KR840000420B1 - 헤로테고리 유도체의 제조방법 - Google Patents

헤로테고리 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

헤로테고리 유도체의 제조방법
본 발명은 히스타인 수용체에 작용하는 새로운 헤테로고리 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
H2-길항물질로써 유력한 활성을 갖고 있는 어떤 새로운 종류의 헤테로고리 유도체가 발견되어 왔는데, 이러한 화합물(본 명세서에서 보다 상세히 설명됨)들은 예를 들어, 히스타민 수용체를 통하여 자극을 받았을 때 위산분비를 억제하는 작용을 한다(Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427).
이러한 작용을 하는 이들의 활성은 독일특허공보 제2,734,070호에 기술되어 있는 방법을 사용하되, 마취제로써 우레탄대신에 펜토바비톤나트륨(50mg/kg)을 사용하여 관류한 쥐의 위에서 또는 Black씨 등에 의한 Nature 1972 236 385에 기술된 방법을 사용하여 하이덴하인소위(Heindenhain pouches)가 장치된 의식있는 개에 의해서 설명될 수 있다. 또한 이러한 화합물들은 분리된 기니아 피그 우심방의 수축빈도수에 영향을 미치는 히스타민에 대해 길항작용을 하지만, H1-수용체의 간접경로인 분리된 위장내평활근을 유도 수축시키는 히스타민의 작용을 변화시키지는 않는다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 어떤 화합물들은 작용의 지속기를 연장시키는 잇점을 가지고 있다.
히스타민 H2-차단 활성을 갖고 있는 화합물들은 위산과다 특히 위궤양 및 소화성 궤양의 치료와 수술중에 예방조치제(Prophylactic measure)로써 사용할 수 있으며, 히스타민이 매개자로 알려져 있는 알레르기와 염증상태의 치료에 사용할 수 있다. 그러므로 이러한 화합물들은 화합물 자체만으로 또는 다른 활성성분들과 혼합하여 피부의 알레르기와 염증을 치료하는 데에 사용할 수도 있다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00001
이 식에서
서로 같거나 다를수도 있는 R1과 R2는 수소, C1-10알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 트리플루오로알킬, 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노나 시클로알킬로 치환된 알킬이거나, 그렇지 않으면 R1과 R2는 질소원자에 부착되어서 질소원자와 함께 5-10개의 원자로 된 치환식 헤테로고리(alicyclic heterocyclic ring)(포화될 수도 또는 적어도 한개의 이중결합을 함유할 수도 있으며 치환되지 않을수도 또는 한개이상의 C1-3알킬기 즉 메틸기나 히드록시기에 의하여 치환될 수도 있으며 또 다른 헤테로원자 즉 수소나 황을 함유할 수도 있다)를 형성할 수 있으며 ;
Alk는 1-6개의 탄소원자(1-4개의 탄소원자로 이루어진 것이 바람직함)로 이루어진 직쇄상이나 측쇄상 알킬렌사슬이며 ;
Q는 2-위치와 5-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하는 푸란고리
Figure kpo00002
에 인접한 R7치환체를 함유할 수도 있다)나 티오펜고리를 형성하거나, 또는 1-과 3-또는 1-과 4-위치에서 분자의 나머지 부분을 결합하는 벤젠고리이며 ; R7은 할로겐, 또는 히드록시나 C1-4알콕시로 치환될 수 있는 C1-4알킬이며 ;
X는 -CH2-,
Figure kpo00003
, -O- 또는 -S-인데, 이 때 R6는 수소나 메틸이며 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; m은 2, 3 또는 4이며 ; R3는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 적어도 두개의 탄소원자를 갖고 있는 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아릴이며 ;
서로 같거나 다를 수도 있는 R4와 R5는 각각 수소, 알킬, 히드록시로 치환된 알킬, C1-3알콕시, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아르르킬일 수 있으며, 또는 R4와 R5는 질소원자에 부착되어서 질소원자와 함께 5-7개의 원자로 되어 있는 포화된 헤테로고리(산소와 같은 헤테로원자나
Figure kpo00004
기를 함유할 수 있다)를 형성하거나 또는 R4와 R5가 합쳐져서 =CR8R9기(R8은 아릴이나 헤테로아릴이며 R9는 수소나 알킬이다)로 될 수도 있다. 이 식에서 특히 X가 산소원자나
Figure kpo00005
이고 n이 O일 때 Q는 오직 벤젠고리만을 나타내는 것이 바람직하다.
기나 기의 일부로 사용한 "알킬"이라는 용어는 다른 지시가 없는한 바람직하게 1-6개의 탄소원자들, 특히 1-4개의 탄소원자들로 이루어진 메틸이나 에틸 등과 같은 직쇄상의 측쇄상기를 의미하며, "알케닐"과 "알키닐"이라는 용어는 바람직하게 3-6개의 탄소원자를 이루어진 기를 의미하며, "시클로알킬"이라는 용어는 3-8개의 탄소원자들로 이루어진 기를 의미한다. 기나 기의 일부로 사용한 "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 치환된 페닐로서 예를 들면 1개이상의 C1-3알킬기나 C1-3알콕시기 또는 할로겐 원자들로 치환된 페닐기를 의미하며, 기나 기의 일부로 사용한 "헤테로아릴"이라는 용어는 피리딜이나 치환된 피리딜, 즉 1개이상의 C1-3알킬기로 치환된 피리딜을 의미한다.
본 발명에 의한 방법의 한 형태에 의하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다. 이렇게 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서
서로 같을 수도 다를 수도 있는 R1과 R2는 수소, C1-6알킬, 시클로알킬, C3-6알케닐, 아르알킬, 또는 알콕시, 알킬아미노나 디알킬아미노로 치환된 C1-6알킬일 수 있거나, 또는 R1과 R2는 질소원자에 부착되어 질소원자와 함께 5-10개의 원자로 되어 있는 지환식 헤테로고리(산소를 함유할 수도 있다)를 형성할수 있으며 ;
Alk는 1-6개의 탄소원자들로 이루어진 직쇄상이나 측쇄상 알킬렌 사슬을 나타내며 ;
Q는 2-와 5-위치에서 분자의 나머지 부위가 결합하는 푸란고리(이 고리는 R1R2N-Alk-기에 인접한 위치에 R7치환체를 함유할 수도 있다)나 티오펜고리, 또는 1-과 3-위치에서 분자의 나머지 부위가 결합하는 벤젠고리를 나타내며 ;
R7은 히드록시나 C1-4알콕시로 치환될 수 있는 C1-4알킬이며 ;
X는 -CH2-, -S- 또는 -O-이고 ;
n은 0, 1 또는 2이며 ;
m은 2, 3 또는 4이며 ;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, 적어도 2개의 탄소원자를 갖는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 ;
서로 같거나 다를 수도 있는 R4와 R5는 수소나 C1-6알킬이며 ;
Q가 푸란고리나 치환된 푸란고리 또는 티오펜 고리이고 X가 산소라면 n은 0이 될 수 없다.
본 발명의 방법에 의하여 무기산과 유기산을 사용하여 생리학적으로 수락되는 염을 형성하는 식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다. 특히 유용한 염으로는 염산의 부가염, 취화수소산의 부가염 및 황산염 또는 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염 및 푸마르산염들을 들 수 있다. 또한 식(Ⅰ)의 화합물과 이의 염은 수화물을 형성할 수도 있는데, 이러한 수화물을 제조하는 방법 역시 본 발명의 방법에 포함된다.
본 방법에 의하여 제조된 식(Ⅰ)의 화합물에 토오토메리현상이 나타날 수 있으므로 이 식에는 모든 토오토머들이 포함된다. 광학 이성질체가 존재할 수 있으므로 이 식에 모든 부분입체이성질체와 광학적 거울상이성질체가 포함된다.
본 발명의 제조방법에 의한 화합물 특히 염의 형태는 투여하기에 편리하게 제제하는 것이 바람직할 것이며, 본 발명은 인간이나 가축용 약품으로 사용하기에 적합한 본 발명의 제조방법에 의한 화합물을 적어도 한가지이상 포함한 약제조성물도 포괄한다. 이와 같은 조성물은 약리학적으로 수락되는 매체나 부형제를 한 종류 이상 사용하여 통상 사용되는 방법으로 제제할 수 있다. 필요하다면, 이러한 조성물에 다른 활성성분, 즉 H1-길항물질들을 함유시킬 수도 있다.
그러므로 본 방법에 의한 화합물들은 경구투여, 구강투여, 국소투여, 비경구적투여 또는 직장투여용으로 제제할 수 있으며, 경구투여가 가장 바람직하다.
예를 들면, 경구투여용 약제조성물은 허용되는 부형제들과 함께 통상적인 방법으로 정제, 캡슈울, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있다. 구강투여용 조성물은 통상적인 방법에 의해 정제나 함당정제의 형태로 제조할 수 있다.
본 방법에 의한 화합물들은 비경구적으로 투여하기 위하여 대량주사용(bolus injection)이나 지속주입용으로 제조할 수 있다. 주사용 제제는 1회용 앰푸울(ampoule)형태나 여러회 사용할 수 있는 용량의 용기 내에 방부제를 첨가하여 만들어진다. 또한 본 방법에 의한 조성물들은 오일상이나 수성부형제내에서 현탁액, 용액 또는 유화액 등의 형태로 제조될 수 있으며 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등과 같은 처방제(formulatory agent)를 함유할 수도 있다.
또한 활성성분은 분말형태로 될 수 있으며 이는 사용하기 전에 적절한 부형제, 즉 멸균주사용 증류수로 재형성될 수도 있다.
또한 본 방법에 의하여 제조된 화합물들은 코코아버터나 그외의 글리세리드와 같은 통상의 좌제기제(suppository base)들을 함유하고 있는 보존관장약 또는 좌제등 같이 직장투여용 조성물로 제조할 수 있다.
국소에 투여하기 위하여, 본 방법에 의한 화합물들은 연고, 크림, 겔, 로션, 분말 또는 분무제등과 같은 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어, 연고나 크림 형태는 적절한 약리학적 부형제가 첨가되어 있는 수성기제나 유성기제를 이용하여 제조할 수 있다.
로션류도 수성기제나 유성기제를 이용하여 만들 수 있으며 약리학적으로 수락되는 생성물로 만들기 위하여 필수조절제(necessary adjustment)를 함유시킬 수 있다. 분무제 조성물들은 예를 들어, 디클로로플루오로메탄이나 트리클로로플루오로메탄 등과 같은 적절한 약제에 의하여 가압될 수 있거나 또는 수동분무기에 의하여 방출될 수도 있는 에어로졸과 같은 형태로 제조될 수 있다.
내복투여시 본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물의 통상적인 1일 투여량은 5mg-2g, 바람직하게는 5-500mg 정도인데, 이것을 1-6회 정도 나누어 투여할 수 있따.
본 방법에 의한 화합물에서 m과 n의 총합(m+n)이 3 또는 4, 특히 3인 것이 바람직하다.
X가 황일때 n은 1이고 m은 2인 것이 바람직하며
X가 산소나
Figure kpo00006
일 때 n은 0이고 m은 3 내지 4, 특히 3인 것이 바람직하다.
Q는 R7기(알콕시로 치환될 수 있는 C1-3알킬이다)로 치환될 수도 있는 푸란고리, 또는 1-과 3- 또는 1-과 4-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합되는 벤젠고리인 것이 바람직하다.
Alk는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기 인 것이 바람직하다.
R1이 수소나 C1-4알킬이고 R2는 C3-5알케닐이나 알키닐, C5-7시클로알킬, 벤질, C1-8알킬 또는 C1-3알콕시, 히드록시, 디C1-3알킬아미노나 트리플루오로메틸로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R1, R2모두가 질소원자에 부착되어 질소원자와 함께 5-8개의 원자로 이루어져 있으며, 한개의 이중결합을 함유하거나 또는 히드록시나 한개나 두개의 C1-3알킬기로 치환된 것일 수 있는 지환식 헤테고리를 형성하는 것이 바람직하다.
R3는 수소, C1-4알킬이나 히드록시알킬인 것이 바람직하다.
R4는 페닐, 피리딜, 히드록시 또는 C1-3알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-5알킬기나 수소이면 R5는 수소나 C1-3알킬기이거나, 또는 R4, R5모두가 =CHR8기(R8은 페닐기나 피리딜기이다)인 것이 바람직하다.
R1, R2모두가 질소원자에 부착되어 질소원자와 함께 헤테고리를 형성한다면, 이 고리는 피롤리딘, 알킬이나 히드록시에 의하여 4-위치가 치환될 수 있는 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 모르폴린, 2, 6-디알킬모르폴린, 헥사메틸렌이민 또는 헵타메틸렌이민 등이 될 수 있다.
Q가 푸란고리이거나 치환된 푸란고리일 때 Alk는 메틸렌기이고, R1과 R2모두는 C1-3알킬기인 것이 바람직하며, R7이 C1-3알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-3알킬기일 때 n이 1이고 x가 황이고 m이 2인 것이 바람직하다. Q는 R7이 C1-3알킬기 특히 메틸기인 치환된 푸란기인 것이 특히 바람직한데, 이 때 이 기는 C1-3알콕시기, 특히 메톡시기로 치환될 수도 있다.
Q가 벤젠고리일 때 Alk는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기이고 ; n은 0이고 ; X는 산소 또는 NH이고 ; m은 3 또는 4이며 ; R1은 수소나 C1-4알킬이고 ; R2는 메틸기가 가지로 달릴 수 있는 C1-7직쇄상 알킬기이거나 또는 디(C1-3) 알킬아미노, (C1-3)알콕시, 트리플루오로메틸이나 페닐기로 치환된 C1-4알킬기이거나 또는 C5-7시클로알킬기나 C3-5알케닐기이거나, 또는 R1, R2모두 질소원자에 부착되어 질소원자와 함께 5-8개의 원자로 이루어진 지환식 헤테로 고리(포화될 수도 있거나 적어도 한개의 이중결합을 함유할 수도 있고, 한종류이상의 C1-3알킬기 즉 메틸기 등에 의하여 치환되어 포화되거나 또는 부가헤테로원자, 즉 산소 등을 함유할 수도 있다)를 형성하며 ; R3는 H 또는 C1-2알킬기나 히드록시에틸이고 ; R4는 페닐기나 피리딜기로 치환될 수도 있는 C1-3알킬기 또는 수소이고 R5는 수소나 C1-3알킬기이거나 또는 R4, R5가 합쳐져서 R8이 페닐기나 피리딜기인 =CHR8기인 것이 바람직하다.
더 바람직한 화합물은 Q가 벤젠일 때 R1과 R2가 C1-3알킬, 즉메 틸이거나, R1이 수소이고 R2가 C1-7알킬(즉, 메틸, 프로필, 부틸, 2차부틸 및 n-헵틸)이거나 C3-5알케닐(즉, 알릴) 또는 C5-7시클로알킬(즉, 시클로헥실기)이거나, 또는 R1, R2모두가 질소원자에 부착되어 질소원자와 함께 5-7개의 원자로 이루어진 지환식헤테고리(이 고리는 포화되거나 한개의 이중결합을 함유할 수도 있거나 또는 한개의 C1-3알킬기 즉 메틸기가 치환되어 포화될 수도 있다), 특히 메틸기가 4- 위치에 치환될 수도 있는 피롤리딘이나 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘이나 헥사메틸렌이민이고 ; R3가 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸이고 ; R4, R5가 수소나 에틸이거나 또는 이들이 합쳐저서 R8이 페닐이나 4-피리딜인 =CHR8기인 화합물이다.
특히, 바람직한 화합물은 Q가 벤젠(1-과 3-위치에서 분자의 나머지 부분인 결합하는)이고 Alk가 메틸렌이고 n이 0이며 X는 산소이고 m이 3인 화합물이다.
본 발명의 방법에 의하여 제조되는 특히 바람직한 화합물은 R3가 메틸이고 R4와 R5가 수소인 화합물인데, 이 화합물들의 예를 들면 다음과 같다.
1) 1-메틸-N5-[3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
2) 1-메틸-N5-[3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
3) 1-메틸-N5-[3-[3-[1-헥사메틸렌이민일메틸]-페녹시]-프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
4) N3-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
5) 1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필] 1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
6) 1-메틸-N3-페닐메틸렌-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
7) 1-메틸-N3-(4-피리딘일메틸렌)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
8) 1-메틸-N5-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-4-메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
9) 1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
10) 1-메틸-N5-[3-[3-[(1-프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
11) 1-메틸-N5-[3-[3-[1-(1, 2, 3, 6-테트라히드로 피리딘일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
12) 1-메틸-N5-[2-[[4-메톡시메틸-5[-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
13) 1-메틸-N5-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
14) 1-에틸-N5-[3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
15) 1-메틸-N3-디에틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
16) 1-메틸-N5-[4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
17) 1-메틸-N5-[3-[3-[1-(4-메틸피페리딘일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
18) 1-메틸-N5-[3-[3-[(시클로헥실아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
19) 1-메틸-N5-[3-[3-[(2-프로펜-1-아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
20) 1-메틸-N5-[3-[3-[(헵틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
21) 1-메틸-N5-[3-[3-[(2-메틸프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
22) 1-메틸-N5-[3-[3-[(2, 2, 2-트리플루오로 에틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
23) 1-메틸-N5-[3-[3-[(부틸메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
24) 1-(2-히드록시에틸)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
25) 1-(2-히드록시에틸)-N5-[3-[3-[(1-피페리딘일-메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민 및 생리학적으로 받아들일 수 있는 이들의 염.
앞에서 설명한 본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물 중에서, (1), (2), (3)과 (4)의 화합물과 이의 염들이 특히 바람직하다.
다음에서 설명한 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에서 알 수 있듯이, 특별한 반응을 위한 출발물질에 함유되어 있는 여러 종류의 반응성 치환체(reactive substituent)들을 보호하여 반응시킨 후 그 보호기(protecting group)를 제거해 줄 필요가 있다. 이러한 보호단계와 탈보호단계는 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간생성물에서 R1및/또는 R2가 수소원자이거나 또는 중간생성물내에 있는 R3가 히드록시치환체를 함유하고 있는 알킬기이거나 또는 어떤 종류의 중간생성물에서 R4및/또는 R5가 수소원자인 경우에 특히 타당하다. 표준보호단계와 탈보호단계는 다음과 같은 것으로 예를 들면 프탈리미드(1차 아민류의 경우), 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 트리클로로에톡시카르보닐 유도체등을 형성한 후 연속하여 보호기를 통상적인 방법으로 분해하는 것이다. 이 때 프탈리미드기는 히드라진, 즉 히드라진수화물이나 메틸아민과 같은 1차 아민으로 처리하여서 분해할 수 있으며 ; 벤질이나 벤질옥시카르보닐 유도체들은 팔라듐과 같은 촉매존재하에 가수소분해시켜서 분해할 수 있으며 ; 트리클로로에톡시카르보닐 유도체들은 아연가루로 처리하여 분리할 수 있다.
R4와 R5가 수소인 본 방법에 의한 화합물들은 다음식(Ⅱ)의 화합물들을 고리화반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
(이식에서, R1, R2, Alk, Q, n, X, m 및 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같거나 또는 이들로 전환될 수 있는 기를 나타내고 Z는 2개의 수소원자를 나타낸다)
위의 반응에서, 다음식(Ⅲ)의 화합물과 히드라진(Ⅳ)을 반응시켜서 R4와 R5가 수소인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이 편리하다.
Figure kpo00008
(이식에서, R1, R2, Alk, Q, n, X 및 m은 식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같고 L은 저급알콕시나 저급알킬티오기와 같은 이탈기이다)
R3NHN=Z (Ⅳ)
(이식에서, R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고 Z는 2개의 수소원자를 나타낸다)
이 반응은 적절한 용매, 즉 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 에탈올이나 이소프로판올과 같은 알칸올, 물 또는 디메틸포름아미드등과 같은 용매하에서 실온과 환류 온도사이의 온도로 실시할 수 있다. 이렇게 실시하여 식(Ⅱ)의 화합물을 형성한다음 그대로 고리화 반응시켜서 본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물이 수득된다.
본 발명의 또다른 실예로써, 다음 식(Ⅴ)의 디아민과 식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜서 중간생성물(Ⅱ)를 통하여 R4와 R5가 수소인 식(Ⅰ)의 화합물들을 제조할 수 있다.
R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNH2(Ⅴ)
(이식에서, R1, R2, Alk, Q, n, X 및 m은 식(Ⅱ)에서 정의한 바와같다)
Figure kpo00009
(이식에서, R3는 식(Ⅰ)에서 정의한바와 같고 L은 식(Ⅲ)에서 정의한 바와같고 Z는 두개의 수소원자를 나타내거나 쉽게 제거되어 2개의 수소원자를 생기게 하는 벤질리덴기와 같은 보호기를 나타낸다)
이 반응은 적절한 용매, 즉 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 물등의 용매가 존재하든 존재하지 않든 간에 실온과 환류온도사이의 온도에서 일어날 수 있다. Z가 보호기인 식(Ⅵ)의 화합물로 반응시켰을 경우 고리화반응을 실시하기 전에 보호기를 제거해줄 필요가 있다. Z가 벤질리덴기인 경우에는, 수성산 즉 염산을 이용하여 보호기를 제거한 다음, 이 결과 얻은 Z가 2개의 수소원자인 중간생성물(Ⅱ)를 고리화반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. Z가 벤질리덴기일 경우 역시 아민 즉 피페리딘을 이용하여 가열시키므로써 보호기를 제거하여 식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 식(Ⅶ)의 화합물로부터 식(Ⅵ)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
(이식에서, L은 식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같고 L'는 L과 같거나 또는 저급알킬 술폭사이드기를 나타낸다)
이식(Ⅶ)의 화합물은 히드라진(Ⅳ)과 반응하여 식(Ⅵ)의 화합물을 형성하는데, 이 반응은 톨루엔, 알칸올 또는 아세토리토릴과 같은 용매내에서 실시하는 것이 바람직하며 가열해주는 것이 더 바람직하다.
다음 식(Ⅷ)의 화합물을 고리화반응시켜서 R4R5가 =CR8R9기가 아닌 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
(이식에서, V가 NH이면 Y는 황이나 산소 또는 NH이고, V가 황이나 산소라면 Y는 NH이고, R1, R2, Alk, Q, n, X, m, R3, R4및 R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같지만, R4R5는 =CR8R9기를 나타내지는 않는다)
이 반응은 아세토리트릴이나 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매내에서 화합물(Ⅷ)을 가열하여 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.
V가 NH이고 Y가 황이나 산소 또는 NH인 화합물(Ⅷ)은 적절한 용매, 즉 디메틸포름아미드내에서 식(Ⅸ)의 알킬이소티오우레아(Ⅸ)와 식(Ⅹ)의 아미노구아니딘이나 세미카르바지드 티오세미카르바지드를 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
(이식에서, R10은 C1-4알킬기이다)
Figure kpo00013
(이식에서, Y는 산소, 황 또는 NH이다)
Y가 황이나 산소이고 R1, R2, Alk, Q, n, X 및 m이 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 화합물(ⅩⅠ)과 Y가 NH이고 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고, R4와 R5가 둘다 수소이거나 알킬인 아미노구아니딘(Ⅹ)을 반응시켜서 V가 황이나 산소이고 Y가 NH이고 R4와 R5둘다가 수소나 알킬인 식(Ⅷ)의 화합물을 제조할 수 있다.
R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)m-NCY (ⅩⅠ)
이 반응은 가열하면서 실시하는 것이 바람직하며 저급 알칸올과 같은 적절한 용매, 즉 에탄올이나 아세토니트릴의 존재하에 실시할 수도 있다.
R4, R5가 수소나 =CR8R9기가 아닌 식(Ⅰ)의 화합물은 아미노구아니딘(ⅩⅡ)과 카르바모일 할라이드(ⅩⅢ)를 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
(이식에서, R1, R2, Alk, Q, n, X, m 및 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)
R4R5NCOHal (ⅩⅢ)
(이식에서 R4와 R5는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으나 수소나=CR8R9기는 아니며 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)
이 반응은 아세토니트릴이나 방향족 탄화수소, 즉 벤젠이나 톨루엔과 같은 적절한 용매내에서 실시하는 것이 바람직하다.
산의 존재하에 다음 식(ⅩⅣ)의 티오우레아와 알킬 할라이드나 디알킬황산염을 반응시켜 알킬이소티오우레아(Ⅸ)를 제조한 다음, 이 알킬이소티오우레아(Ⅸ)와 히드라진(Ⅳ)을 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매내에서 반응시킨후 보호기 Z를 제거하여서 아미노구아니딘(ⅩⅡ)을 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
다음 식(ⅩⅤ)의 화합물을 환원시켜 R4, R5가 =CR8R9기가 아닌 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
(이식에서, Q, n, X, m 및 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 D, D' 및 D" 중 적어도 한종류는 환원성기를 나타내며 그외의 기는 식(Ⅰ)에 부합하는 적절한 의미를 갖는데 ; D는 R1R2NAlk-또는 환원조건하에서 이것으로 전환될 수 있는기(R1, R2및 Alk는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)를 나타내고 ; D'는 -CH2NH-또는 -CONH-나-CH=N-기를 나타내며 ; D"는 R4와 R5가 식(Ⅰ)에서 정의한 바와같은 NR4R5기를 나타내거나 -NR4COR11기(R4는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고 R11은 수소나 알킬 또는 히드록시기로 치환될 수도 있거나 환원조건하에서 전환될 수 있는 아릴기, 아트알킬기 또는 알콕시기이다)를 나타낸다)
이러한 예를들자면, R4와 R5가 =CR8R9기가 아닌 식(Ⅰ)의 화합물은 식(ⅩⅥ)의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
(이식에서 W는 -CHO나 -(CH2)PCONR1R2기를 나타내고 Q, n, X, m, R3, R4, R5, R1및 R2는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고 P는 0, 1, 2, 3 또는 5이다)
Alk가 CH2인 식(Ⅰ)의 화합물들은 에탄올이나 메탄올과 같은 알칸올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 W가 -CHO 기인 식(ⅩⅥ)의 화합물과 암모니아나 아민 R1R2NH을 반응시킨 다음, 알칼리나 알칼리로 금속의 붕소수소화물(예 : 수소화붕소나트륨), 수소화 알루미늄이나 수소화알루미륨리륨)과 같은 수수화물 환원제 또는 수소와 팔라듐이나 백금과 같은 금속촉매를 사용하여 환원시켜서 제조할 수 있다.
ALk가 C1-6알킬렌기인 식(Ⅰ)의 화합물들은 W가 R1R2NCO(CH2)P기인 식(ⅩⅥ)의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. 이 환원반응은 디옥산이나 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매내에서 수소화알루미늄이나 수소화알루미늄리튬을 사용하여 실시할 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여 본 명세서의 앞에서 설명한 방법과 유사한 방법으로 W가 R1R2NCO(CHB2)P기이거나 보호된 알데히드기 즉 아세탈이나 케탈고리인 다음 식(ⅩⅦ)의 아민으로부터 식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조할 수 있다.
W-Q-(CH2)nX(CH2)m-NH2(ⅩⅦ)
식(ⅩⅤ)의 화합물을 환원시키는 또 다른 방법으로는, 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 용매내에서 적절한 환원제(수소화알루미늄리튬이나 수소화알루미늄)를 사용하여 대기온도와 환류온도사이의 온도로 식(ⅩⅧ)의 아민을 환원시켜 R4와 R5가 =CR8R9기 이외의 기인식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이다.
Figure kpo00018
(이식에서 R1, R2, Alk, Q, n, X, m, R3, R4및 R5는 식(I)에서 정의한 바와 같다)
R3가 수소이고, R4, R5가 둘다 수소이거나 알킬인 식(XVIII)의 화합물, 또는 R3가 수소이외의 기이고 R4와 R5둘다는 알킬인 식(XVIII)의 화합물은 카르복시산의 활성화된 유도체(XIX)와 적절한 디아미노트리아졸(XX)로 부터 제조할 수 있다.
R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)m-1CO2H (XIX)
Figure kpo00019
(이식에서 R3는 수소를 나타내고 R4, R5둘다가 수소이거나 알킬을 나타내거나, 또는 R3는 수소이외의 기를 나타내고 R4, R5둘다는 알킬을 나타낸다)
활성화된 산성유도체로 적당한 것은 아실할라이드, 혼합된 산성무수물, 알킬에스테르나(1-알킬-2-피리디일)에스테르와 같은 에스테르류 및 카르복시산과 카르보닐디이미다졸이나 카르보디이미드(예 : 디시클로헥실카르보디이미드)와 같은 결합제를 반응시켜서 형성된 생성물등을 들 수 있다.
중간 생성물인 디아미노트리아졸(XX)(R4, R5둘다 수소이외의 기를 나타낸다)은 벤젠이나 아세토니트릴과 같은 용매내에서 카르바모일 할라이드(XIII)와 아미노구아니딘(XXI)을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
식(XV)의 화합물을 환원시키는 또 다른 방법으로, 다음 식(XXII)를 환원시켜서 R4와 R5가 =CR8R9기 이외의 기인 식(I)의 화합물들을 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
(이식에서, R1, R2, Alk, Q, n, X, m, R3, R4및 R5는 식(I)에서 정의한 바와같다)
적절한 환원제로는 알칸올, 즉 메탄올이나 에탄올등과 같은 용매내에 사용하는 알칼리나 알칼리토금속의 붕소수소화물, 즉 붕소수소화나트륨과 같은 금속수소화물을 들수 있으며, 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 용매내에 사용하는 수소화알루미늄이나 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있다, 또한 알칸올, 즉 메탄올이나 에탄올과 같은 용매내에서 백금과 같은 적절한 금속촉매와 수소로 이민(XXII)을 환원시킬 수도 있다.
벤젠, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올등과 같은 적절한 용매내에서 다음 식(XXIII)의 알데히드를 디아미노트리아졸(XX)과 반응시켜서 이민(XXII)를 제조할 수 있는데, 이때 임의로 염산이나 P-톨루엔술폰산과 같은 산성촉매의 존재하에 가열하는 것이 바람직하다.
R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)m-1CHO (XXIII)
위의 반응에서 때때로 이민(XXII)을 분리할 필요가 없을 수도 있다. 예를들면, 적절한 용매, 즉 에탄올이나 메탄올내에서 알데히드(XXIII)와 트리아졸(XX)의 혼합물을 적절한 환원제, 즉 수소화붕소나트륨으로 처리하여 직접 식(I)의 화합물을 수득한다. 앞에서 설명한 환원반응의 또다른 것으로, 앞에서 정의한 바와같이 D''가 -N=CR8R9인 식(XV)의 화합물을 환원시켜서 R4가 -CHR8R9이고 R5가 수소인 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 환원반응은 수소화붕소나트륨과 같은 알칼리나 알칼리토금속의 붕소수소화물, 또는 수소와 팔라듐이나 백금과 같은 금속촉매를 사용함으로써 편리하게 실시할 수 있다. R4, R5중 적어도 한종류가 수소인 식(I)의 화합물과 적절한 알데히드나 케톤을 반응시킨 다음, 앞에서 설명한 방법으로 환원시켜서 R4와 R5가 둘다 알케닐이거나 또는 히드록시가 치환되었을 수도 있는 알킬인 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
앞에서 설명한 환원반응의 또다른 것으로, D가
Figure kpo00022
CONR2Alk 및/또는 D''기가 -NR4CO
Figure kpo00023
기(
Figure kpo00024
와
Figure kpo00025
는 환원 조건하에서 환원되어
Figure kpo00026
CO와
Figure kpo00027
CO가 필요한 R1기와 R5기로 전환될 수 있는 기를 의미한다)인 식(XV)의 화합물을 환원하여 R1및/또는 R5가 수소이외의 기인 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 환원반응은 디옥산이나 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 수소화알루미늄이나 수소화알루미늄리튬을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.
D 및/또는 D''가
Figure kpo00028
CONR2Alk나 -NR4CO
Figure kpo00029
인 식(XV)의 화합물은 R1및/또는 R5가 수소인 식(I)의 화합물을 적절한 산
Figure kpo00030
CO2H나
Figure kpo00031
CO2H의 활성화된 유도체로 처리하여 제조할 수 있다.
다음 식(XXIV)의 화합물과 다음 식(XXV)의 화합물과 반응시켜서 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
R1R2NAlkQE (XXIV)
(이식에서, E는 (CH2)nX(CH2)mP이거나 CH2P'를 나타내는데, 이때 P와 P'는 이탈기이다.
Figure kpo00032
(이식에서 U는 수소, HS(CH2)m또는 HO(CH2)m이다.)
예를들면, 다음식(XXVI)의 화합물과 U가 수소인 식(XXV)의 디아미노트리아졸을 반응시켜서 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mP (XXVI)
(이식에서, R1, R2, Alk, Q, n, X 및 m은 식(I)에서 정의한 바와같고 P는 메식옥시기나 토실옥시기와 같은 이탈기이다)
이 반응은 디메틸포름아미드나 아세토니트릴과 같은 적절한 용매내에서 실시한다.
P가 메실옥시기나 토실옥시기인 식(XXVI)의 화합물은 해당하는 알코올(즉, P가 히드록시기인 식(XXVI)의 화합물)과 적절한 염화술포닐을 반응시켜서 제조할 수 있다. 식(XXVI)의 화합물은 이에 해당되는 산(XIX)이나 이의 에스테르를 환원시켜서 제조할 수 있다.
이러한 반응의 또다른 실예로서 다음 식(XXVII)의 티올과 다음식(XXVIII)의 화합물을 반응시켜서 n이 1이고 X가 황인 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
(이식에서, m, R3, R4및 R5는 식(I)에서 정의한 바와 같다)
R1R2N-Alk-Q-CH2P' (XXVIII)
(이식에서 R1, R2, Alk 및 Q는 식(I)에서 정의한 바와 같고 P'는 할로겐, 히드록시기 또는 아실옥시기 즉 아세토시기와 같은 이탈기를 나타낸다)
P가 히드록시기 이외의 기일때, 이 반응은 강염기, 즉 수소화나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 유기성 용매내에서 실시한다. P가 히드록시일때, 이 반응은 염산과 같은 무시산의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하며 0-80℃의 온도에서 실시하는 것이 좋다.
n이 1이고 X가 산소인 식(I)화합물은 P'가 히드록시기인 화합물(XXVIII)과 아미노알코올(XXIX)을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
이 반응은 메탄술폰산이나 염산과 같은 강산 존재하의 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 일어난다. 위의 과정에서 P'가 히드록시인 화합물(XXVIII)과의 반응은 Q가 푸란기나 치환된 푸란기인 경우에 바람직하게 일어난다.
Q가 벤젠이외의 기이고 Alk가 메틸렌기인 식(I)의 화합물은 다음식(XXX)의 화합물에 R1R2NCH2기를 첨가하므로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
(이식에서, n, X, m, R3, R4및 R5는 식(I)에서 정의한 바와같다)
Q가 푸란고리이거나 치환된 푸란고리인식(I)의 화합물은 식(XXX)의 화합물을 포름알데히드와 아민 R1R2NH 또는 이것의 염(R1, R2는 식(I)에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다.
이 반응은 아민염을 수성포름알데히드와 화합물(XXX)과 반응시키거나 또는 아민염을 에탄올과 같은 용매내에서 파라포름알데히드와 화합물(XXX)과 환류시키므로써 일어난다.
Q가 벤젠 이외의 기이고 Alk가 CH2이고 R1과 R2가 메틸인 식(I)의 화합물은 식(XXX)의 화합물과 다음식(XXXI)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
이 반응은 아세토니트릴과 같은 용매내에서 높은온도, 즉 환류온도로 실시한다. 식(XXX)의 화합물은 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로 이미 앞에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
R4R5가 =CR8R9인 식(I)의 화합물은 R4과 R5가 둘다 수소인 식(I)의 화합물을 벤젠, 에탄올이나 메탄올과 같은 용매내에서 R8R9CO인 알데히드나 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 가열시키면서 즉 환류시키면서 진행시키는 것이 바람직하다.
R4와 R5가 둘다 수소인 식(I)의 화합물은 에쉬웨일러크라크(Eschweiler-Clarke) 방법을 사용하여 포름산 및 포름알데히드와 반응시켜 R4, R5둘다가 메틸인 식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한 식(I)의 화합물은 다음 식(XXXII) (이 식에서 L''는 이탈기로서 브롬과 같은 할로겐, 아세톡시와 같은 아실옥시기 또는 4차 암모늄기로 나타낼 수 있다)의 화합물이나 다음 식(XXXIII)의 화합물을 아민 R1R2NH 또는 R4R5NH(이 식에서 R1, R2, R4및 R5는 식(I)에서 정의한 바와같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00037
Alk, Q, n, X, m, R3, R4및 R5는 식(I)에서 정의한 바와 같고 L''가 할로겐인 식(XXXII)의 화합물과 아민 R1R2NH을 염기, 즉 탄산칼륨 존재하의 아세토니트릴과 같은 불활성 용매내에서 반응시킬 수 있다. 식(XXXIII) 화합물에 있는 염소원자는 적절한 아민과 함께 높은온도로 가열하므로써 치환시킬 수 있다.
L''가 4차암모늄기인 식(XXXII)의 화합물과 아민 R1R2NH는 아세토니트릴이나 알칸올, 즉 에탄올과 같은 적절한 용매내에서 대기온도와 환류온도사이의 온도로 반응시킬 수 있는데, 특히 이 반응은 Alk가 CH2인 화합물을 제조하는데 유용하다.
식(XXXII)의 화합물은 예를들면 이에 해당되는 알코올(L''가 히드록시인 식(XXXII)의 화합물)이나 이에 해당한 삼차아미노화합물(R1과 R2가 수소이외의 기인 식(I)의 화합물)로 부터 통상의 방법을 실시하여 제조할 수 있다.
염소-화합물(XXXIII)은 염산이나 황산과 같은 무기산의 존재하에, R4와 R5가 둘다 수소인 식(I)의 화합물을 아질산나트륨으로 처리하여 다음 식(XXXIV)의 디아조늄염을 수득하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00038
(이식에서
Figure kpo00039
는 디아조반응에서 사용한 산의 음이온이다)
염화제일구리 수용액의 존재하에 식(XXXIV)의 디아조늄염과 염산을 반응시켜 원하는 염소-유도체(XXXIII)를 수득하였다.
몇가지 반응에서는 R1R2N기를 삽입시키기 위하여 아민 R1R2NH로 이탈기 즉 4차암모늄을 치환한 다음 고리화반응시켜서 트리아졸고리를 형성한다. 그러므로 R4와 R5가 둘다 수소이고 Alk가 CH2인 식(I)의 화합물은 다음 식(XXXV)의 화합물과 R1R2NH 아민(R1, R2는 식(I)에서 정의한 바와같으나 수소 이외의 기를 갖는다)을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
(이 식에서 Ra, Rb및 Rc는 알킬이나 아르알킬이고, Q, n, X, m 및 R3는 식(I)에서 정의한 바와 같고 A는 음이온 즉 할라이드이며 Z는 보호기, 즉 벤질리덴이다.)
식(XXXV)의 화합물은 다음 식(XXXVI)의 화합물을 알킬이나 아르알킬할라이드, 즉 요오드화메틸이나 요오드화벤질과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00041
R1과 R2가 수소인 식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 먼저 L''가 4차암모늄기, 즉 트리메틸암모늄이고 Alk가 CH2이고 Q, n, X, m, R3, R4및 R5는 식(I)에서 정의된 바와 같은 식(XXXII)의 화합물을 디메틸 포름아미드와 같은 용매내에서 프탈리미드염, 즉 칼륨프탈리미드와 함께 150℃ 정도의 높은 온도로 가열하여 L''가 인 식(XXXII)
Figure kpo00042
의 화합물을 수득하였다. 이 때 앞에서 기술한 표준방법, 즉 히드라진을 사용하여 프탈리미드기를 분해하였다.
식 (III), (V), (XIV), (XVII), (XIX) 및 (XXVIII)의 화합물들은 독일공개공보 제2,734,070호, 제2,821,410호 및 제2,821,409호에 기술되어 있는 방법 또는 이러한 명세서에 기술되어 있는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 식(XXIII)의 알데히드류는 식(XIX)의 산을 부분적으로 환원시켜 제조할 수 있다.
앞에서 설명한 방법들에 의하여 제조된 생성물은 유리 염기 형태이며 염형태가 필요하다면, 통상적인 방법으로 염을 형성할 수 있다. 염을 형성하는 일반적인 편리한 방법의 예를 들면, 적절한 용매, 즉 에탄올과 같은 알코올이나 아세트산에틸과 같은 에스테르내에서 적절한 양의 염기와 산을 혼합하는 방법을 들 수 있다.
다음 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하였으나 이것으로 본 발명의 범위를 제한한다는 것은 아니다.
제조 1
N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진-카르복시이미도티오산, 메틸에스테르
아세토니트릴에 시아노카르본이미도디티오산 디메틸 에스테르(1.46g)와 벤즈알데히드N-메틸히드라존(1.34g)을 넣어 만든 혼합물을 환류시키면서 50시간 동안 가열하였다. 이 반응혼합물을 25℃로 냉각하여 무색결정상의 표제화합물(0.73g)을 얻었다. 용융점 : 132-133℃
T.L.C. 실리카겔 : 두께 0.25mm/아세트산에틸 : 경유(비등점 60-80℃) 1 : 4 ; 단일 반점(spot)의 Rf 0.35 이와 유사하게 벤즈알데히드 N-에틸 히드라존(3g)과 시아노카르본이미도디티오산 디메틸에스테르(1.46g)로 부터 N-시아노-1-에틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미도티오산 메틸에스테르(2.1g)를 제조하였다. 용융점 138-139℃
제조 2
3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로판아민
벤젠(900ml)에 에탄-1,2-디올(25g), 2-[3-(3-포르밀페녹시)프로필]-1H-이소인들-1,3-(2H)-디온(90g)과 p-톨루엔술폰산, 단일수화물(200g)을 넣어 만든 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기를 사용하여 환류시키면서 8시간 동안 가열하였다. 냉각한 용액을 탄산나트륨용액, 물, 염화나트륨용액으로 연속적으로 세척한 다음 진공중에서 건조시켰다. 이렇게 하여 얻어진 오일상을 테트라히드로푸란(1l)에 용해한 후 히드라진 수화물(50ml)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르로 희석하여 여과한 다음 여과액을 증류하여 무색 오일상인 표제화합물(55.2g)을 수득하였다. 비등점 134-136℃/0.7mm.
TLC 실리카 : 메탄올 : 암모니아 80 : 1 : Rf 0.4
N'-시아노-N-[3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카르복시이미드 아미드
3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로판아민(8.92g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카르복시이미도티오산 메틸에스테르(9.28g)를 물 펌프 진공하에서 80℃로 4시간동안 가열하여 연노랑색인 유리상의 표제화합물(16.03g)을 수득하였다.
TLC 실리카 : 아세트산에틸 : 시클로헥산1 ; 1, Rf 0.2
NMR(CDCl3) 2.3-2.2m(1OH) ; 4.36s(1H), 5.8-6.1m (8H), 6.55s(3H) ; 7.83m(2H).
제조 3
3-(1-피페리딘일메틸)벤조산, 메틸에스테르
톨루엔(600ml)에 피페리딘(25ml)와3-(브로모메틸)벤조산, 메틸에스테르(20g)를 넣어 만든 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과하여 제거한 다음 여과액을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(17.56g)을 수득하였다. 비등점 110℃(10_1mm).
TLC 실리카 ; 에테르 ; Rf 0.7
3-1-(피페리딘일메틸)벤젠 메탄올
테트라히드로푸란(500ml)에 3-(1-피페리딘일메틸)벤조산 메틸 에스테르(17.56g)과 수소화알루미늄리튬(2.68g)을 넣어 만든 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한 다음 물로 급히 냉각시켰다. 고체상을 여과하여 제거한 후 여과액을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(11.1g)을 수득하였다. 비등점 135℃(10-1mm).
TLC 실리카 ; 에테르 ; Rf 0.2.
2-[[[3-(1-피페리딘일메틸)페닐]메틸]티오]에탄아민
진한 염산(25ml)에 3-(1-피페리딘일메틸)벤젠메탄올(10.8g)과 시스테아민 염산염(6.48g)을 넣어 만든 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 냉각한 혼합물을 에테르(500ml)에 첨가하여 과량의 탄산나트륨으로 처리하였다. 이 유기용액을 여과한 다음 증류하여 오일상의 표제화합물(9.51g)을 수득하였다.
비등점 175℃(6×10-2mm) TLC 실리카 ; 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.7
제조 4
2-[3[4-(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)-디온
디메틸포름아미드에 4-[2-(디메틸아미노)에틸]페놀(4.13g)과 수소화나트륨(0.67g)을 넣어 만든 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. N-(3-브로모프로필) 프탈리미드(6.7g)를 0℃에서 첨가한 다음, 24시간동안 계속 교반하였다. 이 용액을 물로 처리한 후 에테르로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 경유(비등점 60-80℃)로 재결정하여 백색고체상인 표제화합물(2.3g)을 얻었다. 용융점 81-82℃.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.45.
이와 유사하게 4-[3-디메틸아미노)프로필]페놀(7.2g), 수소화나트륨(1.06g) 및 N-(3-브로모프로필)프탈리미드(10.7g)으로부터 2-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(5.2g)을 제조하였다. 용융점 67-67.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.5
4-[3-아미노프로폭시]-N, N-디메틸벤젠에탄아민
2-[3-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(2.1g)과 히드라진 수화물(1.2ml)를 에탄올내에서 환류시키면서 4시간동안 가열하였다. 이 용매를 증발시킨 후 잔류물을 증류하여 연노랑색인 오일상의 표제화합물을 수득하였다. 비등점 170℃(0.1mm). TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 : Rf 0.35
이와 유사하게, 2-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(4.4g)과 히드라진 수화물(3ml)로 부터 4-(3-아미노프로폭시)-N,N-디메틸벤젠프로판아민(2g)을 제조하였다. 비등점 150℃/0.06mm TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 : Rf 0.2
제조 5
3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로판아민
아세트산에틸(750ml)에 2-[3-[3-포르밀페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-디온(50g)과 피페리딘(20.7g)을 넣고 10% 이상의 팔라듐/탄소 촉매로 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 다음 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용해시킨 25℃의 에탄올성 용액에 히드라진 수화물(40ml)을 첨가하였다. 67시간 후에 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 여과한 다음 이 여과액을 증류하여 무색오일상인 표제화합물(31.05g)을 수득하였다. 비등점 154°-158℃/0.15mm.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 : Rf 0.2
적절한 프탈리미드(A)와 각 경우에 부합하는 아민으로부터 위와 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다.
ii) A(50g)와 헥사메틸렌아민(25g)으로 3-[3-[1-헥사메틸렌이민일메틸]페녹시]프로판아민(19.4g)을 제조하였다. 비등점 170-174℃/0.25mm.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 : Rf 0.2
iii) A(5g)와 2,2,2-트리플루오로에틸아민(3.21g)으로 3-[3-아미노프로폭시]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠메탄아민(1.5g)을 제조하였다. 비등점 130℃/0.1mm TLC실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.57
iv) A(25g)와 N-메틸부틸아민(20ml)으로 3-[3-아미노프로폭시]-N-부틸-N-메틸벤젠메탄아민(1.84g)을 제조하였다. 비등점 135℃/0.1mm
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.36
v) A(15.5g)와 피페리딘(15ml)으로 3-[4-(1-피페리딘일미텔)페녹시]프로판아민(4.92g)을 제조하였다. 비등점 200℃/0.1mm
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.2
제조 6
3-(1-피페리딘일메틸)페놀
에탄올(500ml)에 3-히드록시벤즈알데히드(15g)와 피페리딘(15ml)을 넣고 10% 이상의 팔라듐/ 탄소 촉매로 수소화 반응시켰다. 여과하여 촉매를 제거한 후 용매를 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 경유(비등점 60-80℃)로 분쇄한 후 얻은 고체상을 아세토니트릴로 재결정화하여 담황색 고체상의 표제화합물(8.7g)을 제조하였다. 용융점 134-137℃.
TLC 실리카, 메탄올 , Rf 0.56
4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부탄아민
디메틸포름아미드(60ml)에 3-(1-피페리딘일메틸)페놀(8.7g)과 수소화나트륨(1.2g)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 여기에 N-(4-브로모부틸)프탈리미드(12.8g)을 첨가한 후 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 그리고 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 물에 넣은 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 용매를 농축한 후, 여과하여 결정성 불순물을 제거하였다. 여과액을 진공중에서 증발시키고 이 결과 얻은 잔류물을 에탄올에 용해한 다음 히드라진 수화물(2.5ml)을 첨가하여 환류하면서 3시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과한 후 여과액을 증류하여 무색 오일상의 표제화합물(4.1g)을 수득하였다. 비등점 140℃/0.1mm
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.32.
제조 7
5-[(4-아미노부톡시)메틸]-N,N-디메틸-2-푸란메탄아민
건성 테트라히드로푸란에 메탄술폰산(86g), 5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄올(15.5g) 및 4-아미노부탄올(17.8g)을 넣어서 만든 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합 용액을 냉각시킨 후 과량의 탄산나트륨을 첨가하여 만든 현탁액을 여과한 다음, 여과약을 증발시켜 붉은색의 오일상을 수득한 후 이 오일상을 물에 용해하여 에테르로 추출하였다. 이 추출물을 증류하여 오일상의 표제화합물(6.6g)을 수득하였다. 비등점 100-110℃, 0.08mm
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, Rf 0.3.
제조 8
2-[3-[4-포르밀페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-디온
건성 디메틸포름아미드(400ml)에 4-히드록시 벤즈알데히드(24.4g)과 수소화나트륨(4.8g)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 N-(3-브로모프로필)프탈리미드(55.0g)를 첨가한 다음 이 반응혼합물을 5시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 얼음에 부은 후 생성된 백색 고체상을 디클로로메탄과 시클로헥산의 혼합물로 재결정하여 표제화합물(42.2g)을 수득하였다. 용융점 120-121℃.
TLC 실리카 ; 아세트산 에틸, Rf 0.7.
제조 9
3-[3-[[[(시안이미노)[1-메틸-2-(페닐 메틸렌)히드라지노]]메틸아미노]프로폭시]-N,N,N-트리메틸-벤젠메타늄 이오다이드
3-(3-아미노프로폭시)-N,N-디메틸벤젠메탄아민(2.2g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미도티오산 메틸 에스테르(2.52g)을 함께 100℃에서 2시간 동안 가열하여 붉은색의 오일상을 얻은 다음 이것을 아세톤에 용해하고 실온에서 요오드화메틸(1.7g)로 처리하였다. 2시간 후에 용매를 제거한 다음 에테르로 세척하여 백색 고체상의 표제화합물을 수득하였다. (5.58g).
TCL 알루미나, 암모니아수(1.4%), Rf 0.45
NMR(DMSO d4) 1.7t(1H) ; 1.9s(1H) ; 1.9-2.2s(2H) ; 2.5-2.6m(4H) ; 2.7-2.9m(3H) ; 5.37s(2H) ; 5.8t(2H) ; 6.15q(2H) ; 6.45s(3H) ; 6.83s(9H) ; 7.80m(2H)
제조 10
3-[3-[[[3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]프로폭시]-N,N,N-트리메틸벤젠메타늄 이오다이드
아세토니트릴에 요오드화메틸(1.9g)과 1-메틸-N5-[3-3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(3.9g)을 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 이 현탁액을 100℃에서 15분간 가열한 다음 노란색의 고체상을 모아서 아세아세토니트릴로 세척하여 표제화합물(4.6g)을 수득하였다.
용응점 178-179℃
제조 11
제조 5의 방법에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다 :
i) A(10g)와 4-히드록시피페리딘(6.54g)으로 3-[3-[1-(4-히드록시피페리딘일)메틸]페녹시]프로판아민(3.6g)을 제조하였다. 비등점 180℃/0.01mm
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.2
ii) A(1.64g)와 디에틸아민(15㎖)으로 3-[3-아미노프로폭시]-N,N-디에틸벤젠메탄아민(2.63g)을 제조하였다. 비등점 130℃/0.3mm
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 104.
제조 12
1-메틸-N5-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민N'-시아노-N-[1-(3-히드록시프로필)-N''-[(페닐메틸렌)아미노]-N''-메틸-구아니딘
아세톤(50㎖)에 3-아미노프로판올(3g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미도티오산, 메틸에스테르(9.8g)을 넣어 만든 용액을 환류시키면서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응혼합물을 냉각하여 형성된 침전물을 여과해 내고 아세트산 에틸로 재결정화하여 백색고체상인 표제화합물(3.9%)을 수득하였다. 용융점 129-6°-127C
TLC 실리카, 아세트산 에틸 Rf 0.35
1-메틸-N5-(3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
아세톤(100㎖)에 N'-시아노-N-[1-(3-히드록시프로필)]-N''-[(페닐메틸렌)아미노]-N''-메틸-구아니딘(3.9g)과 2N의 염산(20㎖)을 용해시켜 만든 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨을 첨가한 다음, 진공중에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 백색 고체상의 표제화합물(2.2g)을 수득하였다. 용융점 139°-140℃
TLC 실리카, 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.5.
[실시예 1]
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N'-시아노-N-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르
에테르에 3-(3-아미노프로폴시)-N,N-디메틸-벤젠메탄아민(5g)과 시아노카르본이미도티오산, 디메틸에스테르(3.5g)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 생성물(6.7g)을 여과한 다음 에테르로 세척하였다. 용융점 118-119℃
이와 유사한 방법으로, 3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로판아민](10g)과 시아노카르본이미도디티오산, 디메틸에스테르(5.84g)로 N'-시아노-N-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(11.5g)를 제조하였다. 용융점 89-90℃
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필-1H-,2,4-트리아졸-3,5-디아민
디메틸포름아미드(15㎖)에 N-시아노-N-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(1.5g)과 N-메틸히드라진(1.2g)을 넣고 24시간 동안 40℃로 가열하였다. 용매를 제거한 다음 잔류물을 에테르로 분쇄하여 백색 고체상의 표제화합물(0.1g)을 수득하였다. 용융점 95-96.5℃
TLC 실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.880 암모니아 80 : 1, 단일 반점의 Rf 0.4.
[실시예 2]
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]폐녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-히드라진-카르복시이미도 티오산 메틸에스테르(166mg)과 3-(3-아미노프로폭시)-N,N-디메틸벤젠메탄아민(104mg)의 혼합물을 20mmHg의 감압하에서 45℃로 3시간 동안 가열하였다.
아세톤을 첨가하여 얻어진 용액을 실온에서 묽은 염산으로 1시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 물로 희석하여 에테르로 세척한 다음, 과량의 탄산나트륨으로 염기화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 증발시켜서 얻은 오일상을 아세트산에틸/경유로 결정화하여 무색 결정상의 표제화합물(87mg)을 수득하였다. 용융점 95-96.5℃
TLC 실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 : 단일반점의 Rf 0.4.
적절한 디아민과 각 경우에 부합하는 N-시아노-알킬-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미도티오산 메틸 에스테르(A)로 부터 다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
ii) 디아민(1g)과 A(1.05g)로 1-메틸-N5-[3-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-1,2-4-트리아졸-3,5-디아민(0.47g)을 제조하였다. 용융점 125-126℃
TLC 실리카, 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.56
iii) 디아민(0.5g)과 A(0.5g)로 1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트라아졸-3,5-디아민(0.48g)을 제조하였다. 용융점 116.5-118℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.6
[실시예 3]
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N-시아노-1-메틸히드라진카르복시이미도티오산, 메틸에스테르
아세토니트릴에 메틸 히드라진(0.48㎖)과 시아노카르본이미도디티오산 디메틸 에스테르(1.3g)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 검(gum) 상으로 될 때까지 증발시킨 다음 아세토니트릴/에테르로 결정화하여 무색과립상의 표제화합물(210mg)을 수득하였다.
용융점 69-71℃
TLC 실리카겔 두께 0.25mm, 메탄올 ; 단일반점 Rf 0.7.
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N-시아노-1-메틸히드라진-카르복시이미도티오산 메틸 에스테르(200mg)와 3-(3-아미노프로폭시)-N,N-디메틸 벤젠메탄아민(289mg)을 200mmHg 감압하에서 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각한 다음 에테르로 분쇄하여서 얻어진 고체상을 아세트산 에틸로 재결정화하여 무색 결정상의 표제화합물(246mg)을 수득하였다. 용융점 95-96.5℃
TLC 실리카겔 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.880 암모니아 80 : 1, 단일반점의 Rf 0.4.
[실시예 4]
1-메틸-N5-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민옥살산염
N'-시아노-N-[2-[[[5-(디메틸 아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸[-N''-[(페닐메틸렌)아미노]-N''-메틸구아니딘
N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-히드라진 카르복시이미도 티오산 메틸 에스테르(4.64g)와 2-[[[5-(디메틸아미노) 메틸-2-푸란일]메틸]티오]에탄아민(4.28g)의 혼합물을 20mmHg의 감압하에서 40℃로 3시간동안 가열하였다.
이렇게 하여 얻어진 고체상을 아세트산에틸/경유(비등점 60-80℃로 결정화하여 백색 섬유상 결정(fibrous crystal)의 표제화합물(7.96g)을 수득하였다. 용융점 94-97℃
TLC 실리카겔, 두께 0.25mm, 메틴올 : 0.88 : 1, 단일반점의 Rf 0.7.
1-메틸-N5-[2-[[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N''-[(페닐-메틸렌)아미노]-N''-메틸-구아니딘(3.98g)을 용해시켜 만든 용액을 실온에서 1시간 동안 묽은 염산으로 처리하였다.
이렇게 하여 얻어진 혼합물을 물로 희석하여 유리아세톤을 증발시킨 다음 에테르로 세척하였다. 이 수성혼합물을 과량의 탄산나트륨으로 염기화한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 증발시켜서 얻어진 검상을 에탄올에 용해한 다음 에탄올에 옥살산을 용해시켜 만든 용액을 과량으로 처리하여 작은 백색 프리즘형상의 표제화합물(3.69g)을 수득하였다. 용융점 163-164℃(분해).
TLC 실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, 단일반점의 Rf 0.4.
[실시예 5]
N5-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르
에테르에 시아노카르본이미도디티오산, 디메틸에스테르(0.73g)를 용해시켜 만든 용액에 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에탄아민(1.07g)을 첨가하여 하룻밤동안 교반하였다. 이렇게 하여 형성된 결정질 고체상을 여과하여 에테르로 세척한 다음 건조시켜 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르(1.14g)을 수득하였다. 용융점 78-79℃
N5-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
에탄올(40㎖)에 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]카르밤이미도티오산 메틸 에스테르(5.47g)를 용해시켜 만든 용액에 히드라진 수화물(3.5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 3일동안 교반한 다음 용매를 제거하고 잔류오일상을 물로 부터 결정화하여 백색 침상의 표제화합물(2.95g)을 수득하였다. 용융점 76-78.5℃
[실시예 6]
i) N5-[3-[3-(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N'-시아노-N-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(1.0g)와 히드라진 수화물(825mg)을 에탄올에 첨가하여 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 잔류물을 물로 부터 결정화하여 백색고체상(870mg)을 얻었다. 용융점 92-93℃
ii) 이와 유사하게 N'-시아노-N-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르(14.1g)과 히드라진 수화물(10㎖)로 N3-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(10.4g) 수득하였다. 용융점 100-101.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.4.
[실시예 7]
1-메틸-N5-[3-[3-[1-피롤리딘일메틸]페녹시]프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
3-[3-[1-피롤리딘일메틸]페녹시]프로판아민(0.97g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시아미도티오산, 메틸 에스테르(0.97g)의 혼합물을 20mmHg의 감합하에서 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 아세톤을 첨가한 후 이 용액을 실온에서 1시간 동안 염산으로 처리한 다음 에테르로 세척하고, 탄산나트륨으로 염기화하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 추출물을 증발시켜서 얻어진 진한 오일상을 아세트산 에틸/경유(비등점 60-80℃)로 결정화하여 백색 고체상의 표제화합물(0.2g)을 수득한다.
용융점 95-95.5℃
TLC 실리카 ; 메틴올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.5.
다음의 화합물들은 각 경우에 부합하는 디아민과 N-시아노-1-알킬-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미도티오산, 메틸 에스테르(A)로 부터 위의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
ii) 디아민(1.7g)과 A(2g)로 N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.22g)을 제조하였다. 용융점 104-105℃
TLC 실리카, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, Rf 0.53
iii) 디아민(0.25g)과 A(0.23g)로 1-메틸-N5-[2-[[[5-[1-피롤리딘일메틸]-2-티에닐]메틸]티오]에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.13g)을 제조하였다. 용융점 99.5-104.5℃
TLC 실리카, 에세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.6.
iv) 디아민(4.9g)과 A(4.33g)로 1-메틸-N5-[3-[3-[1-헥사메틸렌 이민일메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(6.82g)을 제조하였다. 용융점 106-107℃
TLC 실리카, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, Rf 0.5.
v) 디아민(0.42g)과 A(0.46g)로 1-메틸-N5-[4-[2-(디메틸아미노)메틸-5-티에닐]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.18g)을 제조하였다. 비등점 190℃(0.05mm)
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.5.
vi) 디아민(0.8g)과 A(0.8g)로 1-메틸-N5-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-4-메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.65g)을 제조하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1 ; Rf 0.4 NMR(CDCl3) 4.01s(1H) ; 5.40t(1H) ; 5.06brs(2H) ; 6.32s(2H) ; 6.56q : 6.60s와 6.65s(7H) ; 7.20m(2H) ; 7.76s(6H) ; 8.02s(3H).
vii) 디아민(1.54g)과 A(1.16g)로 1-메틸-N5-[[[(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메톡시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.52g)을 제조하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1 ; Rf 0.5 NMR(CDCl3) 3.75d(1H) ; 3.86d(1H) ; 5.20t(1H) ; 5.58s(2H) ; 6.00brs(2H) ; 6.40t(2H) ; 6.60s ; 6.62q와 6.76s(6H) ; 8.12m(2H).
viii) 디아민(0.9g)과 A(0.8g)로 1-메틸-N5-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-4-(1-메틸)에틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.54g)을 제조하였다. 용융점 76-78℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1 ; Rf 0.3.
ix) 디아민(3g)과 A(2.63g)로 1-메틸-N5-[2-[[[3-(1-피페리딘일메틸)페닐]메틸]티오]에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.78g)을 제조하였다. 용융점 92-93℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.7.
x)2-[[[2-[1-피페리딘일메틸]-5-푸란일]메틸]티오]에탄아민(2.54g)과 A(2.32g)로 1-메틸-N5-[2-[[[2-[1-피페리딘일메틸]-5-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(3.1g)을 제조하였다.
비등점 250℃(0.08mm).
TLC 실리카 : 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.6.
xi) 디아민(0.47g)과 A(0.46g)로 1-메틸-N5-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.36g)을 제조하였다. 용융점 111.5-113.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.3.
xii) 디아민(2.3g)과 A(2.04g)로 1-메틸-N5-[3-[3-[(2,2,2,-트리플루오로에틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.58g)을 제조하였다. 용융점 62-64℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.55.
xiii) 디아민(1.8g)과 A(1.67g)로 1-메틸-N5-[3-[3-[(부틸메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.25g)을 제조하였다.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.47.
NMR(CDCl3) 2.77t, 1H ; 3.0-3.33,m,3H ; 5.52t(1H) ; 5.6-6.2bar, (2H) ; 5.9, t(2H) ; 6.47q(2H) ; 6.52s(3H) ; 6.61,s(2H) ; 7.63m(2H) ; 7.83s(3H) ; 7.93m(2H) ; 8.3-8.9, m(4H) ; 9.10,m(3H).
xiv) 디아민(2.0g)과 A(1.8g)로 1-메틸-N5-[4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.67g)을 제조하였다. 용융점 82-82.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.42.
xv) 디아민(0.46g)과 A(0.37g)로 1-메틸-N5-[2-[[4-브로모-5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일-메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.6g)을 제조하였다.
NMR(CDCl3) 3.75s(1H) ; 5.6t(1H) ; 6.15brs(2H) ; 6.3s(2H) ; 6.53s(2H) ; 6.6s(2H) ; 7.2t(2H) ; 7.73s(6H) ; IR(CHBr3) 3480, 3380, 3430, 1548, 1010, 840cm-1.
xvi) 디아민(0.5g)과 A(0.46g)로 1-메틸-N5-[2-[[4-메톡시메틸-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일-메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.45g)을 제조하였다.
NMR(CDCl3) 3.78s(1H) ; 5.73s(2H) ; 5.55t(1H) ; 6.15brs(2H) ; 6.15s(2H) ; 6.4-6.7 3s t(10H) ; 7.22t(2H) ; 7.77s(6H) ; IR(CHBr3) 3460, 3380, 2270, 2815, 1582, 1075, 840cm-1.
xvii) 디아민(1.8g)과 A(1.74g)로 1-메틸-N5-[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]-메톡시]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.55g)을 제조하였다. 용융점(옥살산염) 131-133℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 Rf 0.5.
xviii) 디아민(1.24g)과 A(1.16g)로 1-메틸-N5-[3-[4-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.26g)을 제조하였다. 용융점 104-105℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.5.
[실시예 8]
1-메틸-N5-[3-[3-[1-피롤리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
N'-시아노-N-[3-[3-(1-피롤리딘일메틸)페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르
아세트산에틸(50㎖)에 N-시아노-카르본이미도디티오산, 디메틸 에스테르(5g)을 용해시켜 만든 용액을 아세트산 에틸(60㎖)에 3-[3-(1-피롤리딘일메틸)페녹시]프로판아민을 용해시켜 만든 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 회백색고체상의 표제화합물(7.45g)을 수득하였다.
용융점 1.7-108.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; 단일반점의 Rf0.7.
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피롤리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
메틸히드라진(6.9g)과 건성 메틸포름아미드(10.95g)를 톨루엔에 첨가하여 환류시키면서 1시간동안 가열하였다. 여기에 N'-시아노-N-[3-[3-(1-피롤리딘일메틸)페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르(10g)을 첨가한 다음 이 혼합물을 환류시키면서 5시간 동안 더 가열하였다. 용매를 증발시켜서 노랑색 오일상의 표제화합물을 수득한 후 에탄올에 첨가하여 푸마르산염으로 전환시켰다. 수성 탄산 나트륨으로 표제화합물을 유기염기 형태로 재생시킨 후 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증발시킨 다음 경유(비등점 60-80℃)로 잔류물을 분쇄하여 백색 고체상의 표제화합물(3.4g)을 수득하였다. 용융점 95-95.5℃
TlC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 단일반점의 Rf 0.5.
[실시예 9]
1-메틸-N3-디메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.1g)을 5℃에서 98%의 호름산(0.85㎖)에 소량씩 첨가하였다. 여기에 포름알데히드용액(37%)을 첨가한 다음 이 반응혼합물을 100℃)로 가열하였다. 12시간이 지난 후에 반응 혼합물을 냉각하여 탄산 칼륨으로 염기화한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(1.03g)을 수득하였다. 비등점 180℃(0.03mm).
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2; Rf 0.54.
이와 유사하게 1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일-메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.0g)으로 1-메틸-N3-디메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.99g)을 제조하였다. 비등점 223℃/0.04mm.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.55.
[실시예 10]
i) 1-메틸-N3-페닐메틸렌-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
건성 벤젠에 1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(6.08g)과 벤즈알데히드(2.4g)을 넣어 만든 혼합물을 딘-스타크장치내에서 환류시키면서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음 메탄올을 사용한 실리카의 관크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 노락색 오일상의 표제화합물(7.4g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1, Rf 0.43.
NMR(CDCl3) 0.85s(1H) ; 2.05m(2H) ; 2.5-3.0m(4H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.35t(1H) ; 5.88t(2H) ; 6.39q(2H) ; 6.42s(3H) ; 6.62s(2H) ; 7.77s(6H) ; 7.83m(2H).
각 경우에 부합하는 알데히드와 1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(A)으로 부터 다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
ii) 3-피리딘카르복시알테히드(0.4g)과 A(1.0g)로 1-메틸-N3-(3-피리딘일메틸렌)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.23g)을 제조하였다. 용융점 92-93℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1, Rf 0.4.
iii) 4-피리딘카르복시알데히드(0.4g)와 A(1.0g)로 1-메틸-N3-(4-피리딘일메틸렌)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.12g)을 제조하였다. 용융점 127-128℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.4.
[실시예 11]
i) 1-메틸-N3-페닐메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
메탄올에 1-메틸렌-N3-페닐메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(2.0g)과 수소화붕소나트륨(0.95g)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 넣고 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 소금물로 세척한 다음 증류하여 연노랑색인 오일상의 표제화합물(1.4g)을 수득하였다. 비등점180℃(0.04mm).
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1; Rf 0.7.
각 경우에 부합하는 이민과 수소화 붕소나트륨으로 부터 위와 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다.
ii) 실시예 10의 (ii)에서 얻은 3-피리딘일이민(0.56g)과 수소화붕소나트륨(0.075g)으로 1-메틸-N3-(4-피리딘일메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.43g)을 제조하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 ; 1 ; Rf 0.4.
NMR(CDCl3) 1.41d(1H) ; 1.58dd(1H) ; 2.30dd(1H) ; 2.8m(2H) ; 3-3.4m(3H) ; 5.55m(1H) ; 5.61s(2H) ; 5.92t(2H) ; 6.49m(2H) ; 6.6s(5H) ; 7.76s(6H) ; 7.6-8.2m(2H).
iii) 실시예 10의 (iii)에서 얻은 4-피리딘일이민(0.5g)과 수소화붕소나트륨(0.075g)으로 1-메틸-N3-(4-피리딘일메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.4g)을 제조하였다. 용융점 110-111℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1, Rf 0.4
[실시예 12]
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐아미노]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
3-[(3-아미노프로필)아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드
건성 크실렌에 3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드(15.4g)와 N-(3-브로모프로필)프탈아미드(12g)를 넣어서 만든 혼합물을 환휴시키면서 12시간 동안 가열하였다.
이렇게 하여 생성된 침전물을 메탄올에 용해하고 아세트산에틸을 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세척한 다음 조오일(crude oil) 상(15g)이 얻어질 때까지 유기상을 증발시켰다. 이 조오일상을 정제하지 않고 사용하였다.
앞에서 얻은 오일상과 히드라진 수화물(5.55g)을 에탄올에 넣고 환휴시키면서 2시간 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각하였다. 이렇게 하여 생성된 고체상 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 진공중에서 농축하여 표제화합물(2.2g)을 수득하였다. 비등점 170-175℃(0.01mm).
TLC 실리카 ; 메틴올 : 암모니아 80 : 1, Rf 0.2.
3-[[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로필]아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드
3-[[(3-아미노프로필)아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드(0.8g)와 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-히드라진 카르복시이미도티오산, 메틸 에스테르(0.84g)를 14mmHg의 감압하에서 100℃로 4시간 동안 가열한 후 냉각하였다. 냉각된 반응혼합물을 아세톤에 용해시키고 1N 염산(2㎖)으로 처리한 다음, 60℃로 30분 동안 가열하였다.
이 혼합물을 냉각하여 탄산칼륨으로 염기화한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증발시켜서 점성이 있는 오일상을 수득한 후 에테르도 분쇄하여 표제화합물(0.49g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 : Rf 0.63.
NMR(CDCl3) 2.9m(1H) ; 3.2-3.7m(3H) ; 5.28t(1H), 6.12s(2H) ; 6.7s(3H) ; 7.0s(6H) ; 6.4-7.4m(5H) ; 8.23t(2H) ;
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
건성 테트라히드로푸란에 [3-[3-[(아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로필]아미노]디메틸 벤즈아미드(0.47g)와 수소화알루미늄리튬(0.15g)을 넣어 만든 혼합물을 26℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 이 반응혼합물을 여과하였다. 이렇게 하여 얻은 여과액을 증발시킨 다음 잔류물을 메틴올을 사용하는 실리카의 관크로마토그래피로 정제하여 담황색의 고체상인 표제화합물(0.07g)을 수득하였다. 용융점 101-102℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.53.
[실시예 13]
1-메틸-N5-[3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로판아민(2.48g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미도리오산, 메틸 에스테르(2.32g)를 물-펌프 진공하에서 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 여기에 아세톤을 첨가하고 묽은 염산으로 1시간 동안 처리한 다음, 에테르로 세척하고 염기화한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 아세트산 에틸 추출물을 증발시켜 오일상으로 얻은 다음 이것을 톨루엔/에테르로 결정화하여 백색 고체상의 표제화합물(0.98g)을 수득하였다. 용융점 94-95℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.5.
[실시예 14]
1-메틸-N5-[3-[3-[1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
테트라히드로푸란(40㎖)에 N'-시아노-N-[3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카르복시이미드아미드(2.62g)을 용해시켜 만든 용액에 2N의 염산(5㎖)을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 1,2,3,6-테트라히드로피리딘(9㎖)으로 처리한 다음 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 수소화붕소나트륨(1.5g)으로 처리하여 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 아세트산에틸로 희석하고 여과하였다. 이 여과액을 진공중에 증발시켜서 얻어진 오일상을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 이 유기상을 진공중에서 증발시킨 다음 잔류물을 메탄올을 사용하는 실리카의 관크로마토그래피로 정제하였다. 용출액을 증발시킨 후 벤젠과 시클로헥산의 혼합물로 재결정화하여 표제화합물(1.26g)을 수득하였다. 용융점 102-103℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6.
N'-시아노-N-[3-[3-(1, 3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시이미드 아미드(A)와 그에 부합하는 아민으로 부터 다음의 화합물들을 위와 유사한 방법으로 제조하였다.
ii) A(3.00g)와 4-메틸피페리딘(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[1-(4-메틸피페리딘일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.67g)을 제조하였다. 용융점 133-134℃
TLC 실리카 ; 메틸올 : 암모니아80 : 1 ; Rf 0.7.
iii) A(2.70g)와 시클로헥실아민(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(시클로헥실아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.03g)을 제조하였다. 용융점 102-103℃
TLC 실리카 ; 메탈올 : 암모니아80 : 1 ; Rf 0.7.
iv) A(3.12g)와 헵타메틸렌이민(10g)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(1-헵타메틸렌이민일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.63g)을 제조하였다. 용융점 71-73℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6.
v) A(1.74g)와 알릴아민(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(2-프로펜-1-아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.47g)을 제조하였다. 용융점 71-72℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6.
vi) A(2.42g)와 벤질아민(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[[(페닐메틸)아미노]메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.44g)을 제조하였다. 용융점 90-91℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Bf 0.8.
vii) A(3.43g)와 N-프로필아민(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(1-프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.2g)을 제조하였다. 용융점 79-81℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.7.
viii) A(3.2g)와 모르폴린(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-(4-모르폴린일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.74g)을 제조하였다. 용융점(염산염) 55℃(연화).
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.48.
ix) A(2.2g)와 2, 6-디메틸모르폴린(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[4-(2, 6-디메틸모르폴린일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.3g)을 제조하였다. 용융점(염산염) 60℃(연화).
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.5.
(x) A(3.2g)와 N, N-디메틸에틸렌디아민(5.5ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(4, 4-디메틸아미노에틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1. 1g)을 제조하였다. 비등점 250℃/0.04mm.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.3.
xi) A)1.98g)와 헵틸아민(15ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(헵틸아미노)메틸]페녹시]프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.21g)을 제조하였다. 용융점 64-65℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.5.
xii) A(2.47g)와 이소부틸아민(10ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(2-디메틸프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.23g)을 제조하였다. 용융점 89-90℃.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6.
xiii) A(2.0g)와 2-메톡시에탄아민(20ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[[(2-메톡시에틸)아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.5g)을 제조하였다. 용융점 61-62.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.58.
xiv) A(4.4g)와 N-부틸아민(20ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-(부틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.3g)을 제조하였다. 용융점 99.5-101℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.45
[실시예 15]
1-메틸-3-(1-피롤리딘일)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-아민
1-메틸-3-클로로-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-아민
물(1.5ml)에 아질산 나트륨(0.46g)을 용해시켜 만든 용액을 5℃에서 진한 염산에 1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(2.0g)을 용해시켜 만든 용액에 한방울씩 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 디아조늄염 용액을 75℃에서 염화제일구리 용액[물(3ml)에 메타중아황산나트륨(4.1g)과 수산화나트륨(0.27g)을 용해시켜 만든 용액을 물(6ml)에 황산구리(1.89g)와 염화나트륨(1.61g)을 넣어 만든 뜨거운 용액에 첨가하여 제조하였다]에 첨가하였다.
진한 염산(84ml)를 이 반응혼합물에 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 방치한 다음 냉각하여 중탄산나트륨으로 염기화한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증류하여 연노랑색 오일상의 표제화합물(1.23g)을 수득하였다. 비등점 225℃ (0.04mm).
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.64.
1-메틸-3-(1-피롤리딘일)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-아민 1-메틸-3-클로로-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-아민(0.4g), 피롤리딘(0.71g) 및 요오드화나트륨(0.3g)의 혼합물을 고압솥(autoclave)에 넣고 180℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻은 반응혼합물을 묽은 염산에 용해시켜서 아세트산 에틸로 세척한 다음, 수산화나트륨으로 염기화하고 톨루엔으로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 톨루엔 추출물을 분별증류하여 연노랑색 오일상의 표제화합물(0.27g)을 수득하였다. 비등점 210℃(0.04mm).
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.6.
[실시예 16]
i) 1-메틸-N3-디메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.0g)과 아세트알데히드(10ml)를 에탄올로 첨가하여 실온과 대기압하에서 10% 이상의 팔라듐을 이용하여 숯상에서 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거한 다음, 여과액을 증류하여 연노랑색 오일상의 생성물(0.95%)을 얻었다. 비등점 190℃(6×10-2mm).
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.58.
이와 유사하게 1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.5g)과 프로피온알데히드(3ml)로 1-메틸-N3-디프로필-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1-H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.5g)을 제조하였다. 비등점 200℃/0.06mm.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.53
[실시예 17]
i) 1-메틸-N5-[3-[3-[2-디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
3-[3-(아미노프로폭시)]-N, N-디메틸벤젠에탄아민(0.36g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카르복시이미도티오산 메틸 에스테르(0.37g)를 톨루엔에 넣고 환류시키면서 4시간동안 가열한 후 냉각하였다. 이 냉각한 용액을 묽은 염산(5ml)으로 1시간 동안 처리하여 아세트산 에틸로 세척한 다음, 염기화하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증발시키고 톨루엔으로 재결정화한 후 백색 고체상의 표제화합물(0.11g)을 수득하였다. 용응점 81-82℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.35
다음의 화합물들은 이에 부합하는 디아민과 적절한 N-시아노-1-알킬-2-(페닐메틸렌)히드라진 카르복시 이미도티오산, 메틸에스테르(A)로 부터 위와 유사한 방법으로 제조하였다.
ii) 디아민(0.6g)과 A(0.55g)로 1-메틸-N5-[2-[[[4-메틸-5-(1-피롤리딘일메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.45g)을 제조하였다.
NMR(CDCl3) 4.03, s(1H) 6.38s(2H) ; 6.52s(2H) ; 6. 6, s+t(5H) ; 7.30t(2H) ; 7.52m(4H) ; 8.10s(3H) ; 8.31m(4H) ;
Figure kpo00043
iii) 디아민(0.82g)과 A(0.81g)로 1-메틸-N5-[2-[3-[2-디메틸아미노)에틸]페녹시]에틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.22g)을 제조하였다. 용융점 72℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아80 : 1 ; Rf 0.3
[실시예 18]
1-메틸-N3-에틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
N-[5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일] 아세트 아미드
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.0g) 무수아세트산(0.35g) 및 피리딘(50ml)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 피리딘을 제거한 다음 잔류물을 아세트산 에틸에 용해하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기용액을 수성 탄산나트륨으로 세척한 다음 증발시켜서 연노랑색 오일상의 표제화합물(1.1g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; RF 0.49
NMR(CDCl3) 1.42brs(1H) ; 2.81m(1H) ; 3-3.4m(3H) ; 5.34t(1H) ; 5.98t(2H) ; 6.52s(3H) ; 6.65s(H) ; 6.5m(2H) ; 7.8s(6H) ; 7.5-8.1m(2H) ; 7.9s(3H) ;
1-메틸-N3-에틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
N-[5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일] 아세트아미드(1.1g), 수소화 알루미늄리튬(0.15g)과 테트라히드로푸란(20ml)의 혼합물을 질소 대기하에서 환류시키면서 12시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(5ml)로 급냉하여 여과한 다음 여과액을 증류하여 연노랑색 오일상의 표제화합물(0.6g)을 수득하였다. 비등점 220℃/0.06mm
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.54
[실시예 19]
1-메틸-N3-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-카르밤산, 에틸 에스테르
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(2.0g), 클로로포름산에틸(0.72g) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻은 현탁액을 물(100ml)로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 이 결과 얻어진 유기추출물을 증발시켜서 연노랑색 오일상의 표제화합물(2.1g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.61.
NMR(D2O) 2.52t(1H) ; 2.8-3m(3H) ; 5.42s(2H) ; 5.6-6m(6H) ; 6.48t(2H) ; 6.5s(3H) ; 7.09s(6H) ; 7.88m(2H) ; 8.67t(3H)
1-메틸-N3-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노-1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-카르밤산, 에틸 에스테르(0.35g), 수소화 알루미늄리튬(0.13g) 및 테트라히드로푸란(10ml)의 혼합물을 환류시키면서 48시간동안가열하였다. 이 혼합물을 물(0.5ml)로 급냉하여 여과한 다음 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로써 메탄을을 사용하는 실리카의 관크로마토그래피로 정제하여 연노랑색오일상의 표제화합물(0.1g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.43
NMR(CDCl3) 2.78t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.47t(1H) ; 5.95ttbrs(3H) ; 6.50q(2H) ; 6.6s(5H) ; 7.17t(3H) ; 7.78s(6H) ; 7.93m(2H).
[실시예 20]
i) 1-(2-히드록시에틸)-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
아세토니트릴(50ml)에 N-시아노카르본이미도디티오산 디메틸에스테르(2.92g)와 2-히드록시에틸 히드라진(1.52g)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃에서 용매를 제거하여 연노랑색 오일상 (34g)을 얻었으며 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
앞에서 얻은 오일상(3.4g)과 벤즈알데히드(2.12g)를 30℃에서 2시간 동안 교반한 후 얻어진 혼합물을 에테르로 분쇄하여 고체상(4.15g)을 얻었으며 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
앞에서 얻은 고체상(2.0g)을 3-(3-아미노프로폭시)-N, N-디메틸벤젠메탄아민(1.59g)과 함께 60℃의 물펌프진공하에서 3시간동안 가열하여 얻은 타르상의 잔류물을 에테르로 세척하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 이 아세트산에틸 추출물을 증발시킨 다음 잔류물을 아세톤(50ml)에 용해시켰다. 여기에 2N 염산을 첨가한 다음 이용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 잔류물을 물(25ml)과 아세트산 에틸(25ml)로 분배시켰다. 이 수성상을 분리하고 2N 수산화나트륨으로 처리한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증발시킨 다음 잔류물을 용출제로써 메탄올을 사용하는 관크로마토그래피로 정제하여 백색 결정성 고체상의 표제화합물(0.14g)을 수득하였다. 용융점 105-106℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, Rf 0.36.
ii) 이와 유사하게 3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필아민(1.7g)으로 1-(2-히드록시에틸)-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.1g)을 제조하였다. 용융점 90-91℃
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.37.
[실시예 21]
1-메틸 N5-[3-[3-[1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민, 숙신산과의염(2: 1), 수화물
아세트산에틸(85ml)에 1-메틸-N5-[3-[3-1-피페리딘일메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(34g)을 용해시켜 만든 용액을 끓고 있는 에탄올(80ml)에 숙신산(5.9g)을 용해시켜 만든 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각하여 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 백색 결정성 고체상의 표제화합물(33.1g)을 수득하였다. 용융점 118-121℃ uv값 : 물속의 267nm에서 E'=46.2.
[실시예 22]
1-메틸-N3-[히드록시펜틸]-N5-[3-[3-[(디메틸아미노) 메틸페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
1-메틸-N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(1.0g)과 5-히드록시 펜탄알(1.9ml)을 에탄올(30ml)에 넣고 환류시키면서 5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 5℃로 냉각한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g)으로 처리하였다. 이렇게 하여 얻어진 현탄액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 물로 처리한 다음 진공중에서 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 추출한 다음 유기 추출물을 증류하여 연노랑색오일상의 표제화합물(0.47g)을 제조하였다. 비등점 250℃/0.5mm.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.6.
[실시예 23]
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
물 (1ml)에 3-[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]-N, N, N-트리메틸벤젠메라늄 이오다이드(1g)와 피페리딘(2.14ml)을 용해시켜 만든 용액을 환류시키면서 8시간 동안 가열하였다. 이 용액을 증발시켜서얻은 오일상을 용출제로써 메탄올을 사용한 관 크로마토그래피로 정제하여 백색고체상의 표제화합물(0.36g)을 수득하였다. 용융점 93-94℃.
TLC 실리카 : 메탄올 : 0.88 암모니아(80 : 1 Rf 0.6.
[실시예 24]
실시예 7의 방법에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다.
(i) 디아민 (2.0g)과 A(1.96g)로 1-메틸N5-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.25g)을 제조하였다. 용융점 68-69℃
TLC 실리카, 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.7.
(ii) 디아민(0.23g)과 A(0.23g)로 1-메틸-N5-[3-[3-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.12g)을 제조하였다. 용융점 64-65.5℃
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.3.
[실시예 25]
실시예 14의 방법에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다.
i) A(1.92g)와 0.88 암모니아(10ml)로 1-메틸-N5-[3-[3-(아미노메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디 아민(0.15g)을 제조하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; RF 0.5.
NMR(d4MeOH) 2.77t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.95t(2H) ; 6.30s(2H) ; 6.57q(2H) ; 6.65s(3H) ; 7.95m(2H).
ii) A(2.5g)와 프로파르길아민(5ml)으로 1-메틸-N5-[3-[3-[(2-프로핀일아미노)메틸]페녹시]프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(0.43g)을 제조하였다.
NMR(CDCl3) 2.72t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.41t(1H) ; 5.90t(2H) ; 5.97brs(2H) ; 6.15s(2H) ; 6.48q(2H) ; 6.58d(2H) ; 6.60s(3H) ; 7.72t(1H) ; 7.92m(2H).
TLC 실리카 ; 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.67
[실시에 26]
1-메틸-N5-[3-[3-[1-(4-히드록시피페리딘일)메틸]페녹시]프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
실시예 17의 방법에 의하여 적절한 디아민(1.0g)과 A(0.23g)로 표제화합물(0.3g)을 제조하였다. 용융점, 염산염 148℃(분해).
TLC 실리카 ; 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.6.
[실시예 27]
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
물(1ml)에 3-[3-[[[(시안이미노)[1-메틸-2-(페닐메릴렌)히드라지노]]메틸]아미노]프로폭시]-N, N, N-트리메틸벤젠메타늄이오다이드(1.07g)과 피페리딘(1.7g)을 용해시켜 만든 용액을 환류시키면서 24시간동안 가열하였다. 물을 제거하여 오일상을 얻은 다음 이것을 용출제로써 메탄올/0.88 암모니아(80 : 1)를 사용하는 관크로마토그래피로 정제하여 백색고체상의 표제화합물(0.2g)을 수득하였다. 용융점 94-95℃.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6.
[실시예 28]
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
3-[3-[(1-메틸-3-아미노-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]벤젠메탄올, 염산염.
테트라히드로푸란(150ml)에 N'-시아노-N-[3-[3-(1, 3-디옥솔린-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카르복시이미드 아미드(18.2g)을 넣고 30℃에서 5N의 염산(30ml)으로 30분동안 처리하였다. 이 용액에 트리에틸아민(20ml)을 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.8g)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 아세트산에틸(150ml)로 희석한 다음 증발시켜서 얻어진 적색오일상을 아세트산 에틸에 용해하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 오일상이 얻어질 때까지 증발시켰다. 이 오일상을 에테르성 염화수소로 처리하여 백색 고체상의 표제화합물(8g)을 수득하였다.
용융점 148-149℃.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아(25 : 8 : 15 : 2) Rf 0.56.
1-메틸-N5-[3-[3-(브로모메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민, 브롬화수소
염화 메틸렌(25ml)에 3-[3-[(1-메틸 3-아미노-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]벤젠메탄올(1.9g)을 용해시켜 만든 용액을 실온에서 삼브롬화인(3.27g)으로 76시간 동안 처리하였다. 이렇게 하여 얻어진 오일상을 용출제로써 아세트산에틸/메탄올(8 : 1)을 사용하는 관크로마토그래피로 정제하여 백색 고체상의 표제화합불(1.7g)을 수득하였다. 용융점 129-130℃.
TLC 실리카 ; 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아(25 : 8 : 15 : 2) ; Rf 0.72.
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
1-메틸-N5-[3-[3-(브로모메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민, 브롬화수소(0.3g)를 에탄올(5ml)에 용해한 다음 실온에서 피페리딘(0.3g)으로 처리하였다. 용매를 진공중에서 증발시켜 잔류물을 얻은 후 이 잔류물을 아세트산 에틸로 분쇄하여 백색결정성 고체상의 표제화합물(0.22g)을 수득하였다. 용융점 93-94℃.
TLC 실리카 ; 아세트산 에틸 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아(25 : 8 : 15 : 2)Rf 0.5.
[실시예 29]
N3-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
[3-[3-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]이소티오시안산염 아세톤(8ml)에 이황화탄소(3. 3ml)를 용해시켜 만든 용액을(-5)-(-10)℃의 온도 사이에서 아세톤(30ml)에 3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로판아민(12.4g)을 용해시켜 만든 용액에 한 방울씩 15분 동안에 첨가하였다. 이 용액을(-14)℃로 냉각한 다음 아세톤(30ml)에 염화제이수은(13.6g)을 용해시켜 만든 용액을 45분 동안에 첨가하였다. 트리에틸아민(16ml)을 0℃에서 15분동안 첨가한 다음 이 혼합물을 환류시키면서 45분동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻은 현탁액을 여과하여 정제한 다음 여과액을 진공중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔류물을 용출제로써 메탄올을 사용한 관크로마토그래피로 정제하여 호박색오일상의 표제화합물(6g)을 수득하였다.
TLC 실리카/메탄올 ; Rf 0.4.
정량분석 :
Figure kpo00044
N3-[3-[3-(피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-이소티오시안산염(0.9g)과 아미노구아니딘(0.45g)을 140-160℃에서 3시간동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 용출제로써 아세트산에틸 : 에탄올 : 0.88 암모니아(100 : 10 : 1)을 사용하는 관크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.1g)을 수득하였다. 용융점 100-101.5℃.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 에탄올 : 0.88 암모니아 10 : 1 : 1 ; Rf 0.3.
[실시예 30]
1-메틸-N5-[3-[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메톡시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
건성 테트라히드로푸란(20ml)에 5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄올(0.31g), 1-메틸-N5-(3-히드록시프로필)-1H-1, 24-트리아졸-3, 5-디아민(0.72g) 및 메탄술폰산(1.2ml)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 그리고 환류온도에서 8시간동안교반하였다. 냉각한 혼합물을 물(10ml)로 희석하여 무수탄산칼륨으로 처리한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 이 결합된 추출물을 증발시킨 다음 잔류물을 용출제로서 메탄올을 사용한 관크로마토그래피로 정제하여 노랑색오일상의 표제화합물(0.1g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) 3.75d(1H) ; 3.86d(1H) ; 5.20t(1H) ; 5.58s(2H) ; 6.00brs(2H) ; 6.40t(2H) ; 6.60s(2H) ; 6.62q(2H) ; 6.73s(3H) ; 7.76s(6H) ; 8.12m(2H).
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1 ; Rf 0.5.
[실시예 31]
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
1-메틸-N5-[3-[3-(1, 3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
피페리딘(6ml)에 N'-시아노-N-[3-(1, 3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-페닐 메틸렌히드라진카르복시이미드아미드(2.50g)를 용해시켜 만든 용액을 환류시키면서 70시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공중에서 증발시켜 얻어진 오일상을 실리카크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올과 아세트산에틸(1 : 1)의 혼합물로 용출시켜서 오일상을 얻고 이것을 벨젠과 시클로헥산의 혼합물로 결정화하여 표제화합물(0. 29g)을 수득하였다. 용융점 117-118℃.
TLC 실리카(메탄올), Rf 0.7.
1-메틸-N5-[3-[3-(1-디페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
테트라히드로푸란(2ml)에 1-메틸-N5-[3-[-3(1, 3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민(106mg)을 용해시켜 만든 용액을 실온에서 염산(0.2ml)을 넣고 30분동안 교반하였다. 이 혼합물을 피페리딘(0.5ml)으로 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 수소화붕소 나트륨(75mg)으로 처리하였다. 1시간이 더 지난후에 이 혼합물을 물로 희석하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시킨 다음 진공중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 오일상을 벤젠과 시클로헥산의 혼합물로 결정화 하여 표제화합물(60mg)을 수득하였다. 용융점 93-94℃.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 Rf 0.5.
[실시예 32]
N5-[4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민
4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부타니트릴
3-[1-피페리딘일메틸]페놀(11.2g)을 실온에서 건성디메틸포름아미드(60ml)에 수소화나트륨(1.5g)을 넣어 교반시킨 현탄액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음 4-브로모부타니트릴(9g)로 처리하였다. 실온에서 24시간이 지난 후에 이 혼합물을 얼음에 따른 후 아세트산에틸로 추출하였다. 결합된 추출물을 물로 세척하고 진공중에서 증발시켰다. 잔류상오일을 감압하에서 증류하여 표제화합물(14.8g)을 수득하였다. 비등점 200℃/0.06mm.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.8.
4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부탄알, 세미카르바존
에탄올(60ml)과 물(60ml)에 4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부타니트릴(5.16g), 아세트산 나트륨(7.38g) 및 염산 세미카르바지드(7.76g)를 용해시켜 만든 용액을 실온 및 기압하에서 라네이니켈(12g)로 수소화반응시켰다. 이 혼합물을 여과한 다음 진공중에서 부피를 50ml로 감소시켰다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 물로 희석하고 탄산칼륨으로 염기화한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 이 유기추출물을 증발시켜서 얻어진 오일을 용출제로써 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 무색오일상의 표제화합물(4.4g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.7.
NLM(CDCl3) 0.28bs(1H) ; 2.6-2.9m(2H) ; 3.0-3.4m(3H) ; 4.4bs(2H) ; 6.02t(2H) ; 6.57s(2H) ; 7.4-8.9m(14H).
4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부탄알
2N 염산(40ml)에 4-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부탄알과 세미카르바존(4.34g)을 용해시켜 만든 용액을 37%의 수성포름알데히드 용액(40ml)에 넣고 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하고 탄산칼륨으로 처리한 다음, 아세트산 에틸로 처리하였다. 이렇게 하여 결합된 유기 추출물을 진공 중에서 증발시키고 잔류상 오일을 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 무색오일상의 표제화합물(1.93g)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 메탄올 ; Rf 0.5.
NMR(CDCl3) 0.1t (1H) ; 2.75t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 6.02t(2H) ; 6.55s(2H) ; 7.35m(2H) ; 7.5-7.7m(4H) ; 7.88m(2H) ; 8.2-8.6m(6H).
N5-[4-3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 무수에탄올(20ml)에4-[3-(1-페페리딘일메틸)페녹시]부탄알(522mg)과 3,5-디아미노-1,2,4-트라아졸(200mg)을 용해시켜 만든 용액을 화류시키면서 2시간동안 가열하였다. 냉각한 용액을 수소화 붕소나트륨(200mg)으로 처리하고 실온에서 18시간동안 교반하였다.
이 혼합물을 진공중에서 증발시킨 다음 잔류물을 아세트산에틸 과 물로 분배하였다. 결합된 유기추출물을 진공중에서 증발시킨 다음, 잔류물을 용출제로써 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일상 표제화합물(250mg)을 수득하였다.
TLC 실리카 ; 아세트산에틸 : 이소프로판올 : 물 : 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.4
NMR(CDCl3) 2.8t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.3m(2H) ; 6.2m(2H) ; 6.6-6.8m(4H) ; 7.7m(4H) ; 8.0-8.8m(1OH)
[실시예 33]
1-메틸-N3-[2-메톡시에틸]-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
1-메틸-N5-[3-[3-(1-피페리딘일메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(2.39g)과 메톡시아세트알데히드 디에틸아세탈(2.96g)을 에탄올(50ml)과 2N 염산(10ml) 용액을 넣고 환류시키면서 24시간동안 가열하였다. 냉각한 반응혼합물을 수소화붕나트륨(7.6g)으로 처리한 다음 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻은 현탁액을 물로 처리하여 여과한 다음 여과액을 아세트산 에틸로 처리하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증류하여 노랑색 오일상의 표제화합물(0.2g)을 수득하였다.
비등점 250℃/0.06mm.
TLC 실리카 : 아세트산 에틸 : 이소프로판올 : 물 : 0.88 암모니아(25 : 15 : 8 : 2) Rf 0.65
[실시예 34]
1-메틸-N5-[3-[3-(1-아미노메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
2-[[3-[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 아미노]프로폭시]페닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온
디메틸포름아미드에 프탈리미드칼륨(5.58g)과 3-[3-[[3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4,-트리아졸-5-일]아미노]프로폭시]-N,N,N-트리메틸벨젠메타늄오다이드(6.98g)을 넣어 만든 혼합물을 140-160℃에서 6시간동안 가열하였다. 용매를 증발시켜서 얻은 잔류물을 물에 용해한 다음 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기추출물을 증발시켜서 얻어진 오일상을 용출제로써 메탄올/아세톤(1 : 9)를 사용한 관크로마토그래피로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(2.3g)을 수득하였다. 용융점 55-57℃.
TLC 실리카 ; 메탄올/아세톤 1 : 9, Rf 0.42
1-메틸-N5-[3-[3-(1-아미노메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
에탄올(10ml)에 2-[[3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]페닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(1.62g)과 히드라진 수화물(0.22g)을 용해시켜 만든 용액을 환류시키면서 1.5시간동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 묽은 염산에 용해시켜 여과하였다. 이 여과액을 탄산나트륨으로 염기화하고 건조될 때까지 증발시킨 다음, 뜨거운 이소프로판올로 추출하여 오일상을 얻고, 이것을 용출제로써 메탄올/0.88 암모니아(79 : 1)를 사용하는 관 크로마토그래피로 정제하여 결정성 고체상의 표제화합물(0.79g)을 수득하였다.
TLC 실리카 : 메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1 ; Rf 0.5
NMR(d4MeOH)2.77t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.95t(2H) ; 6.30s(2H) ; 6.57q(2H) ; 6.65s(3H) ; 7.95m(2H).
[실시예 35]
약제조성물
(a) 정 제 mg/정제 mg/정제
활성성분 20.0 40.0
미정질 셀룰로오스 BPC 99.5 199.0
스테아르산 마그네슘 B.P. 0.5 1.0
압축중량 12.0 240.0
약을 250㎛쳐서 부형제와 혼합한 다음, 각각 20mg과 40mg 정도의 강도를 갖도록 직경이 6.5mm와 8.0mm인 펀치(punch)를 사용하여 압축하였다. 압축중량을 증가시키고 적당한 펀치를 사용하여 다른 강도를 갖는 정제들로 제조할 수 있다.
표준기술을 사용하여 정제들에 적절한 막을 형성하는 물질 즉 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등으로 막을 형성하여 제피(劑皮)할 수 있다. 또 다른 방법으로, 정제들을 설탕으로 제피할 수도 있다.
(b) 캡슈울 mg/캡슈울 (b) 캡슈울 mg/캡슈울
활성성분 20.0 스테아르산 마그네슘 B.P. 0.5
**sta-Rx 1500전분 79.5 충전중량 100.0
**켄트주 오르핑톤에 있는 콜로콘 회사에서 제조되는 직접 압축한 형태의 전분.
활성성분을 250㎛ 체로쳐서 다른 물질과 혼합한 후 이 혼합물을 적절한 충전기를 사용하여 제 3호의 경질젤라틴 캡슈울에 충전하였다. 충전중량을 증가시키거나 필요에 따라 증가량에 적합하도록 캡슈울의 크기를 변화시켜서 다른 용량의 캡슈울을 제조할 수 있다.
(c) 지효성 정제 mg/정제 (c) 지효성 정제 mg/정제
활성성분 80 스테아르산 마그네슘 B.P. 0.5
*쿠티나 HR 25 압축중량 250.0
락토오스 142.5
*쿠티나 HR은 런던에 있는 시폰제조회사에 의하여 제조되는 미정질의 경화된 피마자유이다.
약을 250㎛ 체로 친 다음 쿠티나 HR과 락토오스와 함께 혼합하여 분말로 만든 후 이 분말을 Industrial Methylated Spirits 74O.P.로 적셔서 과립으로 만든 다음, 건조시키고 체로 쳐서 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 이 윤활제가 첨가된 과립을 8.5mm 펀치를 사용하여 압축시켜서 10kp(슈래니거 시험기 : Schleuniger tester)보다 작지 않는 경도를 갖는 정제로 제조하였다.
정맥 투여용 주사제 %w/V
활성성분 0.25
주사 BP용물 100.00까지
염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성을 조절한 다음 묽은 산이나 알칼리를 사용하여 용액이 최대안정성을 유지하도록 pH를 조절하였다.
이렇게 제조된 용액을 정제한 다음 질소존재하에서 적절한 크기의 앰푸울에 채우고 유리용접으로 봉하였다. 이 주사제를 혀용되는 사이클(Cycle)의 하나를 사용하여 고압솔내에서 가열하여 소득하였다. 또한 용액을 여과시켜서 소독한 다음 무균상테에서 소독된 앰푸울에 주입할 수도 있다.
(e)시 럽 mg/5ml용량 (e)시 럽 mg/5ml용량
활성 성문 20.0mg 글리세린 500.0mg
수쿠로오스 2750.0mg
Figure kpo00045
증류수 5.0ml까지
활성 성분, 완충제, 향료, 방부제 및 색소를 약간의 물에 용해하였다. 나머지 물을 약 80℃로 가열하여 수크로오스를 용해시켜 냉각한 다음 이 두가지 용액을 혼합하고 부피를 조절한 다음 여과하여 정제하였다.
(f)크림
1%의 크림은 미세한 활성성분을 그 두가지 형태의 세타마크로골(Cetamacrogol)크림 B.P.C. 중의 하나에 분산시켜서 제조할 수 있다.
(g) 연 고 % (g) 연 고 %
활성 성분 1.0 백색 연질파라핀 100.0까지
프로필렌글리콜 5.0
미세한 활성성분을 프로필렌 글리콜에 현탁시키고 이것을 용융한 연질 파라핀에 분산시킨 다음 이 혼합물을 냉각할 때까지 교반하였다.
[실시예 36]
N'-시아노-N-[2-[[(2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1-메틸-2-(페닐-메틸렌)히드라진 카르복실시이미드 아미드
톨루엔에 2-(2-푸란일메틸티오)에탄아민(7.85g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카르복시이미드티오산, 메틸에스테르(11.60g)를 용해시켜 만든 용액을 환류시키면서 4시간동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻어진 고체상을 여과한 다음 아세트산에틸로 재결정화하여 무색침상의 표제화합물(11.2g)을 수득하였다. 용융점 124-125℃.
TLC 실리카 ; 에테르 ; Rf 0.35.
1-메틸-N5-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민
아세톤 N'-시아노-N-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌) 히드라진카르복시이미드아미드(6.82g)를 용해시켜 만든 용액을 묽은 염산으로 15분 동안 처리하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 물로 희석하고 톨루엔으로 세척한 다음 과량의 탄산칼륨으로 염기화하였다. 이 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 아세트산에틸 추출물을 증발시켜서 검상을 얻고 이것을 에테르로 분쇄하여 무색입자상의 표제화합물(4.2g)을 수득하였다. 용융점 49-51℃
TLC 실리카 ; 메탄올 ; Rf 0.65.
1-메틸-N5-[2-[[[5-디메틸아미노]메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 중 염산염 아세토니트릴에 1-메틸-N5-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(253mg)과 염화 디메틸(메틸렌)암모늄(206mg)을 용해시켜 만든 용액을 환류시키면서 1시간동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨 다음, 포화된 탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 이 수성 혼합물을 아세트산 에틸로 추출한 다음 아세트산 에틸 추출물을 아세트산 에틸 : 이소프로판올 : 물 : 암모니아(25 : 15 : 8 : 2)를 사용하는 실리카의 관 크로마토그래피로 분리하였다. Rf 0.45의 분류물을 에탄올성 염화수소로 처리하여 무색 입자상의 표제화합물(45mg)을 수득하였다. 용융점 157℃.
TLC 실리카 ; 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.4.

Claims (1)

  1. 필요에 따라서, 생리적으로 받아들일 수 있는 염으로 전화되는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 다음식의 화합물을 고리화반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 헤테로고리 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    이 식에서 V'는 NH이고 Y'는
    Figure kpo00047
    (Y는 S,O 또는 NH)이거나, 또는 V'는 S이나 O이고 Y'는
    Figure kpo00048
    (Y는 NH)이거나, 또는 V' 는 NCONR4R5이고 Y'는 H이거나 또는 R4, R5가 둘 다 수소인 화합물을 제조하기 위하여는 V'는 NCN이고 Y'는 H이며, R1R2AlK,Q,n,X,m,R3,,R4, 및 R5는 식(I)에서 정의하는 바와 같다.
    Figure kpo00049
    이 식에서 R1은 수소나 C1-4알킬이고, R2은 C1-8알킬, C5-7시클로알킬, C3-5알케닐, 벤질, 또는 히드록시, C1-3알콕시, 디 C1-3알킬아미노나 트리플루오로메틸로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R1,R2가 질소원자에 부착되어 질소원자와 함께 5-8개원자로 이루어진 지환식 헤테로고리(포화되거나 한개의 이중결합을 함유할 수도 있으며 치환되지 않거나 한두개의 C1-3알킬기나 히드록시기로 치환될 수도 있으며/또는 산소와 같은 다른 헤테로원자를 함유할 수도 있다)를 형성할 수 있으며 ; Q는 2-위치와 5-위치에 분자의 나머지 부분이 결합하는 푸란고리(이 고리는 R1R2N-Alk-기에 인접한 R7치환체를 함유할 수도 있다)나 티오펜고리이거나, 또는 1-과 3-위치 또는 1-과 4-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하는 벤젠고리이며 ; R7은 할로겐 또는 히드록시나 C1-4알콕시로 치환될 수 있는 C1-4알킬이고 ; X는 -CH2-,
    Figure kpo00050
    ,-O- 또는 -S-인데 이 때 R6은 수소이며 ; n는 0,1 또는 2이고 ; m은 2,3 또는 4이고 ; R3는 수소, C1-4알킬 또는 히드록시 C2-6알킬이고 ; R4는 수소, 또는 필요에 따라서 히드록시, C1-3알콕시, 페닐이나 피리딜로 치환되는 C1-5알킬이며 ; R5는 수소 또는 C1-3알킬이다.
    이 식에서 X가 황일 경우에는 n은 1이고 m은 2이며, X가 산소나 NH일 경우에는 n은 0이고 m은 3 또는 4이다.
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