JPH0351708B2 - - Google Patents

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JPH0351708B2
JPH0351708B2 JP54050749A JP5074979A JPH0351708B2 JP H0351708 B2 JPH0351708 B2 JP H0351708B2 JP 54050749 A JP54050749 A JP 54050749A JP 5074979 A JP5074979 A JP 5074979A JP H0351708 B2 JPH0351708 B2 JP H0351708B2
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JP
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methyl
alkyl
diamine
triazole
phenoxy
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JP54050749A
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JPS54160391A (en
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Watoson Kurizeroo Jon
Buratsudoshoo Jon
Uiruson Makufuaarein Matsukinon Jon
Jon Puraisu Barii
Maachin Sumisu Maikeru
Buruusu Jatsudo Dankan
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication of JPH0351708B2 publication Critical patent/JPH0351708B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明はヒスタミンリセプタヌに䜜甚を有する
新芏耇玠環誘導䜓類、それらの補造方法、それら
を含有する医薬組成物及び治療にそれらの䜿甚に
関する。 H2−拮抗䜜甚剀ずしお有効な掻性を有するあ
る皮の新芏耇玠環誘導䜓が今や芋出された。 これらの化合物は以䞋により詳しく述べられお
いるが、たずえば胃酞の分泌がヒスタミンリセプ
タヌを通じお刺戟される時に胃酞の分泌の仰制を
瀺すAsh及びSchildBrit.J.Pharmacol.
Chemather196627 427参照。このように
䜜甚するこれらの化合物の胜力はりレタンの代り
に麻酔剀ずしおナトリりムペントバルビトヌンの
䜿甚50mgKgにより修正されたドむツ特蚱公
開第2734070号に蚘茉された方法を䜿甚しお拡げ
られたラツトの胃においお、及びブラツク等によ
りNature誌236 3851972に蚘述された方法を
䜿甚しおハむデンハむンポヌチをずり぀けた意識
のある犬においお蚌明するこずができる。さらに
又、これらの化合物は分離されたモルモツトの右
心房の収瞮頻床に察するヒスタミンの䜜甚に拮抗
するが、しかしむヌリセプタヌを通じお仲介さ
れる分離した胃腞平滑筋のヒスタミン誘導収瞮を
倉曎しない。本発明に埓うある皮の化合物は䜜甚
の長い持続時間ずいう利点を有する。 ヒスタミンH2−ブロツキング掻性を有する化
合物は胃酞の、こずに胃及びペプシンのかい瘍に
おける過分泌のある状態の治療に、倖科的凊眮の
予防的手段ずしお、たたヒスタミンが知られた仲
介䜓であるアレルギヌ性及び炎症の状態の治療に
䜿甚するこずができる。このように、それらの化
合物はたずえば単独で、又は他の掻性成分ず組合
せお皮膚のアレルギヌ性及び炎症の状態の治療に
䜿甚するこずができる。 本発明は特蚱請求の範囲に蚘茉されたずころを
芁旚ずするが、以䞋においおは関連事項をも含め
お本発明を説明するものずする。 本発明は䞋蚘䞀般匏の化合物及びその生
理孊䞊蚱容可胜な塩、氎和物及びビオプレカヌサ
ヌを提䟛する。 匏䞭、R1ずR2は同䞀でも異぀おもよく、各々、
氎玠、C1-10アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルアルキル、トリフルオロ
アルキル、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ゞアルキルアミノ又はシ
クロアルキルにより眮換されたアルキルを衚わ
し、あるいは、R1ずR2ずはそれらが結合される
窒玠原子ず䞀緒に−10員の脂環匏耇玠環これ
は飜和されおもよく、又は少なくずも䞀぀の二重
結合を含有するこずができ、未眮換でもよく、あ
るいは䞀皮又はそれ以䞊のC1-3アルキル基たずえ
ばメチル基、又はヒドロキシ基により眮換されお
もよく、およびたたは別のヘテロ原子、たずえ
ば酞玠又はむオりを含有するこずもできるを圢
成するこずができ、 Alkは−炭玠原子奜たしくは−炭玠原
子の盎鎖又は分枝のアルキレン鎖を衚わし、 は分子の残りぞの加入が−及び−䜍での
結合を通ずるフラン又はチオプン環を衚わし、
このフラン環は堎合により基
【匏】に 隣接するさらなる眮換基R7を保有し、あるいは
は分子の残りぞの加入が−及び−䜍もしく
は−及び−䜍での結合を通ずるベンれル環を
衚わし、 R7はハロゲンを衚わすか、あるいはヒドロキ
シ又はC1-4アルコキシにより眮換されおもよい
C1-4アルキルを衚わし、 は−CH2−、
【匏】匏䞭、R6は氎玠又は メチルを衚わす、−−又は−−を衚わし、 は、又はを衚わし、 は、又はを衚わし、 R3は氎玠アルキル、アルケニル、アルアルキ
ル、少なくずも二぀の炭玠原子を有するヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル又はアリヌルを
衚わし、そしお R4ずR5ずは同䞀でも異぀おもよく、各々、氎
玠、アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシに
より眮換されたアルキル、アルケニル、アルアル
キル又はヘテロアルキルを衚わすか、あるいはは
R4ずR5ずはそれらが結合される窒玠原子ず䞀緒
に別のヘテロ原子たずえば酞玠又は基
【匏】を含有するこずができる−員の飜和 耇玠環を圢成するか、あるいはR4ずR5ずは䞀緒
にな぀お基CR8R9匏䞭、R8はアリヌル又はヘ
テロアリヌルを衚わし、そしおR9は氎玠又はア
ルキルを衚わすを衚わしうる。 奜たしくは、が酞玠原子又は
【匏】を衚わ し、そしおがである時に、はただベンれン
環を衚わす。 基ずしお又は基の䞀郚ずしおは甚語“アルキ
ル”はその基が盎鎖又は分枝鎖であるこず、そし
お断りがなければ奜たしくは−炭玠原子そし
お特に−炭玠原子たずえばメチル又ぱチ
ルを有するこずを意味し、たた甚語“アルケニ
ル”及び“アルキニル”はその基が奜たしくは
−炭玠原子を有するこずを意味する。 甚語“シクロアルキル”はその基が−炭玠
原子を有するこずを意味する。基又又は基の䞀郚
ずしお甚語“アリヌル”はプニル、又は眮換フ
゚ニル、たずえば䞀぀又はそれ以䞊のC1-3アルキ
ル又はC1-3アルコキシ基又はハロゲン原子で眮換
されたプニルを意味する。基又は基の䞀郚ずし
お甚語“ヘテロアリヌル”はピリゞル又は眮換ピ
リゞルたずえば䞀぀又はそれ以䞊のC1-3アルキ
ル基により眮換されたピリゞルを意味する。 䞀面によれば本発明は匏の化合物及びそ
の生理孊䞊蚱容可胜な塩、氎和物及及びビオプレ
カヌサヌを提䟛する。 匏䞭、R1ずR2ずは同䞀でも異぀おもよく、
各々、氎玠、C1-6アルキル、シクロアルキル、
C3-6アルケニル、アルアルキルあるいはアルコキ
シ、アルキルアミノ又はゞアルキルアミノにより
眮換されたC1-6アルキルを衚わし、あるいはR1
ずR2ずはそれが結合される窒玠ず䞀緒に、酞玠
を含有しおもよい−10員の脂環匏ヘテロ環を圢
成し、 Alkは−炭玠原子の盎鎖又は分枝アルキレ
ン鎖を衚わし、 は分子の残りぞの加入が−及び−䜍での
結合を通ずるフラン又はチオプンを衚わし、こ
のフラン環は基R1R2N−Alk−に隣接するさらな
る眮換基R7を堎合により保有するか、あるいは
は分子の残りぞの加入が−及び−䜍での結
合を通ずるベンれン環を衚わし、 R7はヒドロキシ又はC1-4アルコキシにより眮
換されおもよいC1-4アルキルを衚わし、 は−CH2−、−−又は−−を衚わし、 は、又はを衚わし、 は、又はを衚わし、 R3は氎玠、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、
少なくずも二぀の炭玠原子を有するヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アリヌル又はアル
アルキルを衚わし、そしお R4ずR5ずは同䞀でも移぀おもよく、各々、氎
玠又はC1-6アルキルを衚わす、 ただしがフラン、眮換フラン又はチオプン
環系を衚わし、そしおが酞玠を衚わす時には
はではありえないものずする。 本発明は無機及び有機酞ずの生理孊䞊蚱容可胜
な塩の圢態の匏の化合物を含含する。特に
有甚な塩には塩酞塩、臭玠酞塩及び硫酞塩、錯酞
塩、マレむン酞塩、コハク酞塩、ク゚ン酞塩及び
フマヌル酞塩がある。匏の化合物及びその
塩はたた氎和物を圢成するこずができ、この氎和
物も本発明の䞀郚分ず考えられるべきである。匏
の化合物は互倉異性を瀺すこずができお、
この匏はすべおの互倉異性をカバヌするよう意図
されおいる。 本発明に埓う化合物、奜たしくは塩の圢におけ
るそれらは任意の䟿利な方法で投䞎のために調剀
でき、本発明はその範囲内に人䜓もしくは獣医甚
医薬の䜿甚に適する本発明による化合物の少なく
ずも䞀皮を含有する医薬組成物を包含する。かか
る組成物は䟿宜のやり方で䞀皮又はそれ以䞊の補
薬䞊蚱容可胜な担䜓又は賊圢剀を甚いお調補でき
る。かかる組成物はたたもし必芁ならば他の掻性
成分、たずえば、−アンタンゎニスト拮抗剀
を含有しうる。 このように本発明による化合物は経口的、口閉
的、局凊的、非経口的又は盎腞的投䞎のため調剀
できる。経口投䞎が奜たしい。 経口投䞎のために医薬組成物は蚱容可胜な賊圢
剀を甚いお垞法によ぀お調補された、たずえば錠
剀、カプセル、散剀、氎剀、シロツプ又は懞濁物
の圢態をずるこずができる。口腔内投䞎のために
は本組成物は垞法により調剀された錠剀又は甘味
入り錠剀の圢態をずるこずができる。 本発明の化合物は非経口的投䞎のために倧䞞
薬、泚射剀、連続泚入剀ずしお調補される。泚射
甚補剀はアンプヌル䞭に又は添加保存剀ず共に倚
数回投薬容噚䞭に単䜍䜿甚量の圢で提䟛される。
この組成物は油性もしくは氎性ビヒクル䞭の懞濁
物、溶液又は乳液のような圢態をずるこずもでき
るし、又懞法甚、安定甚及び又は分散剀のよう
な調合剀を含有するこずができる。その代りにこ
の掻性成分は䜿甚前に適圓なビヒクルたずえば滅
菌した発熱物質非含有氎を以お再構成するための
粉末圢態にするこずもできる。 本発明の化合物はたたココアバタヌ又はその他
のグリセラむドのような通垞の坐薬ベヌスを、た
ずえば含有する坐薬又は保持朅腞剀のような盎腞
投䞎甚組成物ずしお調補するこずもできる。 局凊的適甚のためには、本発明の化合物は軟
膏、クリヌム、ゲル、ロヌシペン、パりダヌ、ス
プレヌずしお調剀できる。軟膏及びクリヌムはた
ずえば氎性又は油性ベヌスに適圓な補薬甚賊圢剀
を添加䜿甚しお調補される。ロヌシペンは氎性又
は油性ベヌスを以お調補するこずができ、そしお
補薬䞊蚱容可胜な補品を確実にするために必芁な
調補剀を含む。スプレヌ組成物は、たずえば゚ア
ロゟルずしお調補されるが、それはゞクロロフル
オロメタン又はトリクロロフルオロメタンのよう
な適圓な剀によ぀お䞎圧するこずができ、あるい
は手動の噎霧噚により散垃するこずができる。 内的投䞎の堎合、本発明による化合物の䟿利な
日垞の甚法は日圓りmg皋床から、奜たし
くはないし500mg日の党量に察し乃至回
の投薬であろう。 本発明による化合物においおの合蚈は奜
たしくは又はより奜たしくはである。 がむオりである時にはは奜たしくはであ
り、そしおは奜たしくはである。が酞玠又
は
【匏】である堎合には、が奜たしくは で、は奜たしくは又はより奜たしくはで
ある。 奜たしくはは基R7匏䞭、R7はアルコキシに
より堎合により眮換されたC1-3アルキルを衚わ
すにより堎合により眮換されたフラン環である
か、あるいは分子の残りぞの加入が−及び−
又は−及び−䜍での結合を通ずるベンれン環
である。 奜たしくはAlkはメチレン、゚チレン又はプロ
ピレン基を衚わす。 奜たしくはR1は氎玠又はC1-4アルキルを衚わ
し、そしおR2はC3-5アルケニル又はアルキニル、
C5-7シクロアルキル、ベンゞル、C1-8アルキル、
あるいはC1-3アルコキシヒドロキシ、ゞC1-3アル
キルアミノ又はトリフルオロメチルにより眮換さ
れたC1-4アルキルを衚わすか、あるいはR1ずR2
ずはそれらが結合される窒玠原子ず䞀緒に、−
員を有しそしお堎合により少なくずも䞀぀の二
重結合を含有し、及び又はヒドロキシ又は䞀
぀又は二぀のC1-3アルキル基により眮換された脂
環匏耇玠環を圢成する。 奜たしくはR3は氎玠又はC1-4アルキル又はヒ
ドロキシアルキルを衚わす。 奜たしくはR4は氎玠を衚わすか、あるいはフ
゚ニル、ピリゞル、ヒドロキシ又はC1-3アルコキ
シ基により堎合により眮換されたC1-5アルキルを
衚わし、そしおR5は氎玠又はC1-3アルキルを衚
わし、あるいはR4ずR5ずはそれらが結合される
窒玠原子ず䞀緒にC5-7の飜和耇玠環を衚わすか、
あるいはR4ずR5ずは䞀緒にな぀お基CHR8匏
䞭、R8はプニル又はピリゞル基を衚わすを
衚わす。 R1ずR2ずがそれらが結合される窒玠ず䞀緒に
耇玠環を圢成する堎合には、この環はピロリゞ
ン、ピペリゞン堎合によりC1-3アルキル又はヒ
ドロキシにより−䜍で眮換される、テトラヒ
ドロピリゞン、モルホリン、−ゞアルキル
モルホリン、ヘキサメチレンむミン又はヘプタメ
チレンむミンでありうる。 がフラン又は眮換フラン環を衚わす時に奜た
しくはAlkはメチレン基を衚わし、R1ずR2ずは
䞡者ずもC1-3アルキル基を衚わし、そしお存圚す
るR7がC1-3アルコキシにより堎合により眮換さ
れたC1-3アルキル基を奜たしくは衚わす堎合に
は、はであり、はむオりで、はであ
る。より奜たしくはは眮換フラン基そこで
R7はC1-3アルキル基、特にメチルで、それは堎
合によりC1-3アルコキシ基、特にメトキシ基で眮
換されおよいを衚わす。 がベンれル環を衚わす時に、Alkはメチレ
ン、゚チレン又はプロピレン基を衚わし、は
であり、は酞玠又はNHであり、は又は
であり、R1は氎玠又はC1-4アルキルを衚わし、
R2は盎鎖C1-7アルキル基それはメチル基によ
り分枝されおよいを衚わすか、あるいはゞ
C1-3アルキルアミノ、C1-3アルコキシ、トリ
フルオロメチル又はプニル基により眮換された
C1-4アルキル基を衚わし、あるいはたたR2は
C5-7シクロアルキル基又はC3-5アルケニル基を衚
わし、あるいはR1ずR2ずはそれらが結合される
窒玠原子ず䞀緒にな぀お−員の脂環匏耇玠環
それは飜和しおもよく、少なくずも䞀぀の二重
結合を含有するこずもでき、あるいは䞀぀又はそ
れ以䞊のC1-3アルキル、たずえばメチル基により
飜和され眮換されおもよく、そしおさらに別のヘ
テロ原子たずえば酞玠を含有するこずができる
を圢成し、R3は又はC1-2アルキル又はヒドロ
キシ゚チルであり、R4は氎玠を衚わすか、ある
いはプニル又はピリゞル基により堎合により眮
換されたC1-3アルキルを衚わし、そしおR5は氎
玠又はC1-3アルキルを衚わすか、あるいはR4ず
R5ずは䞀緒にな぀お基CHR8匏䞭、R8はプ
ニル又はピリゞルであるを衚わす。 より奜たしくはがベンれルを衚わす時に、
R1ずR2ずはC1-3アルキルたずえばメチルを衚わ
し、あるいはR1が氎玠を衚わしR2がC1-7アルキ
ル、たずえばメチル、プロピル、ブチル、第玚
ブチル及び−ヘプチル、又はC3-5アルケニル、
たずえばアリル、又はシクロアルキルたずえばシ
クロヘキシルを衚わすか、あるいはR1ずR2ずは
それらが結合される窒玠原子ず䞀緒に−員の
脂環匏耇玠環それは飜和しおもよく、又は二重
結合を含有するこずができ、もしくはC1-3アルキ
ル基たずえばメチルにより飜和されお眮換されお
もよい、特にピロリゞン、ピペリゞン堎合に
よりメチル基により−䜍で眮換される又はテ
トラヒドロピリゞン、又はヘキサメチレンむミン
を衚わし、R3は氎玠、メチル、゚チル又はヒド
ロキシ゚チルを衚わし、R4ずR5ずは䞡者氎玠又
ぱチルをを衚わすか、あるいはR4ずR5ずは䞀
緒にな぀お基CHR8匏䞭、R8はプニル又は
−ピリゞルを衚わすを衚わす。がベンれンで
ある特に奜たしい化合物はそれが分子の残郚䞭に
−及び−䜍での結合を通じお加入されおいる
化合物で、そしおその堎合Alkはメチレンを衚わ
し、はであり、は酞玠でありか぀はで
ある。 本発明の特に奜適な化合物はR3がメチルで、
R4ずR5ずが氎玠を衚わす堎合のの化合物である。 特に奜たしい化合物は以䞋の劂くである (1) −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリゞ
ニルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (2) −メチル−N5−〔−〔−〔−ピロリゞ
ニルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (3) −メチル−N5−〔−〔−〔−ヘキサメ
チレンむミニルメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
ゞアミン (4) N3−〔−〔−−ピペリゞニルメチル
プノキシ〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (5) −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルア
ミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (6) −メチル−N3−プニルメチレン−N5−
〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−ゞアミン (7) −メチル−N3−−ピリゞニルメチレ
ン−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチ
ル〕プノキシ〕プロピル〕1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (8) −メチル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルア
ミノメチル−−メチル−−フラニル〕メ
チル〕チオ〕゚チル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン (9) −メチル−N5−〔−〔−ゞメチルアミ
ノ゚チル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (10) −メチル−N5−〔−〔−〔−プロピ
ルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン (11) −メチル−N5−〔−〔−〔−
−テトラヒドロピリゞニルメチル〕フ
゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン (12) −メチル−N5−〔−〔〔−メトキシメチ
ル−−〔ゞメチルアミノメチル〕−−フ
ラニルメチル〕チオ〕゚チル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (13) −メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチ
ルアミノプロピル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン (14) −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリ
ゞニルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (15) −メチル−N3−ゞ゚チル−N5−〔−
〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン (16) −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリ
ゞニルメチル〕プノキシ〕ブチル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (17) −メチル−N5−〔−〔−〔−−メ
チルピペリゞニルメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン (18) −メチル−N5−〔−〔−〔シクロヘキ
シルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン (19) −メチル−N5−〔−〔−〔−プロペ
ン−−アミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン (20) −メチル−N5−〔−〔−〔ヘプチルア
ミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン (21) −メチル−N5−〔−〔−〔−メチル
プロピルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン (22) −メチル−N5−〔−〔−〔
−トリフルオロ゚チルアミノメチル〕フ
゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン (23) −メチル−N5−〔−〔−〔ブチルメチ
ルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン (24) −−ヒドロキシ゚チル−N5−〔−
〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン (25) −−ヒドロキシ゚チル−N5−〔−
〔−〔−ピペリゞニルメチルプノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン 及びそれらの生理孊的蚱容可胜な塩類。 䞊述の化合物䞭(1)、(2)、(3)及び(4)ずそれらの塩
類ずは特に奜適である。 ある皮の反応工皋に぀いお、特別な反応のため
出発物質䞭の諞皮の反応性眮換基を保護し、次い
で埌でこの保護基を陀去するこずが必芁ずなりう
るこずは以䞋に述べる匏の化合物の補造方
法においお理解されよう。かかる保護ずそれに぀
づく脱保護は匏の化合物の補造のために䜿
甚される䞭間䜓におけるR1及び又はR2が氎
玠原子である堎合、及び又は䞭間䜓䞭のR3
がヒドロキシ眮換基を保有するアルキル基である
時、及び又はある皮の䞭間䜓においおR4及
び又は氎玠原子である時に特に適切である。
暙準の保護及び脱保護手法が䞋蚘の劂く䜿甚でき
る たずえばフタルむミド䞀玚アミンの堎合に、
ベンゞル、ベンゞルオキシカルボニル、又はトリ
クロロ゚トキシカルボニル誘導䜓の生成。この保
護基のそれに぀づく開裂は垞法により達成され
る。即ちフタルむミド基はヒドラゞン、たずえば
ヒドラゞン氎和物又は䞀玚アミンたずえばメチル
アミンを以お凊理するこずにより開裂できる。ベ
ンゞル又はベンゞルオキシカルボニル誘導䜓は觊
媒たずえばパラゞりムの存圚䞋氎玠添加分解ハ
むドロゲノリシスにより開裂でき、たたトリク
ロロ゚トキシカルボニル誘導䜓は亜鉛末を以お凊
理するこずにより開裂できる。 本発明によるR4及びR5が氎玠である堎合の化
合物は匏、 匏䞭、R1、R2、Alk、、、、及び
R3は匏においお定矩されたずおりである
か、又はそれらに倉換可胜な基であり、そしお
は二぀の氎玠原子を衚わすの化合物を環化する
こずにより造るこずができる。 䞊蚘反応を実斜する時に、R4ずR5ずが䞡方ず
も氎玠である堎合の匏の化合物を、匏
 匏䞭、R1、R2、Alk、、、及びは
匏においお定矩されたずおりであり、そし
おは離脱基、たずえば䜎玚アルコキシ又は䜎玚
アルキルチオ基を衚わすの化合物をヒドラゞン
 R3NHN    匏䞭、R3は匏においお定矩されたず
おりであり、そしおは二぀の氎玠原子を衚わ
すず反応させるこずによ぀お造るこずが䟿利で
ある。この反応は芳銙族炭化氎玠たずえばトル゚
ン、アルカノヌルたずえば゚タノヌル又はむ゜プ
ロパノヌル、氎あるいはゞメチルフオルムアミド
のような適圓な溶媒の存圚䞋に宀枩ないし還流枩
床で実斜できる。匏の化合物はかくしお造
られ、そしおその堎で還化しお本発明の化合物を
䞎える。 この方法のさらなる態様においお、R4ずR5ず
䞡方が氎玠である堎合の匏の化合物は匏
 R1R2N−Alk−−CH2nXCH2mNH2
 匏䞭、R1、R2、Alk、、、及びは
匏においお定矩されたずおりであるのゞ
アミンから、匏 匏䞭、R3は匏においお定矩されたず
おりであり、は匏においお定矩されたず
おりであり、そしおは二぀の氎玠原子か、ある
いは容易に陀去するこずができお二぀の氎玠原子
を生成する保護基たずえばベンゞリデン基を衚わ
すの化合物ずの反応によ぀お䞭間䜓を経
お造るこずもできる。 この反応は溶媒の䞍存圚䞋、あるいは適圓な溶
媒たずえばトル゚ン、゚タノヌル、メタノヌル、
む゜プロパノヌル、アセトニトリル又は氎の存圚
䞋、宀枩ないし還流枩床で実斜するこずができ
る。が保護基である堎合の化合物を䜿甚
しおこの反応が実斜される時には環化が生起でき
る前にその保護基を陀去するこずが必芁である。
がベンゞリデン基を衚わす時には、氎性酞たず
えば塩酞を以おそれを陀去するこずができる、そ
しおこれらの条件䞋でが二぀の氎玠を衚わす堎
合の䞭間䜓は環化しお匏の化合物を
䞎える。がベンゞリデン基を衚わす時にはアミ
ンたずえばピペリゞンを以お加熱するこずにより
陀去しお匏の化合物を䞎えるこずもでき
る。 匏の化合物匏 匏䞭、は匏においお定矩されたずお
りであり、そしおL′はの意矩の䞀぀を有するこ
ずができるか、又は䜎玚アルキルスルホキサむド
基を衚わすこずができるの化合物から造るこず
ができる。化合物はヒドラゞンず反
応しお匏の化合物を䞎え、この反応は奜た
しくは溶媒、たずえばトル゚ン、アルカノヌル又
はアセトニトリル、䞭でそしお奜たしくは加熱し
お実斜される。 R4ずR5ずが基CR8R9以倖である堎合の匏
の化合物は匏 匏䞭、がNHで、がむオり、酞玠又は
NHであるか、あるいはがむオり又は酞玠で
がNHであり、そしおR1、R2、Alk、、、
、、R3、R4及びR5はR4ずR5ずが基CR8R9
以倖であるこずを陀いお匏に定矩されたず
おりであるの化合物の環化により造るこずがで
きる。この反応はアセトリトリル又はゞメチルフ
オルムアミドのような適圓な溶媒䞭で化合物
を加熱するこずにより奜たしくは実斜され
る。 がNHでがむオり、酞玠又はNHである堎
合の化合物はアルキルむ゜チオりレア
 匏䞭、R10はC1-4アルキル基を衚わすをセ
ミカルバゞド、チオセミカルバゞト又はアミノグ
アニゞン 匏䞭、は酞玠、むオり又はNHであるず
適圓な溶媒、たずえばゞメチルフオルムアミド䞭
で反応させるこずにより造るこずができる。 がむオり又は酞玠でがNHであり、R4ず
R5ずがずもに氎玠又はアルキルである堎合の匏
の化合物は化合物XI R1R2N−Alk−−CH2nXCH2−
NCY  XI 匏䞭、はむオり又は酞玠であり、R1R2、
Alk、、、及びは匏においお定矩
されたずおりであるず、アミノグアニゞン
匏䞭、はNHであり、そしおR3は匏
においお定矩されたずおりであり、たたR4
ずR5ずはずもに氎玠又はアルキルを衚わすず
の反応により造るこずができる。この反応は奜た
しくは加熱しお、堎合により䜎玚アルカノヌルた
ずえば゚タノヌル、あるいはアセトニトリルのよ
うな適圓な溶媒の存圚䞋で実斜するこずができ
る。 R4ずR5ずが氎玠又は基CR8R9以倖である堎
合の匏の化合物はアミノグアニゞン
 匏䞭、R1、R2、Alk、、、、及び
R3は匏においお定矩されたずおりである
から、カルバモむルハラむド R4R5NCOHal   匏䞭、R4ずR5ずは匏においお定矩さ
れたずおりであり、か぀氎玠又は基CR8R9以倖
であり、そしおHalはハロゲン原子であるずの
反応により造るこずができる。この反応はアセト
リトリル又は芳銙族炭化氎玠、たずえばベンれン
又はトル゚ンのような適圓な溶媒䞭で奜たしくは
実斜される。 アミノグアニゞンはチオ尿玠 をアルキルハラむド又はゞアルキルサルプヌト
ず酞の存圚で反応させお、アルキルむ゜チオ尿玠
を造るこずによ぀お造るこずができる。こ
のアルキルむ゜チオ尿玠ずヒドラゞン
ずのゞメチルフオルムアミドのような適圓
な溶剀䞭での反応ずそれに぀づく適圓な保護基
の陀去はアミノグアニゞンXIIを䞎える。 R4ずR5ずが基CR8R9以倖である堎合の匏
の化合物は匏 〔匏䞭、、、、及びR3は匏に
定矩されたずおりであり、そしお、D′及び
D″の䞭の少なくずも䞀぀は還元可胜な基を衚わ
し、他は匏の察応する適切な意矩をずり、 はR1、R2及びAlkが匏においお定矩
されるずおりである堎合にR1R2NAlk−又は還元
条件䞋にそれに倉換可胜な基を衚わし、 D′はCH2NH−又は基−CONH又は−CH
−を衚わし、そしお D″はNR4R5匏䞭、R4ずR5ずは匏に定
矩されたずおりである又は基−NR4COR11匏
䞭、R4は匏においお定矩されたずおりで
あり、そしおR11は氎玠、アルキル堎合により
ヒドロキシ基又は還元条件䞋にそれに倉換可胜な
基により眮換される、アリヌル、アルアルキル、
又はアルコキシを衚わす〕の化合物を還元するこ
ずによ぀お造るこずができる。 かくしお、R4ずR5ずが基CR8R9以倖である
匏(オ)の化合物はたずえば匏 匏䞭、は基−CHO又は−CH2
pCONR1R2を衚わし、、、、、R3、R4、
R5、R1及びR2は匏においお定矩されたず
おりであり、そしおは、、、、又は
であるの化合物を還するこずによ぀お造るこ
ずができる。 AlkがCH2を衚わす堎合の匏の化合物
匏䞭、は基−CHOを衚わすから、
アンモニア又はアミンR1R2NHずの溶媒たずえ
ばテトラヒドロフラン、あるいぱタノヌル又は
メタノヌルのようなアルカノヌル䞭の反応、及び
それに぀づく環元、たずえばアルカリ又はアルカ
リ土類金属ボロハむドラむドたずえばナトリりム
ボロハむドラむド、あるいはアルミニりムハむド
ラむド又はリチりムアルミニりムハむドラむドの
ような氎玠化物還元剀を䜿甚し、あるいに氎玠ず
金属觊媒、たずえばパラゞりム又は癜金ずを以お
する還元により造るこずができる。 同様にしお、AlkがC1-6アルキレン基である匏
の化合物は匏匏䞭、は基
R1R2NCOCH2を衚わすの化合物の還元
により造るこずができる。この環元はゞオキサン
又はテトラヒドロフランのような適圓な溶媒䞭で
アルミニりムハむドラむド又はリチりムアルミニ
りムハむドラむドを䜿甚しお実斜される。 匏の化合物は匏、 −−CH2nXCH2−NH2
  匏䞭、は基R1R2NCOCH2又は保護
されたアルデヒド基、たずえばアセタヌル又は環
匏ケタヌルを衚わすのアミンから、匏の
察応する化合物を造るために本明现曞䞭に述べら
れた方法ず類䌌する方法により造るこずができ
る。 匏の化合物の還元のさらに別の面にお
いお、R4ずR5ずが基CR8R9以倖である堎合の
匏の化合物はアミド、 匏䞭、R1、R2、Alk、、、、、R3、
R4及びR5は匏においお定矩されたずおり
であるを、リチりムアルミニりムハむドラむド
又はアルミニりムハむドラむドのような適圓な還
元剀を䜿甚しお、テトラヒドロフラン又はゞオキ
サンのような溶媒䞭で、呚囲枩床から還流枩床た
での枩床で還元するこずによ぀お造るこずができ
る。 R3が氎玠で、R4ずR5ずがずもに氎玠又はアル
キルであるか、あるいはR3が氎玠以倖であ぀お、
R4ずR5ずの䞡方がアルキルである堎合の匏
の化合物はカルボン酞XI、 R1R2N−Alk−−CH2nXCH2−
1CO2H  XI の掻性化された誘導䜓及び適圓なゞアミノトリア
ゟヌル、 匏䞭、R3は氎玠であり、R4ずR5ずはずもに
氎玠又はアルキルであるか、あるいはR3が氎玠
以倖であ぀おR4ずR5ずの䞡方がアルキルである
から造るこずができる。適圓な掻性化された酞誘
導䜓にはアシルハラむド、混合酞無氎物、゚ステ
ルたずえばアルキル゚ステル又は−アルキル
−ピリゞニル゚ステル、及びカルボン酞をカ
ルボニルゞむミダゟヌルやカルボゞむミドたず
えばゞシクロヘキシルカルボゞむミドのような
カツプリング剀ず反応させるこずにより造られた
生成物がある。 R4ずR5ずの䞡方ずも氎玠以倖である䞭間䜓ゞ
アシノトリアゟヌルはカルバモむルハラ
むドをアミノグアニゞン ずベンれン又はアセトニトリルのような溶媒䞭で
反応させるこずにより造るこずができる。 匏の化合物の還元のさらに別の面にお
いお、R4ずR5ずが基CR8R9以倖である堎合の
匏の化合物たたむミンXII 匏䞭、R1、R2、Alk、、、、、R3、
R4及びR5は匏においお定矩されたずおり
であるの還元により造るこずができる。 適圓な還元剀ずしおはアルカノヌル、たずえば
メタノヌル又ぱタノヌルのような溶媒䞭のアル
カリ又はアルカリ金属ボロハむドラむド、たずえ
ばナトリりムボロハむドラむドのような、あるい
はテトラヒドロフラン又はゞオキサンのような溶
媒䞭のアルミニりムハむドラむド又はリチりムア
ルミニりムハむドラむドのような金属ハラむドが
ある。むミンXIIはたたアルカノヌル、たずえ
ばメタノヌル又ぱタノヌルのような溶媒䞭で、
氎玠ず癜金のような適圓な金属觊媒ずにより造る
こずができる。 むミンXIIはアルデヒド R1R2N−Alk−−CH2nXCH2mCHO
  をゞアミノトリアゟヌル、ずベンれン、
トル゚ン、゚タノヌル又はメタノヌルのような適
圓な溶媒䞭で、奜たしくは加熱しながら、堎合に
より酞觊媒たずえば塩酞又はトル゚ンスルホン酞
の存圚䞋で反応させるこずによ぀お造るこずがで
きる。 䞊蚘の方法においお、むミンXIIを単離す
るこずは時には䞍必芁である。即ち、たずえば、
アルデヒドずトリアゟヌルず
の混合物を適圓な溶媒、たずえば゚タノヌル又は
メタノヌル䞭で、適圓な還元剀たずえばナトリり
ムボロハむドラむドを以お凊理すれば匏の
化合物を盎接䞎える。 䞊述の還元方法の別の面においお、R4が−
CHR8R9でありR5が氎玠を衚わす堎合の匏
の化合物は䞊蚘匏匏䞭D″が−
CR8R9を衚わすの化合物の還元により造るこず
ができる。 この還元はナトリりム、ボロハむドラむドのよ
うなアルカリ又はアルカリ土金属ボロハむドラむ
ドを䜿甚しお、あるいは氎玠ず癜金又はパラゞり
ムのような金属觊媒ずを䜿甚しお郜合よく実斜で
きる。同様にしおR4ずR5ずがずもにアルケニル
あるいは堎合によりヒドロキシで眮換されたアル
キルである堎合の匏の化合物は、R4及び
R5の少くずも䞀぀が氎玠である堎合の匏
の化合物を適圓なアルデヒド又はケトンず反応さ
せ、次いで䞊述したやり方で還元するこずにより
造るこずができる。 䞊述の還元方法のさらに別の態様においお、
R1及び又はR5が氎玠以倖である堎合の匏
の化合物は匏匏䞭、は基Ra 1
CONR2Alkを衚わし、及び又は基D″は基−
NR4CORa 5を衚わし、R1 a及びR5 aは還元条件䞋に
基R1 aCOおよびR5 aCOが必芁ずされた基R1及び
R5に倉換されるような意矩を有するの化合物
還元によ぀お造るこずができる。 この還元はゞオキサン又はテトラヒドロフラン
のような溶媒䞭でアルミニりムハむドラむド又は
リチりムアルミニりムハむドラむドを䜿甚しお奜
たしくは実斜される。 匏匏䞭、及び又はD″はRa 1
CONR2Alk又は−NR4COR5 aなる意矩を有する
の化合物はR1及び又はR5が氎玠を衚わす堎
合の匏の化合物を適圓な酞R1 aCO2H又は
R5 aCO2Hの掻性化誘導䜓を以お凊理するこずに
より造るこずができる。 匏の化合物は匏、 R1R2NAlkQE  匏䞭、はCH2nXCH2mP又は
CH2P′を衚わし、及びP′は離脱基であるの化
合物を、匏 匏䞭、は氎玠、HSCH2又はHO
CH2を衚わすの化合物ず反応させるこず
によ぀お造るこずができる。 かくしお、たずえば匏の化合物は匏
 R1R2N−Alk−−CH2nXCH2mP
 匏䞭、R1、R2、Alk、、、及びは
匏においお定矩されたずりであり、そしお
はメシルオキシ又はトシルオキシ基のような離
脱基を衚わすの化合物をゞアミノトリアゟヌル
匏䞭、は氎玠を衚わすず反応させ
るこずにより造るこずができる。この反応はゞメ
チルフオルムアミド又はアセトニトリルのような
適圓な溶媒䞭で実斜される。 がメシルオキシ又はトシルオキシ基を衚わす
匏の化合物は察応するアルコヌル即
ち、がヒドロキシル基を衚わす匏の
化合物から適圓なスルフオニルクロラむドずの
反応により造るこずができる。がヒドロキシル
を衚わす堎合の匏の化合物はたずえば
察応する酞XI又はその゚ステルの還元によ
り造るこずができる。 この反応のさらに別の䟋ずしおがで、が
むオりである堎合の匏の化合物はチオヌル
 匏䞭、、R3、R4及びR5は匏におい
お定矩されたずおりであるを化合物 R1R2N−Alk−−CH2P′  匏䞭、R1、R2、Alk及びは匏にお
いお定矩されたずおりであり、そしおP′はハロゲ
ン、ヒドロキシル基又はアシルオキシ基たずえば
アセトキシのような離脱基を衚わすず反応させ
るこずにより造るこずができる。 P′がヒドロキシル基以倖である時にはこの反応
はゞメチルフオルムアミドのような有機溶媒䞭で
匷塩基たずえば氎酞化ナトリりムの存圚で実斜さ
れる。P′がヒドロキシルである時には、この反応
は奜たしくは塩酞のような鉱酞の存圚䞋で、か぀
奜たしくはないし80℃の枩床で実斜される。 がでが酞玠である堎合の匏の化合
物は同様にしお、P′がヒドロキシル基である化合
物をアミノアルコヌル ず反応させるこずにより造るこずができる。この
反応はテトラヒドロフランのような溶媒䞭でメタ
ンスルフオン酞又は塩酞のような匷酞の存圚䞋に
実斜される。 前蚘の方法においおP′がヒドロキシルである堎
合のずの反応はがフラン又は眮換フ
ラン基である時に実斜されるのが奜たしい。 がベンれン以倖であり、そしおAlkがメチレ
ンである堎合の匏の化合物は基
R1R2NCH2を匏、 匏䞭、、、、R3、R4及びR5は匏
においお定矩されたずおりであるの化合物䞭に
導入するこずによ぀お造るこずができる。即ち、
がフラン又は眮換フラン環である堎合の匏
の化合物は匏の化合物をフオル
ムアルデヒド及びアミンR1R2NH匏䞭、R1及び
R2は匏においお定矩されたずりである
又はその塩ず反応させるこずによ぀お造るこずが
できる。この反応はアミン塩を氎性フオルムアル
デヒド及び化合物ず反応させるこずに
より、あるいはアミン塩をパラフオルムアルデヒ
ド及び化合物ず共に゚タノヌルのよう
な溶媒䞭で還流させるこずにより実斜できる。 がベンれン以倖であり、AlkがCH2であり、
そしおR1ずR2ずがメチルである堎合の匏
の化合物は匏の化合物を匏XI CH32N CH2C  XI の化合物ず反応させるこずにより造るこずができ
る。 この反応はアセトニトリルのような溶媒䞭で昇
枩䞋たずえば還流枩床で実斜される。匏
の化合物は匏の化合物に぀いお既述さ
れた方法ず類䌌した方法により造るこずができ
る。 基R4ずR5ずが䞀緒にな぀おCR8R9衚わす堎合
の匏の化合物はR4びR5がずもに氎玠であ
る堎合の匏の化合物から、ベンれン、゚タ
ノヌル又はメタノヌルのような溶媒䞭でアルデヒ
ド又はケトンR1R9COず反応させるこずによ぀お
造るこずができる。この反応は奜たしくは加熱
䞋、たずえば還流䞋で実斜される。 R4及びR5がずもに氎玠である堎合の匏
の化合物は蟻酞及びフオルムアルデヒドず゚シナ
ワむラヌクラルケEschweiler−Clarkeの手
法を䜿甚しお反応させるこずによりR4及びR5が
ずもにメチルである堎合の匏の化合物に倉
換させるこずができる。 匏の化合物は匏の化合物又
は匏XII匏䞭、L″は離脱基であり、そし
おハロゲン、たずえば臭玠、アシルオキシたずえ
ばアセトキシ、又は第玚アンモニりム基を衚わ
すこずができるの化合物をアミンR1R2NH又
はR4R5NH匏䞭、R1、R2、R4及びR5は匏
においお定矩されたずおりであるず反応させる
こずによ぀お造るこずができる。 化合物XII匏䞭、Alk、、、、
、R3、R4及びR5は匏(1)においお定矩されたず
おりであり、そしおL″はハロゲンであるずア
ミンR1R2NHずの反応はアセトニトリルのよう
な䞍掻性溶媒䞭で塩基たずえば炭酞カリの存圚䞋
に実斜できる。匏の化合物䞭の塩玠
原子の眮換は昇枩䞋適圓なアミンず共に加熱する
こずによ぀お実斜できる。 L″が第玚アンモニりム基である堎合の匏
の化合物においお、アミンR1R2NH
ずの反応はアセトニトリル又はアルカノヌルたず
えば゚タノヌルのような適圓な溶媒䞭で呚囲枩床
から還流たでの枩床で実斜できる。この反応は
AlkがCH2である化合物を造るために特に有甚で
ある。 匏XIIの化合物は垞法、たずえば察応す
るアルコヌルL″がヒドロキシである時の匏
XIIの化合物又は察応する第玚アミノ
化合物R1及びR2が氎玠以倖である匏の
化合物から造るこずができる。 クロロ化合物はR4及びR5がずも
に氎玠である堎合の匏の化合物を塩酞又は
硫酞のような鉱酞の存圚䞋で亜硫酞ナトリりムで
凊理しお、ゞアゟニりム塩、 匏䞭、Aはゞアゟ化においお䜿甚された酞
のアニオンであるを䞎えるこずにより造るこず
ができる。氎性酞化第䞀銅溶液の存圚でこのゞア
ゟニりム塩ず塩酞ずの反応は芁求さ
れるクロロ−誘導䜓を䞎える。 離脱基、たずえば第玚アンモニりム基が基
R1R2Nを挿入するためにアミンR1R2NHにより
眮換されるある皮の反応においおはトリアゟヌル
環を圢成する環化が起る。かくしお、R4及びR5
がずもに氎玠であり、そしおAlkがCH2である堎
合匏の化合物は匏、 匏䞭、Ra、Rb及びRcはアルキル又はアルア
ルキルであり、、、、及びR3は匏
においお定矩されたずおりであり、はアニオン
たずえばハラむド、そしおは保護基たずえばベ
ンゞリデンであるの化合物を匏R1R2NH匏
䞭、R1及びR2は匏においお定矩されたず
おりであるが、しかし氎玠以倖であるのアミン
ず反応させるこずによ぀お造るこずができる。 匏の化合物は匏、 の化合物をアルキル又はアルアルキルハラむド、
たずえば沃化メチル又は沃化ベンゞルず反応させ
るこずによる造るこずができる。 R1及びR2が氎玠である堎合の匏の化合
物の補造方法においお、匏匏䞭、
L″は第玚アンモニりムたずえばトリメチルア
ンモニりムであり、AlkはCH2であり、そしお
、、、、R3、R4及びR5は匏にお
いお定矩されたずおりであるの化合物はフタル
むミド塩たずえばフタルむミドカリず共に、溶媒
たずえばゞメチルフオルムアミド䞭で、昇枩䞋た
ずえば150℃で加熱され、匏匏䞭、
L″は基
【匏】であるの化合物を生 ずる。このフタルむミド基は先に述べた暙準的な
手法により、たずえばヒドラゞを以お、開裂され
る。 匏、、、XI、XI

及びの化合物類はドむツ特蚱公開第
2734070号、2821410号及び2821409号に蚘茉され
るようにしお、あるいは、これらの曞類に述べら
れたものず類䌌の方法によ぀お造るこずができ
る。 䞊蚘方法のいずれかの生成物が遊離塩基であ
り、そしお塩が必芁ずされる堎合には、塩は通垞
の方法で圢成するこずができる。即ち、たずえば
塩を圢成する䞀般的に䟿利な方法は遊離塩基ず酞
ずの適圓な量を適圓な溶媒たずえば゚タノヌルの
ようなアルコヌル又ぱチルアセテヌトのような
゚ステル䞭で混合するこずである。 本発明を以䞋の実斜䟋によ぀お説明するが、そ
れにより限定されるものではない。 補造䟋  −シアノ−−メチル−−プニルメチ
レンヒドラゞン−カルボキシミドチオ酞、メ
チル゚ステル アセトニトリル䞭シアノカルボニむミドゞチ酞
ゞメチル゚ステル1.46ずベンズアルテヒド
−メチルヒドラゟヌン1.34ずの混合物を
50時間還流䞋に加熱した。この反応混合物を25゜
に冷华するず、銖題の化合物を無色の結晶、m.
p.132〜133゜0.73を生じた。 薄局クロマトグラフシリカゲル、0.25mm厚
゚チルアセテヌト軜質石油b.p.60〜80゜
、シングルスポツトRf0.35、 同様にしおベンズアルデヒド−゚チルヒドラ
ゟンずシアノカルボニむミドゞチオ酞ゞ
メチル゚ステル1.46ずから−シアノ−
−゚チル−−プニルメチレンヒドラゞン
カルボキシミドチオ酞メチル゚ステル2.1
m.p.138〜9゜を調補した。 補造䟋  −〔−−ゞオキ゜ラン−−むル
プノキシ〕プロパンアミン −〔−−ホルミルプノキシプロピ
ル〕−1H−む゜むンドヌル−−2H−ゞ
オン90ずベンれン900ml䞭−トル゚
ンスルホン酞−氎和物200mgず゚タン−
−ゞオヌル25ずの溶液デむヌン・スタヌ
クセパレヌタヌを䜿甚しお時間還流䞋加熱し
た。冷华した溶液を匕続き炭酞化ナトリりム溶
液、氎、塩化ナトリりム溶液で掗浄しおから、枛
圧䞋蒞発した。埗られた油状物をテトラヒドロフ
ランに溶解し、ヒドラゞン氎和物50
mlず共に宀枩で24時間撹拌した。 この混合物を゚ヌテルで皀釈し、次いで過し
た。液を蒞溜しお銖題の化合物を無色の油
55.2b.p.134〜6゜0.7mmずしお埗た。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
、Rf0.4、 N′−シアノ−−〔−〔−−ゞオキ
゜ラン−−むルプノキシ〕プロピル〕−
−メチル−−プニルメチレンヒドラゞン
カルボキシミドアミド −〔−−ゞオキ゜ラン−−むル
プノキシ〕プロパンアミン8.92ず−シ
アノ−−メチル−−プニルメチレンヒ
ドラゞンカルボキシミドチオ酞メチル゚ステル
9.28ずをりオヌタヌポンプによる枛圧䞋80
℃で時間加熱しお銖題の化合物、淡黄色ガラス
16.03を埗た。 TLCシリカ、゚チルアセテヌトシクロヘキ
サン、Rf0.2、 NMRCDCl32.3−2.2m10H、4.36s1H、
5.8−6.1m8H、6.55s3H、7.83m2H、 補造䟋  −−ピペリゞニルメチル安息銙酞メチ
ル゚ステル ピペリゞニル25mlず−ブロモメチル
安息銙酞メチル゚ステルずのトル゚ン
600ml䞭の混合物を宀枩で時間撹拌した。癜
色沈柱を過により陀去し、次いで液を蒞溜し
お銖題の化合物を無色の油17.56b.p.110゜
10-1mmずしお埗た。 TLCシリカ、゚ヌテル、Rf0.7、 −−ピペリゞニルメチルベンれンメタ
ノヌル −−ピペリゞニルメチル安息銙酞メチ
ル゚ステル17.56ずリチりムアルミニりム
ハむドラむド2.68ずのテトラヒドロフラン
500ml䞭の混合物を宀枩30時間撹拌し、次いで
氎で急冷した。固䜓を過により陀去し、次いで
液を蒞溜しお銖題の化合物を無色の油11.1
b.p.135゜10-1mmずしお埗た。 TLCシリカ、゚ヌテル、Rf0.2 〔〔〔−−ピペリゞニルメチルプニ
ル〕メチル〕チオ〕゚タンアミン −−ピペリゞニルメチルベンれンメタ
ノヌル10.8ずシステアミン塩酞塩6.48
ずの濃塩酞25ml䞭の混合物を100゜で時
間加熱した。冷华した混合物を゚ヌテル500ml
に添加し、過剰の炭酞ナトリりムにより凊理し
た。この有機溶液を過しおから蒞溜するず銖題
の化合物を油9.51b.p.175゜×10-2mmず
しお埗た。 TLCシリカ、゚チルアセテヌト氎む゜プ
ロパノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.7、 補造䟋  −〔−〔−〔−ゞメチルアミノ゚チ
ル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−む゜むンド
ヌル−−2H−ゞオン ゞメチルホルムアミド䞭の−〔−ゞメチル
アミノ゚チル〕プノヌル4.13ず氎玠化
ナトリりム0.67ずの混合物を24時間宀枩でか
きたぜた。−−ブロモプロピルフタルむ
ミド6.7を0゜で加え、そしおかきたぜを24
時間続けた。溶液を氎で凊理し、そしお゚ヌテル
で抜出した。溶媒を蒞発させるず癜色の固䜓ずし
お衚題の化合物を埗た。これを軜質ペトロリナヌ
ム沞点60〜80゜から再結晶するず2.3、融点
81〜82゜。 TLC薄局クロマトグラフむシリカ酢酞゚
チル氎む゜プロパノヌル0.88アンモニア
2515Rf0.45、 同様に、−〔−ゞメチルアミノプロピ
ル〕プノヌル7.2、氎玠化ナトリりム
1.06および−−ブロモプロピルフタ
ルむミド10.7から−〔−〔−〔−ゞ
メチルアミノプロピル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−む゜むンドヌル−−2H−ゞ
オン5.2融点67〜67.5゜を぀く぀た。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515、Rf0.5、 −〔−アミノプロボキシ〕−、−ゞメチ
ルベンれン゚タンアミン −〔−〔−〔−ゞメチルアミノ゚チ
ル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−む゜むンドヌ
ル−−2H−ゞオン2.1およびヒド
ラゞンハむドレヌト1.2mlを゚タノヌル䞭で
還流䞋時間加熱した。溶媒を蒞発させ、残留物
を蒞留するず透明な黄色油ずしお衚題の化合物を
埗た。沞点170゜0.1mm、 TLCシリカ酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515、Rf0.35、 同様に、−〔−〔−〔−ゞメチルアミ
ノプロピル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−む
゜むンドヌル−−2H−ゞオン4.4
および氎玠化ナトリりムmlから−−
アミノプロポキシ−、−ゞメチルベンれン
プロパンアミンを埗た。沞点150゜0.06
mm、 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515、Rf0.2。 補造䟋  −〔−〔−ピペリゞニルメチル〕プノキ
シ〕プロパンアミン 酢酞゚チル750ml䞭の−〔−〔−ホル
ミルプノキシ〕プロピル〕−1H−む゜むンドヌ
ル−−ゞオン50およびピペリゞン
20.7を10パラゞりム炭玠觊媒䞊で氎玠
添加した。ろ過により觊媒を陀去し、溶媒を蒞発
させそしお25゜で残留物の゚タノヌル溶液にヒド
ラゞンハむドレヌト40mlを加えた。67時間埌
反応混合物を氎で垌釈し、過し、そしお液を
蒞留するず無色の油ずしお衚題の化合物31.05
を埗た。沞点154〜8゜0.15mm。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.20、 適圓なフタルむミド(A)および察応するアミンか
ら、同様に、次の化合物を぀く぀た。 (ii) 50およびヘキサメチレンむミン25
は−〔−〔−ヘキサメチレンむミニル
メチル〕プノキシ〕プロパンアミン19.4
を提䟛した。沞点170〜4゜0.25mm、 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.2。 (iii) および−トリフルオロ
゚チルアミン3.21は−〔−アミノプ
ロポキシ〕−−−トリフルオロ゚
チルベンれンメタンアミン1.5を提䟛
した。 沞点130゜0.1mm。TLCシリカ、酢酞゚チ
ル氎む゜プロパノヌル0.88アンモニア
2515、Rf0.57。 (iv) 25および−メチルブチルアミン
20mlは−〔−アミノプロポキシ〕−−
ブチル−−メチルベンれンメタンアミン
1.84を提䟛した。沞点135゜0.1mm。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.36。 (v) 15.5およびピペリゞン15mlは
−〔−−ピペリゞニルメチルプノキ
シ〕プロパンアミン4.92を提䟛した。 沞点200゜0.1mm。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.2。 補造䟋  −−ピペリゞニルメチルプノヌル ゚タノヌル500ml䞭の−ヒドロキシベン
ズアルデヒド15およびピペリゞン15ml
を10パラゞりム炭玠觊媒䞊で氎玠添加した。
過により觊媒を陀去し、溶媒を蒞発させた。残
留物を軜質ペトロリナヌム沞点60〜80゜で粉
砕し、埗られた固䜓をアセトニトリルから再結晶
するず鈍黄色の固䜓ずしお衚題の化合物8.7
を埗た。 融点134〜7゜。TLCシリカ、メタノヌル、
Rf0.56。 −〔−−ピペリゞニルメチルプノキ
シ〕ブタンアミン ゞメチルホルムアミド60ml䞭の−−
ピペリゞニルメチルプノヌル8.7およ
び氎玠化ナトリりム1.7の混合物を時間
25゜でかきたぜた。−−ブロモブチルフタ
ルむミド1.28を加え、その混合物を25゜で
20時間、次に65゜で時間かきたぜた。 反応混合物を氎䞊に泚ぎそしお酢酞゚チルで抜
出した。溶媒を濃瞮しそしお結晶性䞍玔物を過
により陀去した。過を枛圧蒞発させ、残留物を
゚タノヌル溶解させ、ヒドラゞンハむドレヌト
2.5mlで還流䞋時間加熱した。混合物を過
し、液を蒞留するず無色の油ずしお衚題の化合
物4.1を埗た。沞点140゜0.1mm、 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515、Rf0.32。 補造䟋  −〔−アミノブトキシメチル〕−、
−ゞメチル−−フランメタンアミン 也燥テトラヒドロフラン䞭のメタンスルホン酞
86、−〔ゞメチルアミノメチル−−フ
ランメタノヌル15.5および−アミノブタ
ノヌル17.8を100゜で11時間加熱した。
冷华した溶液に過剰の炭酞ナトリりムを加え懞濁
液を過し、液を蒞発させるず赀色油を埗た。
これを氎に溶解させ、゚ヌテルで抜出した。抜出
物を蒞発するず油ずしお衚題の化合物6.6
を埗た。沞点100〜110゜0.08mm。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア0.8880
、Rf0.3。 補造䟋  −〔−〔−ホルミルプノキシ〕プロピ
ル〕−1H−む゜むンドヌル−−ゞオン 也燥ゞメチルホルムアミド400ml䞭の−
ヒドロキシベンズアルデヒド24.4および氎
玠化ナトリりム4.8を宀枩で時間かきた
ぜた。−−ブロモプロピルフタルむミド
55.0を加え、反応をさらに時間かきたぜ
た。その混合物を氷の䞊に泚ぎ、埗られた癜色固
䜓をゞクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合
物から再結晶するず衚題の化合物42.2を生
じる。融点120〜1゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル、Rf0.7。 補造䟋  −〔−〔〔〔シアンむミノ〔−メチル−
−プニルメチレンヒドラゞノ〕〕メチル〕
アミノ〕プロポキシ〕−、、−トリメチ
ル−ベンれンメタニりムアむオダむド −−アミノプロポキシ−、−ゞメチ
ルベンれンメタンアミン2.2および−シ
アノ−−メチル−−プニルメチレンヒ
ドラゞンカルボキシむミドチオ酞メチル゚ステル
2.52を䞀緒に100゜で時間加熱し、赀色油
を埗た。これをアセトンに溶解し、宀枩でペヌ玠
化メチル1.7で凊理した。時間埌溶媒を
陀去するず癜色の固䜓ずしお衚題の化合物を埗
た。これを゚ヌテル5.58で掗浄した。 TLCアルミナ、氎性アンモニア1.4、
Rf0.45。 NMRDMSOd61.7t1H1.9s1H1.9〜
2.2s2H2.5〜2.65m4H2.7〜2.9m3H
5.37s2H5.8t2H6.15q2H6.45s3H

6.83s9H7.80m2H。 補造䟋 10 −〔−〔〔−アミノ−−メチル−1H−
−トリアゟヌル−−むル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕−、、−トリメチルベ
ンれンメタニりムアむオダむド アセトニトリル䞭のペヌ玠化メチル1.9
および−メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチル
アミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
3.9を宀枩で45分間かきたぜた。その懞濁液
を100゜で15分間加熱するず黄色の固䜓ずしお衚題
の化合物を埗た。これを集め、アセトニトリルで
掗浄した。4.6融点178〜179゜。 補造䟋 11 補造䟋の方法にしたが぀お (i) 10および−ヒドロキシピペリゞン
6.54は−〔−〔−−ヒドロキシピ
ペリゞニルメチル〕プノキシ〕プロパンア
ミン3.6を提䟛した。沞点180゜0.1mm。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.2。 (ii) 16.34およびゞ゚チルアミン15ml
は−〔−アミノプロポキシ〕−、−ゞ゚
チルベンれンメタンアミン2.63を提䟛し
た。沞点130゜0.1mm。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.4。 補造䟋 12 −メチル−N5−−ヒドロキシプロピル
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン N′−シアノ−−〔−−ヒドロキシプ
ロピル〕−N′−〔プニルメチレンアミノ〕
−N″−メチル−グアニゞン アセトン50ml䞭の−アミノプロパノヌル
および−シアノ−−メチル−−フ
゚ニルメチレンヒドラゞンカルボキシむミドチ
オン酞、メチル゚ステル9.8を時間還流
䞋加熱した。反応を冷华し、生成した沈柱物を
過し、酢酞゚チルから再結晶するず癜色の固䜓ず
しお衚題の化合物を埗た。3.9、融点126〜
7゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル、Rf0.35。 −メチル−N5−−ヒドロキシプロピル
−1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン アセトン100ml䞭のN′−シアノ−−〔
−−ヒドロキシプロピル〕−N″−〔プニル
メチレンアミノ〕−N″−メチル−グアニゞン
3.9および2N塩酞20mlの溶液25゜で18時
間かきたぜた。炭酞ナトリりムを加えそしお溶媒
を枛圧陀去した。残留物をアセトリトリルから結
晶化するず癜色固䜓ずしお衚題の化合物を埗た。
2.2融点139〜140゜。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア2515、Rf0.5。 実斜䟋  −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン N′−シアノ−−〔−〔−〔ゞメチルア
ミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕カルバ
ミむミデチオ酞メチル゚ステル ゚ヌテル䞭の−−アミノプロポキシ−
、−ゞメチルベンれンメタンアミン
およびシアノカルボンむミドゞチオ酞、ゞメチル
゚ステル3.5の混合物を25゜で時間かきた
ぜた。生成物6.7を過し、氎で掗浄した。
融点118〜9゜。 同様にしお、−〔−−ピペリゞニルメチ
ルプノキシ〕プロパンアミン〕10およ
びシアノカルボンむミドゞチオ酞、ゞメチル゚ス
テル5.84からN′−シアノ−−〔−〔−
−ピペリゞニルメチルプノキシ〕プロピ
ルカルバミむミドチオ酞メチル゚ステルを぀く぀
た11.5。融点89〜90゜。 −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン ゞメチルホルムアミド15ml䞭の−シアノ
−−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕フ
゚ノキシ〕プロピル〕カルバミむミドチオ酞メチ
ル゚ステル1.5および−メチルヒドラゞ
ン1.2を40゜で24時間加熱した。溶媒を陀去
し、残留物を゚ヌテルで粉砕するず癜色固䜓ずし
お衚題の化合物を埗た。 1.0融点95〜96.5゜。 TLCシリカゲル、0.25mm厚さ、メタノヌル
0.880アンモニア80、シングルスポツト
Rf0.4。 実斜䟋  −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −シアノ−−メチル−−プニルメチ
レン−ヒドラゞン−カルボキシむミドチオ酞メ
チル゚ステル166mgおよび−−アミノプ
ロプキシ、−ゞメチルベンれンメタンアミ
ン104mgを氎銀20mmの枛圧䞋45゜で時間加熱
した。 アセトンを加え、埗られた溶液を宀枩で時間
垌塩酞で凊理した。混合物を氎で垌釈し、゚ヌテ
ルで掗浄し、過剰の炭酞ナトリりムで塩基性に
し、酢酞゚チルで抜出した。酢酞゚チルを蒞発さ
せるず、抜出物は油状物を埗、これを酢酞゚チ
ル軜質ペトロリナヌムから結晶化するず無色の
結晶ずしお衚題の化合物を埗た。融点95〜96.5
87mg。 TLCシリカゲル、0.25mm厚さ、メタノヌル
0.88アンモニア80、シングルスポツトRf0.4。 同様に、適圓なゞアミンおよび察応する−シ
アノ−−アルキル−−プニルメチレン
ヒドラゞンカルボキシむミドチオ酞メチル゚ステ
ル(A)から次の化合物を぀く぀た。 (ii) ゞアミンおよび1.05は−
メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチルアミ
ノ゚チル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
0.47を埗た。融点125〜126゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.56。 (iii) ゞアミン0.5および0.5は−
゚チル−N5−〔−〔−−ピペリゞニル
メチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
0.48を提䟛した。融点116.5〜118゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.6。 実斜䟋  −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −シアノ−−メチルヒドラゞンカルボキ
シむミドチオ酞メチル゚ステル アセトニトリル䞭のメチルヒドラゞン0.48
mlおよびシアノカルボキシむミドチオ酞ゞメチ
ル゚ステルの混合物を25゜で16時間かきたぜた。
埗られる溶液を蒞発させるずガム状のものを埗
る。これをアセトニトリル゚ヌテルから結晶化
するず無色の顆粒を埗る。210mg、融点69〜
71゜。 TLCシリカゲル、0.25mm厚さ、メタノヌルシ
ングルスポツト、Rf0.7。 −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −シアノ−−メチルヒドラゞン−カルボキ
シむミドチオ酞メチル゚ステル200mgおよび
−−アミノプロボキシ、−ゞメチル
ベンれンメタンアミン289mgの混合物を氎銀
20mmの枛圧䞋40゜で時間加熱した。反応混合物
を冷华し、゚ヌテルで粉砕し、埗られた固䜓を酢
酞゚チルから再結晶するず無色の結晶ずしお衚題
の混合物を埗た。246mg、融点95〜96.5゜。 TLCシリカゲル、0.25mm厚さ、メタノヌル
0.88アンモニア80、シングルスポツト、
Rf0.4。 実斜䟋  −メチル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミ
ノメチル−−フラニル〕メチル〕チオ〕゚
チル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミンオキサレヌト N′−シアノ−−〔−〔〔〔−ゞメチルア
ミノメチル−−フラニル〕メチル〕チオ〕
゚チル−N″−〔プニルメチレンアミノ〕−
N″−メチルグアニゞン −シアノ−−メチル−−プニルメチ
レン−ヒドラゞンカルボキシむミドチオ酞メチ
ル゚ステル4.64および−〔〔〔−ゞメチ
ルアミノメチル−−フラニル〕メチル〕チ
オ〕゚タンアミン4.28の混合物を氎銀20mm
の枛圧䞋40゜で時間加熱した。埗られる固䜓を
酢酞゚チル軜質ペトロリナヌム沞点60〜80゜
から結晶するず癜色繊維状結晶ずしお衚題の混合
物を埗た。7.96、融点94〜97゜。 TLCシリカゲル、0.25mm厚さ、メタノヌル
0.88アンモニア80シングルスポツト、Rf0.7。 −メチル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミ
ノメチル−−フラニル〕メチル〕チオ〕゚チ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミンオキサレヌト アセトン䞭N′−シアノ−−〔−〔〔〔−ゞ
メチルアミノメチル−−フラニル〕メチル〕
チオ〕゚チル−N″−〔プニル−メチレンア
ミノ〕−N″−メチルグアニゞン3.98の溶液
を宀枩で時間垌塩酞で凊理した。埗られる混合
物を氎で垌釈し、遊離のアセトンを蒞発させ、゚
ヌテルで掗浄した。氎性混合物を過剰の炭酞ナト
リりムで塩基性にし、そしお酢酞゚チルで抜出し
た。酢酞゚チル抜出物を蒞発させるずガム状の物
を埗、これを゚タノヌルに溶解させ゚タノヌル䞭
の修酞の溶液の過剰量で凊理するず、小さなな癜
色の結晶柱ずしお衚題の化合物3.69を埗
た。融点163〜164゜分解。 TLCシリカゲル、0.25mm厚さ、メタノヌル
0.88アンモニア80、シングルスポツト、
Rf0.4。 実斜䟋  N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミノメチル−
−フラニル〕メチル〕チオ〕゚チル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −シアノ−N′−〔−〔〔〔−ゞメチルア
ミノメチル−−フラニル〕メチル〕チオ〕
゚チル〕カルバミむミドチオ酞、メチル゚ステ
ル −〔〔〔−ゞメチルアミノメチル−−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕゚タンアミン1.07
を゚ヌテル䞭のシアノカルボンむミドゞチオ酞、
ゞメチル゚ステル0.73の溶液に加え、䞀倜
かきたぜた。生成した結晶性固䜓を過し、゚ヌ
テルで掗浄し、也燥させるず−シアノ−N′−
〔−〔〔〔−ゞメチルアミノ−メチル−−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕゚チル〕カルバミむミド
チオ酞、メチル゚ステルを埗た。1.14、融点
78〜79゜。 N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミノメチル−
−フラニル〕メチル〕チオ〕゚チル−−
−トリアゟヌル−−ゞアミン ヒドラゞンハむドレヌト3.5mlを゚タノヌ
ル40ml䞭の−シアノ−N′−〔−〔〔〔−
ゞメチルアミノメチル−−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕゚チル〕カルバミむミドチオ酞、メチ
ル゚ステル5.47の溶液に加えた。宀枩で
日間かきたぜた埌溶媒を陀去し、残留物を氎から
結晶化するず癜諞色の針状結晶ずしお衚題の化合
物を埗た。2.95、融点76〜78.5゜。 実斜䟋  (i) N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
プノキシ〕プロピル〕−1H−−ト
リアゟヌル−−ゞアミン N′−シアノ−−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチルプノキシ〕プロピル〕−カルバミ
むミドチオ酞、メチル゚ステル1.0および
ヒドラゞンハむドレヌト825mgを゚タノヌル
䞭で25゜で日間かきたぜた。溶媒を陀去し、残
留物を氎から結晶化するず癜色固䜓を埗た。870
mg、融点92〜3゜。 (ii) 同様に、N′−シアノ−−〔−〔−−
ピペリゞニルメチルプノキシ〕プロピル〕
−カルバミむミドチオ酞、メチル゚ステル
14.1およびヒドラゞンハむドレヌト10
mlからN3−〔−〔−−ピペリゞニルメ
チルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミンを぀く぀
た。10.4、融点100〜101.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515、Rf0.4。 実斜䟋  −メチル−N5−〔−〔−〔−ピロリゞニ
ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −〔−〔−ピロリゞニルメチル〕プノキ
シ〕プロパンアミン0.97および−シアノ
−−メチル−−プニル−メチレンヒド
ラゞンカルボキシむミドチオ酞、メチル゚ステル
0.97の混合物を氎銀20mmの枛圧䞋70゜で時
間加熱した。アセトンを加え、溶液を宀枩で時
間塩酞で凊理し、゚ヌテルで掗浄し、炭酞ナトリ
りムで塩基性にし、酢酞゚チルで抜出した。酢酞
゚チル抜出物を蒞発させるず、濃厚な油を埗た。
これを酢酞゚チル軜質ペトロリナヌム沞点60
〜80゜から結晶化するず癜色固䜓0.2ずし
お衚題の化合物を埗た。 TLCシリカメタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.5、融点95〜95.5゜。 同様にしお、察応するゞアミンおよび察応する
−シアノ−−アルキル−−プニルメチ
レンずヒドラゞンカルボキシむミドチオ酞メチ
ル゚ステル(A)、から以䞋の化合物を぀く぀た。 (ii) ゞアミン1.7およびはN5−
〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−−゚チル−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミンを提䟛し
た。0.22、融点104〜105゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.53。 (iii) ゞアミン0.25および0.23は
−メチル−N5−〔−〔〔〔−〔−ピロリゞニ
ルメチル〕−−チ゚ニル〕メチル〕チオ〕゚
チル〕1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン0.13を䞎えた。融点99.5〜
104.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.6。 (iv) ゞアミン4.9および4.33は−
メチル−N5−〔−〔−〔−ヘキサメチレン
むミニルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H
−−トリアゟヌル−−ゞアミ
ンを提䟛した。6.82、融点106〜7゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.5。 (v) ゞアミン0.42および0.46は
−メチル−N5−〔−〔−ゞメチルアミノ
メチル−−チ゚ニル〕ブチル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
0.18を提䟛した。沞点190゜0.05mm。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.5。 (vi) ゞアミン0.8および0.8は−
メチル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミノ
メチル−−メチル−−フラニル〕メチル〕
チオ〕゚チル〕−1H−−トリアゟヌ
ル−−ゞアミン0.65を提䟛した。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
79、Rf0.4。 NMRCDCl34.01s1H5.40t1H
5.06brs2H6.32s2H6.56q6.60sおよび
6.65s7H7.20m2H7.76s6H8.02s
3H。 (vii) ゞアミン1.54および1.16は
−メチル−N5−〔〔〔−ゞメチルアミノメ
チル−−フラニル〕メトキシ〕プロピル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン0.52を提䟛した。0.52。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
79、Rf0.5。 NMRCDCl33.75d1H3.86d1H
5.20t1H5.58s2H6.00brs2H6.40t
2H6.60s6.62qおよび6.73s7H7.76s
6H8.12m2H。 (viii) ゞアン0.9および0.8は−メ
チル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミノメ
チル−−−メチル゚チル−−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕゚チル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン0.54
を提䟛した。融点76〜8゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
79、Rf0.3。 (ix) ゞアミンおよび2.63は−
メチル−N5−〔−〔〔〔−−ピペリゞニル
メチルプニル〕メチル〕チオ〕゚チル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミンを提䟛した。0.78、融点92〜93゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.7。 (x) −〔〔〔−〔−ピペリゞニルメチル〕−
−フラニル〕メチル〕チオ〕゚タンアミン
2.54および2.32は−メチル−N5
−〔−〔〔〔−〔−ピペリゞニルメチル〕−
−フラニル〕メチル〕チオ〕゚チル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
を提䟛した。3.1、沞点250。0.08mm。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.6。  ゞアミン0.47および0.46
は−メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチ
ルアミノプロピル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン0.36を提䟛した。融点111.5〜
113.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.3。  ゞアミン2.3および2.04
は−メチル−N5−〔−〔−〔
−トリフルオロ゚チルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−ゞアミンを提䟛した。融点62〜
64゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.55。  ゞアミン1.8および1.67
は−メチル−N5−〔−〔−〔ブチルメチ
ルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン1.25を提䟛した。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.47。 NMRCDCl32.77t、1H3.0〜3.33、、
3H5.52t1H5.6〜6.2brs、2H5.9、
2H6.47q2H6.52s3H6.61s2H
7.63m2H7.83s3H7.93m2H8.3〜
8.9、4H9.10、3H。  ゞアミン2.0および1.8
は−メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞ
ニルメチルプノキシ〕ブチル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミンを提
䟛した。0.67、融点82〜82.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.42。  ゞアミン0.46および0.37
は−メチル−N5−〔−〔〔−ブロモ−−
ゞメチルアミノメチル−−フラニル−メ
チル〕チオ〕゚チル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン0.6を提䟛
した。 NMRCDCl33.75s1H5.6t1H
6.15brs2H6.3s2H6.53s2H6.6s
3Hca、6.6t2H7.2t2H7.73s
6HIRCHBr33480、3380、3430、1548、
1010、840cm-1。  ゞアミン0.5および0.46
は−メチル−N5−〔−〔〔−メトキシメチ
ル−−〔ゞメチルアミノメチル〕−−フ
ラニルメチル〕チオ〕゚チル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミンを提䟛し
た。0.45。 NMRCDCl33.78s1H5.73s2H
5.55t1H6.15brs2H6.15s2H6.4〜
6.73st10H7.22t2H7.77s6HIR
CHBr33460、3380、2770、2815、1582、
1548、1075、840cm-1。  ゞアミン1.8および1.74
は−メチル−N5−〔−〔〔−〔ゞメチルア
ミノメチル〕−−フラニル〕メトキシ〕゚
チル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミンを提䟛した。1.55、融点修
酞塩131〜133゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
Rf0.5。  ゞアミン24および1.16
は−メチル−N5−〔−〔−−ピペ
リゞニルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H
−−トリアゟヌル−−ゞアミ
ンを提䟛した。1.26、融点104〜105゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.5。 実斜䟋  −メチル−N5−〔−〔−〔−ピロリゞニ
ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン N′−シアノ−−〔−〔−−ピペリゞ
ニルメチルプノキシ〕プロピル〕カルバミ
むミドチオ酞、メチル゚ステル 酢酞゚チル50ml䞭の−シアノ−カルボン
むミドチオ酞ゞメチル゚ステルの溶液を
酢酞゚チル60ml䞭の−〔−−ピロリゞ
ニルメチルプノキシ〕プロパンアミンの溶液
に加えた。反応混合物を宀枩で時間かきたぜる
ず灰色がか぀た癜色固䜓ずしお衚題の化合物を埗
た。7.45、融点107ml108.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア2515、シン
グルスポツトRf0.7。 −メチル−N5−〔−〔−〔−ピロリゞニ
ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン メチルヒドラゞン6.9および也燥ゞメチ
ルフオルムアミド10.95をトル゚ン䞭で還
流䞋時間加熱した。次に、N′−シアノ−−
〔−〔−−ピロリゞニルメチルプノキ
シ〕プロピル〕カルバミむミドチオ酞、メチル゚
ステル10を加え、還流䞋時間混合物を加
熱した。溶媒を蒞発させるず黄色油ずしお衚題の
化合物を埗た。これを゚タノヌル䞭でフマル酞塩
に也燥した。氎性炭酞ナトリりムを甚いお衚題の
化合物を遊離の塩基ずしお、再生成させ、酢酞゚
チルで抜出した。溶媒を陀去し、軜質ペトロリナ
ヌム沞点60〜80゜で残留物を粉砕するず癜色
の固䜓ずしお衚題の化合物を埗た。 3.4、融点95〜95.5゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80シングルスポツトRf0.5。 実斜䟋  −メチル−N3−ゞメチル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン −メチル−N3−ゞメチル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン1.1
を5゜で95蟻酞0.85mlに少しず぀加え
た。ホルムアルデヒド溶液37を次に加え、
反応混合物を100゜に加熱した。12時間埌、反応を
冷华させ、炭酞カリりムで塩基性にし、酢酞゚チ
ルで抜出した。有機抜出物を蒞留するず無色油ず
しお衚題の化合物を埗た。1.03、沞点180゜
0.03mm。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア2515、
Rf0.54。 同様にしお、−メチル−N5−〔−〔−
−ピペリゞニルメチルプノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン1.0から−メチル−N3−ゞメチル
−N5−〔−〔−−ピペリゞニルメチルフ
゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリア
ゟヌル−−ゞアミン0.99を぀く぀
た。沞点223゜0.04mm、 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.55。 実斜䟋 10 (i) −メチル−N3−プニルメチレン−N5−
〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−ゞアミン 也燥ベンれン䞭の−メチル−N5−〔−〔
−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン6.8およびベンズアルデヒド
2.4の混合物を、テヌンアンドスタヌク
DeanStark装眮䞭で、12時間還流䞋加熱し
た。溶媒を陀去し、残留物を、メタノヌルを䜿甚
するシリカ䞊のカラムクロマトグラフむにより粟
補するず黄色油ずしお衚題の化合物7.4を
埗た。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.43。 NMRCDCl30.85s1H2.05m2H2.5〜
3.0m4H3.0〜3.3m3H5.35t1H5.88t
2H6.39q2H6.42s3H6.62s2H
7.77S6H7.83m2H。 同様にしお、察応するアルデヒドおよび−メ
チル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチ
ル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−−
トリアゟヌル−−ゞアミン、(A)から以䞋の
化合物を぀く぀た。 (ii) −ピリゞンカルボキシアルデヒド0.4
および(A)1.0は−メチル−N3−−
ピリゞニルメチレン−N5−〔−〔−〔ゞメ
チルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン1.23を提䟛した。融点92〜3゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア
80、Rf0.4。 (iii) −ピリゞンカルボキシアルデヒド0.4
および(A)1.0は−メチル−N3−−
ピリゞニルメチレン−N5−〔−〔−〔ゞメ
チルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン1.12を提䟛した。融点127〜8゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.4。 実斜䟋 11 (i) −メチル−N3−プニルメチル−N5−
〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−ゞアミン メタノヌル䞭の−メチル−N3−プニルメ
チレン−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメ
チル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン2.0お
よび氎玠化硌玠ナトリりム0.95の混合物を
25゜で12時間かきたぜた。混合物を氎䞊に泚ぎ、
酢酞゚チルで抜出した。有機抜出物を塩氎で掗浄
し、蒞留するず淡黄色油の油ずしお衚題の化合物
を埗た。1.4、沞点180゜0.04mm。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.7。 同様にしお、察応するむミンおよび氎玠化硌玠
ナトリりムから以䞋の化合物を぀く぀た。 (ii) 実斜䟋10(ii)の−ピリゞニルむミン0.56
および氎玠化硌玠ナトリりム0.075
は−メチル−N3−−ピリゞニルメチル
−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
プノキシ〕プロピル〕−1H−−ト
リアゟヌル−−ゞアミンを提䟛した。
0.43。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア
80Rf0.4。 NMRCDCl31.41d1H1.58d1H
2.30dd1H2.8m2H〜3.4m3H
5.55m1H5.61s2H5.92t2H6.49
2H6.6s5H7.33m1H7.76s6H
7.6〜8.2m2H。 (iii) 実斜䟋10(iii)の−ピリゞニルむミン0.5

および氎玠化硌玠ナトリりム0.075は
−メチル−N3−−ピリゞニルメチル−N5
−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プ
ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリア
ゟヌル−−ゞアミンを提䟛した。0.4
、融点110〜111゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア
80Rf0.4。 実斜䟋 12 −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プニルアミノ〕プロピル〕−1H
−−トリアゟヌル−−ゞアミ
ン −〔−アミノプロピルアミノ〕−、
−ゞメチルベンズアミド 也燥キシレン䞭の−アミノ−、−ゞメチ
ルベンズアミド15.4および−−ブロ
モプロピルフタルむミド12の混合物を12
時間還流䞋加熱した。生成した沈柱物をメタノヌ
ルに溶解し、酢酞゚チルを加えた。混合物を氎で
掗浄し、有機盞を蒞発させるず粗補油15が
残る。これをさらに粟補するこずなしに䜿甚し
た。 前蚘油およびヒドラゞンハむドレヌト5.55
を時間゚タノヌル䞭で還流䞋加熱し、次に
25゜に冷华した。生成した固䜓沈柱物を過によ
り陀き、液を真空で濃瞮するず衚題の化合物を
埗る。2.2、沞点170〜5゜0.01mm。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.2。 −〔〔−〔−アミノ−−メチル−1H−
−トリアゟヌル−−むルアミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−、−ゞメチルベンズアミ
ド −〔−アミノプロピル−アミノ〕−、
−ゞメチルベンズアミド−〔−アミノプロピ
ルアミノ〕−、−ゞメチルベンズアミド
0.8および−シアノ−−メチル−−
プニルメチレン−ヒドラゞンカルボキシむミ
ドチオ酞、メチル゚ステル0.84を䞀緒に、
100゜で時間14mmの枛圧䞋加熱した。冷华反
応混合物をアセトン䞭に溶解し、1N塩酞ml
で凊理し、60゜で0.5時間加熱した。混合物を冷华
し、炭酞カリりムで塩基性化し、酢酞゚チルで抜
出した。有機抜出物を蒞発させるず粘性油を埗、
これを゚ヌテルで现分化するず衚題の化合物
0.49を埗る。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.63。 NMRCDCl32.9m1H3.2〜3.7m3H
5.28t1H6.12s2H6.7s3H7.0s6H
6.4〜7.4m5H8.23t2H。 −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プニルアミノ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン 也燥テトラヒドロフラン䞭の−〔〔−〔アミ
ノ−−メチル−1H−−トリアゟヌ
ル−−むルアミノ〕プロピル〕アミノ〕−ゞ
メチルベンズアミド0.47および氎玠化アル
ミニりムリチりム0.15の混合物を25゜で12
時間かきたぜた。氎を加え、反応混合物を過し
た。液を蒞発させ、残留物を、メタノヌルを䜿
甚するシリカ䞊カラムクロマトグラフむにより粟
補するず鈍黄色の固䜓ずしお衚題の化合物を埗
た。0.07、融点101〜2゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.53。 実斜䟋 13 −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリゞニ
ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −〔−〔−ピペリゞニルメチル〕プノキ
シ〕プロパンアミン2.48および−シアノ
−−メチル−−プニルメチレンヒドラ
ゞンカルボキシむミドチオ酞、メチル゚ステル
2.32を氎流ポンプ真空䞋70゜で時間加熱し
た。アセトンを加え、溶液を垌塩酞で時間凊理
し、゚ヌテルで掗浄し、塩基性化し、酢酞゚チル
で抜出した。酢酞゚チル抜出物を蒞発させるず油
状物を埗、これをトル゚ン゚ヌテルから結晶化
するず癜色固䜓ずしお衚題の化合物を埗た。
0.98、融点94〜5゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.5。 実斜䟋 14 −メチル−N5−〔−〔−〔−
−テトラヒドロピリゞニルメチル〕フ
゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン テトラヒドロフラン40ml䞭のN′−シアノ
−−〔−〔−−ゞオキ゜ラン−−
むルプノキシ〕プロピル〕−−メチル−
−プニルメチレンヒドラゞンカルボキシむ
ミドアミド2.62の溶液を2N塩酞ml
ずずもに宀枩で0.5時間かきたぜた。混合物を
−テトラヒドロピリゞンmlで凊
理し、宀枩でさらに時間かきたぜた。混合物を
氎玠化硌玠ナトリりムで凊理し、宀枩で18時間か
きたぜ、酢酞゚チルで垌釈し、過し、液を真
空䞋蒞発させた。埗られた油状物を酢酞゚チルず
氎ずの間に分配させ、有機盞を真空蒞発させ、メ
タノヌルを䜿甚するシリカ䞊カラムクロマトグラ
フむにより粟補した。溶出液を蒞発させるず衚題
の化合物を埗、これをベンれンずシクロヘキサン
ずの混合物から再結晶した。1.26、融点102
〜3゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80、
Rf0.6。 同様にしお、N′−シアノ−−〔−〔−
−ゞオキ゜ラン−−むルプノキシ〕
プロピル〕−−メチル−−プニルメチレ
ンヒドラゞンカルボキシむミドアミド(A)および
察応するアミンから以䞋の化合物を぀く぀た。 (ii) (A)3.00および−メチルピペリゞン
10mlは、−メチル−N5−〔−〔−〔
−−メチルピペリゞニルメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−ゞアミン1.67を提䟛し
た。融点133〜4゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
、Rf0.7。 (iii) (A)2.70およびシクロヘキシルアミン
10mlは−メチル−N5−〔−〔−〔シク
ロヘキシルアミノメチルプノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン1.03を提䟛した。融点102
〜3゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
、Rf0.7。 (iv) (A)3.12およびヘプタメチレンむミン
10は−メチル−N5−〔−〔−〔−
ヘプタメチレンむミニルメチル〕プノキ
シ〕プロピル〕−1H−−トリアゟヌ
ル−−ゞアミンを提䟛した。0.63、
融点71〜3゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
、Rf0.6。 (v) (A)1.74およびアリルアミン10mlは
−メチル−N5−〔−〔−〔−プロペン
−−アミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン0.47を提䟛した。融点71〜
2゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
、Rf0.6。 (A)2.42およびベンゞルアミン10ml
は−メチル−N5−〔−〔−〔〔プニルメ
チルアミノ〕メチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン1.44を提䟛した。融点90〜
1゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
、Rf0.8。 (vii) (A)3.43および−プロピルアミン10
mlは−メチル−N5−〔−〔−〔−プ
ロピルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン0.2を提䟛した。融点79〜
81゜。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎アンモニア2515、Rf0.7。 (viii) (A)3.2およびモルホリン10mlは
−メチル−N5−〔−〔−−モルホリニル
メチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
0.74を提䟛した。融点塩酞塩55゜軟
化。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.48。 (ix) (A)2.2および−ゞメチルモルホ
リン10mlは−メチル−N5−〔−〔−
〔−−ゞメチルモルホリニルメチ
ル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン0.3
を提䟛した。融点塩酞塩60゜軟化。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.5。 (x) (A)3.2および−ゞメチル゚チレ
ンゞアミン5.5mlは−メチル−N5−〔
−〔−〔〔〔−ゞメチルアミノ゚チル〕アミ
ノ〕メチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
1.1を提䟛した。沞点250゜0.04mm。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.3。  (A)1.98およびヘプチルアミン
15mlは−メチル−N5−〔−〔−〔ヘプ
チルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン0.21を提䟛した。融点64〜65゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.5。  (A)2.47およびむ゜ブチルアミン
10mlは−メチル−N5−〔−〔−〔−
メチルプロピルアミノメチル〕プノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン1.23を提䟛した。融点
89〜90゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.6。  (A)2.0および−メトキシ゚タ
ンアミン20mlは−メチル−N5−〔−
〔−〔〔−メトキシ゚チルアミノ〕メチ
ル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン0.5
を提䟛した。融点61〜62.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア2515、
Rf0.58。 (iv) (A)4.4および−ブチルアミン
20mlは−メチル−N5−〔−〔−〔ブチ
ルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミンを提䟛した。融点99.5〜101゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル、0.88アンモニア2515、
Rf0.45。 実斜䟋 15 −メチル−−−ピロリゞニル−N5−
〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−アミン −メチル−−クロロ−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−−
アミン 氎1.5ml䞭の亜硝酞ナトリりム0.46
の溶液を5゜で濃塩酞䞭の−メチル−N5−〔−
〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
3.5−ゞアミン2.0の溶液に滎ず぀加え
た。ゞアゟニりム塩のこの溶液を75゜で塩化第䞀
銅の溶液に加えた〔この塩化第䞀銅の溶液は氎
ml䞭硫酞銅1.89ず塩化ナトリりム
1.61ずの熱い溶液に氎ml䞭ピロ亜硝
酞ナトリりム0.41ず氎酞化ナトリりム
0.27ずの溶液を加えるこずによ぀お぀くら
れたものである〕。 濃塩酞84mlを反応混合物に加え、これを
25゜で12時間攟眮し、冷华し、炭酞氎玠ナトリり
ムで塩基性化し、酢酞゚チルで抜出した。有機抜
出物を蒞留するず、淡黄色油ずしお衚題の化合物
を埗た。23、沞点2250.04mm。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.64。 −メチル−−−ピロリゞニル−N5−
〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキ
シ〕プロピル〕−1H−−トリアゟヌル
−−アミン −メチル−−クロロ−N5〔−〔−〔ゞ
メチルアミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−アミン
0.4、ピロリゞン0.71および沃玠化ナ
トリりム0.3の混合物をオヌトクレヌブ䞭
180゜で16時間加熱した。反応混合物を垌塩酞に溶
解し、酢酞゚チルで掗浄し、氎酞化ナトリりムで
塩基性化し、トル゚ンで抜出した。トル゚ン抜出
物を分別蒞留するず淡黄色ずしお衚題の化合物を
埗た。0.27、沞点210゜0.04mm。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア2515、Rf0.6。 実斜䟋 16 (i) −メチル−N3−ゞ゚チル−N5−〔−〔
−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プ
ロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン1.0
およびアセトアルデヒド10mlを朚炭䞊10
パラゞりム觊媒の䞊で゚タノヌル䞭宀枩および
倧気圧で氎玠添加した。過により觊媒を陀き、
液を蒞留するず淡黄色油ずしお生成物を埗た。
0.95、沞点190゜×10-2mm。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.58。 同様にしお、−メチル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン0.5およびプロピオンアルデヒド
mlから−メチル−N3−ゞプロピル−N5
−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟヌ
ル−−ゞアミン0.5を぀く぀た。沞
点200゜0.06mm。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.53。 実斜䟋 17 (i) −メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチ
ルアミノ゚チル〕プノキシ〕プロピル〕−
1H−−トリアゟヌル−−ゞ
アミン −〔−アミノプロポキシ〕−−ゞメ
チルベンれン゚タンアミン0.36および−
シアノ−−メチル−−プニルメチレン
ヒドラゞンカルボキシむミドチオ酞メチル゚ステ
ル0.37をトル゚ン䞭で還流䞋時間加熱し
た。冷华した溶液を垌塩酞mlで時間凊理
し、酢酞゚チルで掗浄し、塩基性化し、酢酞゚チ
ルで抜出した。有機抜出物を蒞発させ、トル゚ン
から再結晶埌癜色固䜓0.11ずしお衚題の化
合物を埗た。融点81〜2゜。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア、2515、
Rf0.35。 同様にしお、察応するゞアミンおよび適圓な
−シアノ−−アルキル−−プニルメチレ
ンヒドラゞンカルボキシむミドチオ酞、メチル
゚ステル(A)から以䞋の化合物を぀く぀た。 (ii) ゞアミン0.6および0.55は−
メチル−N5−〔−〔〔〔−メチル−−−
ピリゞニルメチル−−フラニル〕メチル〕
チオ〕゚チル〕1H−−トリアゟヌ
ル−−ゞアミン0.45を提䟛した。 NMRCDCl34.03、1H6.38s2H
6.52s2H6.6s5H7.30t2H7.52m
4H8.10s3H8.31m4H C16H26OS 蚈算倀 、54.83、7.48、23.98
 分析実枬倀、54.95、7.85、23.89
、 (iii) ゞアミン0.82および0.81は
−メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチルア
ミノ゚チル〕プノキシ〕゚チル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
を提䟛した。0.22、融点72゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.3。 実斜䟋 18 −メチル−N3−゚チル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン −〔−〔〔−〔−〔ゞメチルアミノメ
チル〕プノキシ〕プロピル〕アミノ〕−−
メチル−1H−−トリアゟヌル−
−むル〕アセトアミド −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン1.0
、酢酞無氎物0.35およびピリゞン50
mlの混合物を25゜で12時間かきたぜた。ピリゞ
ンを陀去し、残留物を酢酞゚チルに溶解した。有
機溶液を氎性炭酞ナトリりムで掗浄し、蒞発させ
るず淡黄色油ずしお衚題の化合物を埗た。1.1
。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.49。 NMRCDCl31.42brs1H2.81m1H
〜3.4m3H5.34t1H5.98t2H6.52s
3H6.65s2H6.5m2H7.8s6H7.5〜
8.1m2H7.9s3H。 −メチル−N3−゚チル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン −〔−〔〔−〔−〔ゞメチルアミノメチ
ル〕プノキシ〕プロピル〕−アミノ〕−メチ
ル−1H−−トリアゟヌル−−むル〕
アセトアミド1.1、氎玠化アルミニりムリチ
りム0.15およびテトラヒドロフラン20
mlの混合物を宀玠の雰囲気䞋で12時間還流䞋加
熱した。混合物を氎mlで急冷し、過し、
液を蒞留するず淡黄色油ずしお衚題の化合物を
埗た。0.6、沞点220゜0.06mm。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.54。 実斜䟋 19 −メチル−N3−メチル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン −〔〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
プノキシ〕プロピル〕アミノ−−メチル−
1H−−トリアゟヌル−−カルバ
ミン酞、゚チル゚ステル −メチル−N3−メチル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン −〔〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
プノキシ〕プロピル〕アミノ−−メチル−
1H−−トリアゟヌル−−カルバミ
ン酞、゚チル゚ステル −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン2.0
、クロロ蟻酞゚チル0.72およびゞメチ
ルホルムアミド30mlの混合物を12時間25゜で
かきたぜた。懞濁液を氎100mlで垌釈し、酢
酞゚チルで抜出した。有機抜出物を蒞発させるず
淡黄色油ずしお衚題の化合物を埗た。2.1。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.61。 NMRD2O2.52t1H2.8〜3m3H5.42s
2H5.6〜6m6H6.48t2H6.5s3H
7.09s6H7.88m2H8.67t3H。 −メチル−N3−メチル−N5−〔−〔−
〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン −〔〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
プノキシ〕プロピル〕アミノ〕−−メチル−
1H−−トリアゟヌル−−カルバミ
ン酞、゚チル゚ステル0.35、氎玠化アルミ
ニりムリチりム0.13およびテトラヒドロフ
ラン10mlの混合物を還流䞋48時間加熱した。
混合物を氎0.5mlで急冷し、過し、液を
蒞発させた。溶離剀ずしおメタノヌルを甚いおシ
リカ䞊カラムクロマトグラフむにより、残留物を
粟補するず淡黄色油ずしお衚題の化合物を埗た。
0.1。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.43。 NMRCDCl32.78t1H3.0〜3.3m3H
5.47t1H5.95tbrs3H6.50q2H6.6s
5H7.17t3H7.78s6H7.93m2H。 実斜䟋 20 (i) −−ヒドロキシ゚チル−N5−〔−
〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン アセトニトリル50ml䞭の−シアノカルボ
ンむミドゞチオ酞、ゞメチル゚ステル2.92
および−ヒドロキシ゚チルヒドラゞン1.52
の混合物を25゜で12時間かきたぜた、溶媒を
陀去するず淡黄色油3.4を埗た。これをさ
らに粟補するこずなしに䜿甚した。 前蚘油3.4およびベンズアルデヒド
2.12を30゜で時間かきたぜ、埗られた混合
物を゚ヌテルで粉砕するず固䜓4.15が残぀
た。これをさらに粟補するこずなしに䜿甚した。 前蚘固䜓2.0を−−アミノプロボキ
シ−、−ゞメチルベンれンメタンアミン
1.59ずずもに、氎流ポンプ真空䞋60゜で時
間加熱するずタヌル状残留物を埗た。これを゚ヌ
テルで掗浄し、酢酞゚チルで抜出した。酢酞゚チ
ル抜出物を蒞発させ、残留物をアセトン50ml
に溶解させた。2N塩酞を加え、溶液を25゜で時
間かきたぜた。溶媒を陀去し、残留物を氎25
mlず酢酞゚チル25mlずの間に分配した。氎
性盞を分離し、2N氎酞化ナトリりムで凊理し、
酢酞゚チルで抜出した。有機抜出物を蒞発させ、
溶離剀ずしおメタノヌルを䜿甚するカラムクロマ
トグラフむにより残留物を粟補するず癜色結晶固
䜓ずしお衚題の化合物を埗た。0.14、融点
105〜6゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.36。 (ii) 同様にしお、−〔−−ピペリゞニルメ
チルプノキシ〕プロピルアミン1.7か
ら−−ヒドロキシ゚チル−N5−〔−
〔−−ピペリゞニルメチルプノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミンを぀く぀た。0.1、融点
90〜1゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア
80、Rf0.37。 実斜䟋 21 −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリゞニ
ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン、琥
珀酞ずの塩、氎和物 酢酞゚チル85ml䞭の−メチル−N5−〔
−〔−〔−ピペリゞニルメチル〕プノキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミンの溶液を沞隰しおいる゚タノヌ
ル80ml䞭の琥珀酞5.9溶液に加えた。
混合物を冷华し、宀枩で時間かきたぜ、過す
るず癜色結晶固䜓ずしお衚題の化合物を埗た。
33.1、融点118〜121゜ UVデヌタヌ267mmで氎䞭E146.2。 実斜䟋 22 −メチル−N3−〔−ヒドロキシペンチル〕
−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
プノキシ〕プロピル〕−1H−−ト
リアゟヌル−−ゞアミン −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン1.0
および−ヒドロキシペンタナル1.9ml
を゚タノヌル30ml䞭還流䞋時間加熱した。
溶液を5゜に冷华し、氎玠化硌玠ナトリりム0.76
で凊理した。埗られた懞濁液を宀枩で16時間
かきたぜ、氎で凊理し、真空で容積を枛少させ
た。氎溶液を酢酞゚チルで抜出し、有機抜出物を
蒞留するず淡黄色油ずしお衚題の化合物を埗た。
0.47、沞点250゜0.5mm。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア、Rf0.6。 実斜䟋 23 −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリゞニ
ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン 氎䞭ml䞭の−〔−〔−アミノ−
−メチル−1H−−トリアゟヌル−
−むルアミノ〕プロポキシ〕−−ト
リメチルベンれンメタニりムアむオダむド
およびピペリゞン2.14mmの溶液を時間
還流䞋加熱した。溶液を蒞発させるず油状物を
埗、溶離剀ずしおメタノヌルを甚いるカラムクロ
マトグラフむにより油状物を粟補するず癜色固䜓
ずしお衚題の化合物を埗た。0.36、融点93〜
94゜。 TLCシリカ、アンモニア0.88アンモニア80
、Rf0.6。 実斜䟋 24 実斜䟋の方法にしたが぀お (i) ゞアミン2.0および1.96は−
メチル−N5−〔−〔−〔ゞ゚チルアミノ
メチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミンを提
䟛した。0.25、融点68〜9゜ TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパ
ノヌル0.88アンモニア、2515、
Rf0.7。 (ii) ゞアミン0.23および0.23は
−メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチルアミ
ノプロピル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン
0.12を提䟛した。融点64〜65.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア、2515、Rf0.3。 実斜䟋 25 実斜䟋14の方法にしたが぀お (i) 1.92および0.88アンモニア10ml
は−メチル−N5−〔−〔−〔アミノメチ
ルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン0.15を
提䟛した。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.5。 NMRd4MeOH2.77t1H3.0〜3.3m
3H5.95t2H6.30s2H6.57q2H
6.65s3H7.95m2H。 (ii) 2.5およびプロパルギルアミン
mlは−メチル−N5−〔−〔−〔−プ
ロピニルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン0.43を提䟛した。 NMRCDCl32.72t1H3.0〜3.3m3H
5.41t1H5.90t2H5.97brs2H6.15s
2H6.48q2H6.58d2H6.60s3H
7.72t1H7.92m2H。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア、2515、
Rf0.67。 実斜䟋 26 −メチル−N5−〔−〔−〔−−ヒド
ロキシピペリゞニルメチル〕プノキシ〕プ
ロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン 実斜䟋17の方法にしたが぀お、適圓なゞアミン
1.0および0.23は衚題の化合物0.3
を提䟛した。0.3、融点塩酞塩148゜分
解。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア、2515、Rf0.6。 実斜䟋 27 −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
ルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン 氎ml䞭の−〔−〔〔〔シアンむミノ
〔−メチル−−プニルメチレンヒドラゞ
ノ〕〕メチル〕アミノ〕プロポキシ〕−
−トリメチルベンれンメタニりムアむオダむド
1.07およびピペリゞン1.7の溶液を還
流䞋24時間加熱した。氎を陀去するず油状物を
埗、溶離剀ずしおメタノヌル0.88アンモニア
80を䜿甚するカラムクロマトグラフむにより
油状物を粟補するず癜色固䜓ずしお衚題の化合物
を埗た。0.2、融点94〜95゜ TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.6。 実斜䟋 28 −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
ルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −〔−〔−メチル−−アミノ−1H−
−トリアゟヌル−−むルアミノ〕
プロポキシ〕ベンれンメタノヌル、塩酞塩 テトラヒドロフラン150ml䞭N′−シアノ−
−〔−〔−−ゞオキ゜ラン−−む
ル〕プノキシ〕プロピル〕−−メチル−−
プニルメチレンヒドラゞンカルボキシむミ
ドアミド18.2を30゜で30分間5N塩酞30ml
で凊理した。トリ゚チルアミン20mlを加え、
぀づいお、氎玠化硌玠ナトリりム8.0を加
えた。埗られた混合物を14時間宀枩でかきたぜ、
酢酞゚チル150mlで垌釈し、赀色油になるた
で蒞発させ、赀色油を酢酞゚チルに溶解し、炭酞
氎玠ナトリりム溶液で掗浄し、蒞発させるず油状
物が残぀た。この油状物を゚ヌテル性塩化氎玠で
凊理するず癜色固䜓ずしお衚題の化合物を埗た。
、融点148〜9゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515
Rf0.56。 −メチル−N5−〔−〔−プロモメチルフ
゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリア
ゟヌル−−ゞアミン、臭化氎玠酞塩 塩化メチレン25ml䞭の−〔−〔−メ
チル−−アミノ−1H−−トリアゟ
ヌル−−むルアミノ〕プロボキシ〕ベンれン
メタノヌル1.9の溶液を宀枩で76時間䞉臭
化燐3.27で凊理した。溶離剀ずしお酢酞゚
チルメタノヌルを䜿甚するカラムクロマ
トグラフむにより、埗られた油状物を粟補するず
癜色固䜓ずしお衚題の化合物を生成した。1.7
。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515
Rf0.72。融点129〜130゜。 −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
ルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −メチル−N5−〔−〔−プロモメチル
プノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン、臭玠酞塩0.3
を゚タノヌルmlに溶解し、宀枩でピペリゞ
ンで凊理した。溶媒を真空蒞発させ、残留物を酢
酞゚チルで粉砕するず癜色結晶固䜓ずしお衚題の
化合物を埗た。0.22。 TLCシリカ、酢酞゚チル氎む゜プロパノ
ヌル0.88アンモニア2515Rf0.5、
融点93〜94℃。 実斜䟋 29 N3−〔−〔−−ピペリゞニルメチルフ
゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
アゟヌル−−ゞアミン 〔−〔−−ピペリゞニルメチルプノ
キシ〕プロピルむ゜チオシアネヌト アセトンml䞭の二硫化炭玠3.3mlの
溶液を、−℃および−10℃の間の枩床で、15分
間にわた぀お、アセトン30ml䞭の−〔−
−ピペリゞニルメチルメチルプノキシ〕
プロパンアミン12.4の溶液に滎ず぀加え
た。溶液を−14℃に冷华し、アセトン30ml䞭
の塩化氎銀13.6を45分にわた぀お加
えた。トリ゚チルアミン16mlを℃で15分間
加え、混合物を45分間還流䞋加熱した。埗られた
懞濁液を過により粟補し、液を真空蒞発させ
た。溶離剀ずしおメタノヌルを䜿甚するカラムク
ロマトグラフむにより、残留物を粟補するず、琥
珀色の油ずしお衚題の化合物を埗た。 TLCシリカメタノヌル0.4。 C16H22N2OS 実枬倀、65.9、7.7、9.6 、11.1 蚈算倀、66.2、7.6、9.6 、11.0 N3−〔−〔−ピペリゞニルメチルプノ
キシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟヌ
ル−−ゞアミン 〔−〔−−ピペリゞニルメチルプノ
キシ〕プロピル〕−む゜チオシアネヌト0.9
およびアミノグアニゞン0.45の混合物を
140〜160゜で時間加熱した。溶離剀ずしお酢酞
゚チル゚タノヌル0.88アンモニア100
10を甚いるカラムクロマトグラフむによ
り、埗られた混合物を粟補するず衚題の化合物
0.1を埗る。融点100〜101.5゜。 TLCシリカ、酢酞゚チル゚タノヌル0.88ア
ンモニア10、Rf0.3。 実斜䟋 30 −メチル−N5−〔−〔−〔〔−ゞメチル
アミノメチル〕−−フラニル〕メトキシ〕
プロピル〕−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン 也燥テトラヒドロフラン20ml䞭の−〔ゞ
メチルアミノメチル〕−−フランメタノヌル
0.31、−メチル−N5−−ピドロキシプ
ロピル−1H−−トリアゟヌル−
−ゞアミン0.72およびメタンスルホン酞
1.2mlの混合物を25゜で時間かきたぜ、次に
時間還流䞋かきたぜた。冷华した混合物を氎
10mlで垌釈し、無氎炭酞カリりムで凊理し、
酢酞゚チルで抜出した。合わせた抜出物を蒞発さ
せ、溶離剀ずしおメタノヌルを甚いるカラムクロ
マトグラフむにより、残留物を粟補するず黄色油
ずしお衚題の化合物0.1を埗た。 NMRCDCl33.75d1H3.86d1H5.20t
1H5.58s2H6.00drs2H6.40t2H
6.60s2H6.62q2H6.73s3H7.76s
6H8.12m2H。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア79
、Rf0.5。 実斜䟋 31 −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
ルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン −メチル−N5−〔−〔−−ゞオ
キ゜ラン−−むルプノキシ〕プロピル〕
−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン ピペリゞンml䞭N′−シアノ−−〔−
〔1.3−ゞオキ゜ラン−−むルプノキシ〕プ
ロピル−−メチル−−プニルメチレンヒド
ラゞンカルボキシむミドアミド2.50の溶液
を還流䞋70時間加熱した。混合物を真空蒞発さ
せ、埗られた油をシリカ䞊のクロマトグラフむに
かけた。メタノヌルず酢酞゚チルずの混合物
で溶出するず油状物を埗、これをベン
れンずシクロヘキサンずの混合物から結晶化する
ず衚題の化合物0.29を埗た。融点117〜8゜。 TLCシリカメタノヌルRf0.7。 −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
ルメチルプノキシ〕プロピル〕1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン テトラヒドロフランml䞭の−メチル−
N5−〔−〔−−ゞオキ゜ラン−−む
ルプノキシ〕プロピル〕−1H−−
トリアゟヌル−−ゞアミン106mgの溶
液を宀枩で1/2時間2N塩酞0.2mlずずもにか
きたぜた。混合物をピペリゞン0.5mlで凊理
し、宀枩で時間かきたぜ、次に氎玠化硌玠ナト
リりムで凊理した。さらに時間埌、混合物を氎
で垌釈し、酢酞゚チルで抜出した。合わせた抜出
物を也燥させ、真空蒞発させた。埗られた油をベ
ンれンずシクロヘキサンずの混合物から結晶化さ
せるず衚題の化合物60mgを生成した。融点93
〜94゜。 TLCシリカ、メタノヌルアンモニア80
Rf0.5。 実斜䟋 32 N5−〔−〔−−ピペリゞニルメチルフ
゚ノキシ〕ブチル〕−1H−−トリア
ゟヌル−−ゞアミン 〔−〔−−ピペリゞニルメチルプ
ノキシ〕ブタンニトリル −〔−ピペリゞニルメチル〕プノヌル
11.2を宀枩で也燥ゞメチルフオルムアミド
60ml䞭の氎玠化ナトリりム1.5のかきた
ぜた懞濁液に加えた。混合物を宀枩で時間かき
たぜ、−ブロモブタンニトリルで凊理
した。さらに宀枩で24時間埌、混合物を氷の䞊に
泚ぎ、酢酞゚チルで抜出した。合わせた抜出物を
氎で掗浄し、真空蒞発させた。残留物を枛圧䞋蒞
留するず衚題の化合物14.8を埗た。沞点
200゜0.06mm。 TLCシリカメタノヌルアンモニア80
Rf0.8。 −〔−−ピペリゞニルメチルプノキ
シ〕ブタナヌル、セミカルバゟン ゚タノヌル60mlおよび氎60ml䞭の−
〔−−ピペリゞニルメチルプノキシ〕ブ
タンニトリル5.16、酢酞ナトリりム7.38
およびセミカルバゞドヒドロクロラむド
7.76の溶液を宀枩で気圧䞋でラニヌニツ
ケル䞊で氎玠添加した。混合物を過し、真空で
50mlの容積に枛少させた。埗られた溶液を氎で垌
釈し、炭酞カリりムで塩基性化し、酢酞゚チルで
抜出した。有機抜出物を蒞発させるず油状物を
埗、これを、溶離剀ずしおメタノヌルを甚いおシ
リカ䞊クロマトグラフむにかけるず無色ず油ずし
お衚題の化合物を埗た。4.4。 TLCシリカメタノヌルアンモニア80
Rf0.7。 NMRCDCl30.28bs、1H2.6〜2.9m
2H3.0〜3.4m3H4.4bs2H6.02t
2H6.57s2H7.4〜8.9m14H。 −〔−−ピペリゞニルメチルプノキ
シ〕ブタナヌル 2N塩酞40ml䞭の−〔−−ピペリゞ
ニルメチルプノキシ〕ブタナヌル、セミカル
バゟン4.34の溶液を37氎性ホルムアルデ
ヒド溶液40mlずずもに宀枩で時間かきたぜ
た。混合物を氎で垌釈し、炭酞カリりムで凊理
し、酢酞゚チルで抜出した。合わせた有機抜出物
を真空蒞発させ、残留物を、溶離剀ずしおメタノ
ヌルを甚いるシリカ䞊クロマトグラフむにかける
ず、無色油ずしお衚題の化合物1.93を埗
た。 TLCシリカメタノヌルRf0.5。 NMRCDCl30.1t1H2.75t1H3.0〜
3.3m3H6.02t2H6.55s2H7.35m
2H7.5〜7.7m4H7.88m2H8.2〜8.6m
6H。 N5−〔−〔−−ピペリゞニルメチルフ
゚ノキシ〕ブチル〕−1H−−トリアゟ
ヌル−−ゞアミン 無氎゚タノヌル20ml䞭−〔−−ピペ
リゞニルメチルプノキシ〕ブタナヌル522
mgおよび−ゞアミノ−−トリ
アゟヌル200mgの溶液を還流䞋時間加熱し
た。冷华した溶液を氎玠化硌玠ナトリりム200
mgで凊理し、宀枩で18時間かきたぜた。混合物
を真空蒞発させ、残留物を酢酞゚チルず氎ずの間
に分配させた。合わせた有機抜出物を真空蒞発さ
せ、残留物を、溶離剀ずしおメタノヌルを甚いお
シリカ䞊クロマトグラフにかけるず油状物ずしお
衚題の化合物を埗た。250mg。 TLCシリカ酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎アンモニア2515Rf0.40。 NMRCDCl32.8t1H3.0〜3.3m3H
5.3m2H6.2m2H6.6〜6.8m4H7.7m
4H8.0〜8.8m10H。 実斜䟋 33 −メチル−N3−〔−メトキシ゚チル〕−N5
−〔−〔−−ピペリゞニルメチルプ
ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリア
ゟヌル−−ゞアミン −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
ルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
−トリアゟヌル−−ゞアミン2.39
およびメトキシアセトアルデヒドゞ゚チルア
セタヌル2.96を24時間゚タノヌル50ml
および2N塩酞10ml䞭で還流䞋加熱した。 冷华した反応混合物を氎玠化硌玠ナトリりムで
凊理し、宀枩で24時間かきたぜた。懞濁液を氎で
凊理し、過し、液を酢酞゚チルで抜出した。
有機抜出物を蒞留するず黄色油ずしお衚題の化合
物を埗た。0.2。沞点250゜0.06mm。 TLCシリカ、酢酞゚チルむ゜プロパノヌ
ル氎0.88アンモニア2515
Rf0.65。 実斜䟋 34 −メチル−N5−〔−〔−アミノメチル
プノキシ〕プロピル〕−1H−−ト
リアゟヌル −〔〔−〔−〔−アミノ−−メチル
−1H−−トリアゟヌル−−むル
アミノ〕プロポキシ〕プニル〕メチル〕−1H
−む゜むンドヌル−−2H−ゞオン ゞメチルフオルムアミド䞭のカリりムフタルむ
ミド5.58および−〔−〔〔−アミノ−
−メチル−1H−−トリアゟヌル−
−むル〕アミノ〕プロポキシ〕−ト
リメチルベンれンメタニりムアむオダむド6.69
の混合物を時間140〜160゜に加熱した。溶
媒を蒞発させ、残留物を氎に溶解し、酢酞゚チル
で抜出した。有機抜出物を蒞発させるず油状物を
埗、溶離剀ずしおメタノヌルアセトンを
䜿甚するカラムクロマトグラフむにより、油状物
を粟補するず癜色固䜓ずしお衚題の化合物を埗
た。2.3融点55〜57゜。 TLCシリカ、メタノヌルアセトン、
9Rf0.42。 −メチル−N5−〔−〔−アミノ゚チル
プノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
アゟヌル ゚タノヌル10ml䞭の−〔〔−〔−〔
−アミノ−−メチル−1H−−トリ
アゟヌル−−むルアミノ〕プロポキシ〕プ
ニル〕メチル〕−1H−むンむンドヌル−
2H−ゞオン1.62およびヒドラゞンハむ
ドレヌト0.22の溶液を1.5時間還流䞋加熱
した。溶媒を蒞発させ、残留物を垌塩酞に溶解
し、過した。液を炭酞ナトリりムで塩基性化
し、蒞発しお也燥させ、熱いむ゜プロパノヌルで
抜出するず油状物を埗、溶離剀ずしおメタノヌ
ル0.88アンモニア79を䜿甚するカラムクロ
マトグラフむにより、油状物を粟補するず結晶固
䜓ずしお衚題の化合物を埗た。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア、
79、Rf0.5。 NMRd4MeOH2.77t1H3.0〜3.3m
3H5.95t2H6.30s2H6.57q2H
6.65s3H7.95m2H。 実斜䟋 35 補薬組成物 (a) 錠剀
【衚】 薬品を250ÎŒmふるいに通しおふるいにかけ、付
圢剀ず混合し、各々20mg匷床および40mg匷床甚に
6.5mmおよび8.0mm盎埄の型抜き噚を䜿甚しお圧瞮
した。他の匷床の錠剀は圧瞮重量を増倧させ、か
぀適圓な型抜き噚を甚いるこずにより぀くるこず
ができる。 錠剀は暙準の技術を甚いお、適圓なフむルム圢
成性物質、䟋えば、メチルセルロヌズ、゚チルセ
ルロヌズたたはヒドロキシメチルセルロヌズでフ
むルム被芆しおも良い。あるいは、錠剀は糖衣を
着せおも良い。 (b) カプセル mgカプセル 掻性成分 20.0 Sta−Rx1500Starch** 79.5ステアリン酞マグネシりムB.P. 0.5 充填重量 100.0  ケント州オヌピングトンのColorcon
Ltd.により䟛絊された盎接圧瞮できるでんぷ
んの䞀圢態 掻性成分を250ÎŒmふるいを通しおふるいにか
け、他の物質ず混合した。混合物を、適圓な充填
甚機を甚いおNo.硬床のれラチンカプセルに充填
した。他の服甚量は充填重量を増倧させ、もし必
芁ならば重量増倧に適合させるカプセル寞法を倉
えるこずによ぀お぀くるこずができる。 (c) 持続攟出性錠剀 mg錠剀 掻性成分 80 CutinaHR* 25 ラクトヌれB.P. 142.5ステアリンン酞マグネシりムB.P. 2.5 圧瞮重量 250.0  CutinaHRはロンドンのSipon Products
Ltd.により䟛絊されたミクロフアむン氎玠添
加ヒマシ油の䞀぀の等玚 薬品を250ÎŒmふるいを通しおふるいにかけ、
CutinaHRおよびラクトヌれず混合した。混合し
た粉末を工業玚メチル性酒粟740Pで湿らせ、顆
粒を぀くり、也燥させ、スクリヌンにかけ、ステ
アリン酞マグネシりムず混合した。なめらかにし
た顆粒を8.5mm型抜き噚を甚いお圧瞮し、10KΌよ
り少なくない硬床シナロむニガヌテスタヌを
有する錠剀を぀く぀た。 (d) 静脈甚泚射  掻性成分 0.25 泚射BP甚氎 100.00にする 溶液の匵性を調節するために塩化ナトリりムを
加えおも良い。そしおPHは垌酞たたは垌アルカリ
のいずれかを甚いお最倧の安定床のPHに調節しお
も良い。 溶液を぀くり、透明化し、適圓な寞法のアンプ
ルに、窒玠の雰囲気䞋充填し、ガラスの溶融によ
り封をした。泚射を適圓なサむクルのものを甚い
るオヌトクレヌブ䞭で加熱により殺菌消毒した。
別法ずしお、溶液を過操䜜により殺菌消毒し、
無菌条件䞋に滅菌アンプルに充填しおも良い。 (e) シロツプ mgml投甚量 掻性成分 20.0mg 蔗糖 2750.0mg グリセリン 500.0mg 緩衝剀 銙味料 着色剀 保存剀 必芁に応じお 蒞留氎 5.0mlにする量 掻性成分、緩衝剀、銙味料、保存剀、着色剀を
いくらかの氎に溶解した。残りの氎を玄80℃に加
熱し、これに蔗糖を溶解し、冷华した。぀の溶
液を混合し、溶量を調節し、過により透明化し
た。 (f) クリヌム Cetamacrogol CreamB.P.C.甚の぀の凊方物
のいずれかに埮现化掻性成分を分散させるこずに
よりクリヌムを぀く぀た。 (g) 軟膏  掻性成分 1.0 プロピレングリコヌル 5.0 癜色軟質パラフむン 100.0にする量 埮现化掻性成分をプロピレングリコヌルに懞濁
させ、これを、溶融した軟質パラフむンに分散さ
せた。混合物が冷たくなるたでかきたぜた。 実斜䟋 36 N′−シアノ−−〔−〔〔〔−フラニル〕メ
チル〕チオ〕゚チル〕−−メチル−−プ
ニル−メチレンヒドラゞンカルボキシむミド
アミド トル゚ン䞭の−−フラニルメチルチオ
゚タンアミン7.85および−シアノ−−
メチル−−プニルメチレンヒドラゞンカ
ルボキシむミドチオ酞、メチル゚ステル11.60
の溶液を時間還流䞋加熱した。埗られた固
䜓を過し、酢酞゚チルから再結晶化するず無色
針状結晶ずしお衚題の化合物を埗た。11.2、
融点124〜5゜。 TLCシリカ、゚ヌテル、Rf0.35。 −メチル−N5−〔−〔〔〔−フラニル〕メ
チル〕チオ〕゚チル〕−1H−−トリア
ゟヌル−−ゞアミン アセトン䞭のN′−シアノ−−〔−〔〔〔−
フラニル〕メチル〕チオ〕゚チル〕−−メチル
−−プニルメチレンヒドラゞンカルボキ
シむミドアミド6.82を15分間垌塩酞で凊理
した。埗られた混合物を氎で垌釈し、トル゚ンで
掗浄し、過剰の炭酞カリりムで塩基性化した。氎
性混合物を酢酞゚チルで抜出した。酢酞゚チルを
蒞発させるずゎム状物質を埗、これを゚ヌテルで
埮现化するず、無色の粒子ずしお衚題の化合物を
埗た。4.2、融点49〜51゜。 TLCシリカ、メタノヌル、Rf0.65。 −メチル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミ
ノメチル−−フラニル〕メチル〕チオ〕゚チ
ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
ゞアミン塩酞塩 アセトニトリル䞭の−メチルN5−〔−
〔〔〔−フラニル〕メチル〕チオ〕゚チル〕−1H
−−トリアゟヌル−−ゞアミン
253mgおよびゞメチルメチレンアンモニり
ムクロラむド206mgの溶液を時間還流䞋加
熱した。埗られた混合物を蒞発させお也燥し、炭
酞ナトリりム飜和溶液に溶解させた。氎性混合物
を酢酞゚チルで抜出し、酢酞゚チルむ゜プロパ
ノヌル氎アンモニア、2515を䜿甚
するシリカ䞊プレパヌチむブレ゚むダクロマトグ
ラフむにより分離した。Rf0.45の分画を゚タノヌ
ル性塩化氎玠で凊理するず衚題の化合物を埗た。
融点157゜。 TLCシリカ、メタノヌル0.88アンモニア80
、Rf0.4。 本発明の化合物は胃酞分泌を抑制するのに有効
である投䞎量で䞀般に無毒である。この無毒であ
るこずは、先に挙げた奜たしい化合物のリストの
(1)(2)および(5)の化合物および実斜䟋の化合物
が、200mgKgの投䞎量で、意識あるラツトに経
口投䞎の際に党䜓の行動に䜕の圱響も生じなか぀
た事実により瀺される。 ヒスタミンにより誘発される胃酞分泌を抑制す
る本発明化合物の胜力は、前に蚀及した西独公開
特蚱第2734070号に蚘茉の方法を䞀郚修正した方
法による朅流ラツト胃暙本を甚いお、すなわち、
ゎヌシナおよびシルドの方法M.N.Ghosh and
H.O.Schild、Brit.J.of Pharmacology195813
54の倉曎法を䜿甚したネズミに察する詊隓で瀺
される。 䜓重150のメスネズミを䞀晩断食させ、飲料
氎の代りに生理的食塩氎䞭のシペ糖溶液を䞎
える。 ネズミをペントバルビトヌン・ナトリりム塩
50mgKgの腹膜腔内泚射䞀回で麻酔にかけ、
気管および頚静脈をカニナヌレ連絡する。 腹壁の䞭心線切開しお胃を露出し、連絡組織を
切断するこずによ぀お、胃を肝臓および脟臓ず連
絡を断぀。胃底郚に小孔を䜜り、胃をブドり
糖溶液で掗浄する。食道にゎム管を連絡し、次に
食道および迷送神経をカニナヌレの䞊で切断す
る。 次に胃幜門郚に小孔をあけ、倧型の有機ガラス
補カニナヌレを幜門郚の小孔を通しお、カニナヌ
レの入口端が幜門郚の小孔を通぀お胃から倖ぞ出
るように挿入する。カニナヌレは胃の有効容積を
枛少し、粘膜の衚面䞊で朅泚液の乱流を生ずるよ
うな圢をしおいる。次に排液カニナヌレを胃幜門
郚の小孔に挿入し、䞡方のカニナヌレを䞻血管を
避けるような䜍眮で胃の呚囲に結玮糞で正しく結
玮する。刺創を䜓壁に斜しおカニナヌレを通す。
食通カニナヌレおよび幜門郚カニナヌレを通し、
それぞれ1.5ml分の流速で39℃のブドり糖
溶液で胃を朅泚する。その流出液はマむクロフロ
ヌPH電極に通しお、PH倀はPH蚈および静眮型蚘録
蚈に蚘録される。 胃からの酞分泌の基準ずなる倀は、朅泚液のPH
枬定によ぀おモニタヌされ、次にヒスタミンの最
倧投䞎量以䞋の量を連続的な静脈泚入によ぀お酞
分泌の増倧を誘発させお、酞分泌の安定レベルを
䜜り、この条件が埗られたずきの朅泚流出液のPH
を枬定する。 次に、被隓化合物を静脈泚射によ぀おネズミに
投䞎し、胃酞分泌の倉化を朅泚流出液のPHの枬定
によ぀おモニタヌする。 朅泚流出液のPH倉化から、前蚘の基準ずなる倀
およびヒスタミン誘発安定レベルずの間の酞分泌
の差を、氎玠むオン濃床、モルリツトル、ずし
お蚈算する。被隓化合物の投䞎によ぀お生ずる酞
分泌の枛少もたた、朅泚流出液のPH倉化から、氎
玠むオン濃床、モルリツトル、の倉化ずしお蚈
算される。そしお、被隓化合物の投䞎によ぀お生
じた酞分泌の枛少率は、䞊蚘二぀の数倀から蚈算
するこずができる。 これによれば、化合物の効果はED50mgKg
倀ずいう圢で郜合よく衚珟される。代衚的な本発
明化合物に察しお埗られた結果を以䞋に瀺す。 実斜䟋番号 ED50  0.075 (ii) 0.17 実斜䟋番号 ED50  0.42 (i) 0.046 (vi) 0.06 10(i) 0.049 11(ii) 0.34 13 0.022 14(i) 0.02 14(ii) 0.043 14(vii) 0.013 14 0.054 16(i) 0.06 17(i) 0.065 20(i) 0.043 なお、前蚘した実斜䟋化合物の補法の化孊反応
匏を第衚ずしお以䞋に瀺す。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 の化合物又は生理孊的に蚱容可胜な塩又は氎和
    物。 〔ただし䞊匏䞭、R1は氎玠又はC1-4アルキル、
    そしおR2はC3-5アルケニル又はアルキニル、
    C5-7シクロアルキル、ベンゞル、C1-8アルキル、
    あるいはC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ゞC1-3ア
    ルキルアミノ又はトリオルオロメチルにより眮換
    されたC1-4アルキルを衚わし、あるいはR1ずR2
    はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に、耇玠環す
    なわちピロリゞン、ピペリゞン堎合により、
    −䜍がC1-3アルキル又はヒドロキシで眮換されお
    いる、テトラヒドロピリゞン、モルホリン、
    −ゞアルキルモルホリン、ヘキサメチレンむミ
    ン又はヘプタメチレンむミン、を圢成する。 Alkは〜炭玠原子の盎鎖又は分枝アルキレ
    ン鎖を衚わす。 はフラン又はチオプン環分子の残りぞの
    加入は−及び−䜍の結合を通じるを衚わ
    し、そのフラン環は基R1R2N−Alk−に隣接する
    曎なる眮換基R7を堎合により保有し、又はは
    ベンれン環分子の残りぞの加入は−及び−
    もしくは−及び−の䜍の結合を通じるを衚
    わす。 R7はハロゲン又はC1-4アルキルヒドロキシ
    又はC1-4アルコキシにより眮換されおいおもよ
    いを衚わす。 は−CH2−、【匏】R6は氎玠又はメチル を衚わす、−−又は−−を衚わす。 は、又はを衚わす。 は、又はを衚わす。 R3は氎玠、又はC1-4アルキル、又はヒドロキ
    シC2-6アルキルを衚わす。 R4は氎玠、又はC1-5アルキル堎合により、
    プニル、ピリゞル、ヒドロキシもしくはC1-3ア
    ルコキシ基で眮換されおいるを衚わし、そしお
    R5は氎玠又はC1-3アルキルを衚わし、あるいは
    R4及びR5はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に
    C5-7飜和耇玠環を衚わすか、あるいはR4及びR5
    は䞀緒に基CHR8匏䞭、R8はプニル又はピ
    リゞル基を衚わすを衚わす。〕  が酞玠原子又は【匏】を衚わし、そしお がである時に、がベンれン環のみを衚わ
    す、特蚱請求の範囲第項に蚘茉の化合物。  の合蚈が又はである、特蚱請求の
    範囲第項又は第項に蚘茉の化合物。  の合蚈がである、特蚱請求の範囲第
    項に蚘茉の化合物。  がむオりであり、がでか぀がであ
    る、特蚱請求の範囲第項に蚘茉の化合物。  が酞玠又は【匏】であり、がで、か ぀が又はである、特蚱請求の範囲第項に
    蚘茉の化合物。  が基R7R7はアルコキシにより堎合により
    眮換されたC1-3アルキルを衚わすにより堎合に
    より眮換されたフラン環であるか、あるいはベン
    れル環分子の残りぞの加入は−及び−又は
    −及び−の䜍眮の結合を通じるである、特
    蚱請求の範囲第項〜第項のいずれか項に蚘
    茉の化合物。  Alkがメチレン、゚チレン又はプロピレン基
    を衚わす、特蚱請求の範囲第項〜第項のいず
    れか項に蚘茉の化合物。  R1及びR2がそれらが結合される窒玠原子ず
    䞀緒に、ピロリゞン、C1-3アルキルにより−の
    䜍眮で堎合により眮換されたピペリゞン、テトラ
    ヒドロピリゞン又はヘキサメチレンむミンである
    耇玠環を圢成する、特蚱請求の範囲第項〜第
    項のいずれかに蚘茉の化合物。  がフラン又は眮換フラン環を衚わし、
    Alkがメチレン基を衚わし、R1およびR2がずも
    にC1-3アルキル基を衚わし、そしお存圚する時に
    はR7がC1-3アルコキシ基により堎合により眮換
    されたC1-3アルキル基を衚わし、がであり、
    がむオりであり、そしおがである、特蚱請
    求の範囲第項〜第項のいずれか項に蚘茉の
    化合物。  がベンれン環を衚わし、Alkがメチレ
    ン、゚チレン又はプロピレン基を衚わし、が
    であり、が酞玠又はNHであり、が又は
    であり、R1が氎玠又はC1-4アルキルを衚わし、
    R2が盎鎖C1-7アルキル基メチル基により枝分
    れしおいおもよいを衚わすかあるいはゞ
    C1-3アルキルアミノ、C1-3アルコキシ、又は
    トリフルオロメチルで眮換されたC1-4アルキル基
    を衚わし、あるいはR2がC5-7シクロアルキル基
    又はC3-5アルケニル基を衚わし、あるいはR1及
    びR2がそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒にな
    いし員の脂環匏耇玠環を圢成し、R3が氎玠又
    はC1-2アルキル又はヒドロキシ゚チルであり、
    R4が氎玠又はC1-3アルキルプニル又はピリ
    ゞル基により堎合により眮換されるを衚わし、
    そしおR5が氎玠又はC1-3アルキルを衚わし、あ
    るいはR4及びR5が䞀緒に基CHR8匏䞭、R8は
    プニル又はピリゞルであるを衚わす、特蚱請
    求の範囲第項〜第項のいずれか項に蚘茉の
    化合物。  −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリ
    ゞニルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−ピペリゞニ
    ルメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−ヘキサメチ
    レンむミニルメチル〕プノキシ〕−プロピル〕−
    1H−−トリアゟヌル−−ゞア
    ミン、たたは N3−〔−〔−−ピペリゞニルメチルフ
    ゚ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリア
    ゟヌル−−ゞアミンである、特蚱請求の範
    囲第項に蚘茉の化合物又はそれらの生理孊的蚱
    容可胜な塩。  −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチル
    アミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N3−プニルメチレン−N5−
    〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕プノキ
    シ〕プロピル〕−1H−−トリアゟヌル
    −−ゞアミン、 −メチル−N3−−ピリゞニルメチレン
    −N5−〔−〔−〔ゞメチルアミノメチル〕
    プノキシ〕プロピル〕−1H−−トリ
    アゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔〔〔−ゞメチルアミ
    ノメチル−−メチル−−フラニル〕メチ
    ル〕チオ〕゚チル〕−1H−−トリアゟ
    ヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔ゞメチルアミ
    ノ゚チル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−プロピルア
    ミノメチル〕プノキシ〕プロピル−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−
    −テトラヒドロピリゞニルメチル〕プ
    ノキシ〕プロピル〕−1H−−トリアゟ
    ヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔〔−メトキシメチル
    −−〔ゞメチルアミノメチル〕−−フラニ
    ルメチル〕チオ〕゚チル〕−1H−−ト
    リアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−ゞメチル
    アミノプロピル〕プノキシ〕プロピル〕−1H
    −−トリアゟヌル−−ゞアミ
    ン、 −゚チル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
    ルメチルプノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N3−ゞ゚チル−N5−〔−〔−
    〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロピ
    ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
    ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−−ピペリゞニ
    ルメチル〕プノキシ〕ブチル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−−メチ
    ルピペリゞニルメチル〕プノキシ〕プロピ
    ル〕−1H−−トリアゟヌル−−
    ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔シクロヘキシ
    ルアミノ〕メチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H
    −−トリアゟヌル−−ゞアミ
    ン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−プロペン
    −−アミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕
    −1H−−トリアゟヌル−−ゞ
    アミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔ヘプチルアミ
    ノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−メチルプ
    ロピルアミノメチル〕〕プノキシ〕プロピル〕
    −1H−−トリアゟヌル−−ゞ
    アミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔−
    トリフルオロ゚チルアミノメチル〕プノキ
    シ〕プロピル〕−1H−−トリアゟヌル
    −−ゞアミン、 −メチル−N5−〔−〔−〔ブチルメチル
    アミノメチル〕プノキシ〕プロピル〕−1H−
    −トリアゟヌル−−ゞアミン、 −−ヒドロキシ゚チル−N5−〔−〔
    −〔ゞメチルアミノメチル〕プノキシ〕プロ
    ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
    −ゞアミン、たたは −−ヒドロキシ゚チル−N5−〔−〔
    −−ピペリゞニルメチル〕プノキシ〕プロ
    ピル〕−1H−−トリアゟヌル−
    −ゞアミン である、特蚱請求の範囲第項に蚘茉の化合物又
    はそれらの生理孊䞊蚱容される塩。  R1が氎玠又はC1-4アルキルを衚わし、R2
    がC1-6アルキル、C5-7シクロアルキル、C3-5アル
    ケニル、ベンゞルを衚わすか、あるいは、C1-3ア
    ルコキシ又はゞC1-3アルキルアミノにより眮換さ
    れたC1-4アルキルを衚わし、あるいは、R1ずR2
    はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒にピロリゞ
    ン、ピペリゞン、モルホリン、ヘキサメチレンむ
    ミン又はヘプタメチレンむミン環を圢成し、R7
    がヒドロキシ又はC1-4アルコキシにより眮換され
    おもよいC1-4アルキルを衚わし、 が−CH2−、−−又は−−を衚わし、R4
    及びR5は同䞀又は異な぀おもよく、各々、氎玠
    又は圓該アルキルを衚わし、 がフラン、眮換フラン又はチオプン環系を
    衚わし、か぀が酞玠を衚わす堎合にははで
    はありえないものずする、特蚱請求の範囲第項
    に蚘茉の䞀般匏の化合物又はそれらの生理
    孊䞊蚱容可胜な塩又は氎和物。  匏 匏䞭、R1、R2、Alk、、、、及び
    R3は、䞋匏においお定矩したずおりであ
    り、そしおは二぀の氎玠原子を衚わすの化合
    物を環化し、生成した化合物を必芁に応じおその
    塩に転換させるこずを特城ずする、䞀般匏 の化合物又は生理孊的に蚱容可胜な塩又は氎和物
    〔ただし䞊匏䞭、R1は氎玠又はC1-4アルキル、そ
    しおR2はC3-5アルケニル又はアルキニル、C5-7
    シクロアルキル、ベンゞル、C1-8アルキル、ある
    いはC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ゞC1-3アルキ
    ルアミノ又はトリオルオロメチルにより眮換され
    たC1-4アルキルを衚わし、あるいはR1ずR2はそ
    れらが結合する窒玠原子ず䞀緒に、耇玠環すなわ
    ちピロリゞン、ピペリゞン堎合により、−䜍
    がC1-3アルキル又はヒドロキシで眮換されおい
    る、テトラヒドロピリゞン、モルホリン、
    −ゞアルキルモルホリン、ヘキサメチレンむミ
    ン又はヘプタメチレンむミン、を圢成する。 Alkは〜炭玠原子の盎鎖又は分枝アルキレ
    ン鎖を衚わす。 はフラン又はチオプン環分子の残りぞの
    加入は−及び−䜍の結合を通じるを衚わ
    し、そのフラン環は基R1R2N−Alk−に隣接する
    曎なる眮換基R7を堎合により保有し、又はは
    ベンれン環分子の残りぞの加入は−及び−
    もしくは−及び−の䜍の結合を通じるを衚
    わす。 R7はハロゲン又はC1-4アルキルヒドロキシ
    又はC1-4アルコキシにより眮換されおいおもよ
    いを衚わす。 は−CH2−、【匏】R6は氎玠又はメチル を衚わす、−−又は−−を衚わす。 は、又はを衚わす。 は、又はを衚わす。 R3は氎玠、又はC1-4アルキル、又はヒドロキ
    シC2-6アルキルを衚わす。 R4は氎玠、又はC1-5アルキル堎合により、
    プニル、ピリゞル、ヒドロキシもしくはC1-3ア
    ルコキシ基で眮換されおいるを衚わし、そしお
    R5は氎玠又はC1-3アルキルを衚わし、あるいは
    R4及びR5はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に
    C5-7飜和耇玠環を衚わすか、あるいはR4及びR5
    は䞀緒に基CHR8匏䞭、R8はプニル又はピ
    リゞル基を衚わすを衚わす。〕においおR4及び
    R5が氎玠である化合物を補造する方法。  匏XV 〔匏䞭、、、、及びR3は䞋匏
    においお定矩されたずおりであり、たた、、
    D′及びD″の䞭少なくずも䞀぀は還元可胜な基を
    衚わしそしおその他は䞋匏に該圓する適切
    な意味をずり、 はR1R2NAlk−匏䞭、R1、R2及びAlkは䞋
    匏においお定矩したずおりであるを衚わ
    し、 D′は−CH2NH−又は−CHを衚わし、そ
    しお D″はNR4R5匏䞭、R4及びR5は䞋匏に
    おいお定矩されたずおりである又は基−
    NR4COR11匏䞭、R4は䞋匏においお定矩
    されたずおりであり、R11は氎玠、アルキル堎
    合により、ヒドロキシ基により眮換されおいる、
    アリヌル、アルアルキル又はアルコキシを衚わ
    すの化合物を還元し、生成した化合物を必芁に
    応じおその塩に転換させるこずを特城ずする、䞀
    般匏 の化合物又は生理孊的に蚱容可胜な塩又は氎和物
    〔ただし䞊匏䞭、R1は氎玠又はC1-4アルキル、そ
    しおR2はC3-5アルケニル又はアルキニル、C5-7
    シクロアルキル、ベンゞル、C1-8アルキル、ある
    いはC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ゞC1-3アルキ
    ルアミノ又はトリオルオロメチルにより眮換され
    たC1-4アルキルを衚わし、あるいはR1ずR2はそ
    れらが結合する窒玠原子ず䞀緒に、耇玠環すなわ
    ちピロリゞン、ピペリゞン堎合により、−䜍
    がC1-3アルキル又はヒドロキシで眮換されおい
    る、テトラヒドロピリゞン、モルホリン、
    −ゞアルキルモルホリン、ヘキサメチレンむミ
    ン又はヘプタメチレンむミン、を圢成する。 Alkは〜炭玠原子の盎鎖又は分枝アルキレ
    ン鎖を衚わす。 はフラン又はチオプン環分子の残りぞの
    加入は−及び−䜍の結合を通じるを衚わ
    し、そのフラン環は基R1R2N−Alk−に隣接する
    曎なる眮換基R7を堎合により保有し、又はは
    ベンれン環分子の残りぞの加入は−及び−
    もしくは−及び−の䜍の結合を通じるを衚
    わす。 R7はハロゲン又はC1-4アルキルヒドロキシ
    又はC1-4アルコキシにより眮換されおいおもよ
    いを衚わす。 は−CH2−、【匏】R6は氎玠又はメチル を衚わす、−−又は−−を衚わす。 は、又はを衚わす。 は、又はを衚わす。 R3は氎玠、又はC1-4アルキル、又はヒドロキ
    シC2-6アルキルを衚わす。 R4は氎玠、又はC1-5アルキル堎合により、
    プニル、ピリゞル、ヒドロキシもしくはC1-3ア
    ルコキシ基で眮換されおいるを衚わし、そしお
    R5は氎玠又はC1-3アルキルを衚わし、あるいは
    R4及びR5はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に
    C5-7飜和耇玠環を衚わすか、あるいはR4及びR5
    は䞀緒に基CHR8匏䞭、R8はプニル又はピ
    リゞル基を衚わすを衚わす。〕においおR4及び
    R5が基CHR8以倖である化合物を補造する方
    法。  匏 匏䞭、L″は離脱基であり、R1、R2、R3、
    R4、R5、Alk、、、及びは䞋匏
    においお定矩されたずおりであるの化合物をア
    ミンR1R2NH匏䞭、R1及びR2は䞋匏にお
    いお定矩されたずおりであるず反応させ、生成
    した化合物を必芁に応じおその塩に転換させるこ
    ずを特城ずする、䞀般匏 の化合物又は生理孊的に蚱容可胜な塩又は氎和物 〔ただし䞊匏䞭、R1は氎玠又はC1-4アルキル、
    そしおR2はC3-5アルケニル又はアルキニル、
    C5-7シクロアルキル、ベンゞル、C1-8アルキル、
    あるいはC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ゞC1-3ア
    ルキルアミノ又はトリオルオロメチルにより眮換
    されたC1-4アルキルを衚わし、あるいはR1ずR2
    はそれらが結合される窒玠原子ず䞀緒に、耇玠環
    すなわちピロリゞン、ピペリゞン堎合により、
    −䜍がC1-3アルキル又はヒドロキシで眮換され
    おいる、テトラヒドロピリゞン、モルホリン、
    −ゞアルキルモルホリン、ヘキサメチレン
    むミン又はヘプタメチレンむミン、を圢成する。 Alkは〜炭玠原子の盎鎖又は分枝アルキレ
    ン鎖を衚わす。 はフラン又はチオプン環分子の残りぞの
    加入は−及び−䜍の結合を通じるを衚わ
    し、そのフラン環は基R1R2N−Alk−に隣接する
    曎なる眮換基R7を堎合により保有し、又はは
    ベンれン環分子の残りぞの加入は−及び−
    もしくは−及び−の䜍の結合を通じるを衚
    わす。 R7はハロゲン又はC1-4アルキルヒドロキシ
    又はC1-4アルコキシにより眮換されおいおもよ
    いを衚わす。 は−CH2−、【匏】R6は氎玠又はメチル を衚わす、−−又は−−を衚わす。 は、又はを衚わす。 は、又はを衚わす。 R3は氎玠、又はC1-4アルキル、又はヒドロキ
    シC2-6アルキルを衚わす。 R4は氎玠、又はC1-5アルキル堎合により、
    プニル、ピリゞル、ヒドロキシもしくはC1-3ア
    ルコキシ基で眮換されおいるを衚わし、そしお
    R5は氎玠又はC1-3アルキルを衚わし、あるいは
    R4及びR5はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に
    C5-7飜和耇玠環を衚わすか、あるいはR4及びR5
    は䞀緒に基CHR8匏䞭、R8はプニル又はピ
    リゞル基を衚わすを衚わす。〕 を補造する方法。  䞀般匏 の化合物又は生理孊的に蚱容可胜な塩又は氎和物 〔ただし䞊匏䞭、R1は氎玠又はC1-4アルキル、
    そしおR2はC3-5アルケニル又はアルキニル、
    C5-7シクロアルキル、ベンゞル、C1-8アルキル、
    あるいはC1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ゞC1-3ア
    ルキルアミノ又はトリオルオロメチルにより眮換
    されたC1-4アルキルを衚わし、あるいはR1ずR2
    はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に、耇玠環す
    なわちピロリゞン、ピペリゞン堎合により、
    −䜍がC1-3アルキル又はヒドロキシで眮換されお
    いる、テトラヒドロピリゞン、モルホリン、
    −ゞアルキルモルホリン、ヘキサメチレンむミ
    ン又はヘプタメチレンむミン、を圢成する。 Alkは〜炭玠原子の盎鎖又は分枝アルキレ
    ン鎖を衚わす。 はフラン又はチオプン環分子の残りぞの
    加入は−及び−䜍の結合を通じるを衚わ
    し、そのフラン環は基R1R2N−Alk−に隣接する
    曎なる眮換基R7を堎合により保有し、又はは
    ベンれン環分子の残りぞの加入は−及び−
    もしくは−及び−の䜍の結合を通じるを衚
    わす。 R7はハロゲン又はC1-4アルキルヒドロキシ
    又はC1-4アルコキシにより眮換されおいおもよ
    いを衚わす。 は−CH2−、【匏】R6は氎玠又はメチル を衚わす、−−又は−−を衚わす。 は、又はを衚わす。 は、又はを衚わす。 R3は氎玠、又はC1-4アルキル、又はヒドロキ
    シC2-6アルキルを衚わす。 R4は氎玠、又はC1-5アルキル堎合により、
    プニル、ピリゞル、ヒドロキシもしくはC1-3ア
    ルコキシ基で眮換されおいるを衚わし、そしお
    R5は氎玠又はC1-3アルキルを衚わし、あるいは
    R4及びR5はそれらが結合する窒玠原子ず䞀緒に
    C5-7飜和耇玠環を衚わすか、あるいはR4及びR5
    は䞀緒に基CHR8匏䞭、R8はプニル又はピ
    リゞル基を衚わすを衚わす。〕及び少なくずも
    䞀皮の補薬䞊蚱容可胜な担䜓又は垌釈剀及び堎合
    により䞀皮又はそれ以䞊のさらに別の掻性成分を
    含むこずを特城ずする、ヒスタミンH2拮抗䜜甚
    剀組成物。  化合物が塩の圢である、特蚱請求の範囲第
    項に蚘茉のヒスタミンH2拮抗䜜甚剀組成物。  塩が塩酞塩、臭化氎玠酞塩、硫酞塩、酢酞
    塩、マレむン酞塩、コハク酞塩、ク゚ン酞塩又は
    フマヌル酞塩である、特蚱請求の範囲第項に
    蚘茉のヒスタミンH2拮抗䜜甚剀組成物。  錠剀、カプセル又はシロツプの圢の、特蚱
    請求の範囲第〜項のいずれか項に蚘茉
    のヒスタミンH2拮抗䜜甚剀組成物。  塩の圢の、特蚱請求の範囲第〜項の
    いずれか項に蚘茉の化合物。  塩が塩酞塩、臭化氎玠酞塩、硫酞塩、酢酞
    塩、マむレン酞塩、コハク酞塩、ク゚ン酞塩又は
    フマヌル酞塩である特蚱請求の範囲第項に蚘
    茉の化合物。
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