KR850000668B1 - 헤테로 사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

헤테로 사이클릭 화합물의 제조방법

본 발명은 히스타민 수용체에 작용하는 신규의 다음 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 생물학적 전구체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서

R₁은 수소, C_1-14알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 트리플루오로알킬, 또는 하이드록시, 알콕시 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬이고 ; R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이거나 ; R₁및 R₂는 이들이 부착된 질소원자와 함께 5내지 10원환을 형성할수 있으며, 이 환은 포화될 수 있거나 적어도 하나의 이중결합을 함유할 수 있고, 비치환될 수 있거나 하나이상의 C_1-3알킬그룹(예 : 메틸) 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나 또하나의 헤테로원자(예 : 산소 또는 황)를 함유할 수 있으며 ; Alk는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌이고 : Q 는 푸란 또는 티오펜환(여기에서 이 환들은 2-및 5-위치에서 분자의 잔기와 결합되며 그룹 R₁R₂NAlk-에 인접한 추가치환체 R₅를 임의 수반한다)이거나 : Q는 티오펜환(여기에서 이환은 2-및 4-위치에서 분자의 잔기와 결합되고 그룹 R₁R₂NAlk에 인접한 추가 치환체 R₅를 임의 수반하며, 단, 그룹 R₁R₂NAlk가 4-위치에 있을 경우는 그룹 R₅가 5위치에 있다)이거나 ; Q는 벤젠환(여기에서 이환은 1-및 3-위치 또는 1-및 4-위치에서 분자의 잔기와 결합된다)이며 ; R₅는 할로겐, 또는 하이드록시 또는 C_1-4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고 ; X는 산소, 황, -NH-, 메틸렌 또는 하나의 결합이며 ; Y는 산소, 황, 메틸렌 또는 하나의 결합이고 ; n은 0, 1, 2 또는 3이며, m은 정수 2내지 5이고, 이때(a)쇄 X(CH)₂)_nY(CH₂)_m중의 총원자수는 3 내지 8의 정수이고, (b) X 및 Y가 산소 또는 황일경우 n은 2 또는 3이며, (c) X가 -NH-일 경우 Q는 벤젠환이며 Y는 메틸렌 또는 하나의 결합이고 ; R₃는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 하이드록시 또는 알콕시에 의해 치환된 C_2-6알킬이며 ; R₄는 그룹(CH₂)_pCH=CHR₆또는 (CH₂)_qR₇이고, 여기에서 P는 0, 1 또는 2이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고 알킬렌쇄(CH₂)_q는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 ; R₆는 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 시아노 또는 그룹 CH₂NHCOR₁₇또는 CH₂NHSO₂R₁₇(여기에서 R₁₇은 알킬이다) ; 또는 그룹 COR₁₉(여기에서 R₁₉는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 이다) ; 또는 그룹

은 수소 또는 알킬이고, R₂₀은 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시 또는 -NHC(=A) NH₂이며, 이때 A는 산소 또는 황이다)이며 ; R₇은 니트로, 시아노, 할로메틸, 헤테로아릴, 아릴아미노메틸, 아르알킬아미노 메틸, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 1H-테트라졸-5-일, 아릴 CH=NCH₂-또는 CH₂NHC(=B)NHR₁₇(여기에서 B는 NCN, NSO₂메틸, NSO₂페닐 또는 CHNO₂이고 R₁₇은 알킬이다)이거나 ; R₇은 그룹 SO₂R₈(여기에서 R₈은 하이드록시, 알킬, 아릴 또는 그룹 NR₉R₁₀이고, 이때 R₉및 R₁₀은 동일 또는 상이하며 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)이거나 ; R₇은 그룹 COR₁₁(여기에서 R₁₁은 수소, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 그룹 NR₁₂R₁₃이며, 이때 R₁₂는 수소, 또는 하이드록시 또는 알콕시그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고, R₁₃은 수소, 알킬(이는 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 임의 치환됨), 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬이거나, NR₁₂R₁₃은 또 하나의 헤테로원자(예 : 산소) 또는 하나의 이중결합을 함유할 수 있고/있거나 하이드록시 또는 하나 또는 2개의 C_1-3알킬 그룹(예 : 메틸)에 의해 치환될 수 있는 5내지 8원환을 형성한다]이거나 ; R₇은 그룹

는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 R₂₀은 상기 정의한 바와 같다)이거나 ; R₇은 그룹 CH₂NR₁₈SO₂R₁₄(여기에서 R₁₄는 알킬 또는 아릴이고 R₁₈은 수소 또는 알킬이다)이거나 ; R₇은 그룹 CH₂NR₁₈COR₁₅(여기에서 R₁₅는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로메틸 또는 그룹 NHR₁₆이며, 이때 R₁₆은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)이며, 단 그룹R₇이 알킬렌그룹(CH₂)_q와 결합된 탄소원자를 함유할 경우 생성되는 쇄중의 총탄소원자수는 6이하(즉, q는 5이하임)이다.

신규의 헤테로 사이클릭 유도체중의 어떤 것은 H₂-길항제로서 유효한 활성을 가진다는 것이 발견되었다. 이러한 화합물, 특히 후술하는 화합물은 예를들면 히스타민. 수용체에 의해 자극될때 위산의 분비를 억제한다(참조 : Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427). 이러한 화합물의 위산분비 억제능력은 문헌(참조 : 독일공개 공보 제2,734,070)에 기술된 방법에 의해 마취제로서 우레탄 대신에 나트륨 펜토바비톤을 사용함으로써 변형된 과식한 쥐의 위에서 그리고 문헌(참조 : Black등, Nature 1972 236, 385)에 기술된 방법에 의해 하이덴하이 주머니(Heidenhain pouches)를 장치한 의식있는 개에서 입증될 수 있다. 또한 이 화합물은 단리된 기니아 피그 우심방의 수축 빈도수에 대한 히스타민의 효과를 억제하지만 H₁-수용체에 의해 매개되는 단리된 위장내 평활근의 히스타민 유도 수축력을 변동시키지 않는다.

히스타민 H₂-차단활성을 갖는 화합물은 위산도를 저하시키는 것이 유리한 상태를 치료할 경우, 특히 위궤양에 있어 수술적 방법을 사용할 경우 질병예방 수단으로서 및 히스타민이 알려진 매개체인 알레르기성 및 염증성 질환치료시 사용할 수 있다. 그러므로 이들은 피부의 알레르기성 및 염증성 질환을 치료할 경우 단독으로 또는 기타의 활성성분과 함께 사용할 수 있다.

하나의 그룹 또는 한 그룹의 일부로서 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄이며 달리 언급되지 않은 경우에는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 그룹(예 : 메틸 또는 에틸)을 말하여, "알케닐" 및 "알키닐"은 바람직하게는 3내지 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. "사이클로 알킬"은 3내지 8개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. "할로메틸"은 모노-, 디-또는 트리할로 치환된(예 : 모노클로로 또는 트리플루오로)메틸그룹을 의미한다. 하나의 그룹 또는 하나의 그룹의 일부로서 사용된 "아릴"은 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐, 예를들면 하나이상의 C_1-3알킬 또는 알콕시그룹, 또는 할로겐원자(예 : 불소)로 치환된 페닐을 의미한다. 하나의 그룹 또는 그의 일부로서 사용된 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 1내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노사이클릭환(예 : 티에닐, 피리딜, 푸릴 또는 티아졸릴)을 의미한다. 헤테르아릴 환은 비치환되거나, C_1-3알킬, C_1-5알콕시, 하이드록시, 하이드록시 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아르알킬 그룹의 알킬 부위는 직쇄 또는 측쇄의 C_1-4알킬이며 헤테로 아릴환은 하나의 탄소 또는 질소원자에 의해 알킬부위에 결합된다.

본 발명의 화합물에 있어서 바람직하게는 R₁은 C_1-12알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸 또는 운데실), C_5-7사이클로알킬(예 : 사이클로헥실), C_2-5알케닐(예 : 알릴 또는 3,3-디메틸알릴), 페닐 C_1-3알킬(예 : 벤질), 트리플루오로메틸, 하이드록시, C_1-3알콕시 또는 디-C_1-3알킬아미노그룹에 의해 치환된 C_1-4알킬(예 : 2,2,2 트리플루오로에틸, 3-하이드록시 프로필, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 또는 디메틸아미노프로필) 또는 헤테로아릴환이 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 C_1-3알킬그룹[예 : 푸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, (5-메틸푸란-2-일)메틸 또는 (5-하이드록시메틸푸란-2-일)메틸]이고 ; R₂는 수소, 메틸, 또는 에틸이거나 ; R₁R₂N은 임의로 하나의 이중 결합을 함유하고/하거나 하나 또는 두개의 C_1-3알킬그룹(예 : 메틸)에 의해 치환된 5내지 8원한(예 : 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 테트라하이드로피리디노, 4-하이드록시 피페리디노 또는 4-메틸 피페리디노)이다.

더욱 바람직하게는 R₁R₂N은 C_1-8알킬 아미노(예 : 헥실아미노), 디-C_1-2알킬아미노(예 : 디메틸아미노), 푸릴메틸아미노 또는 포화 5내지 7원환(예 : 피페리디노)이다.

R₃는 바람직하게는 수소, C_1-4알킬(예 : 메틸, 에틸, 또는 프로필), 또는 하이드록시 C_2-4알킬(예 : 2-하이드록시 에틸)이고 ; 더욱 바람직하게는 수소 또는 C_1-3알킬(예 :메틸)이다.

R₄의 정의에 있어서, p는 바람직하게는 0이며, R₆는 바람직하게는 하이드록시메틸 또는 그룹 COR₁₉(여기에서 R₁₉는 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노 또는 디-C_1-4알킬아미노이다)이며, 더욱 바람직하게는 R₆는 하이드록시메틸 또는 COR₁₉(여기에서 R₁₉는 하이드록시이다)이다. q는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고 ; R₇은 바람직하게는 니트로, 시아노, 할로메틸(예 : 클로로메틸 또는 트리플루오로메틸), 헤테로아릴(예 : 피리딜 또는 티에닐), 알킬티오알킬(예 : 메틸티오메틸), 1H-테트라졸-5-일, -CH₂NHC(=B)NHR₁₇[여기에서 B는 NCN 또는 CHNO₂이고, R₁₇은 알킬(예 : 메틸)이다], 또는 그룹 SO₂R₈[여기에서 R₈은 하이드록시, 알킬(예 : 메틸), 또는 아릴(예 : 페닐)이다] : 그룹 COR₁₁[여기에서 R₁₁은 수소, 하이드록시, 알콕시(예 : 에톡시), 알킬(예 : 메틸) 또는 그룹 NR₁₂R₁₃(여기에서 R₁₂및/또는 R₁₃는 수소 또는 알킬(예 : 메틸)이다)이거나, NR₁₂R₁₃는 5-또는 6-원환(예 : 피롤리디노)를 형성한다] : 또는 그룹 CH=CR₂₀[여기에서 R₂₀은 하이드록시 또는 알콕시(예 : 메톡시)이다]이거나, R₇은 그룹 CH₂NHSO₂R₁₄또는 CH₂NHCOR₁₅이며, 이때 R₁₄는 알킬(예 : 메틸)이고 R₁₅는 알킬(예 : 메틸), 아릴(예 : 페닐)아릴아미노(예 : 페닐아미노) 또는 할로메틸(예 : 트리플루오로메틸)이다.

더욱 바람직하게는 R₄는 니트로, 알킬 티오메틸(예 : 메틸티오메틸), 헤테로아릴 메틸(예 : 피리딜메틸), CH=NR₂₀(여기에서 R₂₀은 하이드록실이다) ; 또는 그룹(CH₂)qR₇[여기에서 q는 0, 1 또는 2이며, R₇은 그룹 CH₂NHC(=B)NHR₁₇이고, 여기에서 B는 NCN 또는 CHNO₂이고, R₁₇은 알킬(예 : 메틸)이거나 ; R₇은 그룹 COR₁₁이며, 여기에서 R₁₁은 수소, 하이드록시 또는 NR₁₂R₁₃이고, 여기에서 R₁₂및/또는 R₁₃는 수소 또는 알킬(예 : 메틸)이거나, NR₁₂R₁₃는 5-또는 6-원환(예 : 피롤리디노)을 형성하거나 : R₇은 그룹 SO₂R₈[여기에서 R₈은 알킬(예 : 메틸)또는 아릴(예 : 페닐)이다]이거나 ; R₇은 그룹 CH₂NHSO₂R₁₄또는 CH₂NHCOR₁₅이고, 여기에서 R₁₄는 알킬(예 : 메틸)이고 R₁₅는 알킬(예 : 메틸), 아릴(예 : 페닐) 또는 NHR₁₆이고, 여기에서 R₁₆는 아릴(예 : 페닐)이다]이다.

Q가 추가치환체 R₅를 함유하는 티오펜환일때, R⁵는 바람직하게는 브롬, C_1-3알킬(예 : 메틸, 에틸 또는 이소프로필), C_1-3알콕시, C_1-3알킬(예 : 메톡시 메틸), 또는 하이드록시 C_1-3알킬(예 : 하이드록시 메틸)이고 ; 더욱 바람직하게는 메틸이다.

그룹 Alk는 바람직하게는 1내지 4개의 탄소원자를 함유하며 예를들면 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 그룹일 수 있다. 더욱 바람직하게는 Alk는 메틸렌이다.

쇄 X (CH₂)_nY (CH₂)_m은 바람직하게는 4내지 6개의 원자를 함유한다. 더욱 특히 Q가 벤젠일 경우 그룹 X (CH₂)_nY (CH₂)_m은 바람직하게는 O (CH₂)_3-5또는 -O (CH₂)₂O (CH₂)₂, 더욱 바람직하게는 -O(CH₂)_3-4이다. Q가 임의 치환된 푸란 또는 티오펜환일 경우 그룹 X (CH₂)_nY (CH₂)_m은 바람직하게는 -CH₂S (CH₂)₂-, -CH₂O (CH₂)₃- 또는 (CH₂)₄-이며 던욱 바람직하게는 -CH₂S (CH₂)₂-이다. 가장 바람직하게는 Q는 1-및 3-위치에서 분자의 잔기와 결합한 벤젠환이다.

바람직한 그룹을 갖는 화합물은 다음 일반식(IA)의 화합물이다 :

상기식에서

R₁R₂N은 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미도(바람직하게는 피페리디노)이고 ; m은 3 또는 4이며 ; R₃는 수소 또는 메틸이고 ; R₄는 그룹(CH₂)_q이며, 여기에서 q는 0, 1 또는 2이고, R₇은 메틸티오메틸, CH₂NHC(=B)NHCH₃(여기에서 B는 NCN 또는 CHNO₂이다), SO₂Me, CH=NOH, 또는 그룹 COR₁₁(여기에서 R₁₁은 하이드록시, 아미노, 디메틸아미노 또는 피롤리디노이다) ; 또는 그룹 CH₂NHSO₂Me ; 또는 그룹 CH₂NHCOR₁₅(여기에서 R₁₅는 메틸 또는 페닐이다)이다. 이 화합물의 그룹내에서 q가 0일때 R₁₁은 바러직하게는 아미노가아니다.

특히 바러직한 화합물은 다음과 같다 : N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드, 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민, N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]아세트아미드, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드, N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-메틸피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]벤즈아미드, 5-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시아미드, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산, 1-메틸-3-메틸티오메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민, 3-메틸설포닐-N-[4-[3- (1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아세트산, N-메틸-N'-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-니트로-1,1-에텐디아민, N, N, 1-트리메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐)메틸]페녹시]프로필]아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-프로판아미드, 1-[3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-옥소프로필]피롤리딘, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복시알데히드 옥심, N-[3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]메탄설폰아미드, N-시아노-N'-메틸-N"-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]구아니딘, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염

하나의 관점에 따르면, 본 발명은 기의 정의가 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다 : R₁은 수소, C_1-10알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 트리플루오로알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬이고 ; R₂는 수소, 또는 C_1-4알킬이거나 ; R₁및 R₂는 이들이 부착된 질소원자와 함께 5내지 10원환을 형성할 수 있으며 이환은 포화될 수 있거나 적어도 하나의 이중결합을 함유할 수 있고, 비치환되거나 하나 이상의 C_1-3알킬 그룹 또는 하나의 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있고/있거나 또하나의 헤테로원자를 함유 할 수 있으며 ; Alk는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌이고 ; Q는 푸란 또는 티오펜환(여기에서 이환은 2-및 5-위치에서 분자의 잔기와 결합되고, 푸란환은 그룹 R₁, R₂N-Alk에 인접한 추가치환체 R₅를 임의로 갖는다)이거나 ; Q는 벤젠환(여기에서 이환은 1-및 3-위치 또는 1-및 4-위치에서 분자의 잔기와 결합된다)이고 ; R₅는 할로겐, 또는 하이드록시 또는 C_1-4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이며 ; X는 하나의 결합이거나, Q가 벤젠환이고 Y가 메틸렌 또는 결합일 경우는 -NH-이고, Y는 산소, 황 또는 메틸렌이며 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; m은 2, 3 또는 4이며 ; R₃는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 하이드록시 또는 알콕시에 의해 치환된 C_2-6알킬이고 ; R₄는 그룹(CH₂)_qR₇이며, 이때 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 알킬렌쇄(CH₂)_q는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 ; R₇은 니트로, 시아노, 할로메틸, 헤테로아릴, 아릴아미노메틸, 아르알킬아미노메틸, 또는 아릴 CH=NCH₂-아거나 ; R₇은 그룹 SO₂R₈(이때 R₈은 알킬, 아릴 또는 그룹 NR₉R₁₀이고, 여기에서 R₉및 R₁₀은 동일 또는 상이하며 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)이거나 ; R₇은 그룹 COR₁₁(여기에서 R₁₁은 수소, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 그룹 NR₁₂R₁₃이며, 여기에서 R₁₂는 수소, 또는 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고, R₁₃는 수소, 또는 하이드록시 또는 알콕시그룹에 의해 임의 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬이거나 NR₁₂R₁₃는 또 하나의 헤테로원자 또는 이중결합을 함유할 수 있고/있거나 하이드록시 또는 하나 또는 2개의 C_1-3알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 5내지 8원환을 형성한다)이거나 ; R₇은 그룹

는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 R₂₀은 하이드록시, 알콕시 또는 -NHC(=A)NH₂이고, 여기에서 A는 산소 또는 황이다)이거나 ; R₇은 R₁₄가 알킬 또는 아릴이고 R₁₈이 수소 또는 알킬이 그룹 CH₂NR₁₈SO₂R₁₄이거나 ; R₇는 R₁₅가 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시 또는 그룹 NHR₁₆이고 R₁₆는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 그룹 CH₂NR₁₈COR₁₅이며 ; 단, R₇이 알킬렌그룹(CH₂)_q과 결합되는 탄소원자를 함유할 경우 생성되는 쇄의 총탄소원자수는 6이하(즉 q는 5이하이다)이다. 바람직하게는 q가 0일때 R₇은 헤테로아릴 또는 COR₁₁이 아니며 이때 R₁₁은 알콕시 또는 NR₁₂R₁₃이고, 이때 R₁₂및 R₁₃는 둘다 수소이다.

추가의 관점에 의하면 본 발명은 R₄가 (CH₂)R₇이고, 여기에서 R₇이 -CH₂NHC(=B) NH R₁₇인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.

또 하나의 관점에 의하면 본 발명은 R₄가 (CH₂)_pCH₂CHR₆(여기에서 R₆및 P는상기 정의한 바와 같다)이거나, R₄가 (CH₂)_qR₇[여기에서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 알킬렌 쇄는 직쇄 또는 측쇄이고, R₇이 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 1H-테트라졸-5-일이거나, R₇이 그룹 SO₂R₈(여기에서 R₈은 하이드록이시다)이거나 R₇이 그룹 CH₂NR₁₈CO R₁₅(여기에서 R₁₅은 할로메틸이다)이다]인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.

본 발명은 무기 및 유기산을 함유하는 생리적으로 허용되는 염 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 특히 유용한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설포네이트, 아세테이트, 말리에이트, 석시네이트, 시트레이트, 타트레이트, 푸마레이트, 및 벤조에이트가 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염은 또한 수화물을 형성할 수 있으며, 이 수화물은 본 발명의 일부로서 생각될 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 토오토 메리현상을 보여주며 이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 모든 토오토머(tautomers)를 포함한다. 광학이성체가 존재할 경우 일반식(Ⅰ)의 화합물은 모든 디아스테레오 이성체 및 광학적 에난티오머(enantiomers)를 포함한다. 본 발명에서 사용된 "생물학적 전구체"는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 구조식과는 상이하지만 동물 또는 인간에 투여할 경우 체내에서 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.

바람직하게는 염의형태인 본 발명의 화합물은 투여용으로 편리한 방법에 의해 제형화할 수 있고, 본 발명의 영역에는 인체의학 또는 수의학에서 사용하기 적절한 적어도 하나의 본 발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 포함된다. 이러한 조성물은 하나이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 필요한 경우 기타의 활성성분(예 : H₁-길항제)을 함유할 수 있다.

그러므로 본 발명의 화합물은 경구, 구강, 국소, 비경구 또는 직장투여용으로 제형화 할 수 있다. 경구투여가 바람직하다.

경구투여할 경우 약제학적 조성물은 허용되는 부형제와 함께 통상적인 방법으로 제조된 예를들면, 정제, 캅셀제, 분제, 용액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있다. 구강 투여할 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 함당정제(lozenges)의 형태를 취할 수 있다.

본 발명 화합물은 덩어리 주입 또는 지속주임에 의한 비경구투여용으로 제형화할 수 있다. 주입용제형은 단위용량형태의 앰플제 또는 방부제가 첨가된 다용량용기 형태로 제조할 수 있다. 조성물은 현탁제, 용액제, 또는 오일 또는 수성비히클 중의 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또한 활성성분은 사용전에 용해성비히클, 예를들면 무균의 발열물질-없는 물로녹여 사용할 수 있는 분제 형태일 수 있다.

본 발명 화합물은 또한 좌제와 같은 직장 조성물 또는 예를들면 코코아버터 또는 기타의 글리세리드 같은 통상의 좌제 기부를 함유하는 저류관장(retention enemas)으로 제형화될 수 있다.

국소적 사용의 경우 본 발명의 화합물은 연고제, 크림제, 겔제, 세정제, 분제 또는 분무제로서 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다.

내부 투여의 경우 편리한 본 발명 화합물의 일일섭생 용량은 환자의 상태에 따라 일일 1내지 4회로 나누어 5mg 내지 1g, 바람직하게는 5 내지 250mg이다.

후술하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서, 어떤 반응단계에서는 특정한 반응용 출발 물질에서 여러가지의 반응성 치환체를 보호하고 이어서 보호그룹을 제거하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호및 다음의 탈보호는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조용으로 사용된 중간 생성물중의 R₁및 R₂가 수소이고/이거나 중간 생성물중의 R₃가 하이드록시 치환체를 수반하는 알킬 그룹이고/이거나 R₄가 아미노그룹을 함유할때 특히 적절할 수 있다. 표준 보호 및 탈보호방법이 사용될 수 있으며, 예를들면 아민은 프탈이미드 그룹의 형성에 의해 보호될 수 있고, 이어서 하이드라진(예 : 하이드라진 하이드레이트) 또는 1급아민(예 : 메틸아민)으로 처리하여 분리할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이 화합물의 제조용으로 유용한 중간생성물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법의 기술에 있어서, 여러가지 일반식의 R₁내지 R₂₀, A, B, Alk, Q, X, Y, n, m, p 및 q중 어떤것이든지 다른 언급이 없는한 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

R₇이 그룹 CH₂NR₁₈COR₁₅, CH₂NR₁₈SO₂R₁₄, CH₂NHC(=B) NHR₁₇또는 -CH₂N=CH 아릴이거나 R₆가 그룹 CH₂NH COR₁₇또는 CH₂NHSC₂R₁₇인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 아미노알킬 트리아졸을, 그룹 NHR₁₈중의 수소원자를 그룹 COR₁₅, SO₂R₁₄또는 C(=B)NHR₁₇으로, 그룹 NH₂중의 수소원자를 그룹 COR₁₇또는 SO₂R₁₇으로, 또는 R₁₈이 수소인 그룹 NHR₁₈중의 두개의 수소원자를 모두 =CH아릴로 치환할 수 있는 화합물로 처리시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서 R₁, R₂및 R₃는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같거나, 이들로 용이하게 전환될 수 있는 그룹이고, R₂₁은 그룹(CH₂)_q+1NHR₁₈또는 그룹(CH₂)_pCH=CHCH₂NH₂이다.

따라서 예를들면 R₂₁이 그룹(CH₂)_q+1NHR₁₈인 아미노 알킬 트리아졸(Ⅱ)을 이소시아네이트 R₁₆' NCO[여기에서 R₁₆'은 일반식(Ⅰ)중의 R₁₆에 대해 정의한 의미중의 하나(수소는 제외)이거나, 칼륨 또는 나트륨과 같은 알카리금속 원자를 나타낸다]와, 또는 카복실산 R₁₅COOH(여기에서 R₁₅는 그룹 NHR₁₆이 아니다) 또는 설폰산 R₁₄SO₃H의 활성 유도체와 반응시켜 R₇이 각각 그룹 CH₂NR₁₈CONHR₁₆, CH₂NR₁₈-COR₁₅(여기에서 R₁₅은 NHR₁₆가 아니다), 또는 CH₂NR₁₈SO₂R₁₄인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 이와 유사하게 R₂₁이 그룹(CH₂)_pCH=CHCH₂NH₂인 아미노알킬 트리아졸(Ⅱ)를 카복실산 R₁₇COOH 또는 설폰산 R₁₇SO₃H의 활성 유도체로 처리하여 R₆가 각각 그룹 CH₂NHCOR₁₇또는 CH₂NH SO₂R₁₇인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.

적절한 활성유도체에는 산 할라이드(예 : 산클로라이드, 알킬클로로 포르메이트, 산무수물을 함유하는 혼합된 무수물(예 : 아세트산 포름산 무수물), 에스테르[예 : 알킬 에스테르, 오르토 에스테르 및 (1-알킬-2-피리디닐)에스테르], 또는 카보닐 디이미다졸 같은 커플링 물질 또는 디사이클로 헥실카보디이미드 같은 카보디이미드로부터 형성된 유도체가 포함된다.

산 할라이드와의 반응은 염기(예 : 수산화나트륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 피리딘같은 유기염기)존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 알킬클로로포르메이트와의 반응은 염기(예 : 탄산칼륨 또는 트리에틸아민)존재하에 디메틸 포름아미드 같은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 산 무수물과의 반응은 피리딘 같은 용매 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.

이소시아네이트와의 반응에 있어서, R₁₆이 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 주위온도 내지 환류온도에서 아세토니트릴 같은 용매중에서 반응시킴으로써 편리하게 제조한다. R₁₆가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아미노트리아졸(Ⅱ)의 염산염 같은 염을 적절한 시아네이트 (예 : 칼륨시아네이트)의 수용액과 함께 가열시킴으로써 제조할 수 있다.

이 방법의 추가의 태양으로서, R₂₁이 그룹(CH₂)_q+1NH R₁₈이고, 여기에서 R₁₈이 수소인 아미노알킬 트리아졸(Ⅱ)을 L이 이탈그룹(예 : 메틸티오)인 일반식 LC(=B) NH R₁₇의 화합물로 처리시키면 R₇이 CH₂NHC(=B) NH R₁₇인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 수 있다. 반응물은 예를들면 실온에서 수용액중에서 혼합할 수 있다.

이 방법은 또하나의 태양에 있어서 R₂₁이 그룹(CH₂)_q+1NH R₁₈이고, 여기에서 R₁₈이 수소인 아미노알킬 트리아졸(Ⅱ)를 적절한 방향족 알데히드(예 : 벤즈알데히드)로 처리시키면 R₇이 CH₂N=CH 아릴인 생성물이 수득된다.

일반식(Ⅱ)의 아미노알킬 트리아졸은 영국 특허명세서 제2047238A호에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

R₇이 그룹 CH₂NHC(=B NHR₁₇인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 또 하나의 방법에 있어서, R₂₁이 그룹(CH₂)_q+1NH₂인 일반식(Ⅱ)의 디아민을 L이 이탈그룹(예 : 메틸티오)인 일반식 LC(=B)L의 화합물로 처리하고, 이어서 적절한 알킬아민 R₁₇NH₂와 반응시킬 수 있다. R₂₁이 그룹(CH₂)_q+1NH₂인 디아민(Ⅱ)를 적절한 용매(예 : 디에틸에테르)중에서 임의로 가열시키면서 일반식 LC(=B)L의 화합물로 처리할 수 있고 아민 R₁₇NH₂와의 반응은 임의로 가열시키면서 에탄올과 같은 용매중에서 수행할 수 있다.

R₄가 니트로, 시아노, 모노-또는 디할로알킬, 1H-테트라졸-5-일, 그룹 S₂OR₈, 그룹 COR₁₁(여기에서 R₁₁은 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), 또는 그룹

이 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 페화시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서

V'는

이고,

Y'는 수소이며, 여기에서 V는 산소 또는 황이고, R'₄는 R₄에 대해 상기 정의한 바와 같은 그룹이거나 페환반응 조건하에 R₄로 전환될 수 있는 그룹이거나 ; V'는 NH이며, Y'는

(여기에서 Y"는 황, 산소 또는 NH이다)이거나 ; V'는 황 또는 산소이고, Y'는

이다.

그러므로 예를들면 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 용매(예 : 아세톤 또는 물)존재 또는 부재하에 임의로 가열시키면서 페환시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서

V는 황 또는 더욱 바람직하게는 산소이고

Z는 두개의 수소원자이다.

Z가 2개의 수소원자를 생성하도록 쉽게 제거될 수 있는 2가의 보호그룹, 예를들면 벤질리덴그룹인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 바람직하게는 가열시키면서, 산(예 : 염산)으로 처리함으로써 Z가 2개의 수소원자인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 동일 반응계내에서 편리하게 제조할 수 있으며 이러한 조건하에 통상적으로 폐환반응이 이루어져 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.

일반식(Ⅳ)의 화합물에 대한 폐환반응의 또하나의 태양에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서, V는 NH이고, Y"는 황, 산소 또는 NH이거나, V는 황 또는 산소이고, Y"는 NH이다.

반응은 아세토니트릴 또는 디메틸 포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 화합물(Ⅵ)을 가열시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.

이 방법의 편리한 태양에 있어, V가 NH이고, Y"가 산소인 일반식(Ⅵ)의 중간생성물은 아미노구아니딘(Ⅶ)을 상기 정의한 바와같은 산 R₄COOH 또는 이의 활성 유도체와 반응시킴으로써 동일반응계내에서 제조할 수 있다.

산 및 아미노 구아니딘(Ⅶ)을 함께 가열시키고 이 조건하에서 중간상성물을 직접 폐환시키면 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다. 활성 유도체의 경우 비양성자성 용매(예 : 테트라 하이드로푸란은 주위온도내지 환류온도에서 사용할 수 있다. 활성유도체로서 아실 클로라이드를 사용할 경우 반응은 또한 용매로서 사용 될 수도 있는 염기(예 : 피리딘과 같은 3급아민)존재하에 수행할 수 있다.

통상적으로 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 중간생성물은 영국특허 명세서 제2047238A호 및 제2023133A호 각각에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 일반식(Ⅲ) R₁R₂NAIK-Q-X(CH₂)_nY(CH₂)_mNH₂의 디아민으로 부터 제조할 수 있다.

아미노퀴니딘(Ⅶ)은 영국 특허 명세서 제2023133A호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서, D^a, D_b및 D^c중 적어도 하나가 환원가능 그룹이고 나머지는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 상응하는 적절한 의미를 가지며, D^a는 R₁R₂NAIK 또는 환원조건하에 R₁R₂NAIK로 전환될 수 있는 그룹이고, D_b는 -CH₂NH-, -CONH- 또는 -CH=N이며 ; C는 R₄또는 환원조건하에 R₄로 전환될 수 있는 그룹이다.

그러므로 예를들어 R₆가 하이드록시 메틸 또는 1H-테트라졸-5-일이고 R₇이 1H-테트라졸-5-일, 트리플루오로메틸, 헤테로아릴, 아릴아미노메틸, 아르알킬아미노메틸, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 그룹 SO₂R₈또는 CH₂NR₁₈SO₂R₁₄인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 D^a가 R₁R₂NAIK이고 D_b가 -CONH-이거나, D^a가 R₁R₂NCO이고 D^b가 -CH₂NH-이며, D^c가 R₄또는 반응 조건하에 R₄로 전환될 수 있는 그룹인 일반식(Ⅶ)의 아미드를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 환원반응은 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르 같은 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다.

환원방법중 또 하나의 바람직한 태양에 있어서, D^a가 R₁R₂NAIK이고 D^b가 -CH=N-이며, D^c가 R₄또는 반응조건하에 R₄로 전환될 수 있는 그룹인 일반식(Ⅷ)의 아민을 예를들어 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올)같은 용매중에서 알카리 또는 알카리토금속 보로하이드라이드(예 : 나트륨 보로하이드라이드)같은 금속하이드라이드를 사용하거나, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 용매중에서 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킬 수 있다. 이민(Ⅷ)의 환원은 또한 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올)같은 용매중에서 수소 및 백금, 팔라듐 또는 레이니 니켈 같은 적절한 금속촉매를 사용하여 수행할 수 있다.

환원 방법에 대한 추가의 태양에 있어서, R₄가 그룹 (CH₂)_pCH=CHR₆이고 여기에서 R₆는 하이드록시 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 D^a가 R₁R₂NAIK이고, D^b가 -CH₂NH-이며, D^c가(CH₂)_pCH=CHCOR₂₉이고, 여기에서 R₁₉이 알킬인 일반식(Ⅷ)의 에스테르를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 환원반응은 예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에틸)알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다.

환원 방법의 또 하나의 태양에 있어서, Alk가 메틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 D^a가 CHO이고, D^b가 -CH₂NH-이며 D^c가 R₄인 일반식(Ⅷ)의 알데히드를 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올)또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 암모니아 또는 아민 R₁R₂NH으로 처리시키고, 이어서 예를 들어 알카리 또는 알카리 토금속 보로하이드라이드(예 : 나트륨 보로하이드라이드), 또는 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬알루미늄 하이드라이드 같은 하이드라이드 환원제를 사용하거나, 수소 및 팔라듐 또는 백금같은 금속촉매를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 태양에 있어서, D^a가 CHO인 일반식(Ⅷ)의 화합물의 환원성 알킬화 또는 D_b가 -CH=N-인 이민(Ⅷ)의 환원을 포함하는 방법에 있어서, 환원제의 선택은 그룹 R₄의 성질에 달려 있으며, 이 방법은R₆가 COR₁₉이고 여기에서 R₁₉은 수소 또는 알킬이거나, R₇이 -CH₂N=CH아릴 또는 COR₁₁이며, 여기에서 R₁₁은 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화합물을 제조하는데에는 사용할 수 없다.

D^b가 -CONH- 또는 -CH=N-이고, D^a가 R₁R₂NAlk 또는 R₁R₂NCO이며, D^c가 R₄또는 R₄로 전환될 수 있는 그룹인 일반식(Ⅷ)의 아미드 및 아민은 영국특허 명세서 제2047238A호에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

D^a가 CHO이고 D^b가 -CH₂NH이며, D^c가 R₄또는 R₄로 전환될 수 있는 그룹인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 본 발명에 기술된 상응하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 일반식(Ⅸ)의 아민으로부터 제조할 수 있다.

W-Q-X(CH₂)_nY-(CH₂)_m-NH₂(Ⅸ)

상기식에서, W는 보호된 알데히드 그룹(예 : 에틸렌 아세탈 같은 사이클릭 아세탈)이다.

q가 0이고 R₇이 니트로와 같은 활성 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아세토니트릴 같은 용매의 존재 또는 부재하에 일반식(Ⅲ)의 디아민을 일반식(Ⅹ)의 트리아졸과 함께 가열시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서, P는 할로겐(예 : 브롬)같은 이탈 그룹이고, R₇은 상기 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 적절한 중간 생성물중에 존재하는 그룹 Q중에 그룹 R₁R₂NCH₂-를 도입시킴으로써 제조할 수도 있다. 그러므로 Alk가 메틸렌 그룹이고, Q가 일반식(Ⅰ)화합물에서 정의한 바와같은 푸란 또는 치환된 푸란환이고, R₄가 그룹 CH₂NHC(=CHNO₂)NHR₁₇,CH₂N=CH아릴, COR₁₁(여기에서 R₁₁은 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다). 또는 COR₁₉(여기에서 R₁₉은 수소 또는 알킬이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 일반식(XI)의 화합물로 부터 예를들면 포름알데히드 및 아민 R₁R₂NH 또는 그의 염을 사용하여 만니히 반응에 의하여 제조할 수 있다.

반응은 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 아민염을 수성 포름알데히드 및 화합물(XI)과 반응시키거나, 아민염을 파라포름알데히드 및 화합물(XI)과 함께 환류시킴으로써 수행할 수 있다.

R₄가 그룹(CH₂)_qR₇이고 여기에서 R₇이 COR₁₁(여기에서 R₁₁이 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다). 또는 SO₂RS인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₄가 그룹(CH₂)_qCHR₁₁OH, (CH₂)_qCHO, (CH₂)_qSR₈(여기에서 R₈이 하이드록시가 아니다) 또는 (CH₂)SH인 상응하는 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

따라서 R₄가 그룹(CH₂)_qCOR₁₁이고 여기에서 R₁₁이 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 일반식(Ⅰ)의 알데히드 및 케톤은 R₄가 (CH₂)_qCHR₁₁OH인 상응하는 하이드록시 알킬 화합물을 예를들면, 디클로로메탄같은 용매중에서 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭사이드 또는 활성 이산화망간을 사용하여 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

R₄가 그룹(CH₂)_qCO₂H인 일반식(Ⅰ)의 카복실산은 상응하는 알데히드를 메탄올과 같은 용매중에서 예를들면 산화은으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

R₄가 그룹(CH₂)_qSO₂R₈인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₄가 -(CH₂)_qSR₈(여기에서 R₈은 하이드록시가 아니다) 또는 (CH₂)_qSH인 상응하는 화합물을 예를들면 과아세트산 또는 질산으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 실온하에 아세트산 같은 용매중에서 수행할 수가 있다.

R₄가 (CH₂)_qSH이고 여기에서 q가 0이 아닌 출발물질은 상응하는 이소티오우레아의 알카리성 가수분해에 의해 수득할 수 있으며, 상응하는 이소티오우레아는 티오우레아를 R₇가 이탈그룹(예 : 할로)인 적절한 일반식(Ⅰ)의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.

R₄가 SH인 티올 출발 물질은 상응하는 아미노트리아졸을 디아조화시키고 이어서 에틸 크산테이트의 알카리금속(예 : 칼륨)염으로 처리하여 R₄가 그룹 -SC(=S)OEt인 크산테이트를 수득하고 이어서 가수분해시켜(예를들면 에탄올성 수산화칼륨과 함께 가열시킴으로써) R₄가 그룹 SH인 출발물질 티올을 수득함으로써 제조할 수 있다.

상기 산화반응 방법은 Q가 벤젠 또는 푸란환이고, X 및 Y가 각각 산소, 메틸렌 또는 결합이고 그룹 R₁, R₂, R₃및 R₄내에 불포화가 존재하지 않는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우에 특히 적용할 수 있다.

인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 상응하는 카보닐 화합물을 적절한 시약 H₂NR₂₀과 임의로 가열하면서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R₄가 그룹 CH=CHCOR₁₉이고 여기에서 R₁₉은 알킬 또는 알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₄가 CHO인 상응하는 알데히드를 활성메틸렌그룹을 함유하는 적절한 화합물로 처리하여, 예를들면 피리딘 또는 피페리딘 같은 용매중에서 일반식 R₁₉COCH₂CO₂R₂₂의 화합물(여기에서 R₁₉은 알킬, 또는 알콕시이고, R₂₂는 알킬(예 : 에틸)이다)과 함께 가열하여 R₄가 그룹 CH=C(COR₁₉)CO₂R₂₀인 일반식(Ⅰ)중간생성물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 이어서 예를들면 메탄올성 수산화나트륨과 함께 가염함으로써 가수분해 및 탈카복실화시키면 R₄가 CH=CHCOR₁₉(여기에서 R₁₉는 알킬 또는 알콕시이다)인 일반식(Ⅰ)의 생성물이 수득된다.

상기 방법의 변형방법에 있어서 R₄가 그룹 CH=CHCOR₁₉이고 여기에서 R₁₉이 하이드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 피리딘 또는 피페리딘과 같은 용매중에서 R₄가 CHO인 일반식(Ⅰ)의 알데히드를 말른산과 함께 가열시킴으로써 제조할 수 있다.

R₄가 그룹(CH₂)_pCH=CHCOR₁₉(여기에서 R₁₉은 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다)이거나 R₄가 그룹(CH₂)_qR₇(여기에서 R₇은 SO₂NR₉R₁₀또는 CONH₁₂R₁₃₃이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 카복실산 또는 설폰산의 활성 유도체를 암모니아 또는 적절한 아민 HNR₉R₁₀또는 HNR₁₂R₁₃과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 활성유도체는 전술한 화합물(예 : 산클로라이드 또는 에스테르)을 포함한다.

R₇이 각각 -CONH₂또는 -CO₂H인 일반식(Ⅰ)의 아미드 및 카복실산은 상응하는 니트릴 또는 에스테르를 가수분해시켜 제조할 수 있다.

R₇이 시아노이고 q가 0이 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₇이 메탄설포닐옥시그룹과 같은 이탈그룹인 상응하는 화합물을 예를들면 수성조건하에서 알카리금속 시아나이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 필요한 메탄설포네이트 출발물질은 상응하는 하이드록시 알킬유도체를 메탄설포닐 클로라이드와 같은 적절한 산 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.

R₇이 시아노인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₇이 그룹-CH=NOH인 일반식(Ⅰ)의 옥심을 무수아세트산과 같은 탈수제와 함께 가열시킴으로써 제조할 수 있다.

R₆또는 R₇이 1H-테트라졸-5-일 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₆또는 R₇이 시아노그룹인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 진한 무기산(예 : 염산)중에서 알코올(예 : 에탄올)로 처리하여 중간생성물 이미데이트를 수득한 후 디메틸 포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 이를 나트륨 아지드로 처리함으로써 제조할 수 있다.

R₇이 모노할로메틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 하이드록시알킬 화합물을 적절한 산 할라이드, 예를들면 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 아민은 독일공개공보 제2,734,070호, 제2,821,409호 및 제2,821,410호, 및 영국특허명세서 제2006771A호에 기술된 방법에 의해 또는 이들 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들면, X가 산소 또는 황이고, Q가 바람직하게는 벤젠환인 일반식(Ⅲ)의 아민은 일반식(XI II)의 화합물을 염기 존재하에 Hal이 염소 또는 브롬인 프탈이미드 유도체(XI II)와 반응시키고 이어서 프탈이미드 보호그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있가.

R₁R₂NAlkQ-XH (XII)

X가 -CH₂-인 일식반(Ⅲ)의 아민은 일반식(XIV)의 화합물을 일반식(XV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

R₁R₂NAlkQCH₂(CH₂)_nJ (XIV)

상기식에서, J는 이탈그룹(예 : 할로겐)이고, G는 하이드록실 또는 티올 그룹이거나 ; J는 하이드록실 또는 티올 그룹이고, G는 이탈그룹(예 : 할로겐)이다.

반응을 염기(예 : 수소화나트륨 또는 탄산칼륨)존재하에 각각 디메틸 포름아미드 또는 아세톤 같은 용매중에서 수행시켜 일반식(XVI)의 중간 생성물을 수득하고 이 중간 생성물로 부터 프탈이미드 보호그룹을 제거시킴으로써 X가 -CH₂-인 아민(Ⅲ)이 생성된다.

Q가 2-및 5-위치에서 분자의 잔기와 결해되며 그룹 R₁R₂NAlk에 인접한 추가 치환체 R₅를 갖는 티오펜환이거나, Q가 2-및 4-위치에서 분자의 잔기와 결합되며 그룹 R₁R₂NAlk에 인접한 임의의 치환체 R₅를 갖는 티오펜환(단, 그룹 R₁R₂NAlk가 4-위치에 있을 경우 R₅는 5-위치에 있다)인 일반식(Ⅲ)의 아민은 화합물의 구조에 따라 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.

그러므로 예를들면 R₂₃및 R₂₄중의 하나가 그룹 R₅이고 다른 하나가 그룹 R₁R₂NAlk이며, x가 결합이고 n이 1또는 2이며, Y가 산소 또는 황인 일반식(XVII)의 아민은 x가 결합이고 n이 1또는 2인 상응하는 일반식(XVIII)의 알코올로부터 제조할 수 있다.

그러므로 x가 결합이고 n이 1이며 Y가 황인 일반식(XVII)의 아민은 x가 결합이고 n가 1인 일반식(XVIII)알코올을 진한 무기산(예 : 염산)중에서 적절한 아미노 알칸티올염(예 : 시스테아민 염산염)과 반응시켜 제조할 수 있다.

x가 결합이고 n이 2이며 Y가 황인 일반식(XVII)의 아민은 x가 결합이고 n이 2인 일반식(XVIII)의 알코올을 예를들면 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드, 또는 메실레이트를 사용하여 상응하는 할로알킬 화합물로 전환시키고 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 에탄올같은 용매중에서 염기(예 : 나트륨 에톡사이드)존재하에 적절한 아미노알킬티올(예 : 시스테아민)으로 처리시킴으로써 제조 할 수 있다.

x가 결합이고, n이 1또는 2이며 Y가 산소인 일반식(XVII)의 아민은 x가 결합이고 n이 1또는 2인 일반식(XVIII)의 알코올을 용매(예 : 디메틸 포름아미드)중에서 적절한 염기(예 : 칼륨 3급-부톡사이드)로 처리 하고 이어서 적절한 할로알킬아민(예 : 클로로프로필아민)을 첨가함으로써 제조할 수 있다.

일반식(XVIII)의 알코올 및 후술하는 중간생성물(XXX) 및 (XXXI)는 티오펜화학의 통상적인 방법을 기초로하는 여러가지의 방법에 의해 제조할 수 있다(참조 : Advances in Heterocyclic Chemistry Volume 1, 1963페이지 2-116, Ed. A. R. Katritzky, Academic press, London and New York ; and Compre-hensive Chemistry Volume 4, 페이지 787, Ed. PG. Sammes, Pergamon Press, Oxford). 약간의 대표적인 방법과 시약이 각 경우에 주어진다.

R₂₃이 그룹 R₁R₂NCH₂이고, x가 결합이며, n이 1이고 하이드록시 메틸 치환체가 2-또는 3-위치에 존재하는 일반식(XVIII)의 알코올은 본 발명 화합물의 제조에 대해 전술한 바와같은 환원조건하에서 일반식(XIX)의 화합물을 아민 R₁R₂NH로 처리시켜 일반식(XX)의 티오펜 메탄아민을 수득하고 이어서 이를 진한 무기산(예 : 염산) 및 아세트산 중에서 파라포름알데히드와 반응시켜 2-또는 3-위치에 하이드록시 메틸 그룹을 도입시킴으로써 제조할 수 있다.

R₂₄가 그룹 R₁R₂NCH₂이고 x가 결합이며 n가 1이고 하이드록시 메틸 치환체가 2-위치에 존재하는 일반식(XVIII)의 알코올은 일반식(XXI)의 화합물을 예를들면 용매(예 : 벤젠)중에서 바람직하게는 촉매(예 : 피리딘)존재하에 옥살릴 클로라이드와 반응시키고 이어서 아민 R₁R₂NH로 처리하여 일반식(XXII)의 아민을 수득하고 이어서 이를 테트라하이드로푸란 같은 용매중에서 금속 하이드라이드 착염(예 : 리튬 알루미늄 수소화물)으로 환원시켜 일반식(XXIII)의 화합물을 수둑함으로써 제조할 수 있다.

다음에 진한 무기산(예 : 염산)또는 아세트산 중에서 일반식(XXIII)의 화합물을 포름알데히드 또는 파라포름알데히드 같은 포름알데히드의 전구체와 반응시킴으로써 2-하이드록시 메틸 그룹을 도입시킨다.

R₂₃이 그룹 R₁R₂NCH₂이고 R₂₄가 수소이며, x가 결합이고, n이 1이며 하이드록시 메틸 치환체가 3-위치에 존재하는 일반식(XVIII)의 알코올은 R₂₅가 알킬그룹인 일반식(XXIV)의 티오펜 3-카복실 레이트로 부터 제조할 수 있다. 이 화합물을 예를들면, 포름알데히드, 또는 파라포름알데히드 같은 포름알데히드의 전구체 및 염화수소기체를 사용하여 클로로포름같은 용매중에서 염화아연 존재하에 할로메틸화(예 : 클로로메틸화)시켜 일반식(XXV)의 화합물을 수득한다. 다음에 에테르와 같은 적절한 용매중에서 아민 R₁R₂NH와 반응시켜 일반식(XXV)의 화합들중에 아미노그룹 R₁R₂N을 도입시켜 일반식(XXVI)의 화합물을 수득한 후 이를 에테르와 같은 적절한 용매중에서 예를들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨다.

X가 결합이고 n이 2인 일반식(XVIII)의 알코올은 일반식(XXVII)의 할로티오펜 (여기에서 Hal은 할로겐(예 : 브롬)이다]을 저온 (예 : -78℃)에서 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 노르말-부틸리튬을 사용하여 리튬화시키고 이어서 생성되는 리티오 유도체(XXVIII)를 테트라하이드로 푸란 같은 용매중에서 에틸렌 옥사이드로 처리하여 목적하는 하이드록시 에틸화합물(XVIII)(여기에서 X는 결합이고 n은 2이다)를 수득함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 변형방법에 있어서는, R₂₃이 R₁R₂NCH-로 전환될 수 있는 그룹(예 : 아세탈로서 부호된 알데히드 그룹)이고 그룹 Hal이 3-위치에 존재하는 일반식(XXVII)의 할로티오펜을 전술한 바와 같이 리튬화시키고 에틸렌 옥사이드로 처리하여 일반식(XXIX)의 하이드록시에틸 화합물을 수득한다.

이어서 본 발명 화합물을 제조하기 위하여 전술한 바와 같은 환원조건하에 R₁R₂NH로 처리하여 R₂₃이그룹 R₁R₂NCH₂이고 X가 결합이며 n이 2이고 하이드록시 에틸 치환체가 3-위치에 있는 일반식(XVIII)의 알코올을 수득한다.

X가 결합이고 Y가 CH₂인 일반식(XVII)의 아민은 일반식(XXX)의 적절한 할로알킬 티오펜(여기에서 X는 결합이고 Hal은 할로겐이다)을 용매(예 : 디메틸포름아미드)중에서 예를 들면 칼륨 프탈아미드로 처리하고이어서 예를들면 하이드라진 하이드레이트를 사용하여 프탈이미도 유도체를 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.

X가 결합된 알반식(XXX)의 할로알킬 티오펜은 예를들어 일반식(XXVIII)의 리티오 유도체를 테트라하이드로 푸란 같은 용매중에서 α, w-디할로 알칸(예 : Br (CH₂)n+m+Br)로 처리하여 일반식(XXX)의 중간 생성물을 수득함으로써 제조할 수 있다.

X가 산소이고 n이 2 또는 3인 일반식(XVII)의 아민은 L^a가 할로겐원자(예 : 염소 또는 브롬) 또는 이탈그룹(예 : 메실레이트)인 적절한 알콕시티오펜(XXXI)으로부터 X가 결합이고 Y가 CH₂인 일반식(XVII)의 아민을 상응하는 할로알킬 티오펜으로부터 제조하기 위하여 전술한 바와 같은 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반식(XXXI)의 알콕시티오펜은 예를 들면 일반식(XXVII)의 할로(예 : 브로모)티오펜을 염기(예 : 수소화나트튬) 및 산화제 1구리 존재하에 바람직하게는 요오드화 칼륨을 첨가시켜 디올 HO(CH₂)_nY(CH₂)_mOH(이때 n은 2 또는 3이다)로 처리하여 일반식(XXXII)의 하이드록시 알콕시 화합물 (이때 n은 2 또는 3이다)을 수득하고 이를 예를 들면 티오닐클로라이드, 포스러스트리브로마이드 또는 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 일반식(XXXI)의 알콕시티오펜을 수득함으로써 제조할 수 있다.

X가 황이고 n이 2 또는 3인 일반식(XVII)의 아민은 일반식(XXVIII)의 리티오 유도체를 황으로 처리하고 이어서 n가 2 또는 3이고 바람직하게는 보호된 형태인(예 : 프탈아미드로서) 적점한 할로알킬아민 Hal(CH₂)_nY(CH₂)_mNH₂과 반응시키고 이어서 예를 들면 하이드라진 하이드레이트를 사용하여 프탈이미드그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

상기 제조방법중 어떤것이든지 어느 하나의 생성물이 유기염기이고 염이 필요한 경우, 염은 통상적인방법으로 생성될 수 있다. 그러므로 예를 들면 염을 형성하는 통상의 편리한 방법은 적절한 용매(예 : 에탄올과 같은 알코올 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르)중에서 유리염기 및 산의 적정량을 혼합시키는 것이다. 본 발명은 다음 실시예 및 제조실시예로서 설명 되지만 이로서 제한되지는 않는다.

다음 실시예 및 제조실시예에 있어서 온도는 ℃이며 "T, l, c"는 박층 크로마토그라피를 의미하고 이크로마토그라피 및 제조적 크로마토그라피는 달리언급되지 않는 한 다음 용매계중의 하나를 사용하여 실리카상에서 수행된다.

계 A 에틸 아세테이트 : 물 : 이소프로판올 : 0.88암모니아(25 : 4 : 15 : 1)

제 B 에틸 아세테이트 : 에탄올 : 0.88암모니아 (20 : 3 : 2)

계 C 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88암모니아(50 : 8 : 1)

계 D 메탄올 : 0.88암모니아 (79 : 1)

계 E 에틸아세테이트 : 물 : 이소프로판올 : 0.88암모니아(25 : 8 : 15 : 2).

[제조실시예 1]

메틸 N [(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아세틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트

메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스 이미도티오에이트 요오드화수소산염(13.4g)을 탄산나트륨의 포화수용액에 분산시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 증류하여 노란색의 오일(5.7g)을 분리하여 아세톤(180ml)에 용해하고 탄산칼륨(3.86g)과 1,3-디옥소-2-이소인돌린 아세틸 클로라이드(7.4g)으로 처리하였다. 현탁액을 상온에서 18시간 교반한 후 3시간 동안 가열하면서 환류시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 염화나트륨으로 포화시킨 후 사이클로헥산과 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트와 디클로로메탄으로 추출하였다. 그리고 유기추출물을 증발시켜 연황색 고체를 얻고 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(3.4g)을 얻었다(녹는점 : 182℃).

[제조 실시예 2]

(a) 메틸 N-[2-(메틸티오)아세틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진 카복시이미도티오에이트

메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복스이미도 티오에이트 요오드화수소산염(A)(10.4g)을 트리에틸아민(7.08g)과 디클로로메탄(55ml)에 용해한 용액에(메틸티오)아세틸 클로라이드(5.6g)을 조금씩 첨가한 후 실온에서 2시간 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고 증발시켜 유액을 얻었으며 이를 에테르와 석유에테르(끓는점 60-80°)의 1 : 1용매에서 크로마토그라피하여 녹는점 68-70℃의 담황색의 고체인 상기 화합물(4. 6)을 얻는다.

(b) 유사하게, 트리에틸아민(13ml)과 디클로로메탄(50ml)중에서 피리딘-2-카보닐 클로라이드 히드로클로라이드(6g)와 메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진 카복스이미도티오에이트염산염 B(10g)으로부터 제조하여 (단, 조생성물은 메틸아세테이트와 석유에테르(끓는 점 60-80℃)로 부터 재결정한다) 회색의 녹는 점 103℃인 메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)-N-[2-(피리디닐)카보닐]-하이드라진카복스이미도티오에이트(1.6g)을 얻는다.

(b) 유사하게, 트리에틸아민(6ml)와 디클로로메탄 (25ml)중에서 (페닐설포닐)아세틸 클로라이드(4.4g)과 A(5.2g)으로 부터 제조하여 (단, 조생성물은 디클로로메탄 : 메탄올(50 : 1)을 사용하여 크로마토그라피한 메틸아세데이트로 분쇄한다.) 녹는점 129.5-130.5C인 메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)-N-[2-(페닐설포닐)아세틸 1-하이드라진 카복스이미도티오에이트(1.1g)을 얻는다.

(d) 유사하게, 트리에틸아민(17ml)와 디클로로메탄(50ml) 중에서 에틸 석시닐 클로라이드(10.2g)과 A(17.25g)으로 부터 제조하여 (단, 조생물을 에테르와 석유 에테르(끓는점 60-80℃)로 분쇄하고 에테르로 재결정한다.) 녹는점이 51-53℃인 에틸 4-[[[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노](메틸티오) 메틸렌]아미노]-4-옥소부타노에이트(9.6g)을 얻는다.

(e) 유사하게, 트리에틸아민(10ml)와 디클로로메탄(40ml)중에서 2-(아세톡시)프로피오닐 클로라이드(5.25g)과 B(8%)으로 부터 제조하여 (단, 조생성물은 에틸 아세테이트와 석유에테르(끓는점 60-80C)(1 : 1)를 사용하여 크로마토 그라피한 후 메틸 아세테이트와 석유에테르(끓는점 60-80℃)로 부터 결정화한다. 백색고체로 녹는점 89℃인 메틸 N-[2-(아세틸옥시-1-옥소-프로필)]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트(2.5g)을 얻었다.

(f) 유사하게, B(48.8g)와 4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)부티릴 클로라이드(53.4g)으로 부터 무색판상의 녹는점 128내지 129.5℃인 메틸 N-[4-[(1,3-디하이드로-1,3-디윽소-2H-이소인돌-2-일)-부피릴]]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트(44.7g)을 얻는다.

[제조실시예 3]

(a) N-아미노-N'-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]구아니딘 탄산염. 1/2수화물

3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시] 프로판아민 (A)(9.92g)와 메틸 히드라진 카복시이미도티오에이트 요오드화수소산염(B)(10.25g)을 80℃에서 7시간 가열용융시킨 후 톨루엔(50ml)에 용해하고 80℃에서 2시간 더 가열하였다. 그후 용액을 냉각시키고 물로 세척하였다. 수용액층을 2N탄산수소나트륨으로 염기성화하여 침전물을 얻었으며 이를 여과하여 담황색 고체의 녹는점 115℃인 상기 화합물(4.2g)을 얻었다.

(b) 유사하게, A (9.9g)와 B (9.3g)으로 부터 (단, 염기화 단계 및 에틸아세테이트-에탄올 용액중에서반-타르트레이트염의 형성을 제외 녹는점 55℃인 N-아미노-N'-[3-[3-(1-피페리디닐메 틸)페녹시프로필구아니딘 요오드화수소산염 반-타 트레이트(13.9g)을 얻었다.

[제조실시예 4]

1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민

1-아미노-1-메틸 구아니딘 설페이트(12.3g)과 트리플루오로 아세트산(16ml)을 96시간 동안환류가열 시킨다. 과량의 트리플루오로아세트산을 증류하여 제거하고 잔유물을 탄산수소나트륨으로 염기 성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발하여 백색고체(7.2g)을 수득하고 이를 메틸아세테이트(8ml)와 석유에테르 (끓는점 60내지 80℃)(20ml)의 혼합물로 부터 재결정시켜 백색분말의 녹는점 165-166℃인 상기 화합물을 얻었다(5.1g).

[제조실시예 5]

(a) 1-메틸-5[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노] 1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민 N-[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노] [[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]메틸렌] (1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드

3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아미드(A)(1.96g)과 메틸 N-[(1,3-디하이드로-1,3 디윽소-2H-이소인돌-2-일)아세틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트(B) (3.1g)을 아세토니트릴(20ml)에 용해한 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증발하면 노란오일이 남는다. 이를 에테르(600ml)로 부터 결정화하여 백색고체의 녹는점 84.5℃인 상기 화합물(3.5g)을 얻는다.

1-메틸-5[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노] 1H-1,2,4트리아졸-3-메탄아민

아세톤(100ml)와 2N염산(15ml)중의 상기 아세트아미드(3.4g)의 용액을 17시간 환류가열시킨다. 용액을 물(20ml)로 희석하고 감압하에 증발시켜 용적이 50ml로 되게 한다. 수용액을 에틸아세테이트로 세척하고 탄산나트륨으로 알카리화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 증발하여 노란노일(2.7g)을 얻었으며 이는 더이상 정제하지 않고 사용된다. 이 오일(1.2g)을 에탄올(15ml)중에 용해하고 하이드라진 수화물(0.5g)과 함께 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 탄산수소나트륨 용액에 용해시켰다. 수성 용액을 에테르로 세척하고 2N수산화나트륨으로 처리한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기추출액을 증발하여 연 노란색의 오일인 상기 화합물(0.51g)을 얻었다.

T. l. c. 계 B(20 : 3 : 2) Rf 0.25.

(b) 유사하게, 메틸 N-[4-[(1,3-디히드로-1,3-디윽소-2H-이소인돌-2-일)부티릴]]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진 카복스이미도티오에이트(21.1g)과 A(15.3g)으로 부터 제조하되 히드라진(제조8참조) 대신에 에탄올성 메틸아민을 사용하여 고무상(1.8g)의 1-메틸-5[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-프로판아민을 얻었다.

T. l. c. 계 C, Rf0.06

(c) 유사하게, B(1.5g)와 5 [[2-(아미노)-에틸]티오]메틸-N,N-3-트리메틸티오펜메탄아민(1.0g)으로 부터 2-[[5-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-4-메틸-2-티에닐]메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]--1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.2g)을 제조하였다. 단, 폐환반응은 아세톤 중에서 반응 혼합물을 2N염산과 함께 80℃에서 1시간 가열시키고, 조생성물을칼럼크로마토그라피(C계)에 의해 정제하였다. T. l. c. 계 C, Rf0.85. 상기의 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.1g)으로 부터 1-메틸-5-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-4-메틸-2-티에닐]메틸]티오] 에틸] 아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.6g)을 제조하되, 하이드라진(제조8참조)대신에 에탄올성 메틸아민을 사용하였고 조생성물은 칼럼크로마토그라피(디클로로메틸 : 에탄올 : 0.88암모니아=40 : 8 : 1)로 정제하였다. T. l. c. 계 C, Rf0.35.

[제조실시예 6]

(a) 2-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아미노-N-[[[2-[[5-[(디메틸아미노]메틸]-2-푸라닐메틸]티오]메틸]아미노][1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노]메틸렌] 아세트아미드

2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐메틸티오 에틸아민(2.1g)과 메틸 N-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아세틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트(B)(3.9g)을 아세토니트릴(30ml)에 용해한 용액을 25℃에서 18시간 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과하고 아세토니트릴(10ml씩 2번)로 세척하여 백색고체의 녹는점 115℃인 상기 화합물(3.0g)을 얻었다. 유사하게, 다음의 화합물은 B화합물 및 적절한 아민으로 부터 제조되었다.

(b) B화합물(2g)과 3[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로판아민(1g)으로부터 연 노란색의 거품인 2-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아미노]-N-[[[3-[3(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노] [1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노 메틸렌 아세트아미드(2.5g)을 얻었다.

T. l. c. 계 E, Rf 0.7

(c) B화합물(2.0g)과 2[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]에톡시]에틸아민(1.4g)으로 부터 연노란고무 형태의 2-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아미노]-N-[[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노] [2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시에톡시]에틸]아미노]메틸렌]아세트아미드(3.1g)을 얻었다. T. l. c. 계 B, Rf 0.65

(d) B화합물(2.0g)과 3-[(N, N-디메틸아미노)메틸]벤젠 부탄아민(1.1g)으로부터 백색고체의 녹는점 123내지 126℃의 N-[[[4-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]부틸]아미노]메틸렌] [1-메틸-2-(페닐메틸렌하이드라지노] (1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드(2.8g)을 얻었다.

[제조실시예 7]

(a) 2-[[5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일[메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

2-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일) 아미노-N-[[[2-[[5-[(디메틸아미노) 메틸]-2-푸라닐메틸]티오]에틸]아미노][1-메틸-2-페닐메틸렌]하이드라지노]메틸렌]아세트아미드 (2.92g)를 2N염산(9ml)와 톨루엔(5ml)에 용해하고 40내지 50℃에서 18시간 교반하였다. 상을 분리하여 톨루엔으로 세척하고 탄산나트륨용액으로 염기성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 연노란색 오일의 상기화합물(2.28g)을 얻었다. T. l.cA, 계 Rf 0.55.

유사하게, 다음의 트리아졸을 상응하는 아세트아미드로부터 제조하였다.

(b) 2-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아미노]-N-[[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노][1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라지노]메틸렌]아세트아미드(2.5g)으로 부터 회색거품의 2-[[5-[[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.85g)을 얻었다. T. l. c계 A, Rf 0.6.

(c) 2-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2일)아미노]-N-[[1- 메틸-2-(페닐메틸렌)히드라지노][2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]에톡시]에틸]아미노]메틸렌]아세트아미드(3.1g)으로부터 연노란색고체인 2-[1-메틸-[5-2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시] 에톡시]에틸] 아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3일]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2.4g)을 얻었다. T. l. c계 B, Rf 0.55

(d) N-[[[4-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]부틸]아미노]메틸렌] [1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드(2.8g)으로부터 갈색 고무상의 3-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-N-[4-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]부틸]-1-1H-1,2,4-메틸트리아졸-5-아민(1.45g)을 얻었다. T. l. c계 D, Rf 0.47.

[제조실시예 8]

(a) 5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민

2-[[5-[[2--[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2.2g)을 에탄올(25ml)에 용해하여 에탄올성 메틸아민(33% W/V, 7ml)으로 처리하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 그후 혼합물을 증발시키고 잔사를 2N수산화나트륨과 에틸아세테이트 사이에 분할하였다. 유기상을 5N수산화나트륨으로 세척하고 증발시켜 연한 갈색오일인 상기화합물(1.5g)을 얻었다. T.l.c계 A, Rf 0.3

유사하게 다음의 3-아미노메틸 트리아졸을 상응하는 이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 제조하였다.

(b) 2-[[5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3일]메틸]-1

-이소인돌-1,3(2

)-디온(1.8g)으로 부터 연한 노란색의 오일인 5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메틸아민(1.1g)을 얻었다.

T.l.c 계 B, Rf 0.4

(c) 2-[1-메틸-[5-[2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시[에톡시]에틸] 아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-1

-이소인돌-1,3((2

)-디온(2.4g)으로 부터 연 노란색의 오일인 1-메틸-5-[2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]에톡시]에틸]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(1.37g)을 얻었다. T.l.c계 B, Rf 0.25

(d) 3-[(1,3-디하이드로-1, 3-디옥소-2 H-이소인돌-2-일) 메틸]-N-[4-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]부틸]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민(1.45g)으로 부터 갈색의 고무상인 5-[[4-[3-[(디메틸-아미노)메틸]페닐]부틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(1.1g)을 얻었다. T.l.c계 D, Rf 0.25.

[제조실시예 9]

3-[3-[[1-메틸-3-[(페닐설포닐)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]프로폭시]벤즈알데히드

3-[3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시]프로판아민(2.3g)과 메틸-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-N-[2-(페닐설포닐)아세틸]하이드라진 카복스이미도티오에이트(4.0g)의 혼합물을 60℃에서 물펌프진공하에 3시간 가열하였다. 반응혼합물을 톨루엔(100ml), 5N염산(100ml) 및 아세톤(50ml)중에 용해시키고 실온에서 18시간 교반하였다. 수성층을 탄산칼륨을 가하여 pH9로 염기성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 증발시켜 호박색의 점질고무상인 상기화합물(3.0g)을 얻었다. Tl.c메탄올, Rf 0.8

[제조실시예 10]

4-[[2-(아미노)에틸]티오]메틸-N,N-디메틸-2-티오펜탄아민

메틸 5-(디메틸아미노메틸)-3-티오펜 티오펜카복실레이트

무수 디에틸에테르(100ml)중에 메틸 5-(클로로메틸)-3-티오펜카복실레이트(1.9g)을 용해한 용액을 무수디메틸아민(5ml)로 처리하였다. 6시간 후 용매를 진공중에서 제거하고 그 잔사를 5M염산(20ml)중에 용해하였다. 수용액을 디에틸에테르로 세척하고 5M수산화나트륨(30ml)로 염기화하고 에테르도 추출하였다. 에테르성 추출물을 증발시켜 무색의 오일(1.6g)의 끓는점 120 내지 130℃/0.5mm인 상기 화합물을 얻었다.

5-(디메틸아미노메틸)-3-티오펜메탄올

디에틸에테르(50ml)에 용해한 상기 티오펜카복실레이트(1.5g)의 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.21g)로 처리하였다. 1시간후 물(2ml)을 첨가하고 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 오일잔사를 얻었으며 이를 증류하여 오일(1.2g)의 끓는점 120℃/0.1mm인 상기 화합물(1.2g)을 얻었다.

4-[[2-(아미노)에틸]티오]메틸-N,N-디메틸-2-티오펜메탄아민

상기 티오펜메탄올(1g)과 2-아미노에탄올하이드로클로라이드(0.67g)의 혼합물을 진한 염산(7ml) 중에서 0℃에서 2시간동안 실온에서 48시간 교반하였다. 고체의 무수탄산나트륨을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트에서 추출하였다. 유기추출물을 증류하여 무색오일의 끊는점 130℃/0.05mm인 상기 화합물(0.75g)을 얻었다.

[제조실시예 11]

5-[[2-(아미노)에틸]티오]메틸-N,N,-3-트리메틸티오펜메탄아민

5-(디메틸아미노메틸)-4-메틸-2-티오펜메탄올

무수 테트라하이드로푸란(50ml) 용매에 N,N-3-트리메틸-2-티오펜메탄아민(1.5g)을 용해한 용액을 n-부틸리튬(1.6 : 7ml) 용액으로 실온에서 질소하에 처리하였다. 4시간후 포름알데히드기체(과량)을 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 20시간 가열하였다. 물(100ml)과 클로로포름(100ml)을 첨가하고 유기용액을 진공중에서 증발시켜 오일상 잔사를 분리하여 이를 에탄올(50ml)에 용해하고 나트륨 보로하이드라이드(0.1g)으로 처리한후 초산(10ml)으로 처리하였다. 반응 혼합액을 증발 건고시키고 잔사를 탄산나트륨 용액(8%, 50ml)에 용해하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기추출물을 증류하여 무색오일의 끓는점 120℃/0.1mm인 상기 화합물(0.65g)을 얻었다. 제조실시예 10의 방법에 따라 2-아미노-에탄티올하이드로클로라이드(0.6g)와 상기 티오펜메탄올(0.6g)으로부터 무색오일의 끓는점 150℃/0.1mm인 5-[[2-(아미노)에틸티오메틸-N,N,3-트리메틸티오펜메탄아민(0.69g)을 얻었다.

[제조실시예 12]

2-[2-[3-(1-피레리디닐메틸)페녹시]에톡시]에틸아민

무수 디메틸포름아미드(100ml)에 3-[1-피페리디닐메틸]페놀(2.7g)과 나트륨 하이드라이드(0.34g)을 무수 디메틸포름아미드(100ml)에 용해한 용액을 25℃에서 질소하에 6시간 교반하였다. 2-[2-(2-(클로로에톡시)에틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(3.6g)을 첨가하고 이 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하고 80℃에서 2시간 교반하였다. 냉각된 혼합액을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 용매를 증발시키면 조오일(5.1g)이 수득되며 이는 추가정제하지 않고 사용된다. 이 오일과 하이드라진 수화물(1.0g)을 에탄올(100ml)에서 2시간 환류가열한후 25℃로 냉각하였다. 에테르를 첨가하고 이때 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하여 끓는점 180℃(0.1mm)인 상기 화합물을 얻었다.

[제조 실시예 13]

메틸 1-메틸-N-[(메틸설포닐)아세틸]-2-(페닐)-메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트

디클로로메탄(100ml)에 메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트 히드로 클로라이드(5.71g)과 트리에틸아민(5.2g)의 교반된 용액에 디클로로메탄(20ml)에 메틸설포닐아세틸 클로라이드(4.9g)을 용해한 용액을 20℃에서 0.5시간동안 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 교반하고 물(100ml)를 첨가하고 액층을 분리하였다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고 건조하여 증발하였다. 잔사를 에탄올으로부터 증류하여 회색침상의 녹는점 149.5-150.5℃인 상기 화합물을 얻었다.

[실시예 1]

(a) 1-메틸-3-메틸티오메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸디하이드로클로라이드 1/2수화물

메틸 N-[2-(메틸티오)아세틸]-1-메틸-2-페닐메틸렌) 하이드라진 카복스이미도티오에이트(2.95g)과 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(2.48g)을 물진공하에 55℃에서 1시간 가열하였다.

그후 카복스이미도티오에이트(0.3g)을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 더 가열하였다. 반응혼합물을 톨루엔(15ml)과 5N 염산(12ml)에 용해하고 실온에서 18시간 교반하여 액상을 분리하였다. 수성층을 탄산수소나트륨용액으로 pH 8로 염기화하고 톨루엔으로 세척하고 탄산나트륨으로 pH 10으로 염기화한후 에틸아세테이트로 추출하여 오일을 얻었고 이를 에틸아세테이트 : 메탄올(3 : 1)을 사용하여 크로마토그라피하여 오일(3.1g)을 얻었다. 이 오일(1.27g)을 에테르에 용해하고 에테르성 염산으로 처리하여 백색고체를 얻었고 이를 에틸아세테이트메탄올로부터 재결정하여 백색결정의 녹는점 158 내지 160℃인 상기화합물(0.37g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₀H₃₁N₅OS·2HCl·1/2H₂O

실측치 : C 50.9 ; H 7.1 ; N 14.6 ;

이론치 : C 50.9 ; H 7.3 ; N 14.6%

(b) 유사하게 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(0.58g)과 메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)-N-[2-(페닐설포닐)아세틸]하이드라진 카복스이미도티오에이트(A), (1.1g)으로부터 녹는점 120 내지 123℃인 1-메틸-3-페닐설포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 디히드로클로라이드 수화물(0.1g)을 얻었다.

원소분석 : C₁₅H₃₃N₅O₃S·2HCl·H₂O

실측치 : C 52.3 ; H 6.2 ; N 11.7 ;

이론치 : C 52.3 ; H 6.5 ; N 12.2%

(c) 유사하게 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시] 프로판아민(0.50g)과 메틸 1-메틸-2-(페닐메틸렌)-N-[2-(피리디닐)카보닐] 하이드라진 카복스이미도티오에이트(0.69g)으로부터 제조하되 칼럼크로마토그라피를 사용할 필요가 없이 1-메틸-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시] 프로필-3-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(0.7g)을 얻었다.

T,ℓ,c 계 A, Rf 0.75

Nmr(CDCl₃) : 2.28, dd, (1H) ; 2.9, dd, (1H) ; 2.23dt, (1H) ; dt+t, (2H) ; 2.9-3.0, m, (3H) ; 5.35, brt, (1H) ; 5.82, t(2H) ; 6.30-6.33, y+s, (5H) ; 6.57, s, (2H) ; 7.5-7.8, m, (6H) ; 8.5, m, (6H).

(d) 유사하게 4-[[2-(아미노에틸)티오]메틸]-N,N-디메틸-2-티오펜메탄아민(0.54g)과 A(1g)으로부터 연 오렌지갈색 오일인 1-메틸-3-(페닐설포닐)메틸-N-[2-[[5-(디메틸아미노)메틸-3-티에닐메틸]티오]에틸[-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민(1.0g)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 2.1,m, (2H) ; 2.3-2.6, m, (3H) ; 3.0, s, (1H) ; 3.15, s, (1H) ; 5.7, s, (2H), ca, 5.7, br t, (1H) ; 6.4, s, (2H) ; 6.47, s, (2H) ; 6.54, s, (3H) ; 6.64, q, (2H) ; 7.42, t, (2H) ; 7.78, s, (6H).

Ir(smear) : 3380cm^-1, 1318, 1158.

[실시예 2]

(a) N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]아세트아미드

무수피리딘(1ml)에 무수아세트산(0.089g)을 용해한 용액을 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(A)(0.31g)의 용액에 5℃에서 적가하였다.

용액을 실온에서 5시간 교반해주고 감압하에 용매를 제거하여 노란색 오일을 얻었다. 이를 경유(끓는점 60-80℃)와 함께 분쇄하여 백색고체의 녹는점 123℃인 상기 화합물을 얻었다.

원소분석 : C₂₁H₃₂N₆O₂

실측치 : C 63.1 ; H 8.1 ; N 20.7 ;

이론치 : C 63.0 ; H ; 8.05; N 21.0%

유사하게 다음의 화합물이 제조되었다.

(b) A(0.5g)와 무수 트리플루오로아세트산(0.29g)으로부터 2,2,2-트리플루오로-N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]아세트아미드(260mg)을 얻었다.

T,ℓ,c 계 A, Rf 0.7.

Nmr(CDCl₃) : 2.77-3.3, m+t, (5H) ; 5.49-5.62, d, (3H) ; 5.90, t, (2H) : 6.45-6.60, q+s+s, (7H) ; 7.67-7.90, m+m(6H) ; 8.6, m, (6H).

(c) 5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.75g)과 무수아세트산(0.23ml)으로부터 갈색고무상의 N-[[5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸] 아세트아미드(0.6g)을 얻었다.

T.ℓ,c. 계 D, Rf 0.48.

Nmr(CDCl₃) : 3.8-3.9, brs, (3H) ; 5.3, brt, (1H) ; 6.3, s, (2H) ; 6.49-6.60, s+q, (7H) ; 7.2, t, (H) ; 7.8, s, (6H) ; 8.0, s, (3H).

(d) 5-[[4-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]부틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(1.1g)과 무수초산(0.35ml)로부터 N-[[5-[[4-[3-[)디메틸아미노)메틸]페닐]부틸]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]아세테아미드(1.0g)을 얻었다.

T.ℓ,c. 계 D, Rf 0.44.

Nmr(CDCl₃) : 2.7-3.0, m (4H), ; 3.60 , br, (1H) ; 5.67, d, (2H) ; 5.77, t, (1H) ; 6.50-6.60, 2×s+q, (7H) ; 7.32, t, (2H) ; 7.74, s, (6H) ; 8.00, s, (3H) ; 8.30, m, (4H).

(e) 1-메틸-5-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-4-메틸-2-티에닐]메틸]티오]에틸]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.55g)과 무수초산(1.6g)으로부터 N-[[1-메틸-5-[[2-[[[5-(디메틸아미노]메틸[-4-메틸-2-티에닐]메틸]티오]에틸]아미노]1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]아세트아미드(0.32g)을 얻었다.

T.ℓ.c 계 C, Rf 0.42.

Nmr(CDCl₃) : 3.35, s, (1H) 3.80, s, (1H) ; 5.50, t, (1H) 5.65, d, (2H) ; 6.12, s, (2H) ; 6.4-6.6, m, (7H) ; 7.20, t, (2H) ; 7.73, s, (6H) ; 7.90, s, (3H) ; 7.98, s, (3H).

[실시예 3]

1-메틸-3-니트로-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1_-1,2,4-트리아졸-5-아민

5-브로모-1-메틸-3-니트로-1

-1,2,4-트리아졸

아세톤(100ml)에 3-브로모-5-니트로-1

-1,2,4-트리아졸(13.1g)을 교반한 용액을 10% 수산화나트륨용액(30ml)으로 처리한후 디메틸설페이트(9.5g)로 처리하였다. 실온에서 18시간 방치한 후 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔사를 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 2N 수산화나트륨 용액과 물로 세척하고 진공중에 증발하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트와 사이클로헥산의 혼합용액에서 재결정하여 녹는점 90.5 내지 91.5℃인 상기 화합물을 얻었다.

1-메틸-3-니트로-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

상기의 트리아졸(0.414g)과 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(1.0g)을 질소하에 함께 80℃에서 1시간 가열하였다. 생성된 오일을 메탄올을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피시켜 오일인 상기 화합물을 얻었다.

T.ℓ.c 제 E, Rf 0.8.

Nmr(CDCl₃) : 2.72,m, (1H) ; 3.0-3.3, m, (3H) ; 4.72, t, (1H) ; 5.83, t, (2H) ; 6.28, s+q. (5H) ; 6.50, s, (2H) ; 7.4-7.7 및 7.83, m, (전체 6H) ; 8.2-8.7, m, (6H).

[실시예 4]

(a) 1-메틸-5-[[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드

디메틸술폭사이드(304mg)을 디클로로메탄(20ml) 용매의 옥사릴클로라이드(254mg) 용액에 -60℃에서 질소공기하에 2분동안 첨가하고 디클로로메탄(10ml) 용매중의 1-메틸-5-[[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시부틸]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(0.5g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 15분동안 교반한후 트리에틸아민(657mg)으로 처리한다. 용액을 25℃로 가온하고 물로 희석한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 혼합 유기 추출액을 건조시키고 증발시켜 연한 노란색 오일인 상기 화합물(0.4g)을 얻는다.

Nmr(CDCl₃) : 0.2, s, (1H) ; 2.78, 5, (1H) ; 3., 3.3, m, (3H) ; 5.25, br, t, (1H) ; 6.06, br, t, (2H) ; 6.40, s, (3H), 6.5, q, (2H) ; 6.60, s, (2H), 7.68, br, (4H) ; 8.0-8.6, m, (10H).

T.ℓ.c 계 D, Rf 0.55.

(b) 유사하게 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(4g), 옥사릴클로라이드(2.03g) 그리고 디메틸술폭사이드(2.43g)으로부터 녹는점이 91 내지 92℃인 1-메틸-5-[[3-[3-피페리디닐메틸(페녹시)프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드(2.54g)을 얻는다.

원소분석 : C₁₉H₂₇N₅O₂

실측치 : C 63.5 ; H 7.5 ; N 19.3 ;

이론치 : C 63.8 ; H 7.6 ; N 19.6%

[실시예 5]

에틸 5-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트

메틸 5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(0.568g)와 4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부탄일을 에탄올(40ml)에 용해하여 2시간 가열하면서 환류시킨다. 냉각된 반응혼합물을 나트륨 보로하이드리드(0.4g)으로 처리하여 상온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발한후 잔류물을 2N 염산중에 용해하고 에틸아세테이트로 세척하고 탄산나트륨으로 염기성화하고 에틸아테이트로 추출하였다. 혼합유기추출물을 증발시켜 백색 고체를 수득하고 이를 에틸아테이트와 에탄올(1 : 1) 혼합용매로부터 재결정하여 녹는점 170 내지 171℃(분해)인 상기 화합물(0.5g)을 얻는다.

원소분석 : C₂₁H₂₁N₅O₃

실측치 : C 62.6 ; H 7.6 ; N 17.2 ;

이론치 : C 62.8 ; H 7.8 ; N 17.4%

[실시예 6]

5-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]아미노-

-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드

0.88g암모니아(25ml) 용매에 에틸 5-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]아미노-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(867mg)의 현탁액을 실온에서 18시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류교체를 끓는 메탄올로 세척하여 백색고체(255mg)의 녹는점 212 내지 214℃(분해)인 상기 화합물을 얻는다.

원소분석 : C₁₉H₂₈N₆O₂

실측치 : C 61.3 ; H 7.6 ; N 22.8 ;

이론치 : C 61.3[ H 7.6 ; N 22.6%

[실시예 7]

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복실산 1/2타트레이트 1 1/2수화물

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드(1.07g)을 메탄올중에 용해한 용액을 산화은(3g)으로 처리한다. 혼함물을 실온에서 19시간 교반한후 메탄올을 사용하여 크로마토그라피한다. 조생성물을 물에 용해하고 여과하여 증발시킨다. 고체 잔사를 더운 메탄올에 용해한다. 냉객용액을 여과하여 정제하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 에탄올에 용해하고 에탄올중의 타타르산의 용액으로 처리하였다. 여과하여 생성된 교체를 회수하면 녹는점 130℃인 상기 화합물(0.43g)이 수득된다.

원소분석 : C₁₉H₂₇N₅O₃·1/2C₄H₆O₆·11/2H₂O

실측치 : C 53.4 ; H 6.60 ; N 14.8 ;

이론치 : C 53.1 ; H 6.98 ; N 147%

[실시예 8]

(a) 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 타트레이트 2수화물

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복실산(0.5g) 디메틸포름아미드(0.05g) 티오닐클로라이드(0.5ml) 그리고 무수 디클로로메탄(10ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 암모니아가스를 반응혼합물에 1시간 통과시켰다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과한후 증발시켰다. 잔사를 박층 크로마토그라피(용매E계)로 정제하였다. 잔류 오일을 에틸아세테이트중에 용해하고 에틸아세테이트중의 타타르산 용액으로 처리하였다. 백색침전을 여과하여 상기 화합물(0,326g)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 2.5, t, (1H) ; 2.8-3, m, (3H), 5.4, s, (2H) ; 5.7-5.8, s+t, (4H) ; 6.4-6.5, s+t+m, (7H) 7.05, t, (2H) ; 7.7-8.5, m, (8H).

원소분석 : C₁₉H₂₈N₆O₂·C₄H₆O₆·2H₂O

실측치 : C 49.8 ; H 6.3 ; N 14.9 ;

이론치 : C 49.5 ; H 6.8 ; N 15.4%

유사하게, 다음의 화합물들이 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-프로파노산(A)로부터 상기 방법으로 제조하되, 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고 이를 디클로로메탄(15ml)에 용해하고 적당한 아민을 첨가하였다.

(b) (A)(0.32)과 디메틸아민(0.27g)으로부터 노란 고체의 녹는점 62 내지 64℃인 N,N,1-트리메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐)메틸]페녹시]프로필]아미노-1

-1,2,4-트리아졸-3-프로판아민(0.05g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₃H₂₆N₆O₂

실측치 : C 64.2 ; H 8.5 ; N 19.4 ;

이론치 : C 64.4 ; H 8.5 ; N 19.6%

(c) (A)(0.5g)과 피롤리딘(0.2g)으로부터 붉은 벽돌색의 1-[3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-옥소프로필]피롤리딘(0.13g)을 얻었다.

T.ℓ.c 계 E, Rf 0.5.

Nmr(CDCl₃) : 2.74, m, (1H) ; 3.0-3.3, m, (3H) ; 5.4, t, (1H), 5.89, t, (2H) ; 6.2-6.6, m, (6H) ; 6.49, s, (3H) ; 6.53, s, (2H) ; 6.8-7.15, t, (2H) ; 7.15-7.4, t, (2H) ; 7.56, m, (4H) ; 7.7-8.3, m, (6H) ; 8.2-8.6, m, (6H).

[실시예 9]

N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-3-(2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 1/2수화물

피리딘(5ml)에 N-아미노-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]구아니딘 탄산. 1/2수화물(1.0g) 그리고 2-티오펜카보닐 클로라이드(0.63g)의 혼합물을 24℃에서 12시간 교반한후 3시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 물(50ml)에 용해하고 탄산칼륨으로 알카리화하고 사이클로헥산으로 세척한 후 에테르와 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합유기추출물을 증류하여 갈색 고무상(1.0g)을 얻었고 이를 용출액으로 메탄올을 사용하여 크로마토그라피를 하여 고체(0.20g)을 얻었다. 경유(끓는점 60 내지 80℃)와 메틸아세테이트로부터 이 고체를 재결정하여 백색분말의 녹는점 157℃인 상기화합물(0.12g)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 2.5, m, (1H) ; 2.7-3.3, m, (6H) ; 4.7, t, (1H) ; 6.0, q, (2H) ; 6.55-6.65, q+s, (4H ) ; 7.65-8.0 ; m, (6H) ; 8.5, m, (6H).

[실시예 10]

3-(3-피리딜메틸)-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

N-아미노-N'-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]구아니딘 요오드화수소산염 1/2 타트레이트(5g)을 물(50ml)에 용해한 용액을 수산화나트륨으로 알카리화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발하여 고무상(2.33g)을 얻었고, 이를 3-피리딜아세트산 히드로클로라이드(1.46g)과 함께 150℃에서 12시간 가열하였다. 혼합물을 물(50ml)에 용해하고 수산화나트륨으로 알카리화하고 사이클로헥산으로 세척하고 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 건조하고 증발하여 갈색잔사를 얻었고 이를 에틸아세테이트로 재결정하여 크림색 결정성 고체인 녹는점 126 내지 129℃인 상기 화합물(0.12g)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : -2-0, br s, (1H) ; 1.4-1.6, m, (2H) ; 2.4, dd, (1H ; 2.65-2.9, m+t, (2H) ; 3.0-3.3, m, (3H) ; 4.77, t, (1H) ; 6.1-6.13, t+s, (4H) ; 6.6-6.65, s+q, (4H) ; 7.6, m, (4H) ; 8.1, m, (2H) ; 8.5, m, (6H).

[실시예 11]

1-메틸-N-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민

N-[1-메틸-3-트리플루오로메틸-1

-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부탄아미드

메틸렌 클로라이드(250ml)용매에 4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시] 부탄산(8.3g) 티오닐 클로라이드(9ml) 및 디메틸 포름아미드(1ml)의 혼합용액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 증발한 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민(5g)을 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용액을 증발하고 물로 희석한 후 탄산수소나트륨으로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 건조시키고 증류하여 갈색오일을 얻었으며 이를 뜨거운 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르용액으로 재결정하여 녹는점 96 내지 97℃인 상기 화합물(5.2g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₀H₂₆F₃N₅O₂

실측치 : C,56.8 ; N,6.2 ; N,16.1 ; F,13.7%

이론치 : C,56.4 ; H,6.2 ; N, 16.5 ; F,13.4%

1-메틸-N-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-3-트리플루오로메틸-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

무수테트라히드로푸란중의 상기 부탄아미드(5g)과 리튬알루미늄 하이드라이드(5g)의 현탁액을 실온에서 18시간 교반한 후 1시간동안 환류가열시켰다. 현탁액을 물 및 수산화나트륨으로 처리하고 여과시키고 증발시켜 백색 결정을 얻었다. 이를 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 녹는점 70℃인 상기 화합물(1.1g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₀H₂₈F₃N₅O

실측치 : C,58.1 ; H,6.9 ; N,16.7%

이론치 : C,58.4 ; H,6.9 ; N,17.0%

[실시예 12]

3-메틸설포닐-N-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

아세트산(13ml)중의 과아세트산(1.8ml)을 아세트산(22ml)에 3-메틸티오-N-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(1.6g)과 나트륨아세테이트(0.69g)를 용해한 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 과량의 과아세트산은 아황산나트륨(3.0g) 수용액으로 분해시키고 생성되는 현탁액을 증발하였다. 잔사를 탄산수소나트륨용액으로 중화하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 증발하여 오일을 수득하고 이를 메틸 아세테이트 : 석유에테르(5 : 1)로 결정시켜 베이지색 분말의 녹는점 79 내지 81℃인 상기 화합물(0.75g)을 얻었다.

원소분석 : C₁₉H₂₉N₅O₃S

실측치 : C,55.8 ; H,7.1 ; N,16.9%

이론치 : C,56.0 ; H,7.2 ; N,17.2%

[실시예 13]

(a) 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드옥심 1/2푸마레이트

에탄올(20ml)중의 히드록실아민 하이드로클로라이드(0.36g)용액을 수산화칼륨(0.28g)으로 처리하였다. 에탄올(20ml)중의 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드(A)(1.5g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 여과하였다. 여액을 증발하고 잔사를 클로로포름에 용해하고 물로 세척하였다. 유기용액을 건조, 여과하고 증발한 후 고체잔사를 에틸아세테이트-에탄올에 용해하고 에틸아세테이트-에탄올중의 푸마르산의 용액으로 처리하여 녹는점 173 내지 174℃의 상기 화합물(0.05g)을 얻었다.

원소분석 : C₁₉H₂₈N₆O₂·1/2C₄H₄O₄

실측치 : C,58.2 ; H,7.0 ; N,19.1%

이론치 : C,58.6 ; H,7.0 ; N,19.5%

(b) 유사하게, A(0.5g)와 메톡시아민(0.14g)으로부터 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1_-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히디오르토-메틸옥심(0.4g)을 얻었다.

T,ℓ,c 계B, Rf 0.7.

Nmr(CDCl₃) : 2.03,s,(1H) ; 2.78,t,(1H) ; 3.0-3.3,m,(3H) ; 5.18,t,(1H) ; 5.90-6.02, t+s,(5H) ; 6.32-6.42,q+s,(5H) ; 6.58,s,(2H) ; 7.6-7.86,m,8.5,m,(6H).

[실시예 14]

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노-1

-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴

무수아세트산(4ml)중의 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드옥심(0.75g)의 용액을 100℃에서 10시간 가열하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 추출액을 (Na₂SO₄)로 건조시키고 여과한 후 증발하여 고체를 얻었으며 이를 디에틸 에테르와 석유에테르(끊는점 60 내지 80℃)로부터 재결정하여 백색분말의 녹는점 66 내지 67℃인 상기 화합물(0.3g)을 얻었다.

원소분석 : C₁₉H₂₆N₆O

실측치 : C,64.2 ; H,7.4 ; N,23.3%

이론치 : C,64.4 ; H,7.4 ; N,23.7%

[실시예 15]

1-메틸-3-메틸설포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

아세트산(7ml)중에 아세트산(6.1M, 1.05ml)을 용해한 용액을 초산(10ml)용매에 1-메틸-3-메틸티오메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민(0.82g)을 용해한 빙냉용액에 나트륨 아세테이트(0.52g)와 함게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 아황산나트륨(1.25g)을 첨가하고 혼합물을 증발 건고시켰다. 잔사를 탄산수소나트륨으로 pH 8로 염기성화하고 에틸아세테이트로 세척한 후 탄산수소나트륨으로 pH 10으로 염기성화하고 에틸아세테이트로 추출하여 거품상 물질(0.46g)을 얻었다. 이를 메틸아세테이트-석유에테르(끊는점 60 내지 80℃)로 결정화하여 백색고체의 녹는점 121 내지 122℃의 상기 화합물(0.22g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₀H₃₁N₅O₃S

실측치 : C,57.0 ; H,7.4 ; N,16.5%

이론치 : C,57.0 ; H,7.4 ; N,16.6%

[실시예 16]

N-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1-메틸-3-[(메틸설포닐)메틸-1

-1,2,4-트리아졸-아민

메틸 1-메틸-N-[(메틸설포닐)아세틸]-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스 이미도티오에이트(1.3g)과 3-[3-[(디메틸아미노)메틸페녹시 프로판아민(0.81g)을 70℃에서 수진공하에 1시간 가열하였다. 반응혼합물을 냉각한 후 톨루엔(10ml) 및 5N염산(6ml)중에 용해하고 20℃에서 18시간 교반하였다. 산성수층을 톨루엔으로 세척하고 탄산칼륨으로 pH 10으로 염기화하였다. 그후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 오일인 상기 화합물(1.2g)을 얻었다. T.ℓ.c A계, Rf 0.39

Nmr(CDCl₃) : 2.71,t,(1H) ; 3.0-3.3,m,(3H) ; 5.4,t,(1H) ; 5.7-6.0, m,(4H) ; 6.35,t,(2H) ; 6.45,s,(3H) ; 6.63,s,(2H) ; 6.93,s,(3H) ; 7.74,s,(6H) ; 7.8,m,(2H).

[실시예 17]

(a) N-메틸-N'-[(1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-니트로-1,1-에텐디아민

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.2g)과 메틸-N-메틸-2-니트로이미도티오에이트(0.08g)을 물(2.5ml)과 함께 22℃에서 수진공하에 48시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙초산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수성층을 고체의 탄산칼륨으로 pH 9로 염기화하고 에틸아세테이세로 추출하여 오일(0.13g)을 얻었으며 이를 메탄올을 사용하여 크로마토그라피하여 고형의 레몬노란색 거품상인 상기 화합물(0.065g)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 0.5,m,(1H) ; 2.1,m,(1H) ; 2.80,t,(1H) ; 3.0-3.3,m,(3H) ; 3.48,brs,(1H) ; ca4.5,m,(1H) ; 5.78,brd,(2H) ; 5.98,t,(2H) ; 6.48,stm, (5H) ; 6.63,s,(2H) ; 7.20,br,(2H) ; 7.67,m,(4H) ; 7.93,m,(2H) ; 8.6,m,(6H).

Ir(CHBr₃) : 2805cm^-1, 2760, 2725, 1385, 760.

(b) 유사하게, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-프로판아민(0.46g)과 메틸 N-메틸-2-니트로이미도티오에이트(0.27g)으로부터 점질의 N-메틸-N'-[3-[1-메틸-5-[[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일프로필-2-니트로-1,1-에텐디아민(0.47g)을 얻었다. T.ℓ.c 계 C, Rf 0.34

Nmr(CDCl₃) : 0.4,m, (1H) ; 1.9,m, (1H) ; 2.75-3.3, m, (4H) ; 3.38,s, (1H) ; 4.9,m, (1H) ; 5.87,t, (2H) ; 6.3-6.6,m, (9H) ; 7.1-8.2,m, (13H) ; 8.3-8.6,m,(6H).

[실시예 18]

3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-프로펜산 수화물(1 : 2.5)

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-카르복스알데히드(0.8g), 말론산(0.23g), 피페리딘(0.05ml) 및 피리딘(5ml)의 혼합용액을 90℃에서 4시간 가열하였다. 이 용액을 톨루엔과 공비시켜 갈색거품형태(0.9g)을 얻었다. 이를 수산화나트륨수용액과 디에틸에테르사이에 분할하였다. 수성층을 pH 5.5로 산성화하면 백색고체의 녹는점 95 내지 100℃(분해)인 상기 화합물(0.4g)이 침전한다.

원소분석 : C₂₁H₂₉N₅2.5H₂O

실측치 : C,56.7 ; H,8.0 ; N,15.5%

이론치 : C,56.7 ; H,7.7 ; N,15.8%

[실시예 19]

3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-3-프로펜올

에틸 3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필] 아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-프로페노에이트

3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피레리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-프로펜산(0.8g)과 진한염산(1ml)를 에탄올용매에서 60℃하에 18시간 교반한 후 6시간 환류하였다. 탄산나트륨(5g)을 첨가하고 반응혼합물을 진공하에 증발시켜 회색고체를 얻었다. 이를 탄산나트륨용액과 클로로포름 사이에 분할하였다. 유기상을 증발시켜 갈색고무상(0.85g)인 상기 화합물(0.85g)을 얻었다.

T.ℓ.c 계 C, Rf 0.66.

Nmr(CDDl₃) : 2.46,d,(1H) ; 2.69,t,(1H) ; 2.98-3.28, 3.23, m+d, (4H) ; 5.43,t,(1H) ; 5.58-5.9,m,(4H) ; 6.32-6.38,q+s,(5H) ; 6.52,s,(2H) ; 7.55,m,(2H) ; 7.80,m,(2H) ; 8.44-8.68,m+5,(9H)

3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필] 아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-프로펜올

상기 2-프로펜산염(0.8g)을 테트라히드로푸란에서 질소공기하에 0℃에서 교반한 용액을 수소화알루미늄용액(0.3M, 6.2ml)으로 4시간 처리하였다. 반응혼합물을 물에 담가 식히고 하이프로(hyflo)를 통하여 여과하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란으로 세척하고 혼합여액을 증발시켜 갈색오일을 얻었고 이를 디클로로에탄 : 에탄올 : 0.88암모니아(60 : 8 : 1)을 사용하여 크로마토그라피하여 갈색고무상의 3-하이드록시프로필 트리아졸 화합물(0.1g)을 얻었다. T.ℓ.c. 계 C, Rf 0.12

Nmr(CDCl₃) : 2.7,t, ; 3.0-3.2, m ; 3.22, dt ; 3.55, d ; 5.15,t ; 5.72,d ; 5.9,m ; 6.3,q ; 6.5,s ; 6.52,s ; 7.55,m ; 7.85,m ; 8.45,m.

오염물질피크 : 6.4,t : 7.3,t ; 8.0,m.

[실시예 20]

1-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-에탄올

α, 1-디메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올

3-[3-[1-피페리디닐메틸)]페녹시]프로판아민(1.8g)과 메틸 N-[2-(아세틸옥시-1-옥시프로필)-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트(2.3g)의 혼합물을 60 내지 70℃에서 1시간 가열하였다. 혼합물을 톨루엔(50ml)에 용해하고 2N염산(15ml)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 교반하고 80℃에서 40분동안 가열하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화하고 톨루엔으로 세척하였다. 수용액을 수성 수산화나트륨으로 염기화하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 추출물을 건조하고 여과한 후 증발하여 고체잔사를 얻었다. 이를 디에틸에테르와 석유에테르(끓는점 60 내지 80℃)로부터 결정화하여 백색 고체의 녹는점 67 내지 80℃인 상기 화합물(1.2g)을 얻었다.

1-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄온

활성이산화망간(9g)을 디클로로메탄(10ml)중에 상기 알파-메틸메탄올(0.5g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 48시간 후 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 여액을 증발하여 무색오일의 상기 화합물(0.07g)을 얻었다. T.ℓ.c. 계 A, Rf 0.7

Nmr(CDCl₃) : 2.77,t,(1H) ; 3.0-3.3,m,(3H) : 5.02,t, (1H) ; 5.90,t,(2H) ; 6.37,s+m,(5H) ; 6.58,s,(2H) ; 7.45,s,(3H) ; 7.6,m,(4H) ; 7.88,m,(2H) ; 8.3-8.7,m,(6H).

[실시예 21]

N-[[1-메틸-5-[[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4트리아졸-3-일] 메틸-N'-페닐우레아

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.75g)과 페닐이소시아네이트(0.25ml)를 무수아세토니트릴에 용해한 혼합물을 30℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 고체잔사를 메틸아세테이트와 석유에테르(끓는점 60 내지 80℃)로부터 결정화하여 백색고체의 녹는점 120 내지 121℃인 상기 화합물(0.94g)을 얻었다. T.ℓ.c. 계 A,Rf 0.6

[실시예 22]

N-시아노-N'-메틸-N"-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸 구아니딘

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(1.0g)을 디에틸에테르(20ml)에 용해한 용액을 에테르(50ml)중의 N-시아노카르복스이미도티오산 디메틸에테르(0.45g)의 환류용액에 첨가하고 8시간동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각후, 무색의 고체(0.65g)가 침전하였고 이를 여과시켜 수집했다(녹는점 : 121 내지 122℃). 이 물질을 에탄올(50ml)의 메틸아민(에탄올에서 30%, 10ml)용액에 첨가하고 16시간동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 증발하여 고체를 얻었고 이를 에틸아세테이트로부터 재결정하여 무색고체(0.34g)의 녹는점 138 내지 139℃인 상기 화합물을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 2.73,t, (1H) ; 2.8-3.3,m, (4H) ; 3.93,t, (1H) ; 5.0,t, (1H) ; 5.8,d, (2H) ; 5.9,t, (2H) ; 6.45,q, (2H) ; 6.48,s,(3H) ; 6.58,s,(2H) ; 7.16,d,(3H) ; 7.65,m, (4H) ; 7.9,m(2H) ; 8.5,m, (6H).

[실시예 23]

N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노-1

-1.2.4-트리아졸-3-일]메틸]벤즈아미드

50% 무수벤조산(0.57g)을 피리딘(10ml)의 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.4g)의 용액에 첨가하고 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 과량의 피리딘을 증발하고 잔사를 물(50ml)로 희석하고 고체의 탄산칼륨으로 염기화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발하여 고무상을 수득하고 이를 메탄올을 사용하여 크로마토그리피한다. 생성된 오일을 에틸아세테이트/석유에테르(끓는점 60 내지 80℃)(1 : 2)로부터 결정화하여 백색결정의 녹는점 70℃인 상기 화합물(0.26g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₆H₃₄N₆O₂

실측치 : C,65.6 ; H,7.3 ; N,17.6%

이론치 : C,65.6 ; H,7.5 ; N,17.7%

[실시예 24]

(a) N-[[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드

피리딘(25ml)에 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.5g) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.16g)를 용해한 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 용액을 증발하여 갈색오일을 얻고, 이것을 에틸아세테이트와 석유에테르(끓는점 60 내지 80℃)의 혼합물로부터 결정화하여 녹는점 117 내지 118℃의 백색분말인 상기 화합물(0.14g)얻었다.

원소분석 : C₂₀H₃₂N₆O₃S

실측치 : C,55.1 ; H,7.4 ; N,18.8%

이론치 : C,55.0 ; H,7.4 ; N,19.2%

유사하게, 다음의 화합물을 적절한 3-아미노알킬-트리아졸로부터 제조하였다.

(b) 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-프로판아민(0.46g)과 메탄설포닐클로라이드(0.11ml)로부터 점질의 N-[3-[1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1_-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]메탄설폰아미드(0.26g)을 얻었다. T.ℓ.c. 계 C, Rf 0.35

Nmr(CDCl₃) : 2.7-3.3,m, (4H) ; 3.45,t, (1H) ; 5.40,t, (1H) ; 5.88,t, (2H) ; 6.2-6.7,m, (9H) ; 6.79,q, (2H) ; 7.10,s,(3H) ; 7.32,t,(2H) ; 7.6-8.5m,(10H).

(c) 1-메틸-5-[2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]에톡시]에틸아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.8g)과 메탄설포닐클로라이드(0.25g)으로부터 옅은 갈색오일인 N-[[1-메틸-5-[2-[[2-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]에톡시]에틸]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드(0.6g)을 얻었다. T.ℓ.c. 계 B, Rf 0.4

Nmr(CDCl₃) : 2.77,t,(1H) ; 3.0-3.3,m,(3H) ; 4.55,,br.t,(1H) ; 5.45,t,(1H) ; 5.8,s,(2H) ; 5.9-6.2,m,(4H) ; 6.33,t,(2H) ; 6.45,c, (2H) ; 6.58,2×s, (5H) ; 7.06,s, (3H) ; 7.65,m, (4H) ; 8.5,m, (6H).

[실시예 25]

(a) 5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 알데히드 푸마레이트

5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시] 프로필] 아미노-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(2.12g)과 활성이산화망간(6.32g)을 클로로포름(40ml)에 24℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발하여 점질을 얻었고 이를 에탄올 : 에틸아세테이트(1 : 9)를 이용하여 플로리실(florisil)상에서 크로마토그라피를 하였다. 생성된 오일을 에틸아세테이트/에탄올용매에 용해하고 에틸아세테이트/에탄올중의 푸마르산의 용액에 첨가하여 백색고체의 녹는점 133 내지 135℃인 상기 화합물(071g)을 얻었다.

Nmr(D₂O) : 0.50,s,(1H) ; 2.63,t,(1H) ; 2.75-3m05,m,(3H) ; 3.3,s, (2H) ; 5.76,m, (4H) ; 6.31-6.33,s+q,(5H) ; 7.18,s,(6H) ; 7.90,t,(2H).

(b) 유사하게, 5-[[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸]-4-메틸-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(0.8g)과 활성화된 이상화망간(6.0g)을 클로로포름(40ml)중에서 24℃에서 6시간 반응시켜 녹는점 149 내지 151℃인 5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-4-메틸-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데히드 푸마레이트(0.4g)을 얻었다.

Nmr(D₂O) : 0.3,s,(1H) ; 3.29,s,(2H) ; 4.05,s,(1H) ; 5.7,s,(2H) ; 6.20,s, (2H) ; 6.3,s,(2H) ; 6.45,m, (3H) : 7.10-7.25,t+s,(8H) ; 7.95,s, (3H).

[실시예 26]

1-메틸-3-(메틸설폰일)메틸-N-[3-[4-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

1-메틸-3-(메틸티오)메틸-N-[3-[4-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

메틸 N-[2-(메틸티오)아세틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라진 카복스이미도티오에이트(1.2g)과 3-[4-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(0.9g)을 55℃에서 수진공하에 2시간 가열하였다. 추가의 카르복스이미도티오에이트(0.09g)을 첨가하고 혼합물을 1시간 추가 가열하였다. 반응혼합물을 톨루엔 및 5N염산(4ml)중에서 용해하고 실온에서 18시간 교반한 후 액상을 분리하였다. 수성층을 탄산나트륨으로 pH10으로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출하여 오일을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트-메탄올(3 : 1)을 사용하여 크로마토그라피를 하여 오렌지갈색 오일인 상기 화합물(0.04g)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 2.72,m,(2H) ; 3.13,m,(2H) ; 5.56,t,(1H) ; 5.87,t,(2H) ; 6.36q,(2H) ; 6.42.s,(2H) ; 6.48,s,(3H) ; 6.56,s,(2H), ; 7.60,m,(4H) ; 7.82,s,(3H) : 7.48,m,(2H) ; 8.2 내지 8.8,m(6H).

Ir(CHBr₃) : 3400cm^-1, 2790,2745,2710, 1583, 1523.

1-메틸-3-(메틸설폰일)메틸-N-[3-[4-(1-피레리디닐메틸)페녹시]프로필-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

아세트산(5ml)에 과아세트산(0.9ml,6.1M)을 용해한 용액을 상기 3-(메틸티오)메틸-트리아졸(0.69g)의 용액에 0℃에서 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 과량의 과아세트산은 아황산나트륨(1g) 수용액으로 분해시키고 혼합물은 증발시켰다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 증발하여 백색고체를 얻었고 이를 메틸아세테이트 석유 에테트로부터 재결정하여 백색고체의 녹는 점 131 내지 134℃인 상기 화합물(230mg)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃) : 2.70,d,(2H) ; 3.13,d,(2H) ; 5.40,t,(1H) ; 5.80,s,(2H) ; 5.90,t,(2H) ; 6.35,dt,(2H) ; 6.45,s,(3H) ; 6.55,s,(2H) ; 6.90,s,(3H) ; 7.60,m,(4H) ; 7.81,m,(2H) ; 8.2 내지 8.8,m,(6H).

[실시예 27]

N-[[5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸탄일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드

피리딘(5ml)에 5-[[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.65g)과 메탄술폰일 클로라이드(0.17ml)를 용해한 용액을 상온에서 18시간 교반하였다. 피리딘 용액을 경사하여 검붉은 오일을 얻고 이를 포화탄산나트륨용액(25ml)으로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하여 엷은 갈색오일인 상기 화합물(0.07g)을 얻었다.

T.ℓ.c. 계 A,Rf 0.5

Nmr(CDCl₃) : 3.90,s,(2H) ; 5.22,brt,(1H) ; 5.80,s,(2H) ; 6.30,s,(2H) ; 6.48,s,(3H) ; 6.55,q,(2H) ; 6.60,s,(2H) ; 7.03,s,(3H) ; 7.76,s,(6H).

[실시예 28]

N-[[5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1

-1, 2, 4-트리아졸-3-일]메틸]메탄설폰아미드

무수피리딘(15ml)에 5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄아민(0.75g)과 메탄설폰일 클로라이드(0.18ml)의 혼합액은 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 탄산나트륨 수용액에서 용해하고 에틸아세테이트로 용해하였다. 유기용액을 증발시켜 상기 화합물(0.5g)을 얻었다.

T.ℓ.c. 계 B,Rf 0.6

Nmr(CDCl₃) : 2.8 내지 2.9,t, (1H) ; 3.1 내지 3.25,m,(3H) ; 3.9,brs, (1H) ; 4.55,t, (1H) ; 5.7 내지 6.0,srt, (4H) ; 6.3 내지 6.7,m+s+s, (7H) ; 7.10,s, (3H) ; 7.75 내지 8.0,s+m, (8H).

[실시예 29]

(a) N-[3-[3-[[(2-푸란일메틸)아미노]메틸]페녹시]프로필]-1-메틸-3-[(페닐설포닐)메틸-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

에탄올(50ml)중에 3-[3-[[1-메틸-3-[(페닐설포닐)메틸]-1

-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]프로폭시]벤즈알데히드(A)(1.5g)을 용해한 풀푸릴아민(furfurylamine)(7.5ml)으로 실온에서 1.5시간 처리하였다. 용액을 나트륨 보로히드라이드(2.0g)으로 처리하고, 현탁액을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물에 담가 식히고 부분적으로 증발시키고 에틸아세테이트로 추출하여 적색오일을 얻었다. 이를 메탄올 : 에틸아세테이트(1 : 4)를 사용하여 칼럼크로마토그라피로 정제하여 노란색오일인 상기 화합물(1.2g)을 얻었다.

T.ℓ.c 메탄올 : 에틸아세테이트(1 : 4), Rf 0.4

Nmr(CDCl₃) : 2.10,m, (2H) ; 2.3 내지 2.8,m (5H) ; 3.0 내지 3.3,m, (3H) : 3.7 내지 3.9,m, (2H) ; 5.48,t, (1H) ; 5.65,s, (2H) ; 5.93,t, (2H) ; 6.22,s, (4H) ; 6.50,s+q, (5H) ; 7.95,m, (2H) ; 8.10,s, (1H).

(b) 유사하게, A(1.5g)과 헥실아민(7.5ml)로부터 적색오일인 N-[3-[3-[(헥실아미노)메틸]페녹시]프로필]-1-메틸-3-[(페닐설포닐)메틸]1

-1,2,4-트리아졸-5-아민(1.3g)을 얻었다.

T.ℓ.c 메탄올 : 에틸아세테이트(1 : 1),Rf 0.8

Nmr(CDCl₃) : 2.10,m, (2H) ; 2.2 내지 2.9,m, (4H) ; 3.0 내지 3.3,m, (3H) ; 5.43,t, (1H) ; 5.69,s(2H) ; .95,t, (2H) ; 6.25,s(2H) ; 6.43,s+q, (5H) ; 7.3 내지 7.5,t+s, (4H) ; 7.98,m, 2(H) ; 8.3 내지 9.0,m, (8H) ; 9.13,t, (3H).

[실시예 30]

(a) 타르타르산을 함유하는 에틸-1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-아세테이트염(1 : 1)

에틸 3-[[[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노] [[3-3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]메틸렌]아미노]-3-옥소프로파노에이트

3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(A)(3.61g)과 에틸 3-[[[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노](메틸티오)메틸렌]아미노]-3-옥소프로파노에이트(4.7g)의 혼합물을 50℃에서 수펌푸진공하에 4시간 가열하여 오렌지색 점질의 상기 화합물(7.3g)을 얻었다.

T.ℓ.c. 계 D, Rf 0.65

타트타르산을 함유하는 에틸 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-아세트산염(1 : 1)

에탄올(50ml)에 상기 3-옥소프로파노에이트(1.84g)을 용해한 용액과 2N 염산(7ml)을 4시간 환류시키며 가열하였다. 냉각용액을 에틸아세테이트(50ml)로 세척하였다. 수성층을 탄산칼륨을 가하여 pH9로 염기화하고 에틸아세테이트(50ml씩 3번) 추출하였다. 용매를 증발하여 엷은 노란색오일(0.6g)을 얻었고 이를 메탄올을 사용하여 칼럼크로마타그라피하여 정제하여 옅은 노란색오일(0.47g)을 얻었다. 이 오일을 에틸아세테이트(10ml)에 용해하고, 에틸아세테이트(100ml)에 d-타타르산(30mg)을 용해한 용액으로 처리하여 백색분말의 녹는점 65℃인 상기 화합물(60mg)을 얻었다.

Nmr(CDCl₃), 유리염기 : 2.27,t, (1H) ; 3 내지 3.3,m, (3H) ; 5.4,t, (1H) ; 5.8,q, (2H) ; 5.9,t, (2H) ; 6.3 내지 6.6, 3×s+q, (9H) ; 7.6,m, (4H) ; 7.85,m, (2H) ; 8.5,m, (6H) ; 8.27,t, (3H).

(b) 유사하게, 에틸-4-[[[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노](메틸티오)메틸렌]아미노]-4-옥소부타노에이트(9.0g)과 A(6.5g)으로부터 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1

-1,2,4-트리아졸-3-프로판산(A)(3.7g)을 얻었다.

T.ℓ.c 메탄올 : Rf 0.3

Nmr(CDCl₃) : 2.75 내지 3.0,m, (2H) ; 3.05 내지 3.3,m, (2H) ; 4.95,m, (1H) ; 5.97, t, (2H) ; 6.3,s, (2H) ; 6.2 내지6.7,q, (2H) ; 6.55,s, (3H) ; 7.0 내지 7.65,m, (8H) ; 7.92,m, (2H) ; 8.15 내지 8.7,m, (6H).

[실시예 31]

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아세트산수화물

에틸-3-[[[1-메틸-2-(페닐메틸렌)하이드라지노][[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]메틸렌]아미노]-3-옥소-프로판오에이트(5.77g)을 톨루엔(10ml)과 5N염산(12ml)에 용해하고 25℃에서 18시간 교반하였다.

액상을 분리하고 수성층을 탄산나트륨 수용액을 가하여 pH10로 염기화하고 에틸아세테이트로 세척하고 증발건고시켰다. 고체잔사를 클로로포름(50ml씩 4번)으로 추출하여 오일(1.8g)을 얻고 이를 에틸아세테이트 : 메탄올(2 : 3)을 사용하여 크로마토그라피하여 거품형태를 얻었고 이를 에테르로 처리하여 백색고체인 상기 화합물(0.4g)을 얻었다.

원소분석 : C₂₀H₂₉N₅·H₂O

실측치 : C,59.5 ; H,7.6 ; N,16.8%

이론치 : C,59.2 ; H,7.7 ; N,17.3%

Nmr(D₂O) : 2.55,dd, (1H) ; 2.8 내지 3.0,m, (3H) ; 5.80,t, (2H) ; 5.92,s, (2H) ; 6.46,s, (3H) ; 6.46,m, (2H) ; 6.57,s, (2H) ; 6.8 내지 7.05,m, (4H) ; 7.87,m, (2H) ; 8.0 내지 8.5,m, (6H).

[실시예 32]

3-(클로로메틸)-1-메틸-N-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1

-1,2,4-트리아졸-5-아민

1-메틸-5-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)-페녹시]부틸]아미노 -1

-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(0.75g)과 티오닐클로라이드(4ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다.

혼합물을 진공에서 증발하고 잔사를 클로로포름에 용해시킨 후 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기추물을 건조하고 증발하여 오일인 상기 화합물(0.75g)을 얻었다.

T.ℓ.c. 계 E, Rf 0.65

Nmr(CDCl₃) : 2.76,t, (1H) ; 3.0 내지 3.3,m, (3H) ; 5.53,s, (2H) ; 5.7 내지 6.0,t+m, (3H) ; 6.5 내지 6.6,s+s+m, (7H) ; 7.65,m, (4H) ; 8.0 내지 8.3,m, (4H) ; 8.3 내지 8.6,m, (6H).

[실시예 33]

N-[2[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1-메틸-3-[(메틸설폰일)메틸]-1H-1,2,4-트라아졸-5-아민

아세토니트릴(3ml)에 메틸-1-메틸-N-[(메틸설폰일)아세틸]-2-(페닐메틸렌)하이드라진카복스이미도티오에이트(1.05g)과 5-[[(2-아미노에틸)티오]메틸]-N,N-디메틸푸란메탄아민(0.85g)을 용해한 용액을 증기욕에서 대기압하에 5분간 가열한 후 수진공하에 10분간 가열하였다. 오일의 잔류물을 아세토니트릴(3ml)중에 용해하고 수진공하에 재증발하였다. 오일의 잔사를 2N염산(3ml)에 용해한 후 5N염산(4ml)를 첨가하였다. 용액을 증기욕에서 15분간 가열하고 실온에서 냉각후 물(10ml)을 첨가하고 오일의 현탁액을 에틸아세테이트로 추출하였다.

수성층을 탄산나트륨으로 염기화하고 오일의 현탁액을 에틸아세테이트로 추출하여 오일(0.84g)을 얻었다. 이것을 크로마토그라피(용매계 C를 사용)하여 오일인 상기 화합물(0.78g)을 얻었다.

T.ℓ.c 계 D, Rf 0.5

Nmr(CDCl₃) : 3.85,s, (2H) ; 5.20,brt, (1H) ; 5.78,s, (2H) ; 6.28,s, (2H) ; 6.45,s,6.52,_q,6.58,s, (7H) 6.90,s, (3H) ; 7.21,t, (2H) ; 7.73,s, (6H).

[실시예 34]

1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아세토니트릴

무수디클로로메탄(0.85ml)에 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(3.6g)을 용해한 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.85ml)로 0℃에서 3시간처리한 후 탄산나트륨용액(2M ; 50ml)에 붓고 디클로로에탄으로 추출하였다. 추출액을 수산화나트륨, 물 그리고 소금물로 세척하고 증발하여 백색거품물질(4g)을 얻었다.

이 거품을 디메틸포름아미드(80ml)에 용해하고 시안화칼륨(0.65g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후 65℃에서 24시간 교반하고 냉각, 농축시키고 탄산나트륨 수용액(2M : 100ml)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 소금물로 세척하고 증발하여 갈색오일(1.5g)을 얻고 이를 디클로로메탄 : 에탄올 : 0.88 암모니아(60 : 8 : 0.5)를 사용하여 크로마토그라피하여 갈색 검질(0.5g)의 상기 화합물을 얻었다.

T.ℓ.c 계 C, Rf 0.6

Nmr(CDCl₃) : 2.57,3.0 내지 3.3.m, (3H) ; 5.48,brt, (1H) ; 5.90,t, (2H) ; 6.2 내지 6.6,3×s+q, (9H) 7.6 내지 7.9,m, (6H) ; 8.5,m, (6H).

본 발명에 따른 약제조성의 예는 다음과 같다.

약제를 250㎛ 채로 치고 부형제를 혼합한 후 각각 20 및 40mg 강도로 6.5mm 및 8.0mm 반경의 압축기를 사용하여 압축한다. 다른 강도의 정제는 압축중량조절 및 적절한 압축기를 사용하여 만들 수 있다. 정제는 적절한 필름형성물질, 예를들어 메틸셀룰로오즈, 에틸셀루로오즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀루로오즈로 표준방법에 의하여 도포된 필름일 수 있다. 또한 정제는 도포된 당일 수 있다.

(^**Colorcom Ltd, Orpington kent에 의해 공급되는 직접압축 가능한 전분의 형태).

활성성분을 250㎛체로 치고 다른 물질과 혼합하고 이 혼합물을 적절한 주입기를 사용하여 제3호 경젤라틴 캅셀중에 채운다. 다른 용량의 약들은 충진중량을 조절하여 만들 수 있으며 필요할 경우 캅셀의 크기를 조절할 수 있다.

(^*Cutina HR은 Products Ltd., Kondon에 의해 공급되는 극히 미세한 정도의 수소화된 피마자유이다).

약제를 250㎛ 체로 치고 Cutina HR와 락토오즈를 혼합한다. 혼합된 분말을 메틸화된 공업용 주정제74 O.P(Industrial Methvlated Spirits 74 O.P.)으로 흡습시키고 미립자로한 후 건조하고 체로 분별한 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 윤활성 미립자를 8.5mm 압축기를 사용하여 10KP(Scbleuniger tester)가 넘지않는 경도로 압축하여 정제를 만든다.

(d) 정맥투여용 주사액

% W/V

활 성 성 분 0.25

주입 BP용 물을 가하여 100이 되게 한다. 염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성을 조절하고 묽은산 또는 알카리를 사용 PH를 조절하여 가장 안정하게 되도록 한다. 용액을 제조하고, 정제한 후 질소공기하에 적절한 크기의 엠푸울에 채우고 유리응접으로 접합한다. 주사액은 적절한 방법으로 고압솥에서 가열되어 멸균한다. 또한, 용액을 여과하여 멸균시킬 수 있으며 무균 상태에서 멸균앰플에 주입할 수 있다.

활성성분, 완충액, 향료, 방부제 그리고 염료를 약간 증류수에 용해하고 약 80℃로 가열하고 슈크로즈를 이중에 용해한 후 냉각한다. 두 용액을 혼합하고 용량조절한 후 여과하여 정제한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(I-A)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기 식에서, R₁은 C_1-12알킬 또는 푸라닐 메틸이고, R₂는 수소, 메틸 또는 에틸이거나 ; R₁R₂N은 피페리디노를 나타내고 ; AlK는 메틸렌이며 ; Q는 2- 및 5-위치에서 분자의 잔기와 결합되며, 임의로 그룹 R₁R₂N-AlK-에 인접한 위치에 추가의 치환체 R₅를 함유하는 푸란 또는 티오펜환을 나타내거나 ; 2- 및 4-위치에서 분자의 잔기와 결합되며 임의로 그룹 R₁R₂NA/K-에 인접한 위치에 추가의 치환체 R₅를 함유하는 티오펜환(단, 여기에서 그룹 R₁R₂NAlK가 4-위치에 있을 경우에는 R₅는 5-위치에 있다)을 나타내거나 ; 또는 1- 및 3-위치 또는 1- 및 4-위치에서 분자의 잔기와 결합되는 벤젠환을 나타내며 ; R₅는 할로겐, 또는 하이드록시 또는 C_1-4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이며 ; X는 산소 또는 결합을 나타내고 ; Y는 산소, 황 또는 결합을 나타내며 ; n은 0,1 또는 2이고 ; m은 2 내지 4의 정수이며, 단 (a) 쇄 X(CH₂)_nY(CH₂)_m중의 탄소원자수는 3 내지 8의 정수이고, (b) X 및 Y가 산소 또는 황일때 n은 2이며 ; R₃는 수소 또는 C_1-3알킬이고 ; R₄는 그룹 (CH₂)_qCH=CHR₆또는 (CH₂)_qR₇이고, 여기에서 P는 0이며, q는 0, 1, 2 또는 3이고 알킬렌쇄(CH₂)_q는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, R₆는 하이드록시메틸 또는 그룹 COR₁₉(여기에서 R₁₉은 하이드록시이다)이고 ; R₇은 니트로, 시아노, 할로메틸, 헤테로아릴, 알킬티오알킬, 그룹 CH₂NHC(=B)NHR₁₇(여기에서, B는 NCN 또는 CHNO₂이고 R₁₇은 알킬이다), 그룹 SO₂R₈(여기에서 R₈은 알킬 또는 아릴이다), 그룹 COR₁₁[여기에서 R₁₁은 수소, 하이드록시, C_1-4알콕시, 알킬, 또는 그룹 NR₁₂R₁₃(여기에서 R₁₂및 R₁₃은 같거나 다를 수 있으며, 수소 또는 알킬이거나, NR₁₂R₁₃는 5 내지 6원환을 형성한다)이다], 그룹 CH=NR₂₀(여기에서 R₂₀은 하이드록시 또는 C_1-4알콕시이다), 그룹 CH₂NHSO₂R₁₄(여기에서 R₁₄는 C_1-4알킬이다), 또는 그룹 CH₂NHCOR₁₅(여기에서 R₁₅는 알킬, 페닐, 할로메틸 또는 그룹 NHR₁₆이며, R₁₆는 아릴이다)이며 ; 단, q가 0이면 R₇은 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-할로메틸, SO₂R₈(여기에서, R₈은 알킬 또는 아릴이다), COR₁₁(여기에서 R₁₁은 수소 또는 알킬이다), 또는 그룹 CH=NR₂₀(여기에서 R₂₀은 하이드록시 또는 C_1-4알콕시이다)일 수 없으며 ; V'는

   

   (여기에서 V는 산소 또는 황이고, R'₄는 상기 R₄에 대해 정의된 바와같은 그룹이거나 폐환반응조건하에 R₄로 전환될 수 있는 그룹이다)이고, Y'는 수소이거나 ; V'는 NH이고, Y'는

   

   (여기에서 Y"는 황, 산소 또는 NH이며, R₄는 상기 정의한 바와 같다)이거나 ; V'는 황 또는 산소이고, Y'는

   

   (여기에서 R₄는 상기 정의한 바와 같다)이다.