルチオ）エチルアミン・３臭化水素酸塩
を含有する残渣をメタノールに溶解し、エタ／　−ルを
蒸発させ、得られる残渣を再びエタノールに溶解した。

エタノールを蒸発させ１段湿性残渣を得て、これをメタ
ノール−酢酸エチル溶媒系から再結晶した。かくして製
造したλ−（２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン・３臭化水素酸塩は以下の
物理的性状を有していた。

計算値：Ｃ，２Ｑざθ；Ｈ，！２３；Ｂｒ、！；０３６
；Ｎ、ざざ１．；Ｓ、／３！；３ 実験値：　Ｃ，２３，０２：Ｈ，！３／　；Ｂｒ、３０
ｔｌｔ。

Ｎ、ざざθｉｓ、／、ＲＡＯ ＤＭＳＯｄ、中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標準）
は以下の値を示した。δ：　２３３−３．２　（多重線
。

グＨ）、２♂４１（−重線、６Ｈ）、３９２（−重線、
、：ｌＨ）、１Ａ７１Ａ（−重線、　２Ｈ）　、　７２
−７７（巾広、／Ｈ）、’Ｚ９グ（−重線、／１−１）
、７９２（巾広、３Ｈ）、１０２２（巾広、／Ｈ）上記
の第１アミンは、塩化２−ジアルキルアミノアルキル−
ｑ−チアゾリルメチルの酸付加塩をきる。この別法を以
下に示す。

塩化コーンメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチル
・塩酸塩７９２ｇおよびシステア２ン・塩酸塩０９６ｇ
をよく混合し、無水の条件下で約１００°Ｃまで１時間
を要してゆっくり加熱した。

反応液を乙時間、／θｌ〜／１０°Ｃの範囲内に加熱す
ると反応が実質上完了していることかｔｌｃ　［ノリ力
、９！；：　５エタノール−Ｎ１（４，ＯＨ（比重０ざ
ざ）］により分った。この反応液を冷却して、冷溶融物
を極少量の水に溶解し１回転式蒸発器に移して水を除去
した。得られた残渣を固化し、固形物をメタノール−酢
酸エチル溶媒系で再結晶した。

かくして製造した２−（２−ジメチルア２ツメチルーｑ
−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン・塩酸塩の吸湿
性結晶はおよそ７６５〜’７２’Ｃで塩化水素を発生し
て溶けた。

計算値：　Ｃ，３１７２，Ｈ，！；、９／；Ｃ１，３１
２／ｒＮ、／２．３３；Ｓ、／と♂λ 実験値：　Ｃ，３１６３；Ｈ，乙／３；Ｃ１，３１３ｅ
。

Ｎ、／、ｕ２．Ｓ、／ノ乙３ 上記の方法に従って、２−メチルアミノメチル−ｌ−チ
アゾールメタノール・２塩酸塩１０／ｍｍｏｌ　　シス
テアミン・塩酸塩１７３９およびグ♂％臭化水素酸水溶
液／！；ｍｌを約１０θ°ｃ、約７δ時間攪拌した。水
および臭化水素酸を回転式蒸発器で除去し、上記の反応
で生成したコー（２−メチルアミノメチル−ｔ−チアゾ
リルメチルチオ）エチルアミン・３臭化水素酸塩を含有
する残渣を水に溶解して水を蒸発除去した。残渣を再び
水中に採取して水を蒸発除去し、得られる残渣を少量の
水に溶解して炭酸カリウムｊｊｆを水７１厘ｌに溶かし
た溶液を加えた。得られたアルカリ性溶液を蒸発乾固し
、２−（２−メチルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチ
ルチオ）エチルアミンの遊離塩基を含有する残渣をエタ
ノールでスラリー化して、エタイールを分離し蒸発除去
した。残渣をイソプロパツールで２度スラリー化したの
ち、沸騰したイソプロパツールで数回抽出してイソプロ
パ／−ル抽出液を合し瀘過した。イソプロパツールを除
去して黄色の油分を得て、これをクロロボルムに溶解し
て濾過した。Ｐ液からクロロボルムを蒸発させると２−
（２−メチルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ
）エチルアミンを含有する黄色の油分１ｓｑｙを得た。

この化合物は、以下の物理的性状を有していた。

ＣＤＣｌ中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以
下の値を示した。δ：／Ｊ３（重複した一重線。

３Ｈ）、ユ３３（−重線、３Ｈ）、、１６２（三重線、
２Ｈ’ｒ、Ｑｒ６（三重線、、２Ｈ）、３ざ／（−重線
、２Ｈ）、％θ１ｌ（−重線、２Ｈ）、７θｑ（−重線
、／Ｈ） （以下余白） ・、１ 実施例ｔ Ｎ−、ｌ−プロピニル＝Ｎ′−２−（２−ジメチルアミ
ノメチル−グーチアゾリルメチルチオ）エチル−ｇ′−
シアノグアニジンの製造 シアノジチオイミド炭酸ジメチ゛ルｊ、　０７　ｆをエ
タノール３５　ｍｌに溶かした溶液に、２−（２−ジメ
チルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン４’、　ｊ　２　ｆをエタノール！；Ｏｍｌに溶
かした溶液を、約４５時間を要して攪拌下に滴下した。

得られた反応液を更に２０時間攪拌したのち、揮発性成
分を回転式蒸発器で除去した。残渣を、溶離剤としてメ
タノールを次第に多く含むようにした酢酸エチルを用い
た段階的溶出にょるシリカのクロマトグラフィーにかけ
て、上記の反応で生成したＮ−２−（２−ジメチルアミ
ノメチル−弘−チアゾリルメチルチオ）エチル−Ｎ′−
シアノカルバミドチオ酸メチルを含有する分画を得た。

これらの分画を合し、溶媒を回転式蒸発器で除去して残
渣１ｉｒｙを得た。融点二四塩化炭素がら再結晶した場
合、およそ７３；−７７°Ｃ０計算値：Ｃ，ダ３．７’
ｔ；Ｈ，ｉざ／；Ｎ、２／、２３；；Ｓ、２９／９ 実験値：　Ｃ、ｌＩｌ、ｌＩｌ、　ｉＨ、よ７／：Ｎ、
２０．９１；Ｓ、２り／３ 上記のチオエステル７３２Ｆおちび再蒸留し＼たプロパ
ルギルアミン／、　？　、ｒ　ｆを無水メタノール６ｍ
ｌに溶解し、Ｓ圧にした窒素雰囲気中、還流温度で９．
５時間攪拌した。プロパルギルアミノを更に／ｆ加え９
反応液を更に６時間還流した。溶媒および過剰のアミン
を回転式蒸発器で蒸発除去し。

残渣を段階的溶出高圧液体クロマトグラフィー（シリカ
−酢酸エチル−メタノール）により精製した。上記の反
応で生成したＮ−、ｌ−プロピニル−Ｎ’−２−（２−
ジメチルアミノメチル−ｔ−チアゾリルメチルチオ）エ
チル−Ｎ＃−シアノグアニジンを含有することがＴＬＣ
で示された分画を合し。

溶媒を蒸発させてガラス状残渣０．９１．ｆを得た。

Ｒｆ＝０．３３　（シリカ、　ＮＨ，ＯＨ：エタノール
ーｊ：灯　） マス　スペクトル：　ｒｒｖ’ｅ　３３７ＣＤＣ／、中
の曳スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下の値を示した
。δ：、２．３３（−重線、ＡＨ）。

２２ざ（多重線、／Ｈ）、２．７３（三重線、２Ｈ）、
３．ダ３（三重線中の二重線、２Ｈ）、３．７２（−重
線、２Ｈ）、３．ざＯ（−重線、、２Ｈ）、ｌＡθ（多
重線、２Ｈ）、６．３６＜多重線、／Ｈ）。

１、．１．３θ多重線、／Ｈ）、７θｌ（−重線、／Ｈ
）Ｎ−２−（２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリ
ルメチルチオ）エチル−Ｎ′−シアノカルバミドチオ酸
エステルとの反応において、プロパルギルアミンの代わ
りにアリルアミンを用いる事以外は上記の方法に従って
、Ｎ−アリルーコーユー（２−ジメチルアミノメチル−
ｔ−チアゾリルメチルチオ）エチル−Ｉ−シアノグアニ
ジンを製造した。収量：チオエステル乙θθダから０．
２　、ｒ　ｆ０計算値（Ｃ／ＪＨ，２ＪＮ７ＳＪとして
）：Ｃ，！；／、！２ｉＨ，ｕ３：Ｎ、２／Ｊざ実験値
：ｃ、ｓｉ、ざ／；Ｈ，６３７：Ｎ、２／、２♂ＣＤＣ
１ヨ中の曳スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下の値を
示した。δ：２．３６＜−重線、ｊＨ）。

２．７３（三重線、２Ｈ）、３弘３（三重線中の二重線
、２．Ｈ）、３．７！；（−重線、２Ｈ）、３ノ２（−
重線、２Ｈ）、３．９３；（多重線、、２Ｈ）。

Ｊ：３２　（多重線、２Ｈ）、、９２（三重線、／Ｈ）
、ｌ、、／／（三重線、／Ｈ）、Ｊｌ／−１，／（多重
線、／Ｈ）、７１０（−重線、／Ｈ）実施例よ Ｎ−、ｌ−プロピニル−Ｎｊ−２，−（２−ジメチルア
ミノメチル−弘−チアゾリルメチルチオ）エチル−２−
二トロー１／−エテンジアミンの製造実施例３の方法に
よりユージメチルア２ツメチルーｔ−チアゾリルメタノ
ールｊｏｆから製造した２−（２−ジ゛メチルアミノメ
チルーｑ−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン・３　
臭化７［酸塩を水／３０ｍ１に溶解した。ここに炭酸力
１功ム／、Ｚ３ｆを水／３０ｍ１に溶がした溶液を注意
して加工、水を真空下に蒸発除去した。得られたアルカ
リ性残渣をエタノールとイソプロパノールテ磨砕シ、ア
ルカノール類を蒸発除去した。得られた残渣を温イソプ
ロパツールで数回抽出して、無機塩を除去するためにイ
ソプロパツール抽出物を沖過した。Ｐ液から溶媒を蒸発
させて得られる残渣をクロロホルムに溶解し、濾過した
。回転式蒸発器でＰ液からクロロホルムを除去した残渣
は、２−（２−ジメチルアミノメチル−グーチアゾリル
メチルチオ）エチルアミンの遊離塩基を含有していた。

この遊離塩基Ｚ／乙ｇをｑざ°Ｃで水♂ｍｌに溶解し、
Ｎ−（２−プロピニル）アミノ−ｌ−メチルチオ−２−
ニトロエチレンアミン［アメリカ合衆国特許久２θ３，
９０９に記載の方法に従って製造］０．Ｉ２’ｌの攪拌
懸濁液に加えた。添加が終了したのち、この混合液を４
’＃’Ｃで約、２７３時間攪拌した。この水性反応液を
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを抽出物から蒸発させ
て、残渣を高速液体クロマトグラフィー【シリカ、／％
エタノール性ＭζＯＨ）にかけた。ＴＬＣで決定した適
する分画を合し、溶媒を常発除去した。得られた残渣を
酢酸エチルから再結晶させてＮ−、ｌ−プロピニル−Ｎ
−２−（２−ジメチルアミノメチル−リーチアゾリルメ
チルチオエチル−２−二トロー１／−エチレンアミンを
得た。融点二およそ９θ−９２°Ｃ０計算値：Ｃ，ダ７
３θ；Ｈ，３９３；Ｎ、／！７θ；０、りＯθ 実験値：　Ｃ、ｌ／−７！；７　ｉＨ，Ｊ：４？　；Ｎ
、／ｊ７７　；Ｏｌり２７ 実施例６ Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ’−２−［，２−（ダーモ
ルホリヱメチル）−ｑ−−チアゾリルメチルチオ］エチ
ル−２−ニトロ−１／−エテンジアミンの製造 実施例１の方法に従って、ダーモルホリノチオアセトア
εド、塩酸塩をブロモピルビン酸エチルと縮合して２−
（≠−モルホリノメチル）−リーチアゾールカルボン酸
エチルを得た。融点：塩化メチレノ−酢酸エチル溶媒系
から再結晶した場合／２．９−／３０″Ｃ０ 計算値：Ｃ，３；／、！；ダｉ　Ｈ＋乙、２９；Ｎ、１
０９３実験値：Ｃ，３；／、３乙；Ｈ，ｔ、０！；；Ｎ
、７０ｇ！実施例ユの方法に従って、Ｆ記のエステルを
対応するチアゾールメタノールであるλ−（４ｔ−モル
ホリノメチル）−ｑ−チアゾールメタノールに還元した
。このチアゾールメタノールのＣＤＣ７１ヨ中ノＮＭＲ
スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下の値ヲ示した。δ
：２．３３Ｃ多重線、ダＨ＞、３．３！；−３，９０（
−重線と多重線、乙Ｈ）、１Ａ７０（３Ｈ）、７／３（
−重線、／１（） 実施例３の方法によりチアゾールメタノールをシステア
ミン・塩酸塩と反応させて２−Ｃ２−Ｃｔ−モルホリノ
メチル）−弘一チアゾリルメチル、　チオ］エチルアミ
ンを得た。その物理的性状は次のとおりであった。

ＣＤＣｌ３中の曳スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下
の値を示した。δ：／、ざ３（−重線、２Ｈ）。

ユ３−３．ＩＣ多重線、ざＨ）、３μｍ３．９（多重線
と一重線、ｆＨ）、７０３（−電線、／Ｈ）実施例ｊの
方法に従って、２−［２−（’Ｉ−モルホリノメチル）
−ターチアゾリルメチルチオ］エチルアミンをＮ−（，
２−プロピニル）−１−メチルチオ−２−二トロエチレ
ンアミンと反応させてＮ−（４−プロピニル＞−Ｎ’−
２−［，２−（４（−モルホリノメチル）−クーチアゾ
リルメチルチオ］エチル−２−二トロー１／−エテノジ
アミンを得ることができる。

実施例７ Ｎ−アリル−Ｎ′−２−［，２−（／−ピロリジノメチ
ル）−ｑ−チアゾリルメチルチオ］エチル−２−ニトロ
−１／−エテノジアミンの製造／−ピロリジノメチルチ
オアセトアミド・塩酸塩を出発物質として、実施例６と
同じ一連の反応を行い次の様な中間体を得た。

２−（／−ピロリジノ）−Ｑ−チアゾールカルボン酸エ
チル 融点：トルエンー酢酸エチル溶媒系から再結晶させた場
合ざ／−ｇ／、　ｊ　’Ｃ０ ＣＤＣＪ、中の曳スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下
の値を示した。δ／ダθ（三重線、３Ｈ）。

Ａざ２（多重線、　ｌＡＨ）、　１７０　（多重線、ｔ
ＩＨ）。

≠０２Ｃ−重線、、２Ｈ）、弘Ｑｊ（四重線、、２Ｈ）
。

と／７（−重線、／Ｈ） ２−（／−ピロリジノメチル）−ｔ−チアゾールメタノ
ール ＣＤＣｌ、中１１７）ＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標
準）は以下の値を示した。δ：　／、　７７　（多重線
、＋Ｈ）。

２ｇｔ（多重線、弘Ｈ）、Ｊ、９．２（−重線、２Ｈ）
、４４７３（−重線、３Ｈ）、７／！ＦＣ−重線。

／Ｈ） ２−［コー（ｌ−ピロリジノメチル＞−ｔｉ−−チアゾ
リルメチルチオ］エチルアミン・３臭化水素酸塩をイソ
プロパツールで結晶化した。

上記の臭化水素酸塩から得たエチルアミンをＮ−アリル
ーｌ−メチルチオ−２−二トロエチレンアミンと反応さ
せてＮ−アリル−Ｎ’−２−１２−（／−ピロリジノメ
チル）−ｔ−チアゾＩＪ　＃　Ｊ　−Ｆ−ルチオ］エチ
ルー２−ニトロ−１／−エテンジアミ　ンを得すこ。

実施例１ Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ’−，２−［Ｊ−（／−ビ
ペリジノメチル）−ｔ−チアゾリルメチルチ、ｔ］−Ｔ
−チル−２−二トロー／／−エテンジアミンの製造 へ＼迄 実施例乙の一連の反応に従って、／−ピペリジノチオア
セトアミド・塩酸塩から次のような中間体を製造した。

、２．−（／−ピペリジノメチル）−ヶーチアソールカ
ルホン酸エチル 融点：９３−９７°Ｃ０ ＣＤＣ６中のｍスペクトル（ＴＭＳＦ３部標準）は以下
の値を示した。δ：　／、　４（０（三重線、３Ｈ）。

７、！；３＜多重線、乙Ｈ）、、２５３（多重線、すＨ
ン、３．ｆ！；（−重線、２Ｈ）、４４Ｋｊ（四重線。

２Ｈ）、１２．ＯＣ−重線、／Ｈ） ２−（／−ピペリジノメチル）−ターチアゾールメタノ
ール ＣＤＣ７！、中ノＮＭＲスヘクトル（ＴＭＳ内部標準）
は以下の値を示した。δ：　／、　ｊ　３　（多重線、
ＡＨ）。

２ｑ７（多重線、弘Ｈ）、３．７７（−重線、２Ｈ）、
ＩＡ７７（−重線、＞３Ｈ）、７／３Ｃ−重線。

／Ｈ） ２−　［，２−（／−ピペリジノメチル）−ダーチアゾ
リルメチルチオ］エチルアミン・３臭化水素酸塩をイソ
プロパツールから結晶化させた。

ＤＭＳＯｄ、中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標準）
＼洩は以下の値を示した。δ：／、７７（多重線、６ｎ
）、ｚ６−３．１（多重線、ｌＨ）、Ｊ、９７（−重線
、　２Ｈ）　、　１ＡＩｒＯ（−重線、、ｌ、Ｈ）、７
１０（−重線、ｔＨ）、ｒ、ｔ２ｃ巾広、３Ｈ）上記の
塩のから得た第１アミンを実施例乙の方法ｆＮ−（，２
−プロピニル）−７−メチルチオ−２−ニトロエチレン
アミンと反応させてＮ−（２−プロピニル）−Ｎ′−２
−［２−（／−ピペリジノメチル）−ｑ−チアゾリルメ
チルチオ］エチル−２−ニトロ−１／−エテンジアミン
を得ることができる。

実施例９ Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ’−１−［２−（メチルエ
チルアミノメチル）−弘−チアゾリルメチルチオ］エチ
ル−２−ニトロ−にｌ−エテンジアミンの製造 Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノチオアセトアミド・塩
酸塩とブロモピルビン酸エチルを反応させることから始
めて、実施例乙の一連の反応に従って、以下の中間体を
製造した。

２−メチルエチルアミノメチルーダ−チアゾールカルボ
ン酸エチル（非結晶部） ２−メチルエチルアミノメチル−ｔ−チアゾールメタノ
ールのＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標
準）は以下の値を示した。δ：／／θ（三重線、３Ｈ）
、、２．３３（−重線、３Ｈ）、、１３３（四重線、、
ｌＨ）、３！ｒθ（−重線、２Ｈ）。

ｔ７３（−重線、２Ｈ）、６３θ（−重線、ｌＨ）、７
２０（−重線、ｌＨ） ２−＜２−メチルエチルアミノメチル−ｑ−チアゾリル
メチルチオ）エチルアミンのＣＤＣＪ、中のＮＭＲスペ
クトル（ＴＭＳ内部標準）は以下の値を示シタ。δ：／
θＬ！ｒ（三重線、３Ｈ）、／、！；７Ｃ−′：・ 重線、、２Ｈ）、２３Ｊ（−重線、ＪＨ）、２．２−３
．０Ｃ多重線、！；Ｈ）、３．７ｇ（見掛は上−重線。

１１Ｈ）、７θ３（−重線、７Ｈ） 上記の第１アミンをＮ−（２−プロピニル）−７−メチ
ルチオ−２−二トロエチレンアミンと反応させてＮ−（
２−プロピニル）−Ｎ’−２−（２−メチルエチルアミ
ノメチル−ｔ−チアゾリルメチルチオ］エチル−２−二
トロー１１−エテンジアミンを得ることができる。

去１貝ｉ。

Ｎ−３−（２−ジメチルアミノメチル−グーチアゾリル
メチルチオ）プロピル−Ｎ′−アリル−ニーニトロ−１
／−エテンジアミンの製造実施例３の方法に従って、２
−ジメチルアミノメチル−ｔ−チアゾリルメタノール／
θｆ、ホモシステアミン（３−アミノプロパンチオール
）・臭化水素酸塩り２ｆおよび≠す・チ臭化水素酸水溶
液ｌθθｍｌを約６時間、還流温度まで加熱した。

揮発性成分を蒸発除去し、結晶性残渣をイソプロパツー
ルで磨砕してイソプロパツールをデカントで除去した。

この工程を数回繰り返して、結晶性生成物を最後に濾過
して３−（２−ジメチルアミノメチル−グーチアゾリル
メチルチオ）プロピルアし〜３臭化水素酸塩７０ｇを得
た。融点：／７９−／ざ／’Ｃ（吸湿性）。

計算値：Ｃ，２１Ａ乙／　；Ｈ，４４５４ｔ；Ｂｒ、！
９／／　；Ｎ、ざ６／ 実験値：Ｃ，２１Ａｌｌ乙；Ｈ，４４３＆；Ｂｒ、４ｔ
り３／；Ｎ、？３１ 実施例ｊの方法に従って、上記のチアゾリルメチルチオ
プロピルアミンをｌ−アリルアミノ−７−メチルチオ−
２−ニトロエチレンと反応させてＮ−３−＜２−ジメチ
ルア２ツメチルーｑ−チアゾリルメチルチオ）プロピル
−Ｎ′−アリル−ノーニトロ−４ｌ−エテンジアミンを
得ることができる。

実施例１／ Ｎ−２−（２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリル
メチルチオ）エチル−Ｎ′−プロピニル−ｇ′−メチル
スルホニルグアニジンの製造メタンスルホニルイミドジ
チオ炭酸ジメチル７３！；Ｅｌｆおよび、２−（２−ジ
メチルアミノメチル−１−チアゾリルメチルチオ）エチ
ルアミンタフ３岬をエタノール／’ｌｓｌに溶解して常
温で約１ｇ時間攪拌した。揮発性成分を真空下に蒸発除
去して。

Ｎ−２−Ｃ２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリル
メチルチオ）エチル−Ｎ′−メタンスルホニルカルバミ
ドチオ酸メチルを含有するガラス状残渣を得た。その物
理的性状は次のとおりであった。

マス・スヘクトＪＬ７　：　ｍｌｅ　３ざ３　（Ｐ十／
　）Ｒｆ＝０６２　（シリカ、　ＮＨ４ｔＯＨ：エタノ
ール：ｊ：デｊ） ガラス状残渣をメタノール１．ｍｌに溶解し、プロパル
ギルアミン２ｆを加え、この溶液を陽圧にした窒素雰囲
気中で約ｊ時間還流温度にて攪拌した。

プロパルギルアミンを更にｌｆ加え、溶液を更に２時間
還流した。溶媒と過剰のアミンを蒸発除去し、Ｎ−２−
（２−ジメチルアミノメチル−グーチアゾリルメチルチ
オ）エチル−ゴープロピニル−Ｎ′−メチルスルホニル
グアニジンを含有する残渣を段階的溶出法（酢酸エチル
とエタノールによる）を用いたＨＰＬＣで精製した。目
的物質を含有する分画を合し、溶媒を真空除去して、Ｎ
−，１−（２−ジメチルアミノメチル−ターチアゾリル
メチルチオ）エチル＝Ｎ′−プロビニルーダーメチルス
ルホニルグアニジン２００Ｗをガラス状物質トして得た
つその物理的性状は次のとおりであった。

マス・スペクトル：　ｒｒｖ’ｅ　３９θ　（Ｐ＋／）
ＣＤＣＩ、中の曳スペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下
の値を示した。δ：、Ｂ３（−重線、　ＡＨ）　。

２３ｊ（多重線、／Ｈ）、２．７θ（三重線、２Ｈ）、
２９θ（−重線、２Ｈ）、２−９３（−重線。

／Ｈ）、３グθ（三重線中二重線、２Ｈ＞、３．７０（
−重線、、２Ｈ）、ｊ、７ざ（−重線、、２Ｈ）。

３．９ｇ（多重線、　２Ｈ）　、　４−７　（巾広、、
２Ｈ）。

７θｊ（−重線、／Ｈ） 同様にして、Ｎ−（３−メチル−２−プロピニル’）−
Ｎ’−２−＜２−ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリ
ルメチルチオ）エチル−２−二トローＸ／−エテンジア
ミンを製造した。

実施例／２ Ｎ−メタリル−Ｎ′−コーＥ２−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−弘−チアゾリルメチルチオロエチル−２−
ニトロ−７／−エテンジアミンの製ｑ−ジメチルアミノ
ブチロニトリル９ｉ２ｆ　。

ヒｌＪジン／３μ３ノ、トリエチルアミン２３７１゜ｆ
および硫化水素／　／３１で調製した反応液をオートク
レーブ中にて約１６時間、３！ｉ′Ｃで振盪した。この
反応液をオートクレーブから取出し、揮発性成分を真空
下に蒸発除去した。上記の反応で生成したり一ジメチル
ア２ノチオブチルアミドを含有する残渣を沸騰した酢酸
エチル約／ｊｌで温浸した。かくして製造した混液をセ
ルローズ［ハイフｏ−スーパーセル（’ｈｙｆｌｏ　５
ｕｐｅｒｃｅｌ）で沖過した。結晶が析出するまでｐ液
を濃縮した。この結晶を戸数し、酢酸エチルで洗浄して
ｑ−ジメチルアミノチオブチルアミド６０ｇを得た。融
点：約７７°Ｃ０ 計算値：Ｃ，！５’！、２７ｉＨ，りｇｔ　ｉＮ　、　
ｉ’ｐ、ｉｓ実験値：　Ｃ，１Ｉ９０７ｊＨ，７５り；
Ｎ、／１９９ｑ−ジメチルアミノチオブチルアミド／’
Ａ６９をエタノール！；０ｙｔｌに懸濁して冷却した。

ここに。

無水塩化水素３．６５　ｆ／を無水エタノールｊθｍｌ
に溶かした冷溶液を加え、続いてブロモビルピノ酸エチ
ル２／、ｊ９を加えた。得られた反応液を常温で約７時
間攪拌し、還流温度まで更に２２５時間加熱した。揮発
性成分を真空下に蒸発除去し、残と 渣をもジエチルエーテルの混液中に採取した。水層を分
取し１等量のエーテルで数回抽出した。水溶液を再び冷
却し、固体の炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム
を加えて塩基性（ＩＩ）ｌ（−／θ）にした。アルカリ
性水溶液に不溶である２−（３−ンメチルアミノ）プロ
ピル−ｑ−チアゾールカルボン酸エチルを分取し、エー
テル中に抽出した。

エーテル抽出物を合して乾燥し、エーテルを真空下に蒸
発除去してエステル２／ｆを油状物質として得た。この
化合物は以下の物理的性状を有していｔ、：。

薄層クロマトグラフィー（ンリカ、エタノール：アンモ
ニア＝９ｊ：Ｊ’溶媒系）：　Ｒｆ−Ｏグ３ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ７！ヨ−ＴＭＳ　）δ：　／、　Ｑ　６（三重線、
ＪＨ）、２２７（−重線、乙Ｈ）、／ざ〜、２．ｇ（多
重線、約グＨ）、ｊ、、２４ｔ（三重線、２Ｈ）、４４
４〜（四重線、、２Ｈ）、♂、Ｏ≠（−重線、　／Ｈ）
実施例２の方法に従って、２−＜３−ジメチルアミノ）
プロピル−グーチアゾールカルボン酸エチルを水素化ト
リエチルホウ素リチウムで還元してλ−（３−ジメチル
アミノ）プロピル−ｑ−チアゾールメタノールを油状物
質として得た。本化合物は以下の物理的性状を有してい
た。

薄層クロマトグラフィー（シリカ、エタノール：水酸化
アンモニウム−９ｊ：３溶媒系）　：　Ｒｆ＝　ｑ２ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ヨ−ＴＭＳ）δ：、２．１５（−重線
、乙Ｈ）。

７．６２−２．ｊＯ（多重線、約グＨ）、２θ３（三重
線、、２Ｈ）、ｊ、７．ｔ（非常に巾広、約／Ｈ）。

１１を乙ｊ（−重線、２Ｈ）、７θ（−重線、／Ｈ）上
記のり一チアゾールメタノール約２．０ｇをエタノール
に溶解し、ここに無水塩化水素０３６ｇのエタ、−ル溶
液を加えた。壺タノールを蒸発除去して残渣を酢酸エチ
ルで磨砕すると結晶化が起こった。この結晶を戸数しメ
タノールと酢酸エチルの混液から再結晶して２−（３−
ジメチルアミノ）プロピル−ψ−チアゾールメタノール
・塩酸塩を得た。融点：　／２！；−／２７°Ｃ０計算
値：Ｃ１ψｊ６乙ｉ　Ｈ、７２４Ｌ↓Ｎ、Ｉ／ざ３実験
値：Ｃ，グ！３ｇ；Ｈ，ｌ？；Ｎ、／／乙３上記のチア
ゾールメタノール・塩酸塩／、１１３９゜同重量の塩化
チオニルおよびクロロホルム３！；ｍｌで反応液を調製
し、攪拌下に約３．ｊ時間還流温度まで加熱した。揮発
性成分を真空除去し、結晶性残渣を酢酸エチルで磨砕し
た。酢酸エチル懸濁液をｚ濾過し、濾過ケークをメタノ
ールと酢酸エチルの混液から再結晶してｑ−クロロメチ
ル−Ｎ、Ｎ−ツメチル−２−チアゾールプロパンアミン
・塩酸塩を得た。融点：　／　ｔＡ９−　／　３　／’
Ｃ０計算値：ｃ、ｔｌコ３乙；Ｈ、ｔ、３２；Ｃ１，２
，７７を実験値：　Ｃ，ｕ２／／１．乙／１蟇Ｃ１，２
７！；７ｑ−クロロメチル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チ
アゾールプロパンアミン・塩酸塩／、　３　！；　ｆお
よび２−アミノエタンチオール・塩酸塩０．　ｌ、　Ｏ
ｆで調製した反応液を約ｌθ５’Ｃで加熱し、１時間磁
気攪拌器で攪拌した。溶融した反応液を約ｌθｊ″Ｃで
更に６５時間保持したのち冷却して無定形固体を得、こ
れを水に溶解して炭酸カリウムＯ１ｇの水溶液を加えた
。水を蒸発除去して残渣をエタノールで磨砕し、エタノ
ールを蒸発除去した。この磨砕−蒸発の工程をイソプロ
ノでノールで２回繰り返しｔこのち、残渣を沸騰したイ
ソプロノくノールざ露ｌづつで５回抽出した。イソプロ
パツール抽出物を合して濾過し、イソプロパツールを真
空下薯こ蒸発除去して、、２−［２−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−≠−チアゾリルメチルチオ］エチルア
ミン約乙Ｉｌｆをガラス状物質として得た。この化合物
は以下の物理的性状を示した。

薄層クロマトグラフィー（シリカ、エタノール：水酸化
アンモニウム−９ｊ　：　！；　）：　Ｒｆ＝０．２１
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３−ＴＭＳ　）　　δ：ＪＬｏθ（三
重線、２Ｈ）、λψＯ（−重線、乙Ｈ）、／、７！；−
３，ｌｌθ（重複した多重線、／ＱＨ以上）、３．１Ｏ
（−重線。

２Ｈ）、よ７１（巾広、２．ｇＨ）、ｌｈ９θ（−重線
、／Ｈ） 実施例Ｓの方法に従って、、２−［，２−＜３−ジメチ
ルアミノプロピル）−弘一チアゾリルメチルチオ］エチ
ルアミンをＮ−メタリル−７−メチルチオール−ニーニ
トロエチレンアミンと反応させてＮ−メタリル−Ｎ’−
２−ＩＪ　−（３−ジメチルアミノプロピル）−クーチ
アゾリルメチルチオ］エチル−２−二トロー／／−エテ
ンジアミンを得ることができる。

実施例１３ Ｎ−アリル−Ｎ’−２−［２−（２−ジメチルアミノエ
チル）−＜２−チアゾリルメチルチオ］エチル−２−二
トロー／、　／−エテンジアミンの製造Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルシアノアセドアεド２λ≠２゜硫化水素（液体）、２
／ｍおよびトリエチルアミン／ｍｌで反応液を調製して
オートクレーブ中にて約ｊ５°Ｃで約７２時間振盪した
。反応液をオートクレーブから取出し、揮発性成分を蒸
発除去して。

エタノールを残渣に加えると結晶性固体を得た。

固体を濾過し、濾過ケークを冷エタノールで洗浄して３
−アミノ−３−チオキソ−Ｎ、Ｎ−；メチルプロパンア
εド２／ｆを得た。融点：ｉｉｉ−／Ｉｌｌ″００本化
合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３十ＤＭＳＯｄ、　
）は以下の値を示した。δ：３．０７（二重線、１ｓＨ
）、３．ｌ２（−重線、、２Ｈ）、？／（非常に巾広、
／Ｈ） ３−アミノ−３−チオキソ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパン
アミド２ｉｙ、ブロモピルビン酸エチル２１漏ｌおよび
エタノール２０θｍｌで調製した反応液を約／３時間還
流温度まで加熱したのち、エタノールを蒸発除去し、結
晶性固体残渣をエタノールで磨砕して再び濾過した。こ
の粗生成物をエタノールかＩ”、再結晶させて２−ジメ
チルアミノカルボニルメチレン−ｑ−チアゾールカルボ
ン酸エチル・臭化水素酸塩２０．３ｆを得た。融点：お
よそｌ！θ−／３３°Ｃ０本化合物の蘭スペクトルは以
下の値を示した。δ（ＣＤＣ７１，）：　／ダ３（三重
線、３Ｈ）、３１θ（二重線、ＡＨ）、１Ａ４１：５（
四重線。

２Ｈ）、よθ２（−重線、２Ｈ）、ざ３３（−重線、／
Ｈ）、／Ｑ−４（−重゛線、／Ｈ）２−ジメチルアミノ
カルボニルメチレン−グーチアゾールカルボン酸エチル
・臭化水素１１１塩２．０．３！、エタノール５０厘ｌ
および水ｊθｍｌで調製した溶液に、／Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液／２７冨ｌを加え、室温で約２ｑ時間攪拌し
た。エタノールを蒸発除去し、水層をエーテルで抽出し
てエーテルを廃棄した。／ＮＮ塩酸６夕５ 水ｇｏを一晩冷却して２−ジメチルアミノカルボニルメ
チレンーグーチアゾールカルボン酸を含有る も結・品性固体沈澱をＰ取した。濾過ケークを少量の冷
水で洗浄して生成物７ｇ３ｇを得た。融点：／１７−／
♂ｌ″Ｃｏ２ージメチルアミノメチル力ルポニルメチレ
ンーダーチアゾールカルボン酸を母液から更に＋＜ｚθ
ｇ得た。

計算値：Ｃ９′瘍４Ｊ”７ｉＨ１７θ；Ｎ．１３．０１
実験値：Ｃ．＜ＺＩＡ乙θ；Ｈ，４’．７４ｉｈＬ／”
♂７二ージメチルアミノカルボニルメチレンー＜２−チ
アゾールカルボン酸ＩＡ　２１　９　ｆｔ’ｒＩ（Ｆ′
ｊ　Ｏｍｌニｆ１４濁して．窒素雰囲気中に約＃−”Ｃ
で保持した。ボランの／ＭＴＨＦ溶液１０ｍ１を加え．
約ｉｏ″ｃテ３時間攪拌したのち．ｏ”ｃまで冷却し，
メタノール／θｍｌを温石した。この反応液をｉ温で一
晩放置したのち，揮発性成分を真空下に蒸発除去した。

残渣にメタノール２　０　ｍｌおよび６Ｎ塩酸ｌＯ諺ｔ
を加えて．得られる溶液を還流温度まで蒸気浴上で／，
３時間加熱した。メタノールを蒸発除去し．炭酸水素ナ
トリウム’Ａ３ｆを残留水溶液に加えた。

この溶液から水を真空除去し．固体残渣をエタノールで
磨砕してエタノールを蒸発除去した。この磨砕工程をイ
ソプロパツールを用いて２度繰り返したのち，残留固体
を沸騰したイソプロパツールでｑ回抽出した。イソプロ
パツール抽出液を濾過し，イソプロパツールをＰ液から
蒸発除去して２−（２−ジメチルアミノエチル）−１−
チアゾールメタノールを含む油状物質ＩＡ　／　ｆを得
た。これをエタノールを溶離剤とするシリカの高圧液体
クロマトグラフィーで精製して生成物０９ｇを得た。

ソノ境但スヘ’Ｚ　）　ル（　ＣＤＣ　Ｉ　Ｊ　＋　Ｄ
ＭｓＯｄ，　）δ：／．４Ｚ，２（−重線．　、４Ｈ　
）　、Ｚ７−３．’ｌ　（重複した三重線。

μＨ）、４１ｊ（−重線．２Ｈ）、ｌＡ！（巾広。

／Ｈより大）、７０θ（−重線，／Ｈ）実施例２の方法
に従って．　２　−　（　２−ジメチルアミノエチル）
−リーチアゾールメタノールを塩化チオニルで塩化．２
−（、２−ジメチルアミノエチル）−＋ーチアゾールメ
チル・塩酸塩に変換した。

更に．実施例３の方法に従って．この塩化物の塩酸塩を
システアミン・塩酸塩と反応させて２−１２−（２−ジ
メチルアミノエチル）−１−チアゾリルメチルチオ］エ
チルアミンを得た。今度はこの化合物を，実施例乙の方
法に従って，Ｎ−アリル−Ｎ′−ニー［ニー（２−ジメ
チルアミノエチル）−μｍチアゾリルメチルチオ］エチ
ル−２−二トロー１／−エテンジアミンに変換すること
ができる。

実施例／ｇ ／−アリル−／−１２−（２−ジメチルアミノメチル−
ｑ−チアゾリルメチルチオ）エチルヨー２−二トロー１
１ーエテンジアミンの製造／−１２−Ｃ２−ジメチルア
ミノメチル−ｔ−チアゾリルメチルチオ）エチルコアミ
ノ−ｌ−メチルチオ−２−ニトロエチレン６９６岬，ア
リルアミン２３θ岬およびエタノール３ｍｌで調製した
反応液を室温で約１７時間攪拌し、揮発性成分を蒸発除
去した。得られた残渣をエタノールから結晶化し、エタ
ノールを蒸発除去した。結晶性残渣を酢酸エチルから再
結晶させてｌ−アリル−／’　−Ｃ２−（２−ジメチル
アミノメチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ）エチルロー
２−二トローｌ／−エテンジアミン６３０Ｗｇを得た。

融点：９４１：、５−９ｔ、３″Ｃ０酢酸エチルから再
び再結晶させて／−アリル−ｔ−１ｊ−（２−ジメチル
アミンメチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ）エチルコー
２−二トロー／／−エテンジアミンを得た。融点９ｉ３
９７ｊ’Ｃ。

計算値：Ｃ４’７θμ；Ｈ１６ψ９．Ｎ、／９．３９；
０．１．９３ 実験値：Ｃ１婦、Ｊ７ｉＨ，Ａダ７：Ｎ、／り３０；０
、り／／ 以下に参考例を示す。　　９ 参考例１ モルホリノチオアセトアミド トリエチルアミン、ピリジンを各々２０３ｍ１づとモル
ホリノアセトニトリル６３ｇで調製した反応液に、加熱
攪拌下に約２．５′時間硫化水素を通気した。常温で一
晩攪拌を続け、翌日、加熱攪拌下に硫化水素を更に７５
時間通じた。この時点で溶媒を真空蒸発させ、残渣をエ
ーテルで磨砕した。

エーテルを廃棄して残渣をエタノールに溶解し。

結晶性モルホリノチオアセトアミドを沈澱させて戸数し
た。枦液をアルコール性塩化水素で処理してモルホリノ
チオアセトアミド・塩酸塩を得た。

融点＝６グーざ０°Ｃの範囲内。Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　、
　７２゜２１θ娯ｌ灯Ｏ）び照。− モルホリノアセトニトリルの代りにピペリジノアセトニ
トリルを用いる事以外は上記の方法に従って、ピペリジ
ノチオアセトアミド・塩酸塩を製参照。

収量：出発物質ピペリジノアセトニトリル６２ｆから３
！；ｆ。

ピロリジノアセトニトリルｌθθｆを用いて上記の方法
に従って、ピロリジノチオア老ドアミド。

塩酸塩（新規）６ざｔｔｙを得た。融点：およそ／９３
−／９７°Ｃ０ 計算値：　Ｃ，３９，ｆｌｆ、Ｈ、７２３、Ｎ、　／ｊ
、３０　ｉＳ、Ｉ７７μ 実験値：Ｃ，３りｇ４ｉＨ，Ａ、９９ｉＮ、／１７６ｉ
Ｓ、Ｉ７Ｊダ メチルエチルアミノアセトニトリルｕｅｐｙ、トリエチ
ルアミン２００ｄおよびベンゼン２００　ｙｒｌを用い
る事以外は上記の方法に従って、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミノチオアセトアミド・塩酸塩（新規）を得た。融
点：ｌ／！；−／／７°ｃ０式（ＸＸ）で表わされる化
合物は強力な可愛容体拮抗薬であるので抗潰瘍剤となる
。哺乳動物におけるＨユ受容体と胃液分泌との関係につ
いては。

Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｎａｔｕｒｅ　、　、
Ｚ３１ｒ　、　３♂３（／９７２）　に記載されている
。

Ｈ２受容体阻害活性は以下の様にして測定した。

実験は始める２４を時間前、雌の白ねずみをエストロン
で処理した。ねずみを殺し、子宮角（ｕｔｅｒｉｎｅｈ
ｏｒｎｓ　）　　を取り出して常温でド・ジャロン（Ｄ
ｅＪａｌｏｎ　）　　の溶液を入れた摘出臓器浴中に保
った。

平衝化した後、子宮帯（ｕｔｅｒｉｎｅ　５ｔｒｉｐｓ
　）を塩化カリウム水溶液（ｊ；　□ｒｒｒｎｏｌ　）
にさらすと持続的収縮をひきおこす。子宮がその様な収
縮をおこした場合はヒスタミンによりその用量に依存し
て可愛容体を介した弛緩が引きおこされる。ヒスタミン
に対する標準の用量−反応曲線を各組織について作製す
る。標準の用量−反応曲線を得た後ヒスタミンを完全に
洗い流し、拮抗薬（本発明化合物）をそれぞれ３０分間
１０’モル濃度で加えた。そこで、拮抗薬の存在下で塩
化カリウム水溶液により起こる子宮帯の収縮を測定して
、ヒスタミンに対するもう１つの用量−反応曲線を得る
。競合的拮抗薬の存在下でのヒスタミンに対する用量−
反応曲線は、標準曲線に比し最大値を低下させることな
く右側へ平行移動したものとなる。用量率（ｄｏｓｅｒ
ａｔｉｏ　）　（ＤＲ）　　は、拮抗薬の各濃度につい
て次式により求められる。

拮抗薬に対する解離定数（ＫＢ）は次式によって用量率
から求められる。

（拮抗薬の濃度） （ＤＲ−／） シメチジンは内部標準として用いられる。

上記の測定法をＮ−（２−プロピニル）−Ｎ’−２−（
２−ジメチルアミノメチル−弘−チアゾリルメチルチオ
）エチル−２−ニトロ−１１−エテンジアミンについて
実施したところ１本化合物のＰＡ−２（−１ｏｇ　Ｋ、
３　）はｔ、７３であり、Ｈλ受容体に対してシメチジ
ンの約３．６３倍も高い親和性を示した。本発明の他の
化合物、Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ’−２−（２−ジ
メチルアεツメチルーｑ−チアゾリルメチルチオ）エチ
ル−イーシアノグアニジンのＰＡ４は６．ｏであった。

もう１つのＨユ受容体阻害活性の測定には９分離したウ
シガエルの胃粘膜を用いる［ＷＢｒｒｉｃｋ　ａｎｄＬ
ｉｎ　、　Ｃｏｒｒｒｎｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　
Ｃｈｅｍ、　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒ−
ｍａｃｏｌＯｇｙ　、　／３　、　／　’Ｉり（／９７
４）参照］。この測定方法は以下の通りである。

ウンガエル（Ｒａｎａ　ｃａｔｅｓｂｅｉａｎａ　）の
胃粘膜を胃の筋肉系から分離してルーサイト（Ｉｕｃｉ
　ｔｅ　）製の一組のＵｓｓｉｎｇチェンバーの間に置
く。チェンバーをカエルのリンガ−液で満たし、粘膜の
漿膜側にヒスタミンを最終濃度がｔ　Ｏｊ　（モル濃度
）になる様に添加して酸分泌を８起する。酸の排出量は
自動的にｐ）Ｉ　４ｔｓに対して滴定される。ヒスタミ
ン（Ｈｆ拮抗薬の、それぞれの濃度において最大阻害を
記録する。用量−反応曲線がら、薬のＥＤ、ｏを計算す
る。新規な拮抗薬缶々の相対的強度は、シメチジンのＦ
Ｄ、、を被検薬の釦、。で割って算出する。Ｎ−（２−
プロピニル）−Ｎ′−２−（２−ジメチルアミノメチル
ーダ−チアゾリルメチルチオ）エチル−２−ニトロ−１
／−エテンジアミンの相対的強度は、シメチジン／、θ
に対して乙／７であった。

酸分泌に対する諸々の薬の抗分泌作用を生体内系で測定
するには、迷走神経に支配されている胃屡と迷走神経を
除神経したバイテンバイン小胃（Ｈｅ１ｄｅｎｈａｉｎ
　ｐｏｕｃｈ　）を有する胃膚犬を利用する。

この方法では、ヒスタミンを静脈注射すれば安定した胃
液分泌が起る。本テストにおいては、抗分泌薬は静脈注
射により３０分を要して注入するかまたは胃廖からでる
胃液分泌物を集める７５分前に経口的に与える。Ｎ−（
２−プロピニル）−Ｎ′−２−＜２−ジメチルアミノメ
チル−弘−チアゾリルメチルチオ）エチル−２−二トロ
ー１／−エテンジアミンのＥＤよ。（ｉｖ）は、シメチ
ジンの値よりも７倍も小さい０．０６ｇｐｍｏｌ　ｅ／
ｋｑ／　３０分間であった。

本発明化合物を抗分泌作用薬として利用する際には、非
経口投与または経口投与が用いられる。

本発明の１つの側面は、活性成分として式（ＸＸ）で表
オ）される化合物またはその製薬上許容される塩を１つ
以上の製薬上許容される担体または賦形剤と共に含有す
る医薬組成物を得ることである。

カプセルまたは錠剤などの経口的に許容される製剤は好
ましい投与形態である。経口用剤に関しては８本発明化
合物の遊離塩基またはその製薬上許容される塩の適量を
７つまたはそれ以上の汎用される賦形剤１例えばデンプ
ン等と混合し、活性成分を通常１００−ＩＩｏｏＷづつ
含む様に、セラチンカプセルに入れるか錠剤に圧搾する
。錠剤の場合、１錠より少量か数分の一量を使用する場
合は。

割線をつけるとよい。静脈注射による非経口投与用とし
ては、塩の等張溶液が好ましく用いられるが、可溶性遊
離塩基も等張溶液にするのに有効である。

７日に３〜ｑ回、およそ１０θ〜／３０Ｗを経口投与す
れば、潰瘍患者における酸分泌を調整し。

かくして潰瘍の症状を軽減するのには充分である。

しかし一般的に本発明化合物はヒトに対して経口的に一
日用量３θ０−１０θ岬の範囲内で投与する。もつと頻
繁に少量ずつを与えるのもよい。経口用量の好ましい範
囲は、＠乳類の体重あたり。

およそｊ〜／θＩＩＩＦ　／　ｋｇ　／日であるが、ｊ
〜２０ダ／に９／日の用量範囲を用いるとよい。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式○■） 〔式中　Ｈ／およびビは、そｎぞれ水素ま１こは（Ｃ７
   −Ｃ７）アルキルを表わすか、ま１こはＲ′およびＲ２
   の一方がベンジルもしくはベンゾイルを表わしてもよく
   、ま１こはＲ′およびＲ２が一緒になって隣接窒素原子
   と共に、７個または２個のへテロ原子を有するｊ員から
   ７員の飽和複素環を形成する。但し。 Ｚかメチレンである場合はＲ′および−が共に７１であ
   ることはない。 Ｒ３は水素または（Ｃ，−Ｃヨ）アルキルを表わす。 Ｚは酸素、硫黄まｔこはメチレンを表わす。 ｎは２が硫黄ま１こは酸素であるときは２まｔこは３を
   表わし、２がメチレンであるときは１２または３を表わ
   す。 ｍはｚ２ま１こは３を表わす。 Ｒ６は水素またはメチルを表わす。 ＡはＮ−ＣＮ　、Ｎ−Ｎｏ、、ＣＨ−Ｎｏ、、硫黄、酸
   素、ＮＨ。 Ｎ−（Ｃ−Ｃ）アルキル、Ｎ−８ｏ、−アリール、Ｎ−
   ／４’ ＳＯ−（Ｃ−Ｃ）アルキル、Ｎ−Ｃ０−ＮＨ，、Ｎ−Ｃ
   ０−Ｊ　　　　　／４Ｚ （Ｃ−Ｃ１アルキル、　Ｎ−Ｃ０，−（Ｃ，、−Ｃ４ｔ
   ）アルキル。 ｌ　　　μ ＣＨ−８ｏ−アリールまたはＣＨ−８ｏ、−（Ｃ、イし
   ）アルキλ ルを表わす。ここでアリールはフェニル、ハロフェニル
   、（Ｃ−（ｌアルキルフェニルま１こは（Ｃ，−／４（ Ｃ，）アルキルオキシフェニルを表わす。 Ｒは（Ｃ−Ｃ）アルケニルま１こは（Ｃ，−ζ）アルキ
   ＋２　　　ｇ ニルを表わす。ｌおよびＲ２はそｎぞれ水素、メチルま
   たはエチルを表わす。但し、　ＣＲ’Ｒ９Ｒ基中の炭素
   原子の全数は７より小さい。〕 で表わされるチアゾール誘導体およびその製薬上許容さ
   れる塩。
2. （２）Ｚが硫黄を、ｎが２を表わす特許請求の範囲（１
   ）記載の化合物。
3. （３）ＡがＣＨ−Ｎｏ、２．Ｎ−ＣＮま１こはＮ−８Ｏ
   ２−ｃｃ／−Ｃ４ｔ）アルキルである特許請求の範囲（
   １）または（２）記載の化合物。
4. （４）　　Ｒ３が水素で、　−（ＣＨＲ’）　−ＮＲ’
   Ｒ’基がジメチルアミノメチルである特許請求の範囲＋
   １１　、　（２１ま１こは（８）記載の化合物。
5. （５）Ｒがエチニルで、Ｒ′およびＲ２が共に水素であ
   る特許請求の範囲（１１、（２）　、　（８）まｔコは
   （４）記載の化合物。
6. （６）Ｎ−（，２−プロピニル）　−Ｎ’−２−（２−
   ジメチルアミノメチル−ｑ−チアゾリルメチルチオ）エ
   チル−２−ニトロ−１／−エテンジアミンである特許請
   求の範囲＋１１　、　（２１、（８）　、　（４）また
   は（５）記載の化合物。
7. （７）Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ’−２−（２−ジメ
   チルアミノメチルーダ−チアゾリルメチルチオ）エチル
   −Ｎ〃−シアノグアニジンである特許請求の範囲（１＋
   　、　（２）　、　（８）　、　（４）または（５）記
   載の化合物。
8. （８）活性成分として式（ＸＸ）で表わされるチアゾー
   ル誘導体またはその製薬上許容される塩を。 ７種またはそれ以上の製薬上許容される担体まｔコは賦
   形剤と共に含有する医薬用組成物。 〔式中、Ｒ／およびＲ２は、それぞれ水素または（Ｃ。 −Ｃ４，）アルキルを表わすか、ま１こはＲ′および−
   の一方がベンジルもしくはベンゾイルを表わしてもよく
   、ま１こはＲ′およびＲ２が一緒になって隣接窒素原子
   と共に、７個または２個のへテロ原子を有するｊ員から
   ７員の飽和複素環を形成する。但し。 ２がメチレノである場合はＲ′およびだが共に水素であ
   ることはない。 ＲＪは水素または（Ｃ，−Ｃ３）アルキルを表わす。 Ｚは酸素、硫黄またはメチレンを表わす。 ｎｌ、ｔｚが硫黄ま１こは酸素であるときは２または３
   を表わし、２がメチレンであるときは４２または３を表
   わす。 ｍは１２まｔこは３を表わす。 Ｒ′は水素まｔこはメチルを表わす。 ＡはＮ−ＣＮ　、　Ｎ−Ｎｏ、　、　ＣＨ−Ｎｏ、　、
   硫黄、酸素、ＮＨ。 Ｎ−（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、　Ｎ−８Ｏ，−アリール
   、Ｎ−８Ｏ−（Ｃ−Ｃ）アルキル、　Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ，
   、Ｎ−Ｃ０−＋２１４ｔ （Ｃ，−Ｃ，）アルキル、　Ｎ−Ｃｏ、−（Ｃ，−Ｃ，
   ）アルキル。 ＣＨ−８Ｏ−７’Ｊ　−ルマｆ：　ｉ、ｆ　ＣＨ−８ｏ
   、−（Ｃ，−Ｃ，）７　Ｊｌ／＄λ ルを表オ）す。ここでアリールはフェニル、ハロフェニ
   ル、（Ｃ−Ｃ）アルキルフェニルまｔこは（Ｃ。 ／＆ −Ｃ，）アルキルオキシフェニルを表ワス。 Ｒは（Ｃ，−〜）アルケニルまｔ、：は（Ｃ，−Ｃ，）
   アルキニルを表わす。ビおよびＲ９はそれぞれ水素。 メチルま１こはエチルを表わす。但し、ＣＲＲＲ基中の
   炭素原子の全数は７より小さい。〕（９）　　（ａ）下
   記式（’１ 〔式中　Ｒ／およびＰは、それぞれ水素ま１こは（Ｃ。 、、−Ｃ４，）アルキルを表わすか、ま１こはＲ′およ
   び−の一方がベンジルも１７＜はベンゾイルを表わして
   もよく、ま１こはＲ′およびＲ′が一緒になって隣接窒
   素原子と共に、７個または２個のへテロ原子を有するｊ
   員から７員の飽和複素環を形成する。但し。 ２がメチレノである場合はＲ′およびＲ２が共に水素で
   あることはない。 Ｒ３は水素または（Ｃ，−Ｃ，）アルキルを表わす。 ２は酸素、硫黄ま１こはメチレンを表わす。 ＤはＺが硫黄または酸素であるときは２ま１こは３を表
   わし、Ｚがメチレノであるときはに２または３を表わす
   。 ｍは１２または３を表わす。 Ｒ５は水素またはメチルを表わす。〕 で表わされるアミンを 〔式中、Ｌ′は脱離基を表わす。 ＡはＮ−ＣＮ、　Ｎ擢０．　、　ＣＨ−Ｎｏ、　、硫黄
   、酸素、了■。 Ｎ−（Ｃ−Ｃ）アルキル、　Ｎ−８ｏ２−アリール、Ｎ
   −４ｔ ＳＯ，−（Ｃ，−Ｃ，）７　Ｊｌ／キＪＬ／　、　Ｎ−
   Ｃｏ−ＮＨ，、Ｎ−Ｃ（）−（Ｃ−Ｃ）アルキル、Ｎ−
   ｃＯよ−（Ｃ７−Ｃ４ｔ）アルキル。 ／　　　１ ＣＨ−８ｏ−アリールまたはＣＨ−８ｏ、−（Ｃ，−Ｃ
   −アルキλ ルを表わす。ここで、アリールはフェニル、ハロフェニ
   ル、（Ｃ−Ｃ）アルキルフェニルまたは（Ｃ７／４ｌ −Ｃ７）アルキルオキシフェニルを表わす。 Ｒは（Ｃ，−Ｃ，”ｌアルケニルまたは（Ｃ，−（？、
   ）アルキニルを表わす。ビおよびＲ９はそれぞれ水素、
   メチルまｔこはエチルを表わす。但し、　ＣＲＲＲ基中
   の炭素原子の全数は７より小さい。〕 で表わされる化合物、ま１こは （ｉｉ）下記式 ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＡは前記と同意義である〕 で表わされる試薬と反応させるか、あるいはＣ式中、　
   Ｉ、２ハ脱ｍ基ｔｔ表ｂ　Ｌ／　、　Ｈ／ｌＲＪ、ＲＪ
   、Ｒ′、Ａ、Ｚ　。 ｍおよびｎは前記と同意義である。〕 で表わされる化合物を下記式 ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記と同意義である。〕
   で表わさｎるアミンと反応させるか、あるいは（ｅ）下
   記式 〔式中、　Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ’　、Ｒ’、　Ａ　、　Ｚ
   　、　ｍおよびｎは前記と同意義である。〕 で表わされる化合物を式 よびＲ２は前記と同意義である。〕 で表わされるアミンと反応させるか、あるいは（ｄ）下
   記式 〔式中　ｔ、Ｊは良好な脱離基を表わし　Ｒ／　、ＲＪ
   、妃ｙｔｊおよびｍは前記と同意義を表わす。〕 で表わされる化合物の塩を式 〔式中、　Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ａおよびｎは前記と同意義
   である〕 で表わさｒしるチオールと反応させることからなる〔式
   中、　Ｒ、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒり
   、Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記と同意義である。〕 で表わさｎるチアゾール誘導体およびその製薬上許容さ
   れる塩の製造方法。