SE448233B - 1,2,4-triazolderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

<0) 448 233 där R, betecknar Cl-Ca-alkyl eller heteroaryl-Cl-C;-alkyl, där "heteroaryl" är en 5- eller 6-ledad monocyklisk ring in- nehållande en heteroatom vald bland syre, kväve och svavel; och R2 betecknar väte eller Cl-C4-alkyl; eller där R, och R2 * tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bil- dar en 5-8-ledad ring, vilken kan vara mättad eller kan inne- hålla en dubbelbindning, vilken kan vara osbustituerad eller vara substituerad med en eller två C,-C;-alkylgrupper eller med en hydroxigrupp; där Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylenkedja inne- hållande 1-4 kolatomer; där Q betecknar en furan- eller tiofenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 5-ställ- ningarna, varvid furan- eller tiofenringen eventuellt uppbär en ytterligare substituent R5 gränsande till gruppen R1R2N-Alk-, eller där Q betecknar en tiofenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 4-ställningarna, varvid tiofenringcn eventuellt uppbär en ytterligare substituent R5 gränsande till gruppen RIRZN-Alk, med den begränsningen att gruppen Rs är belägen i 5-ställ- ningen när gruppen R1R2N-Alk är belägen i 4-ställningen, el- ler där Q betecknar en bensenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 1- och 3-ställning- arna eller i 1- och 4-ställningarna; där R5 betecknar halogen eller C1-Cu-alkyl, som kan vara substituerad med hydroxi eller C1-Ch-alkoxi; därXbetecknarsyre,svavel,-NH-,metylenellerenbindning; där Y betecknar syre, svavel, metylen eller en bindning; där n betecknar 0, 1, 2 eller 3, och m betecknar ett hel- tal från 2 till 5, varvid följande begränsningar gäller: (a) det totala antalet atomer i kedjan X(CH2)nY(CH2)m är ett heltal från 3 till 8; (b) när X och Y betecknar syre eller svavel, så betecknar n 2 eller 3; (c) när X betecknar -NH-, så betecknar Q en bensenring och Y betecknar metylen eller en bindning; * där R3 betecknar väte, C1-Cq-alkyl eller Cl-Cr-alkyl sub- stituerad med hydroxi; där Ru betecknar gruppen CH=CHRe eller (CH2)qR1, där q be- tecknar 0, 1, 2 eller 3 och alkylenkedjan (CH2)q kan vara .uk 448 255 rak eller förgrenad; där Rs betecknar hydroximetyl eller gruppen COR1g, där R19 betecknar hydroxyl eller C1-Cr-alkoxi; och där R7 betecknar nitro, cyano, halometyl, heteroaryl, Cl-Cr-alkyltio-C1-Cr-alkyl eller CH2NHC(=B)NHR17, där B be- tecknar NCN eller CHNO2 och R11 betecknar C1-C"-alkyl, och där "heteroaryl" är en 5- eller 6-ledad monocyklisk ring innehållande en heteroatom vald bland syre, kväve och sva- vel; eller R7 betecknar gruppen SOZRB, där Ra betecknar hydroxi, C;-Cr-alkyl eller aryl; eller R7 betecknar gruppen COR11, där R11 betecknar väte, hydroxi, alkoxi, alkyl el- ler gruppen NRIZR13, där R12 och/eller R13 betecknar väte eller alkyl, eller där NR12R13 bildar en mättad, 5- eller 6-ledad ring; eller Rv betecknar gruppen CRa11=NR20, där Rall betecknar väte och R20 betecknar hydroxi eller C1-C~- alkoxi; eller R7 betecknar gruppen CH¿NR18SO¿R¿q, där Rlk betecknar C1-Cr-alkyl och Rlg betecknar väte; eller R7 be- tecknar gruppen CH¿NR1@COR15, där R15 betecknar C1-Cr-al- kyl, aryl, halometyl eller gruppen NHR15, där R15 beteck- nar aryl; varvid "aryl" är fenyl eller fenyl substituerad med en eller flera C1-C3-alkyl- eller Cl-Ca-alkoxigrupper eller halogenatomer; samt fysiologiskt godtagbara salter, hydrat och bioprekursorer därav.

En föredragen grupp av de nya föreningarna är föreningar R 3 \\ N'”T ll N R4 NCHá O (C212) mNH med den allmänna formeln R1R2 där R1RqN betecknar pyrrolídino, piporidino eller hexametylenimino (företrädesvis piperidíno); m betecknar 3 eller Ä; R: betecknar väte eller mntyl; och HH hutfluknur gruppen (CH?)qRY, där Q b~L~uknnr 0, 1 eller» 2, och n? betecknar m@L_y1Lfi_@fn<..»uy1, <:11;,Nnc(:mrmcuñ (där 1.; be~._ tecknar NCN eller CHNOÛ), S02 B11 betecknar hydroxi, amino, dimetylamino eller pyrrolídinu; eller gruppen CH2NHSO2Me; eller gruppen CH2NHCOR15, där H15 betecknar Me, CH=NOH; eller gruppen CORJ1, där metyl eller fenyl. När symbolen q betecknar noll, så har symbolen 448 233 4 R11 företrädesvis en annan betydelse än amino.

Man föredrager särskilt de nedan angivna föreningarna samt fysiologiskt godtagbara salter därav.

N[[1~metyl-5-[IB-[5-(1-piperídinylmetyl)fenoxi]propyl]aminq7-1H- 1,2,lz-tr-iazol-z-yllmecyljmetansulfonamid. _ , 1-metyl-5-metylsulfonylmetyl-N-[É-[É-(1-piperidínylmetyl)fenoxi]pro- pyL]-1H-1,2,U-triazol-5-amin.

N~[2¶-mctyl-5-[IB-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyL]aminq]~1H- 1,2,H-tríaznl-3-yljmetyljacetamid. 1-metyl-5-[IB-[3-(1-piperidínylmetyl)fenoxifpropylfaminq]-1H-1;2,ü-1 triazol-3-karboxamid.

N-[[ï-metyl-5-[IB-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminQ]-1H- 1,2,U-triazol-3-ylfmety1]bensamid. 5-[W-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxijbutylfamino-IH-1,2,H-triazol-3- karboxamid. ' 1-metyl-5-[23-LÉ-(1-piperidinylmetyl)fenoxíjpropyljaminq]-1H-1,2,Ä- tríazol-3-karboxylsyra. 1-metyl-3-metyltiomctyl-N-[3-[3-(1-píperidinylmetyl)fenoxijpropylj- 1H-1,2,H-tríazol~5-amin. 5-metylsulfonyl-N-[fi-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]butyl]~1H-1,2,ü- triazol-5~amin. 1-metyl-5-[2É~[B-(1~piperidinylmetyl)fenoxijpropyljaminqj-1H-1,2,4- triazol-3-ättiksyra. ß N-metyl-N'~[2ï-metyl~5-[ZÉ-ÅÉ-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminQ?- 15-1 , 2 , u-triazol-3-y1Jmety1I-2-nitrO-1 , l-etendiamin .

N,N,1-trimetyl~5-f2É-[É-(iïbiperífiinylmetyl)fenoxL]propyl]aminQ]- 1H-1,2,Ä~triazo1-3-propanamid. 1~[B-Åï-metyl~5-[IB-l3-(1-piperidinylmetyl)fenox§]propy1]aminq]-1H- 1,2,Ä-triazol-3-yl]-1-oxopropyl]pyrrolidin. 1~metyl-5-[23-[É-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminQ]-1H-1,2,ü- triazol-3-karboxaldehydoxim.

N-[É-[ï-metyl-5-[YÉ~[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi7propyL7amínq7-1H- 1,2,H-triazøl-3-yl]propyl]metansulf0namid.

N-cyano-N'-metyl-N"-[[ï-metyl-5-[¶É-ZB-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]- propyL]amino]-1H~1,2,M-triazol-3-ylfmetyljguanidin.I _ _ ...ø--. _, .., -.._.....___ 64' 448 233 Uppfinningçemi omfattar föreningarna med formel I i form av fysíologiskt godtagbara salter med oorganiska och organiska syror.

Särskilt användbara salter är hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfonater, acetater, maleater, succinater, cibrater, tartrater, fumarater och bensoater. Föreningarna med formel I och deras salter kan även bilda hydrat, vilka också omfattas av föreliggande uppfin- ning. Föreningarna med formel I kan uppvisa Lautomori, och formeln är avsedd att täcka alla Lautomeror. När optiska isomerer kan existe- 448 233 ra, är formeln avsedd att täcka alla diastereoisomerer och optiska enantiomerer. Med termen bioprekursorer avses i föreliggande be- skrivning föreningar som har en annan struktur än föreningarna med formel I men som efter administrering till djur eller människor om- vandlas i kroppen till en förening med formel I.

Föreningarna enligt uppfinningen, företrädesvis i form av ett salt, kan beredas för administrering på vilket som helst lämpligt sätt, och uppfinningen omfattar farmacoutiska kompositioner innehål- lande minst en förening enligt uppfinningen lämpad för användning inom humanmedicin eller veterinärmedicin. Dylika kompositioner kan framställas på vanligt sätt med användning av en eller flera farma- Om så önskas kan H1- ceutískt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel. kompositionerna även innehålla andra aktiva beståndsdelar, t.ex. antagonister.

Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda administreras i form av kompositioner lämpade för oral, buckal, topisk, parenteral i eller rektal administrering. Oral administrering föredrages.

Farmaceutiska kompositioner för oral administrering kan t.ex. ha formen av tabletter, kapslar, pulver, lösningar, síraper eller suspensioner framställda på vanligt sätt med hjälp av godtagbara ut-' drygningsmedel. Kompositioner för buckal administrering kan ha for- men av tabletter eller pastiller framställda på vanligt sätt.

Parenteral administrering av föreningarna enligt uppfinningen kan genomföras genom injicering av en enda dos eller genom kontinuer- lig infusion. Kompositioner avsedda för injicering kan ha formen av enhotsdoser i ampuller eller i flerdosbehållnre, och dessa komposi- tioner kan innehålla ett konserveringsmedel. Kompositionerna kan ut- göras av suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vat- tenhaltiga vehíklar, och de kan innehålla sådana hjälpmedel som sus- pensionsmedel, stabiliseringsmedel och/eller dispergeringsmedel. Al- ternativt kan den aktiva bestândsdelen föreligga i pulverform, var- vid pulvret före användning rekonstitueras med en lämplig vehikel, t.ex. sterilt pyrogenfritt vatten.

Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rekta- la kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller andra glycerider.

Kompositioner för topisk administrering kan utgöras av salvor, krämer, geler, tinkturer, pulver eller spraypreparat framställda på vanligt sätt. “liv M8 233 7 Vid invärtes medicinering administreras föreningarna enligt uppfinningen lämpligen i 1-U doser per dygn, varvid den totala dygnsdosen är frän 5 mg till 1 g, företrädesvis från 5 till 250 mg.

Den använda dosen beror på patientens tillstånd.

I vissa reaktionssteg vid de nedan beskrivna förfarandena för framställning av föreningar med formel I kan det vara nödvändigt att skydda olika reaktiva substituenter i utgångsmaterialen, varvid skyddsgrupperna avlägsnas i efterföljande steg. Dylikt införande och efterföljande avlägsnande av skyddsgrupper kan vara särskilt viktigt, när symbolerna H1 och R2 i mellanprodukter använda för framställning av föreningar med formel I betecknar väteatomer och/~ eller när symbolen R3 i dylika mellanprodukter betecknar en alkyl- grupp innehållande en hydroxisubstituent och/eller när gruppen Ru innehåller en aminogrupp. Man kan använda standardmotoder för in- förande och avlägsnande av erforderliga skyddsgrupper. Aminer kan t.ex. skyddas genom bildning av en ftalimidgrupp, vilken i ett efter- följande steg kan avspjälkas genom behandling med en hydrazin, t.ex. hydrazinhydrat, eller en primär amin, t.ex. metylamin.

I den följande beskrivningen av förfaranden för framställning av föreningar med formel I eller mellanprodukter användbara vid framställning därav så har symbolerna R1-H20, A, B, Alk, Q, X, Y, n, m, p och q i de olika formlerna samma betydelser som i formel I om inget annat anges.

De föreningar med formel I, där R betecknar gruppen CH2NR18C0R15, UH2NRJ8S02R1u, CH2NHC(=h)NHR]{ eller -CH2N=CH-aryl, eller där R6 betecknar gruppen CH2NHCOR17 eller CH2NHSO2R17, kand framställas genom att en aminoalkyltriazol med formeln R? N-N , (II) A /\\ N Rzl R Rzmzxlk-Q-x (caz) nv (c112)mN1-1 l där H1, H2 och H3 har samma betydelser som i formel I eller beteck- nar grupper som lätt kan omvandlas därtill, och E21 betecknar grup- pen (CH2)q+1NHHl8 eller gruppen (CH2)pCH=CHCH2NH2, behandlas med en förening som kan ersätta väteatomen i gruppen NHR18 med gruppen COR15, SO2R1u eller C(=B)NHR1Y eller ersätta väteatomen i gruppen NH2 med gruppen COR17 eller SO2R17 eller, när R18 betecknar väte, ersätta båda väteatomerna i gruppen NHR18 med gruppen =CH-aryl. _-.-...~_.-\....._..... _ _ ._.___...---w- ~-,..,.._,... -._..y..._.f-w---~v«>---~ - '44s 233 É g - Den aminoalkyltriazol med formel II, där Rzj betecknar grup-' pen (CH2)q+1NHR18, kan sålunda exempelvis omsättas med ett isocya- nat R16'NCO, där H16' har någon av de betydelser som har angivits för R16 i formel I förutom väte eller betecknar en alkalimetallatom, såsom kalium eller natrium, eller omsättas med ett aktiverat derivat av antingen ett karboxylsyra R15COOH (där R15 har en annan betydelse än gruppen NHRj6) eller en sulfonsyra R1uSO3H till bildning av en förening med formel I, där R7 betecknar gruppen CH2NR18CONHR16, CH2NR18COR15 (där E15 har en annan betydelse än NHRí6), respektive CH2NRl8SO2R1u. Pâ liknande sätt kan en aminoalkyltriazol med for- mel II, där E21 betecknar gruppen (CH2)pCH=CHCH2NH,, behandlas med ett aktiverat derivat av antingen en karboxylsyra R17C0OH eller en sulfonsyra RIYSOBH till bildning av en förening med formel I, 17 respektive CH?NHSO2R17.

Såsom exempel på lämpliga aktiverade derivat kan man nämna där R6 betecknar gruppen CHZNHCOR syrahalider, t.ex. syraklorider, alkylklorformiater, syraanhydrider inklusive blandade anhydrider (t.ex. ättiksyra-myrsyra-anhydrid), estrar, såsom alkylestrar, ortoestrar och (1~alkyl-2~pyridinyl)est- rar, samt derivat bildade med ett kopplingsmedel, såsom karbonyldi- imidazol eller en karbodiimid, t.ex. dicyklohexylkarbodiimid.

Reaktionen med en syrahalid genomföres företrädesvis i när- varo av en bas, t.ex. en oorganisk bas såsom natriumhydroxid eller en organisk bas såsom trietylamin eller pyridin. Reaktionen med ett alkylklorformiat genomföres företrädesvis i närvaro av en bas, t;ex. kaliumkarbonat eller trietylamin, i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid. Reaktionen med en syraanhydrid kan genomföras antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i närvaro av ett lös- ningsmedel, såsom pyridin.

Vid reaktion med ett isocyanat framställes lämpligen förening- ar med formel I, där B16 har en annan betydelse än väte, genom att reaktionen genomföres i ett lösningsmedel, såsom acetonitril, vid en temperatur mellan rumstemperatur och återflödestemperatur. Före- ningar med formel I, där H16 betecknar väte, kan framställas genom att ett salt, t.ex. hydrokloriden av aminotriazolen med formel II, upphettas tillsammans med en vattenlösning av ett lämpligt cyanat, _ 3 t.ex. kaliumcyanat.

Enligt en ytterligare utföringsform av detta förfarande kan en aminoalkyltriazol med formel II, där RQ1 betecknar gruppen (CH2)q+1NHR18, där H18 betecknar väte, behandlas med en Förening med formeln LC(=B)NHR17, där L betecknar en avspjälkbar grupp 9 443 23.3 (t.ex. metyltio) till bildning av en förening med formel I, där R7 betecknar CH2NHC(=B)NHR17. Reaktionskomponenterna kan t.ex. blan- das i en vattenhaltig lösning vid rumstemperatur.

Enligt ytterligare en utföringsform av detta förfarande be- handlas en aminoalkyltriazol med formel II, där R21 betecknar grup- pen (CH2)q+1NHR18, där B18 betecknar väte, med en lämplig aromatisk aldehyd, t.ex. bensaldehyd, till bildning av en produkt, där R be- tecknar CH2N=CH-aryl.

Aminoalkyltriazoler med formel II kan framställas enligt de 7 metoder som beskrives i den brittiska patentskriften 2 047 238A eller därmed analoga metoder.

De föreningar med formel I, där R7 betecknar gruppen CH2NHC(=B)NHR17, kan enligt en alternativ metod framställas genom att en förening med formeln II, där H21 betecknar gruppen (CH2)q+1NH2, behandlas med en förening med formeln LC(=B)L, där L är en avspjälk- bar grupp (t.ex. metyltio), varefter den resulterande föreningen_ omsättes med en lämplig alkylamin R17NH2. Diaminen med formel II, där B21 betecknar gruppen (CH NH2, kan behandlas med föreningen > 2 q+1 med formeln LC(=B)L i ett lämpligt lösningsmedel (t.ex. dietyleter), 17NH2 kan genomföras i ett lösningsmedel, såsom etanol, eventuellt under upp- hettníng. eventuellt under upphettning, och omsättning med aminen R De föreningar med formel I, där RÄ har en annan betydelse än nitro, cyano, mono- eller dihaloalkyl, 1H-tetrazol-5-yl, gruppen SOZRB, gruppen COR där B11 betecknar väte, alkyl, aryl eller aral- 11” kyl, eller gruppen CRa11=NR kan framställas genom ringslutning 20' av en förening med formeln R3 RIRZ N-Aik-Q-x(cH2)nY(cH2)mNn-c-NNHY' (Iv) där V' betecknar NCRÄ' och Y' betecknar väte, där V betecknar syre H V eller svavel och Ru' har samma betydelse som Ru eller betecknar en grupp som kan omvandlas till en grupp Ru under ringslutningsbeting- elserna; eller där V' betecknar NH och Y' betecknar CRM där Y" be- gg.. tecknar svavel, syre eller NH; eller där V' betecknar svavel eller syre och Y' betecknar CRu.

I! NH »,f: f ïïf 4 '3- u .Å t: J» .I Ü Föreningar med formel I kan sålunda exempelvis framställas ganem rínjcluïnlnn av en förening med Form~Jn ç3 RlR2wAlkQx(cu2)nv(cH2)mNn§-N-N=z (v) N-CR u V 4 där Y betccknar svavel eller företräd svís syre, och Z betecknar tvâ väteatomer, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i när- varo av ett lösningsmedel, t.ex. aceten eller vatten, och eventuellt under upptettning.

Det han vara lämpligt att in sitn framställa föreningar med formel V, lär Z betecknar två väteatomer, genom att en förening med formel V, där Z betecknar en tvâvärd skyddsgrupp som lätt kan av- lägsna: under bildning av tvâ väteatomer, t.ex. en bensylidengrupp, behandlas med en syra, t.ex. saltsyrn, företrädesv*s under upphett- ning, och under sådana betingelser sker vanligen ringslutníng till bildning av föreningar med formel I, Enligt en ytterligare utföringsførm av ringslutníngen av före- ningar med formel lv kan föreningar med formel I också framställas gerlm ringalutníng av en förening med formeln R _ _, __ . i3 nlnznnlk Qx(cn2)nv(cn2)mNn$NNn%R4 (V1) v Y" ' där V betefknar NH och Y" betecknar svavel, syre eller NH, eller där V betec nar svavel eller syre och Y" betecknar NH. Ringslutningen genomföres företrädesvis genom att föreningen med formel VI upphet- as 1 ,;t lämpligt lösningsmedel, såsom acetonitril eller dimetyl- Vf fn rmanïid .

Enligt en lämplig utföríngsform av detta förfarande kan man in :itu framställa en mellanprodukt med formel VI, där V betecknar HH men Y" L lpnkuar syre, genom att en aminoguanidin med formeln n ,3 ning n~e1k«Q-¿(cH2)n1(tn2)mNn%~n-Nnz (VII) nu omnättes med en syra RHCOOH eller med ett aktiverat derivat däráv enligt ovanetáende definition.

Syran nen eminoguanidinen med formel VII kan upphettas till~ sammans, varvid ríngslutning av mellanprodukten VI äger rum direkt '" 448 253 under bildning av en förening med formel I. När man använder ett aktiverat derivat, kan reaktionen genomföras i ett aprotiskt lös- ningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran, vid en temperatur mellan rumstem- peratur och äterflödestemperatur. Vid användning av en acylklorid såsom aktiverat derivat kan reaktionen även genomföras i närvaro av en bas, t.ex. en tertiär amin, såsom pyridin, vilken även kan användas såsom lösningsmedel. _ Mellanprodukterna med formlerna V och VI kan vanligen fram- ställas utgående från diaminer med formeln R1R2NAlk-Q-X(CH2)nY(CH2)mNH2 (III) enligt metoder analoga med de metoder som beskrives i de brittiska patentskrifterna 2 OH? 238A och 2 023 133A.

Aminoguanidiner med formel VII kan framställas på det sätt som beskrives i den brittiska patentskriften 2 023 133A.

Föreningarna med formel I kan även framställas genom reduktion av en förening med formeln R \\ 3 N--N b Ä X C (VIII) N D mao-x(cu2)ny(cu2)m_lD b och DC betecknar en reducerbar där minst en av symbolerna Da, D grupp och den eller de andra av dessa symboler har betydelser i över- ensstämmelse med formeln I, varvid Da kan beteckna R1R2NAlk eller en grupp som kan omvandlas därtill under reducerande betingelser, Db betecknar -CHZNH-, -CONH- eller -CH=N-, och DC betecknar Ru eller en grupp som kan omvandlas därtill under reducerande betingel- ser. 4 5 Föreningar med formel I, där R6 betecknar hydroximetyl eller 1H-tetrazol-5-yl, och H7 betecknar 1H-tetrazol-5-yl, trifluormetyl, heteroaryl, arylaminometyl, aralkylaminometyl, alkyltioalkyl, aryl- tioalkyl eller gruppen SOZR8 eller CH2NR18SO2R1u, kan sålunda exem- pelvis framställas genom reduktion av en amid med formeln VIII, där antingen Da betecknar R1R2NAlk och Db betecknar -CONH-, eller Da betecknar R1R2NCO och Db betecknar -CH2NH-, och DC betecknar Ru eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelser- na. Reduktionen kan genomföras med användning av t.ex. litiumalumi- niumhydrid eller aluminiumhydrid i ett lösningsmedel, såsom tetra- hydrofuran, dioxan eller dietyleter. 448 253 12 Enligt en annan utföringsfonnav reduktionsprocessen kan en imin med formeln VIII, där Da betecknar R1R2NAlk, Db betecknar -CH=N- och DC betecknar Ru eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelserna, reduceras med användning av t.ex. en metallhydrid, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetallborhydrid, t.ex. natriumborhydrid, i ett lösningsmedel, såsom en alkanol, t.ex. metanol eller etanol, eller aluminiumhydrid eller litiumaluminium- bydrid i ett lösningsmedel, såsom tetrabydrofuran eller dioxan, Reduktionen av iminen med formel VIII kan också genomföras med an- vändning av väte och en lämplig metallkatalysator, såsom p1atina,_ palladium eller Randy-nickel, i ett lösningsmedel, såsom en alkanol, t.ex. metanol eller etanol.

Enligt en ytterligare utföringsform av reduktionsprocessen kan en förening med formel I, där Ru betecknar gruppen (CH2)pCH=CHR6, där R6 betecknar hydroximetyl, framställas genom reduktion av en es- ter med formel VIII, där Da betecknar R R NAlk, Db betecknar 2 2 -CH NH- och DC betecknar (CH2)pCH=CHCOR19, där B19 betecknar en alk- oxišrupp. Reduktionen kan genomföras med användning av t.ex. liti- umaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoxietyl)aluminiumbydrid.

Enligt ytterligare en utföringsform av reduktionsprocessen kan en förening med formel I, där Alk betecknar metylen, framställas genom att en aldehyd med formel VIII, där Da betecknar CHO, Db be- tecknar'CHgNH- och DC betecknar Ru, behandlas med ammoniak eller med en amin R1k2NH i ett lösningsmedel, såsom tetrabydrofuran eller en alkanol, t.ex. metanol eller etanol, varefter den resulterande före- ningen reduceras med användning av t.ex. en reducerande bydrid, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetallborbydrid, t.ex. natriumborhydríd, eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumbydrid, eller reduceras med användning av väte och en metallkatalysator, såsom palladium eller platina.

Vid ett förfarande som innefattar reducerande alkylering av en förening med formel VIII, där Da betecknar CHO, eller reduktion av en imin med formel VIII, där Db betecknar -CH=N-, är det uppen- bart att valet av reduktionsmedel beror på naturen av gruppen Ru, och förfarandet kan icke användas för framställning av föreningar, där R6 betecknar C0R19, där B19 betecknar väte eller alkyl, eller där R? betecknar -CH2N=CHaryl eller COR alkyl, aryl eller aralkyl.

Amider och iminer med formel VIII, där Db betecknar -CONH- ; eller -cH=N-, Da betecknar R1R2NA1k eller R1R2Nco, och DC betecknar 11, där R11.betecxnar väte, 13 448 233__ Ru eller en grupp som kan omvandlas därtill, kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som beskrives i den brittiska patent- skriften 2 OH? 238A.

De föreningar med formel VIII, där Da betecknar CHO, Db beteck- nar -CH2NH- och DC betecknar Ru eller en grupp som kan omvandlas där- till, kan framställas utgående från en amin med formeln w-Q-x (C112) nY-(cuz )m-1\1H2 (Ixy där W betecknar en skyddad aldehydgrupp, t.ex. en cyklisk acetal, såsom en etylenacetal, genom tillämpning av metoder analoga med de' metoder som anges i föreliggande beskrivning för framställning av motsvarande föreningar med formel I.

De föreningar med formel I, där q betecknar noll och R? beteck- nar en aktiverande grupp, såsom en nitrogrupp, kan framställas genom att en diamin med formeln III upphettas med en triazol med formeln R3\ Å Å (X) P N R7 där P betecknar en avspjälkbar grupp, såsom halogen, t.ex. brom, och R7 har den ovan angivna betydelsen, antingen i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lösningsmedel, såsom acetonitril.

Föreningar med formel I kan också framställas genom att grup- pen R1R2NCH2- införes i gruppen Q närvarande i en lämplig mellan- produkt. Föreningar med formel I, där Alk betecknar en metylen- grupp, Q betecknar en furanring eller en substituerad furanring en- ligt ovanstående definition, och Ru icke innehåller gruppen CH2NHC(=CHN02)NHR17, CH2N=CHary1, COR11 (där B11 betecknar väte, alkyl, aryl eller aralkyl) eller C0R19 (där R19 betecknar väte el- ler alkyl), kan sålunda framställas enligt en Mannich-reaktion ut- gående från en motsvarande förening med formeln R, .

\N-N l k N RI Q~k(CH2)n~Y-(CH2)mNH 448 233 14 varvid omsättningen genomföras med t.cx. formaldehyd och en amin R1R2NH eller ett salt därav. Reaktionen kan genomföras genom att aminsaltet omsättes med vattenhaltig formaldehyd och med föreningen med formel XI eller genom att aminsaltet kokas under återflöde till- sammans med paraformaldehyd och föreningen med formel XI i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom etanol.

De föreningar med formel I, där Ru betecknar gruppen (CH2)qR7, där R? betecknar COR11, där R11 betecknar väte, hydroxi, alkyl, aryl eller aralkyl, eller R? betecknar gruppen SOEÉB, kan framstäl- lan genom oxidation av motsvarande förening, där Ru betecknar grup- pen (CH2)qCHRl1OH, (CH2)qCHO, (CH2)qSR8 (där R8 har en annan bety- delse än hydroxi) eller (CH2)qSH.

Aldehyder och ketoner med formel I, där Ru betecknar gruppen (cflyqconíl, där 1111 sålunda framställas genom oxidation av motsvarande hydroxialkylföre- betecknar väte, alkyl, aryl eller aralkyl, kan ning, där Ru betecknar (CH2)qCHR1í0H, med användning av t.ex. oxalyl- kloríd och dimetylsulfoxid eller med användning av aktiverad mangan- dioxid i ett lösningsmedel, såsom diklormetan.

Karboxylsyror med formel I, där Ru betecknar gruppen (CH2)qCO2H, kan framställas genom oxidation av motsvarande aldehyd med t.ex. silveroxid i ett lösningsmedel, såsom metanol.

Föreningar med formel I, där Ru betecknar gruppen (CH2)qSO2R8, kan framställas genom oxidation av motsvarande förening, där Ru an- tingen betecknar -(CH2)qSR8 (där H8 har en annan betydelse än hydroxi) eller betecknar (CH2)qSH, med t.ex. perättiksyra eller salpetersyra. Reaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel, såsom ättiksyra, vid rumstemperatur. 7 Det utgångsmaterial, där Ru betecknar (CH2)qSH, där q icke be- tecknar noll, kan framställas genom alkalisk hydrolys av motsvarande isotiokarbamid, vilken i sin tur kan framställas genom alkylering av tiokarbamid med en lämplig förening med formel I, där R7 beteck- nar en avspjälkbar grupp, t.ex. en halogenatom.

Den tiolutgångsförening, där Ru betecknar SH, kan framställas genom diazotering av motsvarande aminotriazol och efterföljande be- handling med ett alkalimetallsalt (t.ex. kaliumsalt) av etylxantat till bildning av ett xantat, där Ru betecknar gruppen -SC(=S)OEt, som i sin tur hydrolyseras (t.ex. genom upphettning med etanolisk kaliumhydroxid) till bildning av den utgångstiol, där Ru betecknar gruppen SH. 15 ,448,_2_33 Den ovan beskrivna oxidationsprocessen är särskilt användbar' för framställning av föreningar med formel I, där Q betecknar en bensen- eller furanring, där var och en av symbolerna X och Y-be~- tecknar syre, metylen eller en bindning, och där grupperna H1, R2, RB och Ru icke innehåller någon omättnad.

De föreningar med formel I, där R6 betecknar CRa19=NR20 eller där H7 betecknar CRa11=NR2O, karbonylförening omsättes med ett lämpligt reagens HZNRQO i ett kan framställas genom att motsvarande lämpligt lösningsmedel, såsom etanol, eventuellt under upphettning.

Föreningar med formel I, där Ru betecknar grbppen CH=CHC0R19, där H19 betecknar alkyl eller alkoxi, kan framställas genom att motsvarande aldehyd, där Ru betecknar CHO, behandlas med en lämp- lig förening innehållande en aktiverad metylengrupp. Utgångsföre- nignen kan t.ex. upphettas tillsammans med en förening med formeln R COCH CO¿R 2 (där R19 19 22 g tecknar alkyl, t.ex. etyl) i ett lösningsmedel, såsom pyridin eller betecknar alkyl eller alkoxi, och R22 be- piperidin, till bildning av en mellanprodukt med formeln I, där Ru betecknar gruppen CH=C(COR19)CO2R20. lys och dekarboxylering av denna mellanprodukt, t.ex. genom upp- Genom efterföljande hydro- hettning med metanolisk kaliumhydroxid, erhålles en förening med formel I, där Ru betecknar CH=CHC0R19, där B19 betecknar alkyl eller alkoxi.

Enligt en modifikation av den ovan beskrivna metoden kan en förening med formel I, där Ru betecknar gruppen CH=CHCOR19, där B19 betecknar hydroxi, framställas genom att en aldehyd med formel I, där Ru betecknar CHO, upphettas tillsammans med malonsyra i ett lösningsmedel, såsom pyridin eller píperidin.

Föreningar med formel I, där Ru betecknar gruppen (CH2)pCH=CHCOR19, där B19 amino, eller där RÅ betecknar gruppen (CH2)qR7, där R? betecknar SO NR R eller CONR R kan framställas genom att ett aktiverat 2 9 10 12 13” derivat av motsvarande karboxylsyra eller sulfonsyra omsättes med betecknar amino, alkylamino eller díalkyl- ammoniak eller en lämplig amin HNR9Rj0 eller NHR12R13. Såsom exempel på lämpliga aktiverade derivat kan man nämna sådana derivat som ovan har angivits, t.ex. syraklorider och estrar.

Amider och karboxylsyror med formel I, där R7 betecknar -CONH2 respektive -COEH, kan framställas genom hydrolys av motsva- rande nitril respektive ester.

Föreningar med formel I, där R7 betecknar cyano och q icke betecknar noll, kan framställas genom att motsvarande förening, där 448 2255 16 R7 betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en metansulfonyloxigrupp, ' behandlas med t.ex. en alkalimetallcyanid under vattennaltiga be- tingelser. Det erforderliga metansulfonat-utgângsmaterialet kan framställas genom att motsvarande hydroxialkylderivat behandlas med en lämplig syraklorid, såsom metansulfonylklorid.

Föreningar med formel I, där R7 betecknar cyano, kan framstäl- las genom att en oxim med formel I, där H7 betecknar gruppen -CH=NOH, uppbettas med ett dehydratiseringsmedel, såsom ättiksyra- anhydrid. _ _ Föreningar med formel I, där R6 eller H7 betecknar en 1H- tetrazol-5-yl-grupp, kan framställas genom att motsvarande förening med formel I, där H6 eller R7 betecknar en cyanogrupp, behandlas med en alkohol, t.ex. etanol, i en koncentrerad mineralsyra (t.ex. salt- syra) till bildning av en imidat-mellanprodukt, vilken sedan kan be- handlas med natriumazld i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid.

Föreningar med formel I, där R? betecknar en monohalometylgrupp, kan framställas genom att motsvarande hydroxialkylförening behandlas med en lämplig syrahalid, t.ex. tionylklorid.

Aminer med formel III kan framställas enligt de metoder som be- skrives i DE A 2 YBÄ 070, DE A 2 821 ÄO9, DE A 2 821 ÄIO och GB A 2 006 771 eller enligt därmed analoga metoder. Aminer med formel III, där X betecknar syre eller svavel, och där Q företrädesvis be- tecknar en bensenring, kan t.ex. framställas genom att en förening med formeln RlR2NAlkQ-XH (XII) omsättes med ett ftalimidderivat med formeln nal (cn2)nY(cI12)m-N (XIII) H O där Hal betecknar klor eller brom, i närvaro av en bas, varefter den skyddande ftalimidgruppen avlägsnas.

Aminer med formel III, där X betecknar -CH2-, kan framställas genom att en förening med nedanstående formel XIV omsättes med en ' förening med nedanstående formel XV 448 233 ____I,(]()I¥ É 17 QUALITY 0 RlR2NA1kQcn2(cn2)nJ _ G(cu2)m-N 0 (xIv) i (xv) där antingen J betecknar en avspjälkbar grupp, t.ex. halogen, och G betecknar en hydroxyl- eller tiolgrupp, eller där J betecknar en hydroxyl- eller tiolgrupp och G betecknar en avspjälkbar grupp, t. ex. halogen. Reaktionen genomföres i närvaro av en bas, t.ex. nat- riumhydroxíd eller kalíumkarbonat, i ett lösningsmedel, såsom di- metylformamid respektive aceton, till bildning av en mellanprodukt med formeln- R R2NA1kQcH2(cH2)nY(cH2)mN I (xvI> l O Från denna mellanprodukt avspjälkas därefter den skyddande ftalimid- gruppen till bildning av en amin med formel III, där X betecknar -cH2-. _g Aminer med formel III, där Q betecknar en tiofenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 5- ställningarna och innehåller en ytterligare substituent R5 gränsan- de till gruppen R1R2NAlk, eller där Q betecknar en tiofenring, vil- ken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och Ä-ställningarna och innehåller en ytterligare substituent R5 grän- sande till gruppen R1R2NAlk (med den begränsningen att substituenten R5 är belägen i 5-ställningen när gruppen R1R2NAlk är belägen i H-ställningen), kan framställas enligt flera olika metoder beroende på föreningens exakta struktur.

Aminer med formeln Rz4 I ;L-xwfly vwnfl mg _ (mun 5 sf“)2 n m 448 233 18 där en av symbolerna R23 och REM betecknar gruppen R5 och den andra betecknar gruppen R1R2NAlk, X betecknar en bindning, n betecknar 1 eller 2, och Y betecknar syre eller svavel, kan sålunda t.ex. fram- ställas utgående från motsvarande alkohol med formeln I -tr- x (C112) non (xvIII) där X betecknar en bindning och n betecknar 1 eller 2.

Aminer med formel XVII, där X betecknar en bindning, n beteck- nar 1 och Y betecknar svavel, kan sålunda framställas genom att en alkohol med formeln XVIII, där X betecknar en bindning och n be- tecknar 1, omsättes med ett lämpligt aminoalkantiolsalt (t.ex. cysteamin-hydroklorid) i en koncentrerad mineralsyra (t.ex. salt- syra).

Aminer med formel XVII, där X betecknar en bindning, n beteck- nar 2 och Y betecknar svavel, kan framställas genom att en alkohol med formel XVIII, där X betecknar en bindning och n betecknar 2, omvandlas till motsvarande haloalkylförening med användning av t.ex. tionylklorid eller fosfortribromid, eller omvandlas till mesylat genom omsättning med metansulfonylklorid. Den resulterande mellan- produkten behandlas därefter med en lämplig aminoalkyltiol (t.ex. cysteamin) i ett lösningsmedel, såsom etanol, och i närvaro av en bas (t.ex. natriumetoxid).

Aminer med formel XVII, där X betecknar en bindning, n beteck- nar 1 eller 2 och Y betecknar syre, kan framställas genom att en alkohol med formel XVIII, där X betecknar en bindning och n beteck- nar 1 eller'2, behandlas med en lämplig bas (t.ex. kalium-t-but- oxid) i ett lösningsmedel (t.ex. dimetylformamid), varefter en lämp- lig haloalkylamin (t.ex. klorpropylamin) tillsättes.

Alkoholerna med formel XVIII samt de nedan angivna mellanpro- dukterna med formlerna XXX och XXXI kan framställas enligt flera olika metoder baserade på konventionella metoder inom tiofenkemin (Advances in Heterocyclic Chemistry,Volym 1, 1963, p. 2~116, Ed.

A.R. Katritzky, Academic Press, London och New York; och Comprehensive Chemistry,Volym 4, p. 787, Ed. PG. Sammes, Pergamon Press, Oxford). Nedan anges några representativa metoder och rea- gens. 19 g_*___448 233,1” Alkoholer med formel XVIII, där E23 betecknar gruppen R1R2NCH2, X betecknar en bindning, n betecknar 1, och hydroximetyl- substituenten är belägen i antingen 2- eller 3-ställning, kan fram- ställas genom att en förening med formeln (xxx) HOC_ behandlas med en amin R1R2NH under reducerande betingelser, såsom ovan har beskrivits för framställning av föreningar enligt uppfin- ningen. Härvid bildas en tiofenmetanamin med formeln R _24 H H (XX) RlR2NCH2. S vilken därefter kan omsättas med paraformaldehyd i en koncentrerad mineralsyra (t.ex. saltsyra) och ättiksyra för införande av hydroxi- metylgruppen i antingen 2- eller 3-ställning. ' Alkoholer med formel XVIII; där Rzu betecknar gruppen R1R2NCH2, X betecknar en bindning, n betecknar 1 och hydroximetylsubstituen- ten är belägen i 2-ställningen, kan framställas genom att en före- Hozc I || I (XXI) omsättes med t.ex. oxalylklorid i ett lösningsmedel (t.ex. bensen) ning med formeln r och företrädesvis i närvaro av en katalysator (t.ex. pyridin).

Därefter genomföras behandling med en amín R1R?NH till bildning av en amid med formeln R R NCO 1 2 - .IJ _ ,/\\ g _ (xxïi) R23. S vilken därefter reduceras med en komplex metallhydrid, t.ex. liti- umaluminiumhydrid, i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, till 448 253 m bildning av en förening med formeln RlR2NcH2 I I (xxIII) R f”' s 23 2-hydroximetylgruppen införes därefter genom att föreningen med formel XXIII omsättes med formaldehyd eller en formaldehyd-pre- kursor, såsom paraformaldehyd, i en koncentrerad mineralsyra, t.ex. saltsyra, eller ättiksyra.

Alkoholer med formel XVIII, där R23 betecknar gruppen R1R2NCH2, Ran betecknar väte, X betecknar en bindning, n betecknar 1 och hydroximetylsubstituenten är belägen i 3-ställningen, kan framställas utgående från ett tiofen-3-karboxylat med formeln 2"25 II H (XXIV) där R25 betecknar en alkylgrupp. Denna förening halometyleras, t. ex. klormetyleras, med användning av t.ex. formaldehyd eller en formaldehyd-prekursor, såsom paraformaldehyd, och gasformig väte- klorid i ett lösningsmedel, såsom kloroform, och i närvaro av zink- klorid till bildning av en förening med formeln C°2Rzs I I (Xxv) clcnz s c Aminogruppen R1R2N införes därefter i föreningen med formel XXV genom att denna förening omsättes med en amin R1R2NH i ett lämpligt lösningsmedel, såsom cter. Härvid erhålles en förening med formeln C°2R2s IL i ' (XXVI) / S - vilken därefter reduceras med användning av t.ex. litiumaluminíumr RIRZNCHZ hydrid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom eter. 2* i 443 233ltse Alkoholer med formel XVIII, där X betecknar en bindning och n betecknar 2, kan framställas genom litiering av en halotiofen med I J- nal (Xxvii) S formeln 24 Rzs där Hal betecknar halogen, t.ex. brom, med användning av n-butylf litium i ett lämpligt lösningsmedel (t.ex. tetrahvdrofuran) vid en låg temperatur (t.ex. -7800). Det resulterande litiumderivatet med formeln / ' (xxviii) behandlas därefter med etylenoxid i ett lösningsmedel, såsom tetra- hydrofuran, till bildning av den önskade hydroxietylföreningen (dvs. en förening med formel XVIII, där X betecknar en bindning och n betecknar 2).

Enligt en modifikation av detta förfarande kan en halotiofen med formeln XXVII, där H23 till gruppen R1R2NCH2~ (t.ex. en aldehydgrupp skyddad såsom acetal), och Hal-substituenten är belägen i 3-ställningen, litieras och be~ handlas med etylenoxid på ovan beskrivet sätt till bildning av en betecknar en grupp som kan omvandlas hydroxietylförening med formeln CHZCHZOH (XXIX) När denna förening behandlas med en amin R1R2NH under sådana redu- cerande betingelser som ovan har angivits för framställning av föreningar enligt uppfinningen, erhålles en alkohol med formeln XVIII, där H25 betecknar gruppen R1R2NCH2, X betecknar en bindning, n betecknar 2, och hydroxietylsubstituenten är belägen i 3-ställ- ningen. w.. g 448 233 22 Aminer med formel XVII, där X betecknar en bindning och Y be- tecknar CH2, kan framställas genom att on lämplig halotiofen med formeln “z ___ X(CH2)n+m+lHal (XXX) / “23 där X betecknar en bindning och Hal betecknar halogen, behandlas med t.ex. kaliumftalimid i ett lösningsmedel (t.ex. dimetylformamid), varefter den skyddande ftalimidogruppen avlägsnas med hjälp av t.ex. hydrazinhydrat.

De haloalkyltíofener med formel XXX, där X betecknar en bind- ning, kan t.ex. framställas genom att ett litiumderivat med formeln XXVIII behandlas med en N,d)-dihaloalkan (t.ex. Br(CH2)n+m+1Br) i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, till bildning av en mel- lanprodukt med formel XXX.

Aminer med formel XVII, där X betecknar syre och n betecknar 2 eller 3, kan framställas utgående från en lämplig alkoxitiofen med formeln R I f _ | -f- o(cH2)nY(cn2)mLa (xxxI) Rz S» där La betecknar en halogenatom (t.ex. klor eller brom) eller en av- spjälkbar grupp (t.ex. en mesylatgrupp), genom tillämpning av en metod liknande den metod som ovan har beskrivits för framställning av aminer med formel XVIIQ där X betecknar en bindning och Y beteck- nar CH2, utgäende från motsvarande haloalkyltiofen.

Alkoxitiofener med formel XXXI kan t.ex. framställas genom att en halotiofen med formeln XXVII (t.ex. en bromtiofen) behandlas med en diol med formeln HO(CH2)nY(CH2)mOH, där n betecknar 2 eller 3, i närvaro av en bas (t.ex. natriumhydrid) och koppar(I)oxid, och företrädesvis under tillsättning av kaliumjodid, till bildning av en hydroxialkoxíföreníng med formeln R24 (XXXII) | -f- o(c:«i2)niz(cr12)moz¶ E23/ 8/ 23 448 233, där n betecknar 2 eller 3. Denna förening kan sedan behandlas med t.ex. tionylklorid, fosfortribromid eller metansulfonylklorid till bildning av alkoxitiofenen med formel XXXI.

Aminer med formel XVII, där X betecknar svavel, och n beteck- nar 2 eller 3, kan framställas genom att ett litiumderivat med l formeln XXVlIl behandlas med elementärt svavel, varefter den re- sulterande föreningen omsättes med en lämplig haloalkylamin med formeln Hal(CH2)nY(CH2)mNH2, där n betecknar 2 eller 3, företrädes- vis i skyddad form, t.ex. i form av ftalimid. 'Man avspjälkar där- efter ftalimidgruppen med hjälp av t.ex. hydrazinhydrat.

Om den produkt som erhålles vid något av de ovan beskrivna förfarandena är en fri bas och ett salt önskas, kan saltet fram- ställas på vanligt sätt. Det är sålunda vanligen lämpligt att fram- ställa saltet genom att blanda lämpliga mängder av den fria basen och syran i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. en alkohol, såsom etanol, eller en ester, såsom etylacetat.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel, av vilka de förberedande exemplen beskriver framställning av utgångsmaterial och mellanprodukter.

De i exemplen angivna tunnskiktskromatografiska analyserna och de preparativa kromatografierna genomfördes på kiseldioxid, och om inget annat anges användes såsom elueringsmedel något av, de nedan angivna lösningsmedelssystemen.

System A: etylacetat, vatten, isopropanol och 0,88 ammoniak i volymförhâllandet 25:ü:15;1.

System B: etylacetat, etanol och 0,88 ammoniak i volymför- hållandet 20:3:2.

System C: diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymför- hållandet 50:8:1. _ System D: metanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 79:1.

System E: etylacetat, vatten, isopropanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 25:8:15:2.

Förberedande exempel 1. Metyl-N-ÅY1,3-dihydro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)aeetyl]-i-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximi- dotioat. 13,H g metyl-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydraainkarboximidotio- at-hydrojodid suspenderades i en mättad vattenlösning av natriumkar- bonat och extraherades med etylacetat, Det organiska extraktet indunstades till en gul olja (5,7 g), vilken löstes i 180 ml ace- ton och behandlades med 3,86 g kalíumkarbonat och l,ü g 1,3-dioxo- 448 253 24 2-isoindolin-acetylklorid. Den resulterande suspensionen omrördes' vid rumstemperatur under 18 timmar, kokades under återflöde i 3 tim- mar och indunstades under förminskat tryck. Äterstoden löstes i vatten, och den resulterande lösningen mättades med natriumkloridi och tvättades med cyklohexan och eter, varpå den extraherades med etylacetat och diklormetan. De organiska extrakten indunstades till ett ljusgult fast ämne, vilket omkristalliserades i etylacetat.

Härvid erhölls 3,H g av títelförcningen med en smältpunkt av 18200.

Förberedande exempel 2. Metyl-N-Å?-(metyltio)acetyl]~1- metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat. ' 5,6 g (metyltio)acetylklorid sattes portionsvis till en lös- ning av 10,H g mctyl-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximido- tíoat-hydrojodid (A) i 7,08 g trietylamin och 55 ml diklormetan, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Blnndningon tvättades därefter med vatten och indunstades till en olja. Denna olja kromatograferades, varvid man först elu- erade med en blandning av lika volymdelar eter och petroleumeter (kokpunkt 60-8000) och därefter eluerade med eter. Man erhöll härvid U,6 g av titelföreningen såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 68-7000. (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från 6 g pyridin- 2-karbonylklorid-hydroklorid och 10 g metyl-1-metyl-2-(fenylmety- len)hydrazinkarboximidotioat-hydroklorid (B) i 13 ml trietylamin och 50 ml diklormetan, varvid dock den orena produkten kristalli- serades i metylacetat och petroleumeter (kokpunkt 60-8000). Här- vid erhölls 1,6 g metyl-1-metyl-2-(fenylmetylen)-N-ÅÉ-(pyridinyl)- karbonyljhydrazinkarboximidotioat såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 10300. (c) Man arbetade på liknande sätt utgående från ü,ü g (fenyl- sulfonyl)acétylklorid och 5,2 g A i 6 ml trietylamin och 25 ml di- klormetan, varvid dock den orena produkten kromatograferades med användning av en blandning av klormetan och metanol i volymförhål- landet 50:1 såsom elueringsmedel. Efter rivning av produkten med metylacetat erhölls 1,1 g metyl-1-metyl-2-(fenylmetylen)-N-[É-(fe- nylsulfonyl)acetylfhydrazinkarboximidotioat med en smältpunkt av 129,5-13o,5°c. ' (d) Man arbetade på liknande sätt utgående-från 10,2 g etyl- succinylklorid och 17,25 g A i 17 ml trietylamin och 50 ml díklor- metan, varvid dock den orena produkten revs med eter och petroleum- - 448 233. 25 eter (kokpunkt 60-8000) och omkristalliserades i eter. Härvid er- hölls 9,6 g etyl-H-[ZZ1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino](metyltio)- metylen]aminq]-H-oxobutanoat med en smältpunkt av 51-5300. (e) Man arbetade på liknande sätt utgående från 5,25 g 2- (acetoxi)propionylklorid och 8 g B i 10 ml trietylamin och H0 ml diklormetan, varvid dock den orena produkten kromatograferades med användning av en blandning av lika volymdelar etylacetat och petro- leumeter (kokpunkt 60~80OC) såsom elueringsmedel och därefter kris- talliserades i metylacetat och petroleumeter (kokpunkt 60-80oC).í Härvid erhölls 2,5 g metyl-N-[?-(acetyloxi-1-oxopropyl)7-1-metyl- 2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 8900. (f) Man arbetade på liknande sätt utgående från U8,8 g B och 53,H g H-(1,3-dihydro~1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butyrylklorid.

Härvid erhölls Hü,7 g metyl-N~[W-[Y1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-íso- indol-2-yl)butyrylZY-1~metyl-2-(fenylmetylen)hydrazínkarboximido- tioat såsom färglösa plattor (efter kristallisering i etanol) med en smälcpunkt av 128-129,5°o.

Förberedande exempel 3. (a) N-amino-N'-13-¿Ü~(1-píperidië ” nylmetyl)fenoxijprupyL]guanidin-vätekarbonat-hemihydrat. 9,92 g 5-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi/propanamin (A) och 10,25 g metylhydrazinkarboximidotioat-hydrojodid (B) upphettades tillsammans såsom en smälta under 7 timmar vid 8000 och löstes där- efter i 50 ml toluen. Den resulterande lösningen värmdes under ytterligare 2 timmar vid 8006. Lösningen kyldes sedan och tvättades med vatten. Vattenskiktet gjordes alkaliskt med 2N natriumbikarbo- natlösning, varvid en fällning bildades, vilken avfiltrerades. Här- vid erhölls ü,2 g av titelföreningen såsom ett mattgult fast ämne med en smältpunkt av 11500. ' (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från 9,9 E A och 9,3 g B men utelämnade alkaliseringssteget och bildade hemitartrat~ saltet i en ctylacctat-etanollösning. Härvid erhölls 13,9 g N- amino-N'-[B-[B-(1-píperidinylmetyl)fenoxifpropyljguanidin-hydrojodid- hemitartrat med en smältpunkt av 5500.

Förberedande exempel U. 1-metyl~3-trifluormetyl-1H-1,2,Ä- triazol-5-amin. 12,3 g 1-amino-1-metylguanidin-sulfat och 16 ml trifluorättik- syra kokades under âterflöde i 96 timmar. Överskottet av trifluor- ättíksyra avlägsnades därefter genom destillation, och återstoden 448 253 26 gjordes alkalisk med natriumbikarbonat och extraherades med etyl- acetat. Extraktet torkades och indunstades, varvid såsom återstod erhölls ett vitt fast ämne (7,2 g), vilket omkristalliserades i en blandning av 8 ml metylacetat och 20 ml petroleumeter (kokpunkt 60- 80°C). Härvid erhölls 5,1 g av titelföreningen såsom ett vitt pul- ver med en smältpunkt av 165-16600.

Förberedande exempel 5. (a) 1-metyl-5-[25-¿3-(1-piperidinyl- metyl)fenoxijpropyljaminqj-1H-1,2,HÅtriazol-3-metanamin.

N-[2ï-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinQ2[1É-[3-(1-piperidinyl- metyl)fenoxi]propyl]aminQ]metylenJ(1,3~dihydro-1,É-dioxo-2H-iso- indol-2-yl)acetamid.

En lösning av 1,96 g Bflö-(1~piperidinylmetyl)fenoxi]propan- amin (A) och 3,1 g metyl-N-[(1,3-dihydro~1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)aouLyl]-I-mvtyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkurboximidotioat (B) i 20 ml acotonitril omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar.

Lösningsmedlet avdunstades därefter, varvid såsom återstod erhölls en gul olja (5 g), Vilken kristalliserades i 600 ml eter. Härvid erhölls 3,5 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 8H,5OC. 1-metyl-5-ÄY3-[É-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]amino]- 1H-1,2,3-triazol-3-metanamin.

En lösning av 3,H g av den ovan erhållna acetamiden i 100 ml aceton och 15 ml 2N saltsyra kokades under återflöde i 17 timmar.

Lösningen utspäddes därefter med 20 ml vatten och koncentrerades under förminskat tryck till en volym av 50 ml. Vattenlösningen tvättades med etylacetat, gjordes alkalisk med natriumkarbonat och ektraherades med etylacetat. De organiska extrakten indunstades till en gul olja (2,7 g), vilken användes utan ytterligare rening.

Av denna olja löstes 1,2 g i 15 ml etanol, och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur tillsammans med 0,5 g hydra- zinhydrat under 2H timmar. Lösningsmedlet avlägsnades därefter under förminskat tryck, och återstoden löstes i en vattenlösning av natriumkarbonat. Den erhållna vattenlösningen'tvättades med eter, behandlades med 2N natriumhydroxidlösning och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten indunstades, varvid man erhöll 0,51 g av titelföreningen såsom en ljusgul olja.

Tunnskiktskromatografi (system B): Rf = 0,25. (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från 21,1 g me- tyl-N-[W-[(1,5-dihydro~1,3-dioxo-RH-isoindol-2-yl)butyry]l]-1- mety1-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat och 15,3 g A, men 27 448 235 i stället för hydrazin användes etanolisk metylamin (liksom i förÄ beredande exempel 8). Härvid erhölls 1,8 g 1-mety1-5-ÄfÉ-[É-(1- piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]amino]-1H-1,2,Ä-triazol-5-propanamin såsom ett gummi. Ü Tunnskiktskromatografi (system 0): Rf = 0,06. (c) Man arbetade på liknande sätt utgående från 1,5 g B och 1,0 g 5-ÄZ?-(amino)etyl]tiq]metyl-N,N,3-trimetyltiofenmetanamin, varvid dock ringslutningen genomfördes genom att reaktionsblandning- en värmdes i acuton vid 8000 under 1 timme tillsammans med 2N salt- syra och den orena produkten renades genom kolonnkromatografi, varvid lösningsmedelssystem C användes såsom elueringsmedel. Här- vid erhölls 1,2 g ?-[IS-[fä-[IÅB-[(dimety]amino)mety1]-U-metyl-2- tienyl]metyl]tid]etyljaminqf-1-metyl-1H-1,2,H-triazol-3-yl]metyl]- 1H-isoindol~1,3(2H)-dion. Tunnskiktskromatografi (system C): Rf = 0,85.

Utgående från 1,1 g av den ovan erhållna 1H~isoindol-1,3(2H)- dionen_framställdes 0,6 g 1-metyl-5-[I2-[I[B~[(dimetylamino)metyl]- U-metyl-2-tienyljmetyl]tiQ]etyl]aminq]-1H1,2,ü-tríazol-3-metanamin enligt den ovan beskrivna metoden, varvid man dock i stället för hydrazín använde etanolisk etylamin (liksom 1 förberedande exempel 8).. Den orena produkten rcnades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammo~ niak i volymförhållandet Ä0:8:1. När produkten underkastades tunnskiktskromatografi med användning av system C, erhölls ett Rf-värde av 0,55. 7 _ Förberedande exempel 6. (e) ,2-[(1J-dihydre-gs-diexe-zfl- isoindol-2-yl)aminqf-N-[[Z2~[IB-[Ydimetylamino)metyl]-2-furanyl- metyl2tio]etyl]aminq][1-metyl¥2-(fenylmetylen)hydrazinq]metylen]~ acetamid. 7 En lösning av 2,1 g 2-[I5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl~ metyljtiojetylamin och 3,9 g metyl-N-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)acetyl]-1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximido- tioat (B) i 30 ml acetonitril omrördes vid 2500 under 18 timmar.

Det bildade vita fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med aceto- nitril (2 X 10 ml). Härvid erhölls 3,0 g av titelföreningen såsom ' ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 11500.

De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt utgående från föreningen B och en lämplig amin. (b) Utgående från 2 g av föreningen B och 1 g 3-[É-[(dimetyl- amino)mety]Jfenoxi]propanamin framställdes 2,5 g 2-[(1,3-dihydro- s 448 235 28 1,3-díoxo-2H-isoindol-2~yl)aminq]-N-[[[3-[B-/Ydimetylamino)metyl]-. fenoxi]propyl]aminq7[ï-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinq]metylen]acet~ amid i form av ett ljusgult skum. Tunnskiktskromatografí (system E): Rf = 0,7. (c) Utgående från 2,0 g av förening B och 1,H g 2-[Ö-[B-(1- piperidinylmetyl)fenoxi]etox1]etylamin framställdes 3,1 g 2-[(1,3- dihydro-1,3-díoxo-2H-isoindol-2~yl)amino]-N-ZZÜ-metyl-2-(fenylmety- len)hydrazínq][2-[I?-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxljetoxijety]]aminq7- metylenfacetamid i form av ett ljusgult gummi. Tqnnskiktskromato- grafl (system B): Rf = 0,65. (d) Utgående från 2,0 g av föreningen B och 1,1 g 3-[(N,N- dimetylamino)metyl]bensenbutanamin framställdes 2,8 g N-Åïzfi-[3-I (dímetylaminometyl)fenyl]butyl]aminq]metylen]fä-metyl-2-(fenylmety- len)hydrazíno](1,3-dihydro~1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)acetamid såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 123-12600.

Förberedande exempel 7. (a) 2-[Z5-[ZÉ~[Z5-[Tdimetylamino)- metylf-2-furanylmetyl2tio]ety1]amínq]-1-metyl-1H-1,2,U-triazol-3- yl]metyL]-1H-ísoindol-1,3(2H)-dion. p En lösning av 2,82 g 2-[(1,3-dihydro-1,3-díoxo~2H-isoindol-2- yl)amínqZ~N-ÃZZ?-[ZE-Åïdimetylamino)metyl]-2-furanylmetyl]tiQ]- etyl]aminqI[ï-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinqfmetylen]acetamid í 9 ml 2N saltsyra och 5 ml toluen omrördes vid HO-5000 under 18 tim- mar. Faserna separerades därefter, och vattenfasen tvät- tades med toluen, gjordes alkalisk med natriumkarbonatlösning och extraherades med etylacetat, Extraktet indunstades, varvid man erhöll 2,28 g av títelföreningen såsom en ljusgul olja. Tunnskikts- kromatografi (system A): Rf = 0,55.

De nedan angivna triazolerna framställdes på liknande sätt ut- gående från motsvarande acetamider. (b) Utgående från 2,5 g 2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)aminq]-N~Ãf[B-[3-[(dímetylamino)metyl]fenoxi]propyl]aminq]- [ï-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazínq7metylen]acetamid framställdes 1,85 g 2-[Z5-[IB-[5-Cïdimetylamíno)metyl]fenoxi]propy1]aminq]-1- metyl-1H-1,2,ü-triazol-3-yl]metyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion såsom ett vitaktigt skum. Tunnskiktskromatografi (system A), Rf = 0,6. (c) Utgående från 5,1 g 2-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso- indol-2-yl)amínq]-N-Ŷï-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinQ]Å?-¿Y2-[3- (1-piperidinylmetyl)fenoxijetoxijetyl]aminq]metylen]acetamid framf ställdes 2,Ä g 2-[ï-metyl-[5-[É-[ZÉ-Å3-(1-piperidinylmetyl)fenoxl?~ etoxi]etyl]aminq]1H-1,2,H-triazol-3-yl]metyl]-1H-isoíndol-1,3- 448 233 29 (ZH)-dion L Form av ett ljusgult Fast ämne. Tunnsk5ktskromatografi~ (system B): Hf = 0,55. (d) Utgående från 2,8 g N-[IfW-/3-(dimetylaminometyl)fenylf- butyljaminqjmetylenf[ï-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinq](1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-ísoindol-2-yl)acetamid fmmßtälldes 1,45 g 3-[(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol~2~yl)metyl]-N-[U-[É-(dimetylaminometyl)- fenyljbutylj-1-mctyl-lH-1,2,H-tríazol-5-amin såsom ett brunt gummi.

Tunnskiktskromatografi (system D): Rf = 0,U7.

Förberedande exempel 8. (a) 5-11?-[IB-[(dimetylamíno)metyl]~ 2-furanylmetyl]tiQ]etyl]amino]-1-metyl-1H-1,2,U-triazol-3-metanamin.

En lösning av 2,2 g 2-[fB-[fä-[fä-[(dimetylamino)metylY-2-fura- nyimecyijtiqjetyljaminqj-1-mecy1-1H-1,2,u-triazo1-5-yi7mecyi]-1H- isoíndol-1,3(2H)-dion i 25 ml etanol behandlades med 7 ml etanolisk metylamin (koncentration: 33 g metylamin per 100 ml lösning), och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 tim- mar. Blandningen indunstades därefter, och återstoden fördelades mellan 2N natriumhydroxidlösning och etylacetat. Den organiska fa- sen tvättades med 5N natriumhydroxidlösníng och indunstades. Här- vid erhölls 1,5 g av titelföreningen såsom en ljushrun olja. Tunn- skiktskromatografi (system A): Rf = 0,3.

De nedan angivna 3~aminometyltriazolerna framställdes på lik- nande sätt utgående från motsvarande ísoindol~1,3(2H)-dioner. (b) Utgående från 1,8 g 2-[ZÉ-[IB-[3-ÅKdimetylamino)metyl]- fenoxijpropyljaminqj-1=mety1-1H-1,2,M-triazoi-3-yljmetyij-1H~iso- indol-1,3(2H)-dion framställdes 1,1 g 5-[X3-[Ü-Ãïdimetylamino)me- tylIfenoxi]propyl]amino]-1-metyl-1H-1,2,U-triazol~5-metanamin såsom en ljusgul olja. Tunnskiktskromatografi (system B): Rf = O,ü. (c) Utgående från 2,ü g 2-[ï-metyl-[B-[É-[2?-Ä3-(1-piperi- dinylmetyl)fenoxi]etoxi]etyl]aminq]-1H-1,2,U-triazol-3-yl]metyl]- 1H-isoíndol-ä,3(2H)-dion framställdes 1,5? g 1-metyl-5-[É-[¶É-[É- (1-píperidinylmetyl)fenoxi]etoxi]etyljaminoj-1H-1,2,U-tríazol-3- ' metanamin såsom en ljusgul olja. Tunnskiktskromatografi (system B): Rf = 0,25. (a) utgående från 1,u5 g 3-¿Y1,5-dihydro-1,3-ai0xo-2H-iso- sindol-2-yl)metyl]-N-[h-4É-(dimetylaminometyl)fenyl]butyl]-1-metyl- 1H-1,2,U-triazol-5-amin framställdes 1,1 g 5-/Z¶-[B-[Kdimetylamino)- metyl]fenyl]butyl]aminQ]-1-metyl-1H-1,2,Ä-triazol-3-metanamin såsom ett brunt gummi. Tunnskiktskromatografi (system D): Rf = 0,25. 448 253 30 Förberedande exempel 9. 3-[B-[21-metyl-5-[(fenylsulfonyl)- metyl]-1H-1,2,Ä-triazol-5-yl]aminq]propoxijbensaldehyd.

En blandning av 2,3 g 3-[É-(1,5-dioxolan-2-yl)fenoxi]propan- amin och 4,0 g metyl-1-metyl-2-(fenylmetylen)-N-[2-(fenylsu1fonyl)- acetylfhydrazinkarboximidotioat värmdes under 3 timmar vid 6000 under ett vakuum alstrat med hjälp av vattenpump. Reaktionsblandningen löstes i 100 ml toluen, 100 ml 5N saltsyra och 50 ml aceton, och den erhållna lösningen omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Vat- tenskiktet alkaliserades till pH 9 med kaliumkarbonat och extrahera- des med etylacetat. Det organiska extraktet indunstädes, varvid man erhöll 3,0 g av titelföreningen såsom ett bärnstensfärgat gummi.

Tunnskiktskromatografi (metanol): Rf = 0,8.

Förberedande exempel 10. Ä-[22-(amino)etyl]tiq]metyl-N,N-di- metyl-2-tiofenmetanamin.

Metyl-5-(dimetylaminometyl)-3-tíofenkarboxylat.

En lösning av 1,9 g metyl-5-(klormetyl)-3-tiofenkarboxylat i 100 ml torr dietyleter behandlades med 5 ml vattenfri dimetylamin.

Efter 6 timmar avlägsnades lösningsmedlet i vakuum, och återstoden löstes i 20 ml 5M saltsyra. Vattenlösningen tvättades med dietyl- eter, alkaliserades med 30 ml 5M natriumhydroxidlösning och extrahe- rades med eter. Eterextrakten indunstades till en oljig återstod, vilken destillerades. Härvid erhölls 1,6 g av titelföreningen såsom en färglös olja med en kokpunkt av 120-13000 vid 0,5 mm Hg. 5-(dimetylaminometyl)-3-tiofenmetanol.

En lösning av 1,5 g av det ovan erhållna tiofenkarboxylatet i 50 ml dietyleter behandlades med 0,21 g litiumaluminiumhydrid.

Efter 1 timme tillsattes 2 ml vatten, och lösningen filtrerades genom kiselgur. Efter indunstning av filtratet erhölls en oljig återstod, vilken destillerades. Man erhöll härvid 1,2 g av titelföreningen så- som en olja med en kokpunkt av 12000 vid 0,1 mm Hg.

H-[22-(amino)etyl]tiq]metyl-N,N-dimetyl-2-tiofenmetanamin.

En blandning av 1 g av den ovan framställda tiofenmetanolen och 0,67 g 2-aminoetantiol-hydroklorid omrördes i 7 ml koncentrerad saltsyra vid 000 under 2 timmar och därefter vid rumstemperatur under H8 timmar. Fast vattenfritt natriumkarbonat tillsattes, och produk- ten extraherades med etylacetat. 1 Det organiska extraktet destilleraden, varvid man erhöll 0,75 g av titelföreningen såsom en färglös olja med en kokpunkt av 13000 vid 0,05 mm Hg. 3' 54,48 233 Förberedande exempel 11. 5-[22-(amino)etyl]tiQ]metyl-N,N,3- trimetyltiofenmetanamin. 5-(dimetylaminometyl)-Ä-metyl-2-tiofenmetanol.

En lösning av 1,5 g N,N,3-trimetyl-2-tiofenmetanamin i 50 ml torr tetrahydrofuran behandlades i kvävgasatmosfär vid rumstemperatur med en lösning av n-butyllitium (1,6b1; 7 ml). Efter H timmar till- sattes ett överskott av gasformig formaldehyd, och den resulterande blandningen värmdes vid H0 C under 20 timmar.

Därefter tillsattes 100 ml vatten och 100 ml kloroform, och den organiska lösningen indunstades i vakuum till en oljig återstod, vil- ken löstes i 50 ml etanol och behandlades med 0,1 g natriumborhydrid och sedan med 10 ml ättiksyra. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet, och återstoden löstes i 50 ml 8%-lg natriumkarbonatlösning och extraherades med kloroform. Det organiska extraktet destillera- des, varvid man erhöll 0,65 g av titelföreningen såsom en färglös olja med en kokpunkt av 12000 vid 0,1 mm Hg.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 10 och utgick från 0,6 g 2-aminoetantio1-hydroklorid och 0,6 g av den ovan erhållna tiofenmetanolen. Härvid erhölls 0,69 g 5-[Y2-(amino)ety1]- tiojmetyl-N,N,3-trimetyltiofenmetanamin såsom en färglös olja med en kokpunkt av 15o°c vid 0,1 mm ng.

Förberedande exempel 12. 2-[2-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxij- etoxijetylamin.

En lösning av 0,3ü g 3-Ål-piperidinylmetylffenol och 0,3U g natríumhydrid i 100 ml torr dimetylformamid omrördes under kvävgas- atmosfär vid 2500 under 6 timmar. Därefter tillsattes 5,6 g 2-[2- (2-kloretoxi)etyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)~díon, och den resulterande blandningen omrördes vid 2500 under 12 timmar och sedan vid 8000 under 2 timmar. Efter kylning hälldes blandningen i vatten och ext- raherades med'eter. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll en oren olja (5,1 g), som användes utan ytterligare rening.

En blandning av denna olja och 1,0 g hydrazinhydrat i 100 ml etanol kokades under återflöde i 2 timmar och kyldes sedan till 2500.

Eter tillsattes, och den bildade fällníngen avlägsnades genom filt- rering. Filtratet koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll 2 g av titelföreningen med en kokpunkt av 18000 vid 0,1 mm Hg.

Förberedande exempel 13. Metyl-1-metyl-N-[Ymetylsulfonyl)- acetyl]-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat.

Till en omrörd lösning av 5,71 g metyl-1-metyl-2-(fenylmety~ len)hydrazinkarboximidotioat-hydroklorid och 5,2 g trietylamin i 100 ml» 448 233 32 diklormetan sattes droppvis en lösning av U,9 g metylsulfonylacetyl¿ klorid i 20 ml diklormetan vid en temperatur av 2000 och på en tid av 30 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid 2000 under 18 timmar, varefter 100 ml vatten tillsattes och faserna separerades.

Diklormetanskiktet tvättades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades i etanol, varvid man erhöll 2,7 g av ti- telföreningcn såsom vitaktiga nålar med en umältpunkt av 1U9,5-150,5°C.

Exempel 1. (a) 1-metyl-3-metyltiometyl-N-[3-Å3-(1-piperidi- nylmetyl)fenoxifpropyl]-1H-1,2,U-triazdïäåiäädroklorid-hemihydrat.

En blandning av 2,95 g metyl-N-[É-(metyltio)acetyl]-1-metyl- 2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat och 2,N8 g 3-[3-(1-piperi- dinylmetyl)fenoxi]propanamin värmdes vid 5500 under 1 timme i ett vakuum alstrat medelst vattenpump. Ytterligare 0,3 g karboximido- tioat tillsattes därefter, och den resulterande blandningen upphetta- des under ytterligare 30 minuter. Reaktionsblandningen löstes sedan i 15 ml toluen och 12 ml SN saltsyra. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar, varpå faserna separera- des. Vattenfasen alkaliserades till pH 8 med natriumbikarbonatlöe- ning, tvättades med toluen, alkaliserades till pH 10 med natriumkar- bonat och extraherades med etylacetat. Härvid erhölls en olja, vil- ken kromatograferades med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 3:1 såsom elueringsmedel. Man ut- vann härvid 3,1 g av en olja. 1,27 g av denna olja löstes i eter- och behandlades med en eterlösning av väteklorid. Härvid erhölls ett vitt fast ämne, vilket omkristalliserades i en blandning av etylace- tat och metanol. Man erhöll 0,57 g av titelföreningen i form av vita kristaller med en smältpunkt av 158-16000.

Funnet: C 50,9; H 7,1; N 1Ü,6% Beräknat för C20H31N50S-2HCl'¿H2O: C 50,9; H 7,3; N 1H,6% (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från 0,58 g 3-[3- (1-piperidinylmetyl)fenoxi]propanamin och 1,1 g metyl-1-metyl-2- (fenylmetylen)-N-lä-(fenylsulfonyl)acetyljhydrazinkarboimidotioat (A).

Härvid erhölls 1,0 g l-metyl-3-fenylsulfonylmetyl~N-[3-Z3-(1-piperi- dinylmetyl)fenoxi]propyl]-1H-1,2,U-triazol~5-amin-dihydroklorid- hydrat med en smältpunkt av 12o-123°c.

Funnet: C 52,3; H 6,2; N 11,7% Beräknat för C25H33N5O3S°2HCl-H20: C 52,3; H 6,5; N 12,2% (c) Man arbetade på liknande sätt utgående från 0,50 g 3-[3- (1-piperidinylmetyl)fenoxi]propanamin'och 0,69 g metyl-1-metyl-2- 33 448_233_ (fenylmetylen)-N-[2-(pyrídinyl)karbonyLfhydrazinkarboximidotioat, varvid dock kolonnkromatografin icke var nödvändig. Man erhöll 0,7 g 1-metyl-[É-[É-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]-3-(2-pyridi- nyl)~1H-1,2,U-triazol-5-amin.

Tunnskiktskromatografi (system A): Rf = 0,75.

NMR (CDCl3): 2,28, dd, (1H); 2,9 dd, (1H); 2,23 dt, (IH), 2,75, dt+t, (2H); 2,9-3,0, m, (}H); 5,35, brt, (1H); 5,82 (t, (2H); 6,30- 6,53 (kv+s, (5H); 6,57, s, (2H); 7,5-7,8, m, (6H); 8,5, m, (6H). (d) Man arbetade på liknande sätt utgående från 0,5U g U-[[2- (aminoetyl)tio]metyl]-N,N-dimetyl-2-tiofenmetanamin och 1 g A. Här- vid erhölls 1,0 g 1-metyl-3-(fenylsulfonyl)metyl-N-[2-ZY5-(dimetyl- amino)metyl-3-tienylmetyljtiqjetylj-1H-1,2,H-triazol-5-amin såsom en ljust orangebrun olja.

NMR (CDCl3): 2,1, m, (2H); 2,3-2,6, m, (3H); 3,0, s, (1H); 5,15, S, (1H); 5,7, s, (2H); ca 5,7, brc, (1H); 6,H, s, (2H); 6,47, s, (2H); 6,5Ä, S, (BH), 6,63, KV, (2H); 7,Ü2, t, (2H); 7,78, S, (ÖH).

IR ("smear"): 3380, 1318, 1158 cm"1.

Exempel 2. (a) N-[21-metyl-5-[2É~[É-(1-piperidinylmetyl)- fcnoxi]propyl]aminQ]~1H-1,2,U-triazol15-yljmctyljacotamid.

En lösning av 0,089 g ättiksyraanhydrid i 1 ml torr pyridin sattes droppvis vid 500 till en lösning av 0,31 g 1-metyl-5-[Z5-[É- (1-piperidLnylmetyl)fenoxi]propyl]aminQ]-1H-1,2,H-triazol-3~metan- amin (A). Lösningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varpå lösníngsmedlet avlägsnades under förminskat tryck. Härvid erf hölls on gul olja, vilken revs med lättbensin (kokpunkt 60-8000).

Man erhöll 0,27 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smaltpunkt av 123°c.

Analys: Funnet: C 63,1; H 8,1; N 20,7%_ Beräknat för C21H52N6O2: C 63,0; H 8,05; N 21,0% De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt. (b) Utgående från 0,5 g A och 0,29 g trifluorättiksyraanhydrid framställdes 260 mg 2,2,2-nrifluor-N-171-mecyl-5-[[3-[3-(1-piperidi- nylmetyl)fenoxi]propyl]aminq]-1H-1,2,H-triazol-5~yl]metyl]acetamid.

Tunnskíktskromatografi (system A): Rf = 0,7.

NMR (CDCl3)! 2,77-3,3, m+t, (5H); 5,49'5,62, d, (3H)š 5,90, Ü, (2H)§ 6,U6-6,60, kv+s+s, (7H); 7,67-7,90, m+m, (6H); 8,6, m, (6H).

(C) Utgående från 0,75 g 5-[72-[ZS-zïdimeuylamino)mety1]-2- furanylmetyl]tíq]etyL]amino]-1-metyl-1H-1,2,Ä-triazol-3-metanamin och 0,23 ml ättiksyraanhydrid framställdes 0,6 g N-Ä25-[Z2-[[5-¿Ydimetyl- 448 233 34 amíno)metyl]-2-furanylmetyljtiojetyLfaminof-1-metyl~1H-1,2,U-tri- azol-3-ylfmetyljacetamid såsom ett brunt gummi. ' Tunnskiktskromatografi (system D): Rf = O,ü8.

NMR (CDCl3): 3,8-3,9, brs, (BH), 5,3, brt, (1H); 6,3, s, (2H); 6,ü9- 6,60, s+kv, (7H); 7,2, 6, (2H); 7,8, S, (6H); 8,0, S, (3H). (d) Utgånede från 1,1 g 5-Äfü-[B-[(dimetylamino)metyl]fenyl]- butyijaminqj-1-mecyi-1H-1,2,h-triazol-3-metanamin och 0,35 mi ättik- syraannydria framställdes 1,0 g N-[ZS-[ïïhlï-zïdimetylamino)mety1]- fenyljbutyljaminoj-1-metyl-1H-1,2,U-triazo1-3~yl]metyl]acetamid.

Tunnskiktskromatografi (system D): RT = 0,üUf NMR (cDc13): 2,7-5,0, m, (MH), 3,60, br, (1H); 5,67, d, (2H); 5,77, t, (1H); 6,50-6,60, 2xs+kv, (m), 7,32, t, (zu), 7,714, s, (611), 8,00, s, (3H); 8,30, m, (UH). (e) utgående från 0,55 g 1-metyl-5-[22-[ZY5-¿Ydimetyiamino)f metyl]-H-metyl-2-tienyl]metyl]tio]etyl]amino]-1H~1,2,H-triazol-3- metanamin och 1,6 g ättiksyraanhydrid framställdes 0,52 g N-[21-metyl- 5-[Y?-[[[5-Äïdimetylamino)metyl]-H-metyl-2-tienyl]metyl]tiq]etyl]- amino]-1H-1,2,H-triazol-3-yl]metyl]acetamíd.

Tunnskiktskromatografi (system C): Rf = 0,ü2.

NMR (cDc13): 3,35, s, (1H);_3,8o, S, (1H); 5,50, t, (1H); 5,65, d, (2H); 6,12, S, (2H); 6,Ü-6,6, m, (7H); 7,20, t, (2H); 7,73, s, (6H); 7,90, S, (3H); 7,98, S, (BH)- Exempel 3. 1-metyl-3-nitrofN-[3-[É-(1-piperidinylmetyl)fen- oxi]propyl]-1H-1,2,U-triazol-5-amin. 5~brom11-metyl-3-nitro-1H-1,2,Ä-triazol. > En omrörd lösning av 13,1 g 3-brom-5-nitro-1H-1,2,ü-triazol i 100 ml aceton kyldes till 000 och behandlades med 30 ml 10%-ig nat- riumhydroxidlösning och därefter med 9,5 g dimetylsulfat. Efter 18 timmar vid rumstemperatur indunstades reaktionsblandningen i va- kuum. Återstoden utspäddes med vatten och extraherades med etylace- tat. De förenade extrakten tvättades med 2N natríumhydroxidlösning och med vatten samt indunstades i vakuum. Det resulterande fasta ämnet omkristalliserades i en blandning av etylacetat och cyklohexan, varvid man erhöll 6,0 g av titelföreningen med en smältpunkt av 90,5-91,5°c. 1-metyl-3-nitro-N*É3"[3~(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]- 1H-1,2,U-triazol-5-amín.

En blandning av 0,41U g av den ovan erhållna triazolen och 1,0 g 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propanamin värmdes i kvävgas- atmosfär vid 8000 under 1 timme. Den resulterande oljan kromatogra- 35 448 233 ferades med användning av metanol såsom elueringsmedel, varvid man ' erhöll 0,6 g av titelföreningen såsom en olja.

Tunnskiktskromatografi (system E): Rf = 0,8.

NMR (CDCl3): 2,72, m (1H); 3,0-3,3, m, (3H); H,72, t, (1H); 5,83, t, (2H); 6,28, s+kv, (5H); 6,50, s, (2H); 7,H-7,7 och 7,83, m, (totalt 6H); 8,2~8,7, m, (6H).

Exempel Ä. (a) 1-metyl-5-[2W-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]- buuyijaminqj-1H-1,2,h-triazo1-5-karboxaidehyd.

Till en lösning av 25ü_mg oxalylklorid i 20 ml diklormetan sattes 30ü mg dimetylsulfoxid i kvävgasatmosfär vid -6000 på en tid av 2 minuter. En lösning av 0,5 g 1-metyl-5~Å2¶~¿3-(1-piperidinvl- metyl)fenoxi]butyl]aminQ7-1H-1,2,U-triazol~3-metanol i 10 ml diklor- metan tillsattes därefter. Den resulterande blandningen omrördes vid en temperatur mellan -50 och -6000 under 15 minuter, varefter 657 mg trietylamin tillsattes. Lösningens temperatur fick stiga till 2500, varefter lösningen utspäddes med vatten. Vattenfasen extraherades med diklormetan, och de förenade organiska extrakten torkades och indunstades. Härvid erhölls 0,U g av titelföreningen såsom en ljusgul olja.

Tunnskiktskromatografi (system D): Rf = 0,55.

NMR (CDCl3): 0,2, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,25, br, t, (1H); 6,06, br, t, (2H); 6,HO, s, (3H); 6,5, kv, (2H); 6,60, s, (2H); 7,68, br, (HH); 8,0-8,6, m, (1OH), (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från H g 1-metyl- 5-[I3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminq]-1H-1,2,U-triazol- 3-metanol, 2,03 oxalylklorid och 2,H3 g dimctylsulfoxid. Härvid erhölls 2,5U g 1-metyl~5-[[3-[3~(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]- amino]-1H-1,2,N-triazol-3-karboxaldehyd med en smältpunkt av 91- 9200.

Funnet: ' C 65,5; H 7,5; N 19,3% Beräknat för C19H27N5O2: C 63,8; H 7,6; N 19,6% Exempel 5. Etyl-5-Ãfl-13-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]butyl7~ amino-1H-1,2,H-triazol-3-karboxylat.

En blandning av 0,568 g metyl-5-amino-IH-1,2,U-triazol-3- karboxylat och H-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxiJbutanal i H0 ml etanol kokades under âterflöde i 2 timmar. Efter kylning behandla- des reaktionsblandningen med 0,U g natriumborhydrid och omrördes vid rumstemperatur under 15 timmar. Lösningsmedlet avdunstades,U och återstoden löstes i 2N'saltsyra. Den resulterande lösnningen tvättades med etylacetat, alkaliserades med natriumkarbonat och extraherades med etylacetat. De förenade organiska extrakten indunsta- 448 233 36 des, och det erhållna vita fasta ämnet omkrístalliserades i en bland- ning av lika volymdelar etylacetat och etanol. Härvid erhölls 0,5 g av titelföreningen med en smältpunkt av 170-17100 (sönderdelning).

Funnet: C 62,6; H 7,6; N 17,2% Beräknat för c21H31N5o5= c 62,8; H 7,8; N 17,h% Exempel 6. 5-[W-(5-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]butyl]amino-1H- 1,2,Ä-triazol-3-karboxamid.

En suspension av 867 mg etyl-5-[¶-[5-(1-piperidinylmetyl)fen- oxifbutylfamino-1H-1,2,ü-triazol-3-karboxylat i 25 ml 0,88 ammoniak omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Reaktionsblandningen indunstades därefter, och det kvarvarande fasta ämnet tvättades med kokande metanol. Härvid erhölls 255 mg av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 212-21H°C (sönderdelning).

Funnet: C 61,3; H 7,6; N 22,3% Beräknat för C19H28N602: C 61,3; H 7,6; N 22,6% Exempel 7. 1-metyl-5-[25-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]-pro- pylfaminq]-1H-1,2,Ä-triazo1-3-karboxvlsyra-hemitartrat-seskvihydrat.

En lösning av 1,07 g 1-metyl-5-[ZB-ÄÉ-(1-piperidinylmetyl)- fenoxL]propyl]amínq7-1H-1,2,H-triazol-3-karboxaldehyd i metanol be- handlades med 5 g silveroxid. Blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 19 timmar och kromatograferades sedan med användning av metanol såsom elueringsmedel. Den orena syran löstes i vatten och behandlades med träkol, varpå blandningen filtrerades och fíltratet indunstades. Den fasta återstoden löstes i varm metanol och iso- propanol. Efter kylning filtrerades lösningen, och filtratet in- dunstades. Återstoden löstes i etanol och behandlades med en lös- ning av vinsyra i etanol. Det resulterande fasta ämnet avskildes genom filtrering, varvid man erhöll 0,U5 g av titelföreningen, som smälta (mjuknade) vid 15000. I Funnet: ' C 53,H; H 6,60; N 1U,8% Beräknat för C19H27N5O3'åCuH6O6-1åH2O: C 53,1; H 6,98; N 1Ä,7% Exempel 8. (a) 1~metyl-5-[23-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxij- propy1]amino]-1H-1,?,H-triazol-3-karboxamid-tartrat-dihydrat.

En blandning av 0,5 g 1-metyl-5~[[5-[B-(1-piperidínylmctyl)- fenoxijpropylfaminqf-1H-1,2,H-triazol-3-karboxylsyra, 0,05 g di- metylformamid, 0,5 ml tionylklorid och 10 ml torr diklormetan omrör- des vid rumstemperatur under 2 timmar. Ammoníakgas leddes därefter genom reaktionsblandningen under 1 timme. Vatten tillsattes, och produkten extraherades med diklormetan. Extraktet torkades, filtre- 443 233 37 rades och indunstades. Ãterstoden renades genom tunnskíktskromato-' grafí, varvid lösningsmedelssystem E användes såsom elueringsmedel.

Den resulterande oljan löstes i etylacetat och behandlades med en lösning av vinsyra i etylacetat. Den bildade vita fällningen av- skildes genom filtrering, varvid man erhöll 0,526 g av titelföreningen.

NMR (cDc13)= 2,5, t, (1H); 2,8-3, m, (3H); 5,M, S, (2H); 5,7-5,8, s+t, (üH); 6,0-6,5, s+t+m, (7H); 7,05, t, (2H); 7,7-8,5, m, (8H).

Funnet: C N9,8; H 6,5; N 1H,9% i9H28N6o2-c,H6o6-2H2o= c 49,5; n 6,8; N 15,o% De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt utgående från 1-motyl-5-[25-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl2- umíno]-1H-1,2,N-triazol-5-propansyra (A), varvid dock överskottet Beräknat för C av tionylklorid avlägsnades under förminskat tryck och den härvid erhållna återstoden löstes i 15 ml diklormetan före tillsättning av den lämpliga aminen. (b) Utgående från 0,52 g A och 0,27 g dimetylamin erhölls_ 0,05 g N,N,1-trimetyl-5-ÃI5-15-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]- amino]-1H-1,2,N-triazol-5-propanamin såsom ett gult fast ämne med en smaitpunkt av 62-6M°c.

Funnet C 60,2; H 8,5; N 19,U% Beräknat för c23H26N6o2= c 6u,u; H 8,5; N 19,6% (c) Utgånede från 0,5 g A och 0,2 g pyrrolidin erhölls 0,13 g 1-(5-[Ä-metyl-5-[IB-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminq7-1H- 1,2,Ä-triazol-3-yl]-1-oxopropylfpyrrolidin såsom ett tegelrött fast ämne.

Tunnskiktskromatografi (system E): Rf = 0,5.

NMR (CDCl5): 2,7Ä, m (1H); 3,0-5,5, m, (5H); 5,Ä, t, (1H); 5,89, t, (2H); 6,2-6,6, m, (6H); 6,U9, s, (3H); 6,55, s, (2H); 6,8~7,15, c, (2H); 7,15-7,u, t, (2H); 7,56, m, (uH); 7,7-8,3, m, (6H); 8,2- 8,6, m, (6H)I Exempel 9. N-[5-[Éf(1-piperidinylmetyl)fenoxi]pr0pyl7'3-(2- tienyl)-1H-1,2,U-triazol-5-amin-hemihydrat.

En blandning av 1,0 g N-amino-N-[5-[5-(1-piperídinylmetyl)- fenoxijpropyljguanidin-vätekarbonat-hemíhydrat och 0,65 g 2-tiofen~ karbonylklorid i 5 ml pyridin omrördes vid EHOC under 12 timmar och kokades sedan under återflöde i 3 timmar, Blandningen löstes i 50 ml vatten, gjordes alkalisk med kaliumkarbonat, tvättades med cyklo- hexan och extraherades med eter och etylacetat. De förenade orga- niska extrakten indunstades till ett brunt gummi (1,0 g), vilket kromatograferades med användning av metanol såsom elueringsmedel. 448 233 38 Härvid erhölls 0,20 g av ett fast ämne. Detta fasta ämne omkristal- liserades i en blandning av lättbensin (kokpunkt 60-8000) ocn metyl- acetat. Härvid erhölls 0,12 g av titelföreningen såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 15700.

NMR (CDC13): 2,5, m, (1H), 2,7'3,33 m, (6H); Ä,7, t, (1H); 6,0, kv, (2H); 6,55-6,65, kv+s, (HH), 7,65-8,0, m, (6H); 8,5, m, (6H).

Exempel 10. 3-(5-pyridylmetyl)-N-[É-[É-(1-piperídinylmetyl)- fenoxijpropyl]-1H-1,2,H-triazol-5-amin. ' En lösning av 5 g N-amino-N'-13-[B-(1-piperidiny1metyl)fen- oxi]-propyl]guanidin-hydrojodid-hemitartrat i 50 mI vatten gjordes alkaliskt med natriumhydroxid och extraherades med etylacetat. Extrak- tet indunstades till ett gummi (2,33 g), vilket upphettades vid 150°C under 12 timmar tillsammans med 1,ü6 g 3-pyridylättiksyraf hydroklorid. med natriumhydroxid, tvättades med cyklohexan och extraherades med Blandningen löstes i 50 ml vatten, gjordes alkalisk eter. Eteréxtrakten torkades och indunstades till en brun återstod, vilken omkristalliserades i etylacetat. Härvid rhölls 0,12 g av titelföreningen såsom ett gräddfärgat kristallint fast ämne med en smäitpunkt av 126-129°c.

NMR (CDCI ): -2-O, br S, (1H); 1,Ä~1,6, m, (2H); 2,U, dd, (1H); 2,65-2,9, m+t, (2H); 3,0-3,3, m, (3H); Ü,77, t, (1H); 6,1-6,13, t+s, (nn), 6,6-6,65, S+kv, (uu), 7,6, m, (un), 8,1, m, (zu), 8,5, m, (6H).

Exempel 11. 1-metyl-N4[¶-[5-¶1-piperidinylmetyl)fenoxifbutylf- 3-trifluormetyl-1H-1,2,ü-triazol*5-amin. _ N-[l-metyl-3-trifluormetyl-1H-1,2,U-triaåol-5-yl]-ü-Z3-(1- piperidinylmetyl)fenoxi]butanamid.

En lösning av 8,3 g H-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]butansyra, 1 9 ml tionylklorid och 1 ml dimetylformamid i 250 ml metylenklorid omrördes vid-25°C under 2 timmar. Efter indunstning av lösningen löstes återstoden i dimetylenklorid, varefter 5 g 1-mety1-3-tri- fluormetyl-1H-1,2,H-triazol-5-amin tillsattes. Den resulterande b1andningen.omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar och indunsta- Återstoden utspäddes med vatten, gjordes alkalisk Extraktet torkades och indunstades till en brun olja, vilken extraherades med När eterlösningen fick stå, kristallíserade den önskade föreningen. Man erhöll 5,2 g av titelföreningen med en smältpunkt av 96-97°C.

Funnet: des därefter. med natriumbikarbonat och extraherades med etylacetat. varm dietyleter.

Beräknat för C2oH26F3N5O2: 39 448 233 1-metyl-N-[U-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]butyl]-3-trifluor- motyl-1H-1,2,N-triazol-5-amin.

En suspension av 5 g av den ovan erhållna butanamíden och 5 g litiumaluminiumhydrid i torr tetrahydrofuran omrördes vid rumstempe- ratur under 18 timmar och kokades därpå under återflöde i 1 timme.

Suspensionen behandlades med vatten och natriumhydroxid och filtre- rades därpå. Efter indunstning av filtratet erhölls vita kristal- ler, vilka omkristalliserades i varmt etylacetat. Härvid erhölls 1,1 g av titelföreningen med en smältpunkt av 70OC¿ Funnet: - C 58,1; H 6,9; N 16,7% Beräknat för C2OH28F3N50: C 58,H; H 6,9; N 17,0% Exempel 12. 3-metylsulfonyl-N-[fi-[5-(1-piperidinylmetyl)fen- oxijbutylj-1H-1,2,ü-triazol-5-amin.

En lösning av 1,8 ml perättiksyra i 15 ml ättiksyra sattes vid OOC till en lösning av 1,6 g 3-mety1tio-N-¿¶-ÄB-(1-píperidinylme- tyl)fenoxi]butyl]-1H-1,2,U-triazol-5-amin och 0,69 g natriumacetat i 22 ml ättiksyra, och den resulterande blandningen omrördes vid rums- temperatur under 18 timmar. Överskottet av perättiksyra sönderdela- des med 5,0 g natriumsulfit i vatten, och den resulterande suspensio- nen indunstades. Äterstoden neutraliserades med natriumbíkarbonat- lösning och extraherades med kloroform. Extraktet indunstades till en olja, vilken kristalliserades i en blandning av metylacetat och petroleumeter i volymförhållandet 5;1. Härvid erhölls 0,75 g av titelföreningen såsom ett beigefärgat pulver med en smältpunkt av 79-8100.

Funnet: C 55,8; H 7,1; N 16,9% Beräknat för C19H29N5O3S: C 56,0; H 7,2; N 17,2% Exempel 13. (a) 1-mety1-5-[Y5-[3-(1-piperidinylmetyl)fen- oxi]propylJaminQ]-1H-1,2,H-triazo1-3-karboxaldehyd-oxim-hemifumarat.

En lösning av 0,36 g hydroxylamin-hydroklorid i 20 ml etanol behandlades med 0,28 g kaliumhydroxid. En lösning av 1,5 g 1-metyl- 5-[[5-[3-(1-piporidinylmetyl)fenoxi/propyl/amino/-1H-1,2,U-triazol- 3-karboxaldehyd (A) i 20 ml etanol tillsattes därefter. Den resul- terande blandningen omrördes under 15 minuter och filtrerades sedan.

Filtratet indunstades, och återstoden löstes i kloroform och tvätta- des med vatten. Den organiska lösningen torkades, filtrerades och indunstades, och den fasta återstoden löstes i en blandning av etyl- acetat och etanol och behandlades med en lösning av fumarsyra i en blandning av etylacetat och etanol. Härvid erhölls 0,05 g av titel- föreningen med en smältpunkt av 173-17üOC. s 448 233 40 Analys: Funnet: C 58,2; H 7,0; N 19,1% c 58,6; H 7,0; N 19,5% (b) Utgående från 0,5 g A och 0,1ü g metoxiamin framställdes på liknande sätt 0,U g 1-metyl-5'ÄY3-L3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]- propylfaminq]-1H-1,2,H-triazol-5-karboxaldehyd-O-metyloxím.

Tunnskiktskromatografi (system B): Rf = 0,7.

NMR (cncišh 2,03, s, <1H>; 2,78, t, (lim 3,o-3,3,n1, (BH), 5,18, t, (1u>; 5,90-6,02, n+s, (5H); 6,32-6,h2, kv+s, (5H); 6,58, s, (2H); 7,6-7,88, m, (6H); 8,5, m, (6H).

Exempel 1U. 1-metyl-5¿[I3-[É-(1-piperídinylmetyl)fenoxi]- propyljaminqy-1H-1,2,H-triazol-3-karbonitril. _ 7 En lösning av 0,75 g 1-metyl-5-[23-[B-(1-piperidinylmetvl)- fenoxi]propyl]aminq7-1H-1,2,ü-triazol-3-karboxaldehyd-oxim i H ml Beräknat för C19H28N6O2'¿CuHu0n: ättiksyraanhydrid värmdes vid 100°C under 10 timmar. Blandningen hälldes sedan i en vattenlösning av natriumbíkarbonat och extrahera- des med toluen. Extraktet torkades över natriumsulfat, fíltrerades och índunstades. 'Den resulterande fasta återstoden kristalliserades i en blandning av dietyleter och petroleumeter (kokpunkt 60-8000).

Härvid erhölls 0,3 g av titelföreníngen såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 66-6700.

Funnet: Beräknat för C19 Exempel 15.

C 6Ä,2; H 7,U; N 2},3% H26N6O: C 6ü,U; H 7,U; N 23,7% 1-metyl-3-metylsulfonylmetyl-N-[3-[3-(1-piperidi- nylmetyl)fenoxijpropylf-1H-1,2,H-triazol-5-amin.

En lösning av 1,05 ml 6,1M perättiksyra i 7 ml ättiksyra sat-- tes till en iskyia lösning av 0,82 g 1-mety1-5-meny1tiomety1-N-[3- ¿É-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]-1H-1,2,U-triazol~5-amin i 10 ml ättiksyra innehållande 0,52 g natriumacetat. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under 18 timmar, varefter 1,25 g natrium- sulfit tillsättes och den resulterande blandningen indunstades till torrhet. Ãterstoden alkaliserades till pH'8 med natriumbikarbonat- lösning, tvättades med etylacetat, alkaliserades till pH 10 med natriumkarbonat och extraherades med etylacetat. Härvid erhölls 0,U6 g av ett skum, vilket kristalliserades i en blandning av metyl- acetat och petroleumeter (kokpunkt 60-8000). Man erhöll 0,22 g av titelfövuningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 121- 122°c. .

Funnet: C 57,0; H 7,Ä; N 16,5% H N.0 S: C 57,0; H 7,U; N 16,6% Beräknat for C20 31 5 3 ~ 41 440 233 Exempel 16. N-[B-[3-[(dimntylamlno)moty1]fonoxi]propyl]-1- metyl-3[(metylsulfonyl)metyl2-1H-1,2,U-trlazol-5-amin.

Enblandning av 1,3 g metyl-1-metyl-N-[(metylsulfonyl)acetyL]- 2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat och 0,81 g 3-[3-[Ydimetyl- amino)metyl]fenoxi]propanamin värmdes vid 7000 under 1 timme i ett vakuum alstrat med hjälp av vattenpump. Efter kylning löstes reak- tionublandningcn i 10 ml tolucn och 6 ml UN saltsyra. Den results? rande lösningen omrördes vid 2000 under 18 timmar. Det sura skik- tet tvättades med toluen och alkaliserades till pH 10 med kaliumkar- bonat. Blandningen extraherades därefter med etylacetat, varvid man erhöll 1,2 g av titelföreningen såsom en olja.

Tunnskiktskromatografi (system A): Rf = 0,39.

NMR (CDCl3): 2,71, t, (1H);B,0-},},m, (BH), 5,14, t, (IH), 5,7'5,0, m, (UH)5 5,35, Ü, (2H); 5,U5, S, (5H); 5,53, S; (2H)5 6,93, s, (3H); 7,711, s, (6H); 7,8, m, (2H). - Exempel 17. (a) N-metyl-N'-[Zl-metyl-5-[IB-13-(1-piperidinyl- metyl)fenoxi]propyljamino]-1H-1,2,H-triazol-3-yl]metyl]-2-nitro- 1,1~etendíamin. 2,5 ml vatten innehållande 0,2 g 1-metyl-5-[I3~[3-(l-piperi- dinylmetyl)fenoxijpropyljaminqj-1H-1,2,ü-triazol-5-metanamin och 0,08 g metyl-N-metyl~2-nitroimidotioat omrördes vid 2290 under H8 timmar i ett vakuum alstrat medelst vattenpump. Reaktionsblandning- en surgjordes med isättika och tvättades med etylacetat. Vattenskik- tet alkaliserades till pH 9 med fast kaliumkarbonat och extraherades med etylacetat. Den erhållna oljan (0,13 g) kromatograferades med 7 användning av metanol såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 0,055 g av titelföreningen såsom ett stelnat, citrongult skum.

NMR(CDC13): -O,5, m, (1H); 2,1, m, (iii), 2,80, t, (1H);3,0-§,3, m, (3H); 3,ü8, brs, (1H); ca 5,5, m, (1H); 5,78, brd, (2H); 5,98, 6, (an), 6,170, sm, (517), 6,63, s, (en), 7,20, br, (en), 7,67, m, (un), 7,93, m, (en), 8,6, m, (6H). ' in stilar-By 2805, 2760, 2725, 1585, 760 cm" (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från 0,U6 g 1-me- tyl-5-[23-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]amino]~1H-1,2,4-tri- azol-3-propanamin och 0,27 g metyl-N-metyl-2-nitroimidotioat. Här- vid erhölls 0,Ä7 g N-metyl-N'-[3-[ï-metyl-5-[ZÉ-ÅZ-(1-piperidinyl- metyl)fenoxi]propyl]amino]-1H-1,2,H-triazo1~3-yljpropylf-2-nitro~ 1,1-etendiamín såsom ett gummi.

Tunnskiktskromatografi (system 0): Rf = 0,3U. 1 448 233 42 NMR (CDCl3): -0,ü, m, (1H); 1,9, m, (1H); 2,75-3,3, m, (HH); 3,58,;fl s, (1H); H,9, m, (1H); 5,87, t, (2H); 6,5-6,6, m, (9H); 7,1-8,2, m, (15H); 8,3~8,6, m, (6H).

Exempel 18. 3-f1-metyl-5-Å2É~[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxif- propyljaminoy-1H-1,2,U-triazol-3-yl?-2-propensyra-hydrat (1:2,5).

En lösning av 0,8 g 1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fen- oxijpropylyaminol-1H-1,2,U~triazol-3-karboxaldehyd, 0,25 g malonsyra och 0,05 ml piperidin i 5 ml pyridin upphettades vid 9000 under H timmar. Den resulterande lösningen underkastades azeotrop destilla- tion med teiuen. Härvid erhölls ett brunt skum (0,9 g), vilket för- delades mellan en vattenlösning av natriumhydroxid och dietyleter.

Vattenskiktet surgjordes till pH 5,5 för utfällning av titelförening- en. Man erhöll 0,0 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne, vilket smälte vid 95-10000 under sönderdelning.

Funnet: C 56,7; H 8,0; N 15,5% Beräknat för c21n29N5o3-2,5H2o= c 56,7; H 7,7; N 15,87 Exempel 19. 5-[1-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi - pr0pyl1aminq]-1H-1,2,N~triazol-3~yl]-3-propenol. A Etyl-3-[l-metyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]- amino]~1H-1,2,Ä-triazol-5*yl]~2-propenoat.

En lösning av 0,8 g 3-[ï~metyl-5-[[3-[B-(1-piperidinylmetyl)- fenoxi]pr0pyl]amino]-1H-1,2,Ä~triazol-3-yl]-2-pronensyra och 1 ml koncentrerad saltsyra i etanol omrördes vid 6000 under 18 timmar och kokades sedan under återflöde i 6 timmar. Därefter tillsattes 5 g natriumkarbonat, och den resulterande reaktionsblandningen in- dunstades i vakuum till ett vitaktigt fast ämne, vilket fördelades mellan natriumkarbonatlösning och kloroform. Den organiska fasen indunstades, varvid man erhöll 0,85 g av titelföreningen såsom ett brunt gummi.

-Tunnsfliktskromatografi (system 0): Rf = 0,66.

NMR (cDc13): 2,46, d, (1H); 2,69, t, (1H); 2,93-5,28, 3,23, m+d, (UH); 5,Ü3 (Ü, (1H); 5,53'5,9, m, (UH); 5,32-6,38, kv+s, (SH), S» (2H); 7,55, m, (2u); 7,80, m, (zu), 8,MM-8,68, m+u, (9H). 3-[1-metyl-5~[[B-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxiJpropyl]aminq]- 1H-1,2,U-triazol~3~yl]-2-propenol.

En omrörd lösning av 0,8 g av det ovan erhållna 2-propenoatet i tetrahydrofuran behandlades i kvävgasatmosfär vid OOC under U timmar med 6,2 ml 0,3M aluminiumhydridlösning. Reaktionen avbröts därefter genom tillsättning av vatten, och reaktionsblandningen filtrerades genom hyflo. Återstoden tvättades med tetrahydrofuran, 43 7448 233 och filtratet och tvättlösningarna förenades och indunstades. Den 0 resulterande bruna oljan kromatograferades, varvid man såsom elue- ringsmedel använde en blandning av dikloretan, etanol och 0,88 ammo- niak i volymförhållandet 60:8:1. Härvid erhölls 0,1 g av titelföre- ningen såsom ett brunt gummi. Produkten var förorenad med motsva- rande 3-hydroxipropyltriazol.

Tunnskiktskromatografi (system 0): RF = 0,12. 5 NMR (CDCl3)2 2,7, U; 5,0-3,2, W; 3,22, dt; 3,55, då 5,15, t; 5,72, d; 5,9, mg 6,3, kv; 6,5, s; 6,52, s; 7,55, m; 7,85, mg 8,U5, m; föroreningstoppar: 6,U, t; 7,3, t; 8,0, m. I Exempel 20. 1-fï-metyl-5-[IB-[B-(1-piperidínylmetyl)fenoxi]- propyljaminqf-1H-1,2,H-triazol-3-ylfetanon. dN1-dimetyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]pr0pyl7aminQ]- 1H-1,2,ü-triazol-3-metanol.

En blandning av 1,8 g 3-[3-[ï-(piperidinylmetyl)7fenoxi]propan- amin och 2,5 g metyl-N-[É-(acetyloxi-1-oxipropyl)]-1-metyl-2-(fe- nylmetylen)hydrazinkarboximidotioat upphettades vid 60-7000 under 1 timme. Blandningen löstes sedan i 50 ml toluen, och 15 ml 2N salt- syra tillsattes. Den resulterande blandningen omrördes under 18 tim- mar och värmdes sedan vid 8000 under H0 minuter. Blandningen neut- raliserades med natriumbikarbonat och tvättades med toluen. Vatten- lösningen alkaliserades med en vattenlösning av natríumhydroxid och extraherades med etylacetat. Extraktet torkades, filtrerades och indunstades. Den erhållna fasta återstoden krístalliserades i di- etyleter och petroleumeter (kokpunkt 60-8000). Härvid erhölls 1,2 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 67-68°c.

Z 1-[ï-metyl-5-[[5-ÃÉ-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]amínQ7- 1H-1,2,ü-triazol-3-ylletanon. 9 g aktiverad mangandioxid sattes till en omrörd lösning av_ 0,5 g av den ovan erhållna d-metylmetanolen i 10 ml diklormetan.

Efter U8 timmar filtrerades blandningen genom hyflo, och filtratet indunstades. Härvid erhölls 0,073 g av titelföreningen såsom en färglös olja.

Tunnskiktskromatografi (system A): RF = 0,7. » NMR (cDc13)= 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H>; 5,02, t, (1H); 5,90, t, (an), 6,37, s+m, (sn), 6,58, S, (2H); 7,45, s, <3H); 7,6, m, (UH), 7,88, m, (2H); 8,3-8,7, m, (6H). ' 448 253 44 M _, Exempel 21. N-[Id-metyl-5-[25-15-(1-piperidinylmetyl)fenoxiy- propyllaminoj-1H-1,2,H-triazol-3-yljmetylj-N'-fenylkarbamid.

En blandning av 0,75 g 1-metyl-5-[2É-[É-(1-piperidinylmetvl)-5 fenoxi]propyl]aminq]-1H-1,2,H-triazol-3-metanamin och 0,25 ml fenyl- isocyanat i torr acetonitril omrördes vid 5000 under 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum, och den fasta återstoden kristalliseradus i dimetylacetat och petroleumeter (kokpunkt 60-8000).

Härvid erhölls 0,9N g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 120-121°c.

Tunnskiktskromatografi (system A): Rf = 0,6.- Ešempel 22. N-cyano-Nßmetyl-N"-[Zl-metyl-5-[ZÉ-Ã5-(1-piperi- dinylmetyl)fenoxLfpropyljaminqj-1H-1,2,U-triazo]-3-yL]mctyl]guanidin.

En lösning av 1,0 g 1-metyi-5-[23-¿3-(1-piperidiny1mety1)- fenoxi]propyl?aminq]-1H-1,2,4-triazol-5-metanamin i 20 ml dietyl- eter sattes till en återflödeskokande lösning av 0,45 g N-cyanokarb- iminotiosyra-dimetylester i 50 ml eter, och den resulterande bland- 'ningen kokades under återflöde i 8 timmar. Efter kylning utföll 0,65 g av ett färglöst fast ämne, vilket avskildes genom filtrering.

Detta ämne, som hade en smältpunkt av 121-12200, sattes till en lös- ning av metylamin (10 ml 33%-ig etanollösning) í 50 ml etanol, och den erhållna lösningen kokades under återflöde i 16 timmar. Reak- tionsblandningen indunstades därefter, och den fasta återstoden om- kristalliserades i etylacetat. Härvid erhölls 0,3Ä g av titelföre- ningen såsom ett färglöst fast ämne med en smältpunkt av 138-13900.

NMR (cDc15): 2,73, t, (1H); 2,8-3,3, m, (un), 3,93, t, (in), 5,0, t, (1H); 5,8, d, (2H); 5,9, t, (2H); 6,45, kv, (2H); 6,M8, s, (3H); 6,58 (S, (2H);-7,16 (d, (3H); 7,65 (m, (ÄH); 7,9, m, (2H); 3,5, m, (6H).

Exempel 25. N-[Zï-metyl-5-[Z3-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]- propyljaminof-1H-1,2,U-triazol-3-yljmetyljbensamid. 0,57 g 50%-lg bensoesyraanhydrid sattes till en lösning av 0,H g 1-metyl-5-[[3-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminq7- IH-1,2,U-triazol-3-motanamin i 10 ml pyrldin, och den resulterande blandningen omrördes vid 8000 under 0,5 timmar. Överskottet av pyridin avdunstades, och återstoden utspäddes med 50 ml vatten, al- kaliserades med fast kaliumkarbonat och extraherades med etylacetat._ Extraktet indunstades till ett gummi, vilket kromatograferades med användning av metanol såsom elueringsmedel. Den resulterande oljan kristalliserades i en blandning av etylacetat och petroleumeter (kokpunkt 60-8000) i volymförhållandet 1:2. Härvid erhölls 0,26 g 44s 233, 45 av titelföreningen såsom vita kristaller med en smältpunkt av YOOCI Funnet: c 65,6; H 7,3; N 17,6% Beräknat för C26H3uN6O2: C 65,6; H 7,53 N 17,7% Exempel 2U. (a) N-[Id-metyl-5-[23-[E-(1-piperidinylmety1)- fenoxijpropyljaminqj-1H~1,2,Ä-triazol-3-yljmetyljmetansulfonamid.' En lösning av 0,5 g 1-metyl-5~ÄYÉ-ÅÉ-(1-piperidinylmetyl)- fenoxijpropylfaminq]-1H~1,2,H-triazol-3-metanamin och 0,16 g metan- sulfonylkloríd i 25 ml pyridin omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Lösningen indunstades därefter, och den resulterande bruna oljan kristalliserades i en blandning av etylacetat och petroleum- eter (kokpunkt 60-8000). Härvid erhölls 0,1H g av titelföreningen såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 11?-11800.

Funnet: C 55,1; H 7,H; N 18,8% Beräknat för C20H32N605S: C 55,0; H 7,ü; N 19,2% De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt utgående från en lämplig 3-aminoalkyltriazol. (b) Utgående från 0,46 g 1-metyl-5~[[3'Ä3*(1-piperídinyl- metyl)fenoxiJpropyl]aminQ]~1H-1,2,U-triazol-3-propanamin och 0,11 ml metansulfonylklorid framställdes 0,26 g N-ÅÉ-[1-metyl-5-[fÉ-ZÉ-(1- piperidinylmetyl)fenoxifpropyljaminqj-1H-1,2,U-triazol-3-yl]propyl]- metansulfonamid såsom ett gummi.

Tunnskiktskromatografi (system 0): Rf = 0,35.

NMR (cDc13); 2,7-3,3, m, (MH), 5,u5, t, (1H); 5,uo, c, (1H); 5,88, t, (2H); 6,2-6,7, m, (9H); 6,79, kv, (2H); 7,10, S, (3H); 7,32, t, (2H); 7,6-8,5, m, (1OH). (c) Utgående från 0,8 g 1-metyl-5-(2-[Y2'Zä“(1-piperidinyl~ metyl)fenoxifetoxijetylfaminq]-1H-1,2,U-triazol-5-metanamin och 0,25 g metansulfonylklorid framställdes 0,6 g N-[Y1-metyl-5-[2-Ä22- [É-(1-piperidinylmetyl)fenoxi7etoxi]etyl]aminqf-1H-1,2,U-triazol-3- yl]metyl]metansulfonamid såsom en ljusbrun olja.

Tunnskiktskromatografi (system B): Rf = 0,N.

NMR (cDc13): 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); U,55, br.t, (1H); 5,H5, t, (1H); 5,8, S, (2H); 5,9-6,2, m, (UH); 6,33, t, (2H); 6,U5, kv, (2H); 6,58, 2xs, (5H); 7,06, s, (5H); 7,65, m, (UH); 8,5, m, (ÖH). §šgmE§l~§5. (a) 5-[YÉ-[É-[Ydímetylamino)metyl]fenoxi]propyl]- aminqy-1-metyl-1H~1,2,H-triazol-5-karboxaldehyd-Fumarut.

En blandning av 2,12 g 5-[få-[Z-[(dimetylamino)mety]]fen0ki]- propylfaminqj-1-metyl-1H-1,2,H-triazol-3-metanol och 6,32 g aktive- 448 233 4, rad mangandioxid omrördes i M0 ml kloroform vid 2H°C under H timmar; Blandningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades. Det resulterande gummit kromatograferades på "florisil" med användning av en blandning av etanol och etylacetat i volymförhållandet 1:9 såsom elueringsmedel. Den härvid erhållna oljan löstes i en blandning av etylacetat och etanol, och den resulterande lösningen sattes till en lösning av fumarsyra i en blandning av etylacetat och etanol. Här~ vid erhölls 0,71 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 133-13500. 7 NMR 0320); 0,50, s, (in), 2,63, t, (m), 2,75-3,0_=§, m, (3H); 3,3, S, (2H); 5,76, m, (llH); 631-653, s+kv, (SHM 7,18, s, (6H); 7,90, t, (2H). (b) Man arbetade på liknande sätt utgående från 0,8 g 5-[YÉ- ÅZIÉ-(dimetylamino)metyl]~4-metyl-2-furanylmetylftiq]etyl]aminqY- 1-metyl-1H-1,2,ü-triazol-3-metanol och 6,0 g aktiverad mangandioxid i NO ml kloroform. Efter 6 timmar vid ZUOC erhölls 0,U g 5-[YÉ- [25-[(dimetylamino)metyl]-Ä-metyl-2-furanylmetyljtiqjetyL]aminQ]_1- metyl~1H-1,2,H-triazol-3-karboxaldehyd-fumarat med en smältpunkt av 1u9~151°c.

Nim 0120); 0,3, s, (in), 3,29, s, (en), mos, s, (1H); 5,7, s, (2H); 6,20, s, (2H); 6,3, s, (2H); 6,U5, m, (3H); 7,10-7,25, t+s, (3H); 7,95, S, (3H)- p Exempel 26. 1-metyl-3-(metylsulfonyl)metyl~N-[É-Ķ-(1-piperi- dinylmetyl)fenoxi]propyl]-1H-1,2,H-triazol-5-amin. 1-metyl-3~(metyltio)metyl-N-[É-Åh-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]- propyl]-1H-1,2,U-triazol-5-amin.

En blandning av 1,2 g metyl-N-[É-(metyltio)acetyl]-1-metyl- 2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat och 0,9 g 3-[¶-(1-piperi- dinylmetyl)fenoxifpropanamid värmdes vid 5500 under 2 timmar i ett vakuum alstrat medelst vattenpump. Ytterligare 0,09 g karboximido- tioat tillsattes därefter, och den resulterande blandningen upphet- tadcs under ytterligare 1 timme. Reaktionsblandningon löstes sedan i 5 ml toluen och U ml 5N saltsyra. Den resulterande lösningen om- rördes vid rumstemperatur under 18 timmar, varefter faserna separe- rades. Vattenfasen alkaliserades till pH 10 med natriumkarbonat och extraherades med etylacetat. Den härvid erhållna oljan kremato- graferades med användning av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhällandet 3:1 såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 1,0ü g av titelföreningen såsom en orangebrun olja. 47 544,8 233 NMR (CDCl5)2 2,72, m, (2H); 3,13, m, (2H); 5,56, Ü, (1H); 5,87, C, (2H); 6,36, kv, (2H); 6,H2, s, (2H); 6,U8, s, (3H); 6,56, s, (2H); 7,60, m, (HH); 7,82, s, (BH), 7,8H, m, (2H); 8,2-8,8, m, (6H).

IR (CHBP3)2 3500, 2790, 2755, 2710, 1583, 1523 Cm_1. 1-metyl-3-(metylsulfonyl)metyl-N-[5-[W-(1-piperidinylmetyl)- fenoxi]-propyl]-IH-1,2,U-triazol-5-amín. fl En lösning av 0,9 ml 6,1M perättiksyra i 5 ml ättiksyra sat-I tes vid 000 till en lösning av 0,69 g av den ovan erhållna 3-(metyl- tio)metyltriazolen, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. överskottet av perättiksyra sönder- delades med 1 g nutriumsulfit i vatten, och den resulterande bland- ningen indunstades. Återstoden alkaliserades med natriumbikarbonat- lösning och extraherades med kloroform. Extraktet indunstades, och det härvid erhållna vita fasta ämnet omkristalliserades i en bland- ning av metylacetat och petroleumeter. Man erhöll 230 mg av titel- föreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 131-13ÄOC.

NMR (cncišn 2,70, u, (en), 5,13, d, (zzl-U; 5,110, t, (1H); 5,80, s, (2H); 5,90, t, (2H); 6,35, dt, (2H); 5,45, S, (3H); 5,55, S, (2H); 6,90, s, (5H); 7,60, m, (HH), 7,81, m, (211), 8,2-8,8, m, (611).

Exempel 27. N-[Y5-[Yë-I[5-[(dimetylamino)metylJ-2-furanyl- metyl]tiojetyl]aminQ]-1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]metylImetansul- fonamid.

En lösning av 0,65 g 5-¿2?-¿Y5-[(dimetylamino)metyl]-2-fura- nylmetylftio]etyL]aminQ]-1-metyl-1H-1,2,U-triazol-3-metanaminvoch 0,17 ml metansulfonylklorid i 5 ml pyridin omrördes vid rumstempe- ratur under 18 timmar. Pyridinlösningen avdekanterades, varvid man erhöll en mörkröd olja, vilken behandlades med 25 ml mättad natriumë karbonatlösning och extraherades med etylacetat. Härvid erhölls 0,07 g av titelföreningen såsom en ljusbrun olja.

Tunnskiktskromatografi (system A): Rf = 0,5.

NMR (CDC13): 3,90, S, (2H); 5,22, brt, (1H); 5,80, s, (2H); 6,30, s, (2H); 6,ü8, s, (BH), 6,55, kv, (2H); 6,60, s, (2H); 7,03, S, (5H); 7,76, S, (6H)- Exempel 28. N-[I5-[ÄB-[B-[(dimetylamino)metyl]fenoxi]propyl]- aminq]-1-metyl-1H-1,2,H-triazo1-3~yl2metyl2metansulfonamid. I En blandning av 0,75 g 5-[YZ-[B-[Ydimetylamino)metyl]fenoxi]- propyl]aminQ]-1-metyl-1H-1,2,ü-triazol-3-metanamin-och 0,18 ml metansulfonylklorid i 15 ml torr pyridin omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, och återsto- den löstes i en vattenlösning av natriumkarbonat och extraherades 448 235 W med etylacetat. Den organiska lösningen indunstades, varvid man er? höll 0,5 g av titelföreníngen.

Tunnskiktskromatografi (system B): Rf = 0,6.

NMR (CDCl3): 2,8-2,5, t, (1H); 3,1-3,25, m, (BH), 3,9, brs., (1H); U,55, t, (1H); 5,7-6,00, s+t, (HH); 6,3-6,7, m+s+s, (7H); 7,10, s, (3H); 7,75-8,0, s+m, (8H).

Exempel 29. (a) N~[3-]3-[ZY2~furanylmetyl)aminQ]metyL7fen- oxijpropylj-1-metyl~3-[(fenylsulfonyl)metyl]-1H-1,2,U-triazol-5-amin.

En lösning av 1,5 g 3-[B-[fl-metyl-3-[(fenylsulfonyl)metyl]- 1H-1,2,4-tríazol-5-yljaminqjpropoxijbensaldehyd (A) i 50 ml etanol behandlades med 7,5 ml furfurylamin vid rumstemperatur under 1,5 tim- mar. Lösningen behandlades med 2,0 g natriumborhydrid, och suspen- síonen omrördes under 18 timmar vid rumstemperatur. Därefter till- sattes vatten, och blandningen indunstades partiellt och extrahera- des med etylacetat. Den erhållna röda oljan renades genom kolonn- kromatografi med användning av en blandning av metanol och etylace- tat i volymförhållandet 1:U såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 1,2 g av titelföreningen såsom en gul olja.

Tunnskiktskromatografi (blandning av metanol och etylacetat i volymförhâllandot 1:H): Rf = 0,H.

NMR (CDC13): 2,10, m, (2H); 2,3-2,8, m, (5H); 3,0-3,3, m, (3H); 3,7'3,9, m, (2H); 5,U3, t, (1H); 5,55, S, (2H); 5,93, É, (2H); 6,23, s, (lm), 6,50, s+1 (b) Utgående från 1,5 g A och 7,5 ml hexylamin framställdes på liknande sätt 1,5 g N~Å5-Å5-Äïhexylamino)metyl7fenoxi]propyl]É 1-metyl-3~[Yfenylsulfonyl)metyl]-1H-1,2,ü-triazol-5-amin i form av en röd olja.

Tunnskiktskromatografi (blandning av lika volymdelar metanol och etylacetat): Rf = 0,8.

NMR (CDCl3):' 2,10, m, (2H); 2,2-2,9, m, (HH), 3,0-3,5, m, (3H); 5,55, t, (1H); 5,69, s, <2H>; 5,95, v, (2H>; 6,25, s, (2H>; 6,45, s+kv, (5H); 7,3-7,5, t+s, (HH); 7,98, m, (2H); 8,3~9,0, m, (8H); _9,15, t, (BH).

Exempel 30. (a) Etyl-1-metyl-5~[f3~[5-(1-piperidinylm@tYl)~ Fenoxi]propyl]amino]-1H-1,2,ü-triazol-3-aoetat, salt med vinsyra íl¿l>- Etyl~3~fÄÉï~metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinQ][[5~Ã5~(1-piperí- dinylmetyl)fenoxifpropyljaminQ]metylen]amino]3-oxopropanoat. 7 En blandning av 3,61 g 3~[3-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propan- amín (A) och U,7 g etyl-3-[ZZfl-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinQ]- 49 0 448 (m@tylti0)metylenfaminqf-3-oxopropanoat värmdes vid 5000 under 4 tim- mar i ett vakuum alstrat medelst vattenpump. Härvid erhölls 7,3 g av titelföreningen såsom ett orangefärgat gummi.

Tunnskiktskromatografi (system D): Rf = 0,65. 5 Etyl~1-metyl-5-[23-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminq]- 1H-1,2,U-triazol-3-acetat, salt med vinsyra (1:1). 7 En lösning av 1,8U g av det ovan erhållna 3-oxopropanoatet i 50 ml etanol och 7 ml 2N saltsyra kokades under återflöde i U tim- mar._ Efter kylning tvättades lösningen med 50 ml etylacetat. Vat- tenskiktet alkaliserades till pH 9 med kaliumkarbonat och extrahera- des med etylacetat (3 x 50 ml). Lösningsmodlet avdunstades, varvid 0,6 g av en ljusgul olja erhölls såsom återstod. Denna olja rena- des genom kolonnkromatografi med användning av metanol såsom elue- ringsmedel. Härvid erhölls 0,ü7 g av en ljusgul olja. Denna olja löstes i 10_ml etylacetat och behandlades med en lösning av 30 mg d-vinsyra i 100 ml etylacetat. Härvid erhölls 60 mg av titelföre- ningen såsom ett vitt pulver, som smälte (mjuknade) vid 65°C." , NMR (CDCl3), fri bas: 2,77, t, (1H); 3-3,3, m, (}H); 5,ü, t, (1H); 5,8, kv, (2H); 5,9, t, (2H); 6,3-6,6, 3xs+kv, (9H); 7,6, m, (ÄH); 7,85, m, (an), 8,5, m, (sa), 8,72, t, (311). (b) Utgående från 9,0 g ety1,u-[[[1-mety1-2-(fenylnletylern- hydrazinqf(metyltio)netylem7amino]-U-oxobutanoat och 6,5 g A fram- ställdes på liknande sätt 3,7 g 1-metyl~5-[23-[5~(1-piperidinylme- tyl)fenoxi7propyl]aminQ]-1H-1,2,H-triazol-3-propansyra.

Tunnskiktskromatografi (metanol): Rf = 0,3.

NMR (CDCl3): 2,75-B,0, m, (2H); },05-},}, m, (2H); 14,95, m, (1H); 5,97, Ü, (2H); 5,3, S, (2H); 5,2'6,7, kv, (2H); 5,55, S, (5H); 7,o-7,65, m, (8H); 7,92, m, (2111), 8,15-8,7, m, (61%).

Exempel 31. 1-metyl-5-[I3-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]- propylfamino]-1H-1,2,4-triazol-3-ättiksyra-hydrat.

En lösning av 5,77 E etyl-3~[[[1-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazi- nq][[3-[B-(1-piperidinylmetyl)fenoxi]propyl]aminqjmetylenfaminqf-3- oxopropanoat i 10 ml toluen och 12 ml 5N saltsyra omrördes vid 2500 under 18 timmar. Faserna separerades därefter, och vattenskiktet alkaliserades till pH 10 med natriumkarbonatlösning, tvättades med etylacetat och indunstades till torrhet._ Den fasta återstoden extraherades med kloroform (U x 50 ml). Den härvid erhållna oljan (1,8 g) kromatograferades med användning av en blandning av etylace- tat och metanol i volymförhållandet 2:3 såsom elueringsmedel. Det erhållna skummet revs med eter, varvid 0,H g av titelföreningen er- 44ß 233. 50 hölls såsom ett vitt fast ämne.

Funn@L= C 59,5; H 7,6; N 16,8% Beräknat för H29N5O3-H20: C 59,2; H 7,7; N 17,3% NMR (D2o)= 2,55, ad, (1H); 2,8-3,0, m, (3H); 5,80, u, (2H); 5,92, s, (2H); 6,ü6, s, (3H); 6,Ä6, m, (2H); 6,57, S, (2H); 6,3-7,05, m, (HH), 7,87, m, (2H); 8,0~8,5, m, (6H).

Exempel 32. 3-(klormetyi)-1-mety1~N-[W-[3-(1-piperidiny1me- tyl)fenoxi]butyl]-1H-1,2,H-triazol-5-amin.

En blandning av 0,75 g 1-metyl-5-[¶-[3-(1-piperidinylmetyl)- fenoxi]butyl]amino-1H-1,2,H-triazol-3-metanol och Ä ml tionylklorid omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Blandníngen indunstades sedan i vakuum, och återstoden löstes i kloroform och tvättades med natriumbikarbonat. Det organiska extraktet torkades och indunsta- des. Härvid erhölls 0,75 g av titelföreningen såsom en olja. I Tunnskiktskromatografi (system E): Rf = 0,65.

NMR (CDCl3): 2,76, t, (1H); 3,0-5,3, m, (3H); 5,55, S, (2H); 5,7- 6,0, t+m, (BH), 6,5-6,6, s+s+m, (7H); 7,65, m, (HH), 8,0-8,5, m, (hH); 8,3-8,6, m, (6H).

Exempel 35. N-Z?-[YY5-[Kdimetylamino)metylI-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]-1-metyl-3-[Ymetylsulfonyl)metylJ-1H-1,2,H-triazol-5-amin.

En blandning av 1,05 g mety1~1-metyl-N-[(metylsulfonyl)ace- tyl]-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboximidotioat och 0,85 g 5~[[É~(ami- noetyl)tiq]metyl2-N,N-dimetylfuranmetanamin i 3 ml acetonitril upp- hettades på ett ångbad under 5 minuter vid atmosfärstryck och sedan under 10 minuter i ett vakuu alstrat medelst vattenpump. -Den oljí- ga återstoden löstes i 3 ml acetonitril, och den erhållna lösningen indunstades i ett vakuum alstrat medelst vattenpump. Den härvid erhållna oljiga återstoden löstes i 3 ml 2N saltsyra, varpå U ml 5N saltsyra sattes till den resulterande lösningen. Lösningen upp- hettades på ett ångbad under 15 minuter. Efter kylning till rums- temperatur tillsattes 10 ml vatten, och den resulterande oljiga suspensionen extraherades med etylacetat. Vattenfasen alkaliserades med natriumkarbonat. och den oljiga suspensionen extraherades med etylacetat. Härvid erhölls 0,8N g av en olja, vilken kromatografe- rades med användning av lösningsmedelssystem D såsom elueringsmedel.

Man erhöll 0,78 g av titelföreningen, såsom en olja.

Tunnskiktskromatografi (system D): Rf = 0,5.- NMR (cDc15)= 3,85, S, (2H); 5,20, brt, (1n); 5,78, S, (zu), 6,28, s, (2H); 6,ü5, s, 6,52, kv, 6,58, s, (7H); 6,90, s, (3H); 7,21, t, (2H); 7,73, S, (6H)- 51 443 2.33. l _, gu W Exempel ZH. 1-metyl-5-[IB-[5-(1-piperidinylmetyl)fenoxi7pro- pylfamino]-1H-1,2,H-triazol-3-acetonitril.

En lösning av 5,6 g 1-metyl-5-[2B-[5-(1-piperidinylmetyl)- fenoxijpropyljaminq]-1H-1,2,U-triazol-3-metanol i torr diklormetan behandlades med 0,85 ml metansulfonylklorid vid 000 under 3 timmar.

Reaktionsblandningen hälldes sedan i 50 ml ZM natriumkarbonatlös- ning och extraheraden med diklormetan. Extraktet tvättades med natriumhydroxidlösning, med vatten och med saltlösning, varpå det indunstades till ett vitt skum (Ä g). Detta skum löstes i 80 ml dimetylformamid, varpå 0,65 g kaliumcyanid tillsattes. Den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och sedan vid 6500 under 2U timmar, varefter den kyldes, koncentrerades, hälldes i 100 ml 2M natriumkarbonatlösning och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och med saltlösning och indunstades till en brun olja (1,5 g), vilken kromatograferades med användning av en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 60:8:0,5 såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 0,5 g av titelföreníngen såsom ett brunt gummi.

Tunnskíktskromatografi (system C): HF = 0,6.

NMR (CDCl3): 2,57, 3,0-3,3, m, (3H); 5,H8, brt, (1H); 5,90, t, (2H); 6,2~6,6, 3xs+kv, (9H); 7,6-7,9, m, (6H); 8,5, m, (6H).

Nedan anges exempel på farmaceutiska kompositioner enligt upp- finningen. (a) Tabletter. mgltablett mg/tablett aktiv beståndsdel 20,0 00,0 mikrokristallin cellulosa BPC 99,5 199,0 magnesiumstearat B.P. ___0,5 1,0 total vikt 120,0 21|o,o Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 pm och blandas med utdrygningsmedlen. Blandningen pressas till tabletter innehållande 20 respektive H0 mg aktiv beståndsdel med användning av tablettstansar med diametern 6,5 mm respektive 8,0 mm.

Tabletter med annan halt av aktiv beståndsdel kan framställas genom ökning av den totala vikten och användning av lämpliga stansar.

Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande matef rial, t.ex. metylcellulosa, etylcellulosa eller hydroxipropylmetyl- cellulosa. Härvid kan standardmetoder användas. Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas. ' 448 233 i sz (b) Kapslar. mg/kapsel aktiv beståndsdel 20,0 stärkelse Sta-Rx 1500* 79,5 magnesiumstearat B.P. 0,5 total vikt 100,0 * En form av direkt komprimerbar stärkelse från Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 pm och blandas med de andra ämnena. Blandningen fylles på hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig fyllningsmaskin. And- ra doser kan framställas genom ökning av den totala vikten och even- tuell förändring av kapselns storlek i överensstämmelse därmed. (c) Tabletter med lång utsöndringstid. _ mg/tablett aktiv beståndsdel 80 Cutina HR* 7 25 laktos B.P. 132,5 magnesiumutearat B.P. 2,5 total vikt 250,0 * Cutina HR är en kvalitet av mikrofin hydrerad ricinolja från Sipon Products Ltd., London.

Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen_ 250 Fm och blandas med Cutina HR och laktos. blandningen fuktas med industriell metylerad sprit YH O.P., varef- Den erhållna pulver- ter man framställer granuler, vilka torkas, siktas och blandas med magnesiumstearat. De smörjda granulerna pressas med användning av en tablettstans med diametern 8,5 mm så att man erhåller tabletter med en hårdhet av minst 10 kp (enligt Schleuniger). (d) Injektionspreparat för intravenös administrering.

Man framställer en injektionslösning med hjälp av vatten för injektionsändamål BP samt 0,25 g aktiv beståndsdel per 100 ml lös- ning.

Natriumklorid kan tillsättas för reglering av lösningens os- motiska tryck, och pH-värdet kan justeras med antingen utspädd syra eller utspätt alkali så att maximal stabilitet erhålles.

Framställning, klarning och fyllning av lösningen genomföres i kvävgasatmosfär. Lösningen fylles på ampuller med lämplig storlek, varefter ampullerna förseglas genom hopsmältning av glaset. Injek- tionslösningen steriliseras genom upphettning i en autoklav på van- 53 i 4 4 8 2 33"* i ligt sätt. Alternativt kan lösningen steríliseras genom filtrering' och fyllas på sterila ampuller under aseptiska betingelser. (e) mg/5ml dos aktiv beståndsdel 20,0 mg sackaros 2750,0 mg glycerol 500,0 mg buffert, smakämne, färgämne, konserveringsmedel efter önskemål _ destillerat vatten till 5,0 ml Den aktiva beståndsdelen, bufferten, smakämnet, konserverings- medlet och färgämnet löses i en del av vattnet, varefter glycerolen tillsättes. Resten av vattnet upphettas till 8000, varefter sacka- rosen löses i detta vatten. Den erhållna lösningen kyles. De två lösningarna blandas med varandra, varefter volymen regleras och den resulterande sirapen filtreras.

Claims (17)

10 15 20 25 30 35 448 235 54 Patentkrav

1. Heterocykliska föreningar, k ä n n e t e c k - n a d e av att de har den allmänna formeln Ra w N-N \ (I) \ R1R2N-Alk-Q-X(CH2)nY(CH2)mNH N Ru där R1 betecknar C;-CS-alkyl eller heteroaryl-Cl-C3-alkyl, där "heteroaryl" är en 5- eller 6-ledad monocyklisk ring in- nehållande en heteroatom vald bland syre, kväve och svavel; och R2 betecknar väte eller Cl-Ck-alkyl; eller där R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bil- dar en 5-8-ledad ring, vilken kan vara mättad eller kan inne- hålla en dubbelbindning, vilken kan vara osbustituerad eller vara substituerad med en eller två Cl-C3-alkylgrupper eller med en hydroxigrupp; där Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylenkedja inne- hållande 1-4 kolatomer; där Q betecknar en furan- eller tiofenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 5-ställ- ningarna, varvid furan- eller tiofenringen eventuellt uppbär en ytterligare substituent Rs gränsande till gruppen R1R2N-Alk-, eller där Q betecknar en tiofenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 4-ställningarna, varvid tiofenringen eventuellt uppbär en ytterligare substituent R; gränsande till gruppen R1R2N-Alk, med den begränsningen att gruppen R5 är belägen i 5-ställ- ningen när gruppen R1R2N-Alk är belägen i 4-ställningen, el- ler där Q betecknar en bensenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 1- och 3-ställning- arna eller i 1- och 4-ställningarna; 10 15 20 25 30 35 448 253m 55 där R5 betecknar halogen eller Cl-Cu-alkyl, som kan vara, substituerad med hydroxi eller Cl-Cr-alkoxi; där X betecknar syre, svavel , -NH-, metylen eller en bindning; där Y betecknar syre, svavel, metylen eller en bindning; där n betecknar 0, 1, 2 eller 3, och m betecknar ett hel- tal från 2 till 5, varvid följande begränsningar gäller: (a) det totala antalet atomer i kedjan X(CH2)nY(CH2)m är ett heltal från 3 till 8; (b) när X och Y betecknar syre eller svavel, så betecknar n 2 eller 3; (c) när X betecknar -NH-, så betecknar Q en bensenring ochh Y betecknar metylen eller en bindning; 7 där Ra betecknar väte, Cl-Cu-alkyl eller C1-Cu-alkyl sub- stituerad med hydroxi; _ där Ru betecknar gruppen CH=CHRs ellcr (CH2)qRv, där q be- tecknar 0, 1, 2 eller 3 och alkylenkedjan (CH2)q kan vara rak eller förgrenad; där Rs betecknar hydroximetyl eller gruppen COR19, där R19 betecknar hydroxyl eller C1-Ch-alkoxi; och där R; betecknar nitro, cyano, halometyl, heteroaryl, C1-Cl-alkyltio-Cl-Cr-alkyl eller CH2NHC(=B)NHR1;, där B be- tecknar NCN eller CHNO2 och R17 betecknar C1-C»-alkyl, och där "heteroaryl“ är en 5- eller 6-ledad monocyklisk ring innehållande en heteroatom vald bland syre, kväve och sva- vel; eller R, betecknar gruppen S0¿R@, där Rs betecknar hydroxi, C,-Cu-alkyl eller aryl; eller R; betecknar gruppen i COR11, där R11 betecknar väte, hydroxi, alkoxi, alkyl el- ler gruppen NRIZRI3, där Rlg och/eller R13 betecknar väte eller alkyl, eller där NR1zR13 bildar en mättad, 5- eller 6-ledad ring; eller R; betecknar gruppen CRa11=NR20, där Rall betecknar väte och R20 betecknar hydroxi eller C1-CQ- alkoxi; eller R; betecknar gruppen CH2NR18SO2R1r, där Rlr betecknar C1-Cu-alkyl och R18 betecknar väte; eller R; be- tecknar gruppen CH2NR15COR15, där R15 betecknar C1-C4-al- kyl, aryl, halometyl eller gruppen NHR16, där R15 beteck- nar aryl; varvid “aryl" är fenyl eller fenyl substituerad med en eller flera C1-C3-alkyl- eller C1-C3-alkoxigrupper eller halogenatomer; 10 15 20 25 30 35 448 253 56 samt fysiologiskt godtagbara salter, hydrat och bioprekur- sorer därav.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att R1 betecknar Cl-CB-alkyl, eller en hetero- aryl-Cl-C3-alkylgrupp; att R2 betecknar väte, metyl eller etyl; eller att R1R2N betecknar en 5-8-ledad ring, vilken eventuellt innehåller en dubbelbindning och/eller eventuellt är substituerad med en eller tvâ Cl-C3-alkylgrupper.

3. Föreningarenligtkrav1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d e av att RQ betecknar nitro, C1-Cq-alkyl- tiometyl, heteroarylmetyl, CH=NR¿0, där R20 betecknar hyd- roxi, eller gruppen (CH2)qR7, där q betecknar 0, 1 eller 2, och där R, betecknar gruppen CH2NHC(=B)NHR17, där B beteck- nar NCN eller CHNO2 och R11 betecknar Cl-C;-alkyl; eller R7 betecknar gruppen COR11, där R11 betecknar väte, hyd- roxi eller NR12R13, där R12 och/eller R13 betecknar väte eller alkyl, eller där NR12R13 bildar en 5- eller 6-ledad ring; eller Ry betecknar gruppen SO2Rg, där Ra betecknar alkyl eller fenyl; eller R7 betecknar gruppen CH2NHSO2R14 eller CH2NHCOR15, där Rlq betecknar alkyl och R15 beteck- nar alkyl, fenyl eller NHR15, där R15 betecknar fenyl.

4. Föreningar enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a d e Cl-C3-alkyl.

5. Föreningar enligt något av kraven 1-3, av att Ra betecknar väte eller k ä n n e t e c k n a d e qrllpp . av att Alk betecknar en metylen-

6. Föreningar enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n a d e av att Q betecknar en bensen- ring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bind- ningar i 1- och 3-ställningarna, och att gruppen X(CH2)nY(CH2)m är -O(CH2)3_5- eller -O(CH2)2O(CH2)2-.

7. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att de har formeln '10 15 20 30 35 448 233 57 k (IA) R1R¿NCH2 O(CH2)mNH N Ra där RIRZN betecknar pyrrolidino, piperidino eller hexamety- lenimino; där m betecknar 3 eller 4; där R3 betecknar väte eller metyl; och där Ru betecknar gruppen (CH2)qR7, där q betecknar 0, 1 eller 2, och Ry betecknar metyltiometyl, CH2NHC(=B)NHCH3 (där B betecknar NCN eller CHNO2), S0¿Me, CH=NOH, gruppen COR11 (där R11 betecknar hydroxi, amino, dimetylamino eller pyrrolidino), gruppen CH2NHSO2Me eller gruppen CHZNHCORI5 (där R15 betecknar metyl eller fenyl).

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den är N-EE1-metyl-5-EE3-C3-(1-piperidinyl- metyl)fenoxi]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-ylJmetyl]- metansulfonamid eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.

9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den är 1-metyl-3-metylsulfonylmetyl-N-[3-E3- (1-piperidinylmetyl)fenoxilpropyll-1H-1,2,4-triazol-5-amin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.

10. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den är N-EE1-metyl-5-[E3-E3-(1-piperidinyl- metyl)fenoxi]propyl]amino]~1H-1,2,4-triazol-3-yl]metyl]- acetamid eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.

11. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den är 1-metyl-5-EE3-E3-(1-piperidinylmetyl)- fenoxilpropyllaminol-1H-1,2,4-triazol-3-karboxamid eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.

12. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att R1 betecknar C1-CH-alkyl; att R2 betecknar väte eller C1~Cu-alkyl; eller att R1 och R; tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en 5-8-le- dad ring, vilken kan vara mättad eller kan innehålla en dub- 10 15 20 N» Um 30 35 448 253 58 belbindning, vilken kan vara osubstituerad eller kan varasub- stituerad med en eller två Cl-C3-alkylgrupper eller med en hydroxigrupp; att Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylenkedja in- nehållande 1-4 kolatomer; att Q betecknar en furan- eller tiofenring, vilken är bun- den till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 5- ställningarna, varvid furanringen eventuellt uppbär en yt- terligare substituent R5 gränsande till gruppen R1R2N-Alk-, eller Q betecknar en bensenring, vilken är bunden till res- ten av molekylen genom bindningar i 1- och 3-ställningarna eller i 1- och 4-ställningarna; att R5 betecknar Cl-Cr-alkyl; att X betecknar en bindning; att Y betecknar syre, svavel eller metylen; att n betecknar 0, 1 eller 2; att m betecknar 2, 3 eller 4; att R3 betecknar väte eller alkyl; och att RQ betecknar gruppen (CH2)qRy, där q betecknar 0, 1, 2 eller 3 och alkylenkedjan (CH2)q kan vara rak eller förgre- nad, och där Ry betecknar nitro, cyano, halometyl eller he- teroaryl; eller Ry betecknar gruppen SOZRE, där Ra beteck- nar alkyl eller aryl; eller Rv betecknar gruppen CORI1, där Ry, betecknar väte, hydroxi, alkoxi, alkyl eller gruppen NRIZRI3, där R12 och/eller R13 betecknar väte eller alkyl, eller där NR1yR13 bildar en mättad 5- eller 6-ledad ring; eller Ry betecknar gruppen CRay1=NR20, där Rall betecknar väte och R20 betecknar hydroxi eller C1-Cr-alkoxi; eller Ry betecknar gruppen CH2NR18SO2R1q, där Rlq betecknar al- kyl och Rya betecknar väte; eller Ry betecknar gruppen CHZNRIBCORIS, där R15 betecknar alkyl, aryl eller gruppen NHRIS, där R1¿ betecknar aryl.

13. Förfarande för framställning av föreningar med formel I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att (a) föreningar med formel I, där Ry betecknar gruppen nfe 10 é 'J1 20 \\J U1 30 35 448 253 59 CH2NR15COR15| CH2NR13S02R11; ellGr fram" ställes genom att en aminoalkyltriazol med formeln Rs \ (II) \ R1R¿NAlk-Q-X(CH2)nY(CH2)mNH N Ru där R|, R, eller betecknar grupper som lätt kan omvandlas därtill, och och R3 betecknar de i krav 1 angivna grupperna Ryl betecknar gruppen (CH2) NHR1a, behandlas med en för- q+1 ening som kan ersätta väteatomen i gruppen NHR18 med grup- pen CORJB, SO Rlq eller C(=B)NHR17; eller att (b) förvningnr med formel I, där R, betecknar gruppen CH,NUC(fB)NUR,,, framställes genom att en diamin med for- q+1NHp, behandlas med en förening med formeln LC(=B)L, där L betecknar en mcln II, där R,1 betecknar gruppen (CH2) avspjälkbar grupp, varefter den resulterande föreningen om- sättes med en lämplig amin R17NH2; eller att (c) föreningar med formel I, där Ru har en annan betydelse än nitro, cyano, mono- eller dihaloalkyl, gruppen SOQRQ eller gruppen CRa11=NR2o, framställes genom ringslutning av en förening med formeln Ra R1RfN'Alk'Q“X(CHg)nY(CH2)mNH*C“NNHY' (IV) V| där V' betecknar NfiRq' och Y' betecknar väte, där V be- V tecknar syre eller svavel och RQ' är samma grupp som Ru eller betecknar en grupp som kan omvandlas därtill under ringslutningsbetingelserna, eller V' betecknar NH och Y' betecknar %R", där Y" betecknar svavel, syre eller NH, Y" V1 20 4-48 253 60 eller V' betecknar svavel eller syre och Y' betecknar fiR~; eller att NH (d) föreningar med formel I framställes genom reduktion av en förening med formeln (VIII) oa-o-x(cx~ig)ny(cflz)m_ln N n där minst en av symbolerna Da, Db och DC betecknar en re- duccrbar grupp och den eller de övriga av dessa symboler buLvcknar qruppur i överensstämmelse med formel I, varvid Da betecknar R1R2N-Alk eller en grupp som kan omvandlas därtill under reducerande betingelser, Db betecknar -CHZNH-, -CONH- eller -CH=N-, och DC betecknar gruppen Ru eller en grupp som kan omvandlas därtill under reducerande betingel- ser; eller att (e) föreningar med formel I, där q'betecknar 0 och R7 be- tecknar en aktiverande grupp, framställes genom att en di- amin med formeln RlR¿NAlk-Q-X(CHq)nY(CH2)mNH2 (III) upphettas med en triazol med formeln Ra \ \\ /§&\\ (X) P N R7 där P betecknar en avspjälkbar grupp och R7 betecknar en aktiverande grupp; eller att LW 10 25 35 448 233 61 (f) föreningar med formel I framställes genom att gruppen RIRZNCHQ- införes i gruppen Q närvarande i en lämplig mel- lanprodukt; eller att (g) föreningar med formel I, där R, betecknar gruppen (CH¿)qR1, där R, betecknar COR11 (där R11 betecknar väte, hydroxi eller alkyl) eller SOZRS, framställes genom oxida- tion av motsvarande förening, där Ru betecknar gruppen (CH2)qCHR11OH, (CH2) CHO, (CH2) SR3 (där RQ har en annan betydelse än hydroxi) eller (CH¿)qSH; eller att (h) föreningar med formel I, där R, betecknar CRa11=NR20, framställes genom att motsvarande karbonylförening omsät- tes med ett lämpligt reagens H;NR2g; eller att (i) föreningar med formel I, där Ru betecknar gruppen CH=CHCOR,q, där R19 betecknar alkoxi, framställes genom att motsvarande aldehyd, där R" betecknar CHO, behandlas med en lämplig förening innehållande en aktiverad metylen- grupp, vareftsr hydrolys och dekarboxylering genomföres, eller föreningar med formel I, där R» betecknar gruppen CH=CHCOR19, där R19 betecknar hydroxi, framställes genom att en förening med formel I, där Ru betecknar CHO, upphet- tas tillsammans med malonsyra; eller att (j) föreningar med formel I, där RQ betecknar gruppen (CH2)qR1, där R7 betecknar SO2NRgR10 eller CONR12R13, fram- ställes genom att ett aktiverat derivat av motsvarande kar- boxylsyra eller sulfonsyra omsättes med ammoniak eller med en lämplig amin HNR9R10 eller HNRIZRIQ; eller att (k) föreningar med formel I, där R7 betecknar -CO2H eller -CONHQ, framställes genonlhydrolysav'motsvarande ester res- pektivc nitril; eller att (1) föreningar med formel I, där R7 betecknar cyano och q har en annan betydelse än 0, framställes genom att en mot- svarande förening, där R7 betecknar en avspjälkbar grupp, behandlas med en alkalimetallcyanid; eller att (m) föreningar med formel I, där Ry betecknar cyano, fram- ställes genom att en oxim med formel I, där R7 betecknar gruppen -CH=NOH, upphettas tillsammans med ett dehydrati- seringsmedel; eller att UI 10 15 448 233 62 (n) föreningar med formel I, där Ry betecknar en monohalo- metylgrupp, framställes genom att motsvarande hydroxial- kylförening behandlas med en lämplig syrahalid; varefter en förening med formel I framställd i form av fri bas eventuellt omvandlas till ett salt.

14. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k - n a d av att den innefattar en förening med formeln Ra N___N AX R1R2N-Alk-Q-X(CH2)nY(CH2)mNH N Ru där R1 betecknar Cl-Ca-alkyl eller heteroaryl-C1-C;-alkyl, där “heteroaryl" är en 5- eller 6-ledad monocyklisk ring innehållande en heteroatom vald bland syre, kväve och sva- vel; och R; betecknar väte eller C1-Cu-alkyl; eller där R1 och R; tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en 5-8-ledad ring, vilken kan vara mättad eller kan innehålla en dubbelbindning, vilken kan vara osubstituerad eller vara substituerad med en eller två Cl-Cs-alkylgrupper eller med en hydroxigrupp; där Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylenkedje in- nehållande 1-4 kolatomer; där Q betecknar en furan- eller tiofenring, vilken är bun- den till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 5- stüllningurna, varvid furan- eller tiofenringen eventuellt uppbär en ytterligare substituent R5 gränsande till gruppen R,R,N-Aik-, eller där Q betecknar en tiofenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 2- och 4-ställningarna, varvid tiofenringen eventuellt uppbär en ytterligare substituent R5 gränsande till gruppen R1R;NAlk, med den begränsningen att gruppen Rs är belägen i 5-stäl1- ningen när gruppen R1RyNAlk är belägen i 4-ställningen, IA 'SU 1 gå 10 20 30 35 448 233 63 eller där Q betecknar en bensenring, vilken är bunden till resten av molekylen genom bindningar i 1- och 3-ställning- arna eller i 1- och 4-ställningarna; där R5 betecknar halogen eller Cl-Ch-alkyl, som kan vara substituerad med hydroxi eller Cl-Cr-alkoxi; där X betecknar syre, svavel, -NH-, metylen eller en bind- ning;' där Y betecknar syre, svavel, metylen eller en bindning; där n betecknar 0, 1, 2 eller 3, och m betecknar ett heltal från 2 till 5, varvid följande begränsningar gäller: (a) det totala antalet atomer i kedjan X(CH¿)nY(CH2)m är ett heltal från 3 till 8; (b) när X och Y betecknar syre eller svavel, så betecknar n 2 eller 3; (c) när X betecknar -NH-, så betecknar Q en bensenring och Y betecknar metylen eller en bindning; där R3 betecknar väte, Cl-Cr-alkyl eller C2-Cr-alkyl substi- tuerad med hydroxi; där Ru betecknar gruppen CH=CHR5 eller (CH2)qR7, där q be- tecknar 0, 1, 2 eller 3 och alkylenkedjan (CH2)q kan vara rak eller förgrenad; där R6 betecknar hydroximetyl, eller gruppen COR19, där R19 betecknar hydroxyl eller Cl-Cr-alkoxi; och där Ry betecknar nitro, cyano, halometyl, heteroaryl, C1-Cu- alkyltio-C1-Cr-alkyl eller CH2NHC(=B)NHR17, där B betecknar NCN eller CHNO2 och R17 betecknar Cl-Cu-alkyl, och där “he- teroaryl" är en 5- eller 6-ledad monocyklisk ring innehål- lande en heteroatom vald bland syre, kväve och svavel; eller R; betecknar gruppen SOZRB, där Re betecknar hydroxi, C1-Cu- alkyl eller aryl; eller R7 betecknar gruppen COR11, där R11 betecknar väte, hydroxi, alkoxi, alkyl eller gruppen NRIZR13, där R12 och/eller R13 betecknar väte eller alkyl, eller där NRIQR13 bildar en mättad 5- eller 6-ledad ring; eller R1 be- tecknar gruppen CRa11=NR¿0, där Rall betecknar väte och R20 betecknar hydroxi eller Cl-Cu-alkoxi; eller R7 betecknar gruppen CHZNRIÜSOZRIQ, där Rlq betecknar Cl-Cr-alkyl och R,5 betecknar väte; 10 20 25 30 35 448 233 64 eller R; betecknar gruppen CHZNRIBCOR15, där R15 beteck- nar Cl-Cu-alkyl, aryl, halometyl eller gruppen NHR1G, där Rls betecknar aryl; varvid “aryl" är fenyl eller fenyl substituerad med en eller flera C1-C3-alkyl- eller C1-Ca- alkoxjgrupper eller halogenatomer, eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller hydrat därav eller en fysiologiskt godtagbar bioprekursor därtill, och minst en inert, farma- ceutiskt godtagbar bärare eller minst tiskt godtagbart utspädningsmedel.

15. Komposition enligt krav t e c k n a d av att den föreligger oral administrering.

16. Komposition enligt krav t e c k n a d av att den innehåller från 5 mg till 1 g av en förening med administreras i 1-4 doser.

17. Komposition enligt krav t e c k n a d av att den innehåller 5 - 250 mg av en förening med formeln nistreras i 1-4 doser. ett inert, farmaceu- 14, k ä n n e - i en form lämpad för 15, k ä n n e - en total dygnsdos av formeln I avsedd att 16, k ä n n e - en total dygnsdos om I avsedd att admi- lll'