KR840001773B1 - 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

헤테로사이클릭 유도체의 제조방법

본 발명은 히스타민 수용체에 작용하는 신규의 하기 일반식(I)의 헤테로 사이클릭 유도체, 생리적으로 허용되는 이들의 염, 수화물 및 생체전구물질의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서, R₁및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수도 있으며 각각 수소, C_1-10알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 또는 치환된 알킬(치환체는 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬 또는 트리플루오로알킬이다)이거나, R₁및 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 10원형의 지환족 헤테로사이클릭환[이것은 포화될 수 있거나 적어도 한개의 이중결합을 함유할 수 있으며, 비치환되거나 한개 이상의 C_1-3알킬그룹(예, 메틸)이나 하이드록시그룹에 의하여 치환될 수도 있고 있거나 다른 헤테르원자(예, 산소 또는 황)을 함유할 수도 있다]을 형성할 수도 있으며, Alk는 탄소수 1-6, 바람직하게는 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌사슬이며 ; Q는 2-위치와 5-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하는 푸란환(이것은 임의로 그룹

에 인접한 또다른 치환체 R₇을 함유할 수도 있다) 또는 티오펜환이거나 1-과 3- 또는 1-과 4-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하는 벤젠환이며 ; R₇은 할로겐, 또는 하이드록시나 C_1-4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고 ; X는 -CH₂-,

(R₆는 수소 또는 메틸이다), -O- 또는 -S-이며 ; n은 0,1 또는 2이고 ; m은 2, 3 또는 4 이며 ; R₃는 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 적어도 두개의 탄소원자를 갖고 있는 하이드록시 알킬, 알콕시 알킬 또는 아릴이며 ; R₄및 R₅는 서로 동일하거나 다를 수도 있으며, 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬(치환체는 하이드록시, C_1-3알콕시, 알케닐, 아르알킬 또는 헤테로아로알킬이다)이거나, R₄및 R₅가 함께 이들이 결합되어 있는 질소원자와 5 내지 7원형의 포화된 헤테로사이클릭환(이것은 산소와 같은 또다른 헤테로원자 또는 그룹

를 함유할 수 있다)을 형성할 수 있거나, R₄, 및 R₅가 함께 그룹=CR₈R₉(여기서 R₈은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R₉은 수소 또는 알킬이다)를 나타낼 수 있다.

H-길항체로서 강력한 활성을 나타내는 신규의 헤테로사이클릭 유도체가 최근에 발견되어 왔는데, 이러한 화합물(하기에서보다 상세히 설명함)들은, 예를 들어, 히스타민 수용체를 통하여 자극을 받았을 때 위산 분비를 억제한다[참조 : Ash and Schild, Brit, J Pharmacol. Chemother, 1966,27,427]. 이러한 작용을 하는 이들의 활성은 독일특허공보 제2,734,070호에 기술되어 있는 방법을 사용하되, 마취제로써 우레탄 대신에 펜토바비톤나트륨(50mg/kg)을 사용하여 관류한 쥐의 위에서 또는 Black씨 등에 의한 문헌에 기술된 방법을 사용하여 하이덴하인 소위(Heindenhain pouches)가 장치된 의식있는 개[참조 : Black 씨등의 Nature1972,236,835]에서 관찰할 수 있다. 또한 이러한 화합물들은 분리된 기니아피그 우심방의 수축빈도수에 영향을 미치는 히스타민의 작용에 길항하지만, H₁-수용체와 관계하는 분리된 위장평활근을 수축시키는 히스-타민의 작용을 변화시키지는 않는다. 본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물들은 장기간 작용하는 장점이 있다. 히스타민 H₂-차단 활성을 갖고 있는 화합물들은 위산과다, 특히 위궤양 및 소화성궤양의 치료와 수술 중에 예방조치제(prophylactic measure)로써 사용할 수 있으며, 히스타민이 매개자로 알려져 있는 알레르기와 염증상태의 치료에 사용할 수 있다. 그러므로 이러한 화합물들은 화합물 자체만으로, 또는 다른 활성성분들과 혼합하여 피부알레르기 및 염증상태의 치료에 사용할 수도 있다.

본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물에서, X가 산소원자나

이고, n이 0일때, Q는 오직 벤젠환만을 나타내는 것이 바람직하다. 그룹이나 그룹의 일부로 사용한 "알킬"이라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 바람직하게, 탄소수 1 내지 6 특히 탄소수 1 내지 4(예, 메틸 또는 에틸)의 직쇄 또는 측쇄그룹을 의미하며, "알케닐"과 "알키닐"이라는 용어는 바람직하게는 탄소수 3 내지 6을 함유하는 그룹들을 의미하며, "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 8을 함유하는 그룹들을 의미한다. 그룹이나 그룹의 일부로 사용한 "아릴"이라는 용어는 페닐이나 치환된 페닐(예, 1개 이상의 C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시그룹으로 치환된 페닐) 또는 할로겐 원자들을 의미하며, 그룹이나 그룹의 일부로 사용한 헤테로아릴이라는 용어는 피리딜이나 치환된 피리딜(예, 1개 이상의 C_1-3알킬그룹으로 치환된 피리딜)을 의미한다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이들의 염, 수화물 및 생체전구물질을 제공하며, 이러한 일반식(I)의 화합물에서, R₁, R₂, Aik, Q, R₇, X, n, m, R₃, R₄및 R₅는 하기와 같다 : R₁및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수도 있으며 각각 수소, C_1-6알킬, 사이클로알킬, C_3-6알케닐, 아르알킬 또는 치환된 C_1-3알킬(치환체는 알콕시 알킬아미노기 또는 디알킬아미노이다)이거나, R₁및 R₂는 함께 이들이 결합되어 있는 질소원자와 5 내지 10원형의 치환식 헤테로사이클릭환(이것은 산소를 함유할 수도 있다)을 형성할 수도 있고 ; Aik는 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌사슬이고 ; Q는 2-와 5-위치에서 분자의 나머지 부위가 결합되는 푸란환(이것은 임의로 R₁R₂N-Alk-에 인접한 또다른 치환체 R₇을 함유할 수도 있다) 또는 티오펜환이거나 1-과 3-위치에서 분자의 나머지 부위가 결합하는 벤젠환이며 ; R₇은 하이드록시 또는 C_1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 C_1-4알킬이며 ; X는 -CH₂-, -O- 또는 -S- 이고 ; n은 0, 1 또는 2이며 ; m은 2, 3 또는 4이고 ; R₃는 수소, C_1-6알킬, C_3-6알케닐, 탄소수 2 이상의 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 : R₄및 R₅는 서로 동일하거나 다를 수도 있으며, 각각 수소 또는 C_1-3알킬이며 ; 단, Q가 푸란, 치환된 푸란 또는 티오펜환이고, X가 산소일 때, n은 0이 될 수 없다.7

본 발명에는, 또한 무기산과 유기산을 이용한 생리학적으로 허용되는 염 형태로 된 일반식(I)의 화합물도 포함된다. 특히 유용한 염으로는, 염산염, 브롬산염, 황산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 시트로산염 및 푸마로산염 등이 있다. 또한 일반식(I)의 화합물과 이들의 염은 수화물 형태로 형성될 수 있는데 이 수화물 또한 본 발명의 방법에 의하여 제조된다. 일반식(I)의 화합물에는 토오토머현상이 존재할 수 있으므로 이 일반식에는 모든 토오토머들이 포함된다. 광학 이성질체가 존재할 수 있으므로 이 일반식에는 모든 디아스테레오머와 광학 대장체가 포함된다.

바람직하게 염의 형태로 형성된 본 발명에 의한 화합물들을 통상의 방법으로 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 인간이나 가축 의약품으로 사용하기에 적합한 본 방법에 의한 화합물을 한종류 이상 함유하고 있는 약제 조성물 또한 본 방법의 범위에 포함된다. 이러한 조성물은 한종류 이상의 약리학적으로 허용되는 담체나 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제형화할 수 있다. 이러한 조성물에는 또한 필요에 따라, 다른 활성성분(에, H₁-길항물질)들을 함유시킬 수도 있다. 그러므로 본 방법에 의한 화합물들은 경구투여, 구강투여, 국소투여, 비경구투여 또는 직장투여용으로 제형화할 수 있으며, 경구투여가 바람직하다.

경구투여용 약제조성물은 예를 들어, 생리적으로 허용되는 부형제들과 함께 통상적인 방법으로 제형화된 정제, 캅셀, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 제형화된다. 구강투여용 조성물은 통상적인 방법으로 정제 또는 함당정제의 형태로 제형화된다.

본 방법에 의한 화합물들은 볼러스주입법(bolus injection)이나 연속주입법에 의한 비경구투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가되어 있는 1회용 앰푸울(ampoule)이나 여러 회 사용할 수 있는 용량의 응기내에 첨가하여 만들어진다. 또한 조성물들은 오일상이나 수성부형제내의 현탁액, 용액 또는 유화액 등의 형태로 이루어질 수 있으며 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등과 같은 배합제(formulatory agent)를 함유시킬 수도 있다. 또한 활성성분은 사용하기 전에 적절한 부형제, 즉 멸균 주사용 증류수와 재제형시키기 위한 분말형태로 만들 수도 있다. 또한 본 방법에 의한 화합물들은 코코아 버터나 그 외의 글리세리드와 같은 통상의 좌제기제(suppository base)들을 함유하고 있는 보존관장약 또는 좌제 등과 같이 직장 투여용조성물 형태로 제형화할 수 있다.

국소 투여하기 위하여, 본 방법에 의한 화합물들을 연고, 크릴, 겔상, 로우션, 분말 또는 분무제 등과 같은 형태로 제형화할 수 있다. 예를들어, 연고 및 크림형태는 적절한 제약학적 부형제가 첨가되어 있는 수성기제나 유성기제를 이용하여 형성할 수 있다. 로우션류도 수성기제나 유성기제를 이용하여 제형화할 수 있으며 제약학상 허용되는 생성물로 만들기 위하여 필수 조절제(necessary adjustment)를 함유시킬 수 있다. 분무 조성물들은 예를 들어, 디클로로플루오로메탄이나 트리클로로플루오로메탄 등과 같은 적절한 약제에 의하여 가압될 수 있거나 또는 수동 분무기에 의하여 방출될 수도 있는 에어로졸과 같은 형태로 제형화될 수 있다. 내복투여시, 본 발명에 의한 화합물의 통상적인 1일 투여량은 5mg-2g, 바람직하게는 5-500mg정도인데, 이것을 1-6회 정도 나누어 투여한다.

본 방법에 의한 화합물에서, m과 n의 총합(m+n)이 3 또는 4, 특히 3인 것이 바람직하다. X가 황일 때 n은 1이고 m은 2인 것이 바람직하며, X가 산소나

일때 n은 0이고 m은 3 또는 4, 특히 3인 것이 바람직하다.

Q는 그룹R₇(R₇은 알콕시에 의해 임의로 치환된 C_1-3알킬이다)에 의해 임의로 치환된 푸란환 또는 1-과 3- 또는 1-과 4- 위치에서 분자의 나머지 부분이 결합되는 벤젠환인 것이 바람직하다. Alk는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌그룹인 것이 바람직하다.

R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이고, R₂는 C_3-5알케닐이나 알키닐, C_5-7시클로알킬, 벤질 C_1-8알킬 또는 치환된 C_1-4알킬(치환체는 C_1-3알콕시, 하이드록시, 디 C_1-3알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이다)이거나 R₁및 R₂가 함께 이들이 결합되어 있는 질소원자와 5 내지 8원형을 이루고 있으며, 한개의 이중결합을 함유하며/하거나 하이드록시 또는 한개나 두개의 C_1-3알킬그룹에 의하여 치환된 치환식 헤테로사이클릭환을 형성하는 것이 바람직하다.

R₃는 수소, C_1-4알킬 또는 하이드록시 알킬인 것이 바람직하다.

R₄는 수소, 임의로 치환된 C_1-5알킬(치환체는 페닐, 피리딜, 하이드록시 또는 C_1-3알콕시그룹이다)이고, R₅는 수소 C_1-3알킬이거나, R₄및 R₅가 함께 이들이 결합되어 있는 질소원자와 C_5-7포화된 헤테로사이클릭환을 형성하거나, R₄및 R₅함께 그룹=CHR₈(R₈은 페닐기나 피리딜기이다)인 것이 바람직하다. R₁및 R₂가 함께 이들이 결합되어 있는 질소원자와 헤테로 사이클릭환을 형성한다면, 이환은 피롤리딘, C_1-3알킬이나 하이드록시에 의하여 4- 위치가 임의로 치환된 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 모플린, 2, 6-디알킬모플린, 헥사메틸렌이민 또는 헵타메틸렌이민 등이 될 수 있다.

Q가 푸란환이거나 치환된 푸란환일 경우, Alk는 메틸렌그룹이고, R₁및 R₂는 둘다 C_1-3알킬그룹인 것이 바람직하며, R₇이 C_1-3알콕시그룹으로 임의로 치환된 C_1-3알킬그룹일 경우 n이 1이고 x가 황이며 m이 2인 것이 바람직하다. 특히, Q는, R₇이 C_1-3알킬그룹 특히 메틸(이것은 C_1-3알콕시그룹, 특히 메톡시그룹에 의해 임의로 치환될 수도 있다)인, 치환된 푸란그룹인 것이 바람직하다.

Q가 벤젠환일 경우, 바람직하게, Alk는 메틸렌 에틸렌 또는 프로필렌이고 ; n은 0이고 ; x는 산소 또는 NH이고 ; m은 3 또는 4이며 ; R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이고 ; R₂은 메틸그룹이 측쇄로 결합될 수도 있는 직쇄 C_1-7알킬그룹, 치환된 C_1-4알킬그룹[치환체는 디(C_1-3)알킬아미노, (C_1-3)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 페닐그룹이다], C_5-7사이클로알킬그룹 또는 C_3-5알케닐그룹이거나 R₁및 R₂가 함께 이들이 부착되어 있는 질소원자와 5 내지 8원형의 치환족 헤테로사이클릭환[이것은 포화될 수도 있거나 한개이상의 이중결합을 함유할 수도 있고, 비치환되거나 한개 이상의 C_1-3알킬, (예, 메틸그룹)에 의하여 치환될 수도 있고 부가헤테로원자(예, 산소)를 함유할 수도 있다]을 형성하며 ; R₃는 H, C_1-2알킬 또는 하이드록시에틸 그룹이고 ; R₄는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-3알킬(치환체는 페닐 또는 피리딜그룹이다)이고 ; R₅는 수소 또는 C_1-3알킬이다.

더 바람직하게는, Q가 벤젠일 경우, R₁및 R₂가 C_1-3알킬(예, 메틸)이거나 R₁이 수소이고 R₂가 C_1-7알킬(예, 메틸, 프로필, 부틸, 2급부틸 및 n-헵틸), C_3-5알케닐(예, 알릴) 또는 C_5-7사이클로알킬(예, 시이클로헥실)이거나 R₁및 R₂가 함께 이들이 결합되어 있는 질소원자와 5 내지 7원형의 치환족 헤테로사이클릭환 [이 환은 포화되거나 한개의 이중결합을 함유할 수도 있거나 비치환되거나, 한개의 C_1-3알킬그룹(예, 메틸)에 의해 치환될 수도 있다], 특히 메틸그룹이 4-위치에 임의로 치환된 피페리딘이나, 피롤리딘 테트라 하이드로피리딘 또는 헥사메틸렌이민 이고 ; R₃는 수소, 메틸, 에틸 또는 하이드록시에틸이고 ; R₄및 R₅둘다가 수소 또는 에틸이거나 이들이 함께 R₈이 페닐기나 4-피리딜기인 그룹=CHR₈를 나타내는 화합물이다. 특히, Q가 벤젠인 바람직한 화합물은 벤젠의 1-과 3-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하고 Alk가 메틸렌이고 n이 0이며 x는 황이고 m이 3인 화합물이다.

본 발명에 의한 특히 바람직한 화합물은 R₃가 메틸이고 R₄및 R₅가 수소인 화합물이다.

본 발명에 의한 특히 바람직한 화합물들의 예를 들면 하기와 같다 :

1) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피레리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

2) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피롤리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

3) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-헥사메틸렌이미닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

4) N³-[3-[3-[1-피페리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

5) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

6) 1-메틸-N³-페닐메틸렌-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

7) 1-메틸-N³-(4-피리디닐메틸렌)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

8) 1-메틸-N⁵-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-4-메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

9) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

10) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(1-프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

11) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리디닐)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

12) 1-메틸-N⁵-[2-[[4-메톡시메틸-5[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일메틸]티오]에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

13) 1-메틸-N⁵-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

14) 1-에틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

15)1-메틸-N³-디에틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

16) 1-메틸-N⁵-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

17) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-(4-메틸피페리디닐)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

18) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(사이클로헥실아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

19) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2-프로펜-1-아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

20) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(헵틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

21) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2-메틸프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

22) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2, 2, 2-트리플루오로메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

23) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(부틸메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

24) 1-(2-하이드록시에틸)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민

25) 1-(2-하이드록시에틸)-N⁵-[3-[3-[(1-피페리디닐-메틸)페녹시]프로필]-1-1, 2, 4-트리아졸-3, 5-디아민 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염.

상기에서 언급한 화합물 중에서, (1), (2), (3), 및 (4)번 화합물과 이들의 염이 특히 바람직하다.

하기에서 설명하는 일반식(I) 화합물의 제조방법에서 알 수 있는 바와 같이 개개 반응을 위한 출발물질에 있는 여러 종류의 반응성 치환체(reactive substituent)들을 보호하여 반응시킨 후 그 보호그룹(protecting group)을 제거해 줄 필요가 있을 수도 있다. 이러한 보호단계와 탈보호단계는 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간생성물에서 R₁및/또는 R₂가 수소원자이고/이거나, 중간생성물내에 있는 R₃가 하이드록시치환체를 함유하고 있는 알킬그룹이고/이거나 어떤 종류의 중간생성물에서 R₄및/ 또는 R₅가 수소인 경우에 특히 필요할 수 있다. 통상적인 보호방법과 탈보호방법을 사용할 수 있다 : 보호그룹의 예를 들면, 프탈리미드(1급 아민의 경우), 벤질, 벤질옥시카보닐 또는 트리클로로 에톡시카보닐 유도체 등이 있다. 이러한 보호그룹의 제거는 통상의 방법에 의해 수행된다. 그러므로 프탈리미드 그룹은 히드라진(예, 히드라진 수화물)이나 일급아민(예, 메틸아민)으로 처리함으로써 제거될 수 있으며 ; 벤질이나 벤질옥시카보닐 유도체는 촉매(예, 팔라듐)의 존재하에 가수소분해시키므로써 제거될 수 있으며 트리클로로에톡시카보닐 유도체는 아연분진으로 처리함으로써 제거될 수 있다.

R₄및 R₅가 수소인 본 방법에 의한 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물들을 환화시켜서 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, x, m 및 R₃는 일반식(I)에서 정의한 바와 같거나 이것으로 전화될 수 있는 그룹이고, Z는 2개의 수소원자를 나타낸다.

상기 반응에서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 하기 일반식(IV)의 히드라진을 반응시켜서 R₄및 R₅가 둘다 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것이 편리하다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, R₃, Alk, Q, n, x, 및 m 은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, L은 이탈그룹(예, 저급알콕시 또는 저급알킬티오그룹)이고, Z은 2개의 수소원자를 나타낸다.

이 반응은 적절한 용매(예, 틀루엔과 같은 방향족 탄화수소, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 알칸을, 물 또는 디메틸포름아미드 등) 존재하 실온내지 환류온도 사이의 온도에서 실시할 수 있다. 이렇게하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성한 다음, 그대로 환화시켜 본 발명에 의한 화합물을 수득한다.

또 다른 방법으로서 R₄및 R₅가 둘다 수소인 일반식(I)의 화합물은 또한 하기 일반식(V)의 디아민을 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 중간생성물(Ⅱ)를 경유해서 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, R₃, Alk, Q, n, x, 및 m 은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, L은 일반식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같고, Z은 두개의 수소원자 또는 쉽게 제거되어 2개의 수소원자를 수득할 수 있는 보호그룹(예, 벤질리덴그룹)이다.

이 반응은 적절한 용매(예, 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 물)의 존재 또는 부재하의 실온 내지 환류온도 사이의 온도에서 수행할 수 있다. Z가 보호그룹인 일반식(VI)의 화합물을 이용하여 반응을 실시할 경우, 환화시키기 전에 보호그룹을 제거할 필요가 있다. Z가 벤질리덴그룹일 경우에는, 수성산(예, 염산)을 이용하여 보호그룹을 제거한 다음, 이 결과얻은 Z가 2개의 수소원자인 중간생성물(II)를 환화시켜 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. Z가 벤질리덴그룹일 경우에는, 또한 아민(예, 피페리딘)과 함께 가열시켜 보호그룹을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

일반식(VI)의 화합물은 하기 일반식(VⅡ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, L은 일반식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같고, L'은 L과 같은 의미를 갖거나 저급알킬술폭사이드 그룹일 수 있다.

이 일반식(VⅡ)의 화합물을 일반식(IV)의 히드라진과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하는데, 이 반응은 용매(예, 톨루엔, 알칸올 또는 아세토니트릴)내에서, 바람직하게 수행되며 가열하는 것이 바람직하다.

R₄및 R₅가 그룹=CR₈R₉이외의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VⅢ)의 화합물을 환화시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, V가 NH이면, Y는 황, 산소 또는 NH이고, V가 황이나 산소이면 Y는 NH이고, R₁, R₂, Alk, Q, n, x, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나, R₄및 R₅가 함께 =CR₈R₉그룹을 나타내진 않는다.

이 반응은 적절한 용매(예, 아세토니트릴이나 디메틸포름아미드)내에서 일반식(VⅢ)의 화합물을 가열하므로써 바람직하게 수행된다.

V가 NH이고 Y가 황, 산소 또는 NH인 일반식(VⅢ)의 화합물은 적절한 용매(예, 디메틸포름아미드)내에서 하기일반식(IX)의 알킬이소티오우레아와 하기 일반식(X)의 아미노구아니딘이나 세미카바지드 티오세미카바지드를 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Alk, Q, n, m 및 X는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R₁₀은 C_1-4알킬그룹이고, Y는 산소, 황 또는 NH이다.

V가 황 또는 산소이고, Y가 NH이고, R₄및 R₅둘다가 수소 또는 알킬인 일반식(VⅢ)의 화합물은 하기 일반식(XI)의 화합물을 일반식(X)의 아미노구아닌(여기서, Y는 NH이며, R₃는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R₄및 R₅둘다는 수소 또는 알킬이다)과 반응시키므로써 제조할 수 있다.

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_m-NCY (XI)

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고,

Y는 황 또는 산소이다.

이 반응은 임의로 저급알칸올과 같은 적절한 용매(예, 에탄올이나 아세토니트릴)의 존재하에 가열하면서 실시하는 것이 바람직하다. R₄및 R₅가 수소나 그룹=CR₈R₉이 아닌 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XⅡ)의 아미노구아니딘을 하기 일반식(XⅢ)의 카바모일할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m 및 R₃는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나 수소나 그룹=CR₈R₉는 아니며, Hal은 할로겐원자이다.

이 반응은 아세토니트릴이나 방향족 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔)와 같은 적절한 용매내에서 바람직하게 실시된다. 일반식(XⅡ)의 아미노구아니딘은 산 존재하에 하기 일반식(XIV)의 티오우레아를 알킬할라이드 또는 디알킬 황산염과 반응시켜 일반식(IX)의 알킬이소티오우레아를 제조한 후, 이 일반식(IX)의 알킬이소티오우레아를 적절한 용매(예, 디메틸포름아미드) 내에서 일반식(IV)의 히드라진과 반응시킨 다음, 보호 그룹 Z를 제거하여 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

R₄및 R₅가 함께 그룹=CR₈R₉이 아닌 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XV)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, Q, n, X, m 및 R₃는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, D, D' 및 D''중 한종류 이상은 환원성 그룹이고, 나머지는 일반식(I)과 일치하는 적절한 의미를 갖는데 ; D는 R₁R₂NAlk -또는 환원조건하에서 이것으로 전환될 수 있는 그룹(R₁, R₂및 Alk는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)이고 ; D'는 -CH₂NH-, -CONH- 또는 -CH=N-이며 ; D''는 NR₄R₅(여기서 R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다), 또는 -NR₄COR₁₁(여기서 R₄는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R₁₁은 수소, 또는 하이드록시그룹이나 환원조건하에서 이것으로 전환될 수 있는 그룹에 의해 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알콕시이다)이다. 그러므로 예를들면, R₄와 R₅가 그룹=CR₈R₉이 아닌 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XVI)의 화합물을 환원시키므로써 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, W는 그룹-CHO 또는 -(CH₂)_pCONR₁R₂이고, Q, n, X, m, R₃, R₄, R₅, R₁및 R₂는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

Alk가 CH₂인 일반식(I)의 화합물은 알칸올(예, 에탄올이나 메탄올) 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 W가 -CHO인 일반식(XVI)의 화합물을 암모니아나 아민 R₁R₂NH과 반응시킨 다음, 수소화물 환원제[예, 알칼리금속이나 알칼리토금속의 붕소수소화물(예, 수소화붕소나트륨), 수소화알루미늄, 수소화알루미늄 리튬] 또는 수소 및 금속촉매(예, 팔라듐이나 백금)를 이용하여 환원시켜 제조할 수 있다.

Alk가 C_1-6알킬렌그룹인 일반식(I)의 화합물은 W가 그룹 R₁R₂NCO(CH₂) p인 일반식(XVI)의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. 이 환원 반응은 적절한 용매(예, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)내에서 수소화알루미늄이나 수소화알루미늄 리튬을 이용하여 수행할 수 있다.

일반식(XVI)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해 상기에서 언급한 방법과 유사한 방법으로 하기 일반식(XVⅡ)의 아민으로부터 제조할 수 있다.

W-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_m-NH₂(XVⅡ)

상기 일반식에서, W는 그룹 R₁R₂NCO(CH₂)_p또는 보호된 알데히드그룹(예, 아세탈 또는 사이클릭케탈)이고, Q, n, X, m, R₁, R₂및 p는 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(XV)의 화합물을 환원시키는 또다른 방법으로, 적절한 환원제(예, 수소화알루미늄 리튬 또는 수소화알루미늄)를 이용하여, 하기 일반식(XVⅢ)의 아민을 용매(예, 테트라하이드로푸란이나 디옥산) 내에서 대기온도 내지 환류온도 사이의 온도에서 환원시키므로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

R₃가 수소이고 R₄및 R₅가 둘다 수소 또는 알킬이거나 R₃가 수소 이외의 그룹이고 R₄및 R₅가 둘다 알킬인 일반식(XVⅢ)의 화합물은 하기 일반식(XIX)의 카복시산 활성화 유도체 및 하기 일반식(XX)의 디아미노트리아즐로부터 제조할 수 있다.

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_m-1CO₂H (XIX)

상기 일반식에서, R₃가 수소이고 R₄및 R₅가 둘다 수소 또는 알킬기이거나, R₃가 수소 이외의 그룹이고, R₄및 R₅가 둘다 알킬이고 R₁, R₂, Alk, Q, n, X 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

적절한 활성화된 산 유도체로는 아실할라이드, 혼합된 산무수물, 에스테르(예, 알킬에스테르 또는(1-알킬-2-피리디닐에스테르) 및 카복실산과의 결합제[예, 카보닐디이미다졸이나 카보이미드(예, 디사이클로헥실카보이미드)]를 반응시켜서 형성된 생성물 등이 있다.

R₄및 R₅가 둘다 수소이외의 그룹인 중간생성물인 일반식(XX)의 디아미노트리아졸은 일반식(XⅢ)의 카바모일할라이드를 용매(예, 벤젠이나 아세토니트릴)내에서 하기 일반식(XXI)의 아미노구아니딘과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₃는 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(XV)의 화합물을 환원시키는 또 다른 방법으로, 하기 일반식(XXⅡ)의 이민을 환원시켜 R₄와 R₅가 그룹=CR₈R₉이외의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

적절한 환원제로는 알칸올(예, 메탄올이나 에탄올)과 같은 용매내에 사용하는 알칼리나 알칼리트류금속의 봉소수소화물(예, 수소화붕소나트륨) 또는 테트라하이드로푸란이나 디옥산과 같은 용매내에 사용하는 수소화 알루미늄이나 수소화알루미늄리튬 등과 같은 금속수소화물을 들 수 있다. 일반식(XXⅡ)의 이민은 또한 알칸올(예, 메탄올이나 에탄올)과 같은 용매내에서 백금과 같은 적절한 금속촉매와 수소를 이용하여 환원시킬 수 있다.

일반식(XXⅡ)의 이민은 하기 일반식(XXⅢ)의 알데히드를 적절한 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올)내에서 임의로 산촉매(예, 염산이나

-틀루엔술폰산)의 존재하에 바람직하게 가열하면서 일반식(XX)의 디아미노트리아졸과 반응시켜 제조할 수 있다.

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_m-1CHO (XXⅢ)

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응공정에서, 때때로 일반식(XXⅡ)의 이민을 분리할 필요가 없을 수도 있다. 예를 들면, 적절한 용매(예, 에탄올이나 메탄올)내에서 일반식(XXⅢ)의 알데히드와 일반식(XX)의 트리아졸 혼합물을 적절한 환원제(예, 수소화붕소나트륨)로 처리하여 직접 일반식(I)의 화합물을 제조한다.

상기에서 설명한 환원방법의 또다른 국면에서, R₄가 -CHR₈R₉이고 R₅가 수소인 일반식(I)의 화합물은 상기에서 정의한 바와 같이 D''가 -N=CR₈R₉인 일반식(XV)의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. 이 환원반응은 수소화붕소나트륨과 같은 알칼리나 알칼리토류금속의 붕소수소화물 또는 수소 및 팔라듐이나 백금과 같은 금속촉매를 이용하여 통상적으로 수행할 수 있다. R₄및 R₅가 둘다 알케닐이거나 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알킬인 일반식(I)의 화합물은 R₄및 R₅중 적어도 한종류가 수소인 일반식(I)의 화합물을 적절한 알데히드나 케톤을 이용하여 반응시킨 다음, 상기에서 설명한 방법으로 환원시켜 제조할 수 있다.

상기에서 설명한 환원방법의 또다른 국면에서, R₁및/또는 R₅가 수소이외의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 D가 그룹 R₁ ^aCONR₂Alk이고/이거나 그룹 D''가 그룹 - NR₄COR₅ ^a(여기서 R₁ ^a및 R₅ ^a는 환원조건하에서 그룹 R₁ ^aCO 및 R₅ ^aCO가 목적한 그룹 R₁및 R₅로 전환될 수 있는 그룹을 의미한다)인 일반식(XV)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 환원반응은 디옥산이나 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 수소화 알루미늄이나 수소화알루미늄리튬을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.

D 및 /또는 D''가 R₁ ^aCONR₂Alk 또는 -NR₄COR₅ ^a인 일반식(XV)의 화합물은 R₁및/또는 R₅가 수소인 일반식(I)의 화합물을 적절한 산인 R₁ ^aCO₂H 또는 R₅ ^aCO₂H의 활성화 유도체로 처리하여 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XXIV)의 화합물을 하기 일반식(XXV)의 화합물과 반응시켜 제조할수 있다.

R₁R₂NAlkQE (XXIV)

상기 일반식에서, E는 (CH₂)_nX(CH₂)_mp 또는 CH₂p'(여기서 p 및 p'는 이탈그룹이다)이고, U는 수소, HS(CH₂)_m또는 HO(CH₂)_m이고, R₁, R₂, Alk, Q, n, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.

그러므로, 일반식(I)의 화합물은, 예를들면, 하기 일반식(XXVI)의 화합물을 U가 수소인 일반식(XXV)의 디아미노트리아졸과 반응시켜 제조할 수 있다.

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_mp (XXVI)

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, p는 메실옥시 또는 토실옥시그룹과 같은 이탈그룹이다. 이 반응은 디메틸포름아미드나 아세토니트릴과 같은 적절한 용매내에서 수행된다.

p가 메실옥시 또는 토실옥시그룹인 일반식(XXVI)의 화합물은 상응하는 알코올(즉, p가 하이드록시그룹인 일반식(XXVI)의 화합물)과 적절한 염화술포닐을 반응시켜 제조할 수 있다. p가 하이드록시그룹인 일반식(XXVI)의 화합물은 일반식(XIX)의 이에 상응되는 산이나 이들의 에스테르를 환원시켜 제조할 수 있다.

이러한 반응의 또다른 실예로써, n이 1이고 x가 황인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XXVⅡ)의 티올을 하기 일반식(XXVⅢ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

R₁R₂N-Alk-Q-CH₂P' (XXVⅢ)

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, p'는 할로겐, 하이드록시그룹 또는 아실옥시그룹(예, 아세톡시)과 같은 이탈그룹을 나타낸다.

p'가 하이드록시그룹 이외의 그룹일 경우, 이 반응은 강염기(예, 수소화나트륨)의 존재하여 디메틸포름아미드와 같은 유기용매 내에서 수행된다. p'가 하이드록시그룹일 경우, 이 반응은 염산과 같은 무기산의 존재하에, 바람직하게 0 내지 80℃의 온도에서 실시하는 것이 좋다.

n이 1이고 x가 산소인 일반식(I)의 화합물은 p'가 하이드록시그룹인 일반식(XXVⅢ)의 화합물과 하기 일반식(XXIX)의 아미노알코올을 반응시켜 제조할 수 있다.

이 반응은 메탄술폰산이나 염산과 같은 강산의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 수행된다.

위의 방법에서, p'가 하이드록시그룹인 일반식(XXVⅢ)의 화합물과의 반응은 Q가 푸란 또는 치환된 푸란그룹일 경우에 바람직하게 수행된다.

Q가 벤젠 이외의 그룹이고 Alk가 메틸그룹인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XXX)의 화합물에 그룹 R₁R₂NCH₂를 도입시키므로써 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, Q, n, X, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

Q가 푸란 또는 치환된 푸란환인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XXX)의 화합물을 포름알데히드 및 아민 R₁R₂NH 또는 이것의 염(R₁, R₂는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 아민염을 수성포름알데히드 및 일반식(XXX)의 화합물과 반응시키거나 아민염을 에탄올과 같은 용매 내에서 파라포름알데히드 및 일반식(XXX)의 화합물과 환류시켜 수행할 수 있다.

Q가 벤젠 이외의 그룹이고, Alk가 CH₂이며, R₁및 R₂가 메틸인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XXX)의 화합물과 하기 구조식(XXXI)의 화합물을 반응시키므로써 제조할 수 있다.

이 반응은 고온(예, 환류온도)에서 아세토니트릴과 같은 용매내에서 수행된다. 일반식(XXX)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해 상기에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

R₄및 R₅가 함께 그룹 =CR₈R₉인 일반식(I)의 화합물들은 R₄및 R₅가 둘다 수소인 일반식(I)의 화합물을 벤젠, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매내에서 알데히드나 케톤 R₈R₉CO과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 가열 즉 환류온도까지 가열하여 수행하는 것이 바람직하다.

R₄및 R₅가 둘다 수소인 일반식(I)의 화합물은, 에쉬웨일러-크라크(Eschweiler-clarke) 방법을 인용하여, 포름산 및 포름알데히드와 반응시켜 R₄및 R₅가 둘다 메틸인 일반식(I)의 화합물로 전화시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XXXⅡ)의 화합물이나 히기 일반식(XXXⅢ)의 화합물을 아민 R₁R₂NH 또는 R₄R₅NH(여기서 R₁, R₂, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정에한 바와 같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 L''는 이탈그룹으로서 할로겐(예, 브롬), 아실옥시(예, 아세특시) 또는 4급 암모늄그룹이다.

일반식(XXXⅢ)의 화합물(여기서 Alk, Q, n, X, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 L''는 할로겐이다)과 아민 R₁R₂NH의 반응은 염기(예, 탄산칼륨)의 존재하에 아세토니트릴과 같은 불활성용매 내에서 수행할 수 있다. 일반식(XXXⅢ)의 화합물 중에 있는 염소원자의 치환은 고온에서 적절한 아민과 가열하므로써 수행될 수 있다.

L''가 4급암모늄그룹인 일반식(XXXⅡ)의 화합물과 아민 R₁R₂NH과의 반응은 대기온도 내지 환류온도 사이의 온도에서 아세토니트릴이나 알칸올(예, 에탄올)과 같은 적절한 용매내에서 수행할 수 있는데, 이 반응은 Alk가 CH₂인 화합물 제조시에 특히 유용하다.

일반식(XXXⅡ)의 화합물은, 예를들면 상응하는 알코올(L''가 하이드록시인 일반식(XXXⅡ)의 화합물)이나 상응하는 3급 아미노화합물(R₁및 R₂가 수소 이외의 그룹인 일반식(I)의 화합물)로부터 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(XXXⅢ)의 염소 화합물은, 염산이나 황산과 같은 무기산의 존재하에, R₄및 R₅가 둘다 수소인 일반식(I)의 화합물을 아질산나트륨으로 처리하여 하기 일반식(XXXIV)의 디아조늄염을 수득한 후, 이 디아조늄염을 염화제일구리 수용액의 존재하에 염산과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서,

는 디아조화반응에서 사용한 산의 음이온이고, R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m 및 R₃는 상기에서 정의한 바와 같다.

몇가지 반응에서, 이탈그룹(예, 4급암모늄그룹)을 아민 R₁R₂NH를 이용하여 R₁R₂N그룹으로 치환시킨 다음, 환화하여 트리아졸환을 형성한다. 그러므로 R₄및 R₅가 둘다 수소이고 Alk가 CH₂일 일반식(I)의 화합물은 하기식(XXXV)의 화합물을 일반식이 R₁R₂NH인 아민(여기서 R₁, R₂는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나, 수소이외의 그룹이다)과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R^a, R^b및 R^c는 알킬 또는 아로알킬이고, Q, n, X, m, 및 R₃는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, A는 음이온(예, 할라이드)이고, Z는 보호그룹(예, 벤질리덴)이다.

일반식(XXXV)의 화합물은 하기 일반식(XXXVI)의 화합물을 알킬이나 아로알킬 할라이드(예, 요오드화메틸이나 요오드화벤질)와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R^a및 R^b는 알킬 또는 아로알킬이고, Alk, Q, n, X, m 및 R₃는 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 보호그룹이다.

R₁및 R₂가 수소일 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 먼저 L''가 4급암모늄그룹(예, 트리메틸암모늄)이고, Alk가 CH₂이고, Q, n, X, m, R₃, R₄및 R₅는 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 일반식(XXXⅡ)의 화합물을 디메틸 포름아미드와 같은 용매내에서 프탈리미드염(예, 칼륨프탈리미드)과 함께 150℃ 정도의 온도에서 가열하여 L''가

인 일반식(XXXⅡ)의 화합물을 수득한다.

이 프탈리미드그륨은 상기에서 기술한 표준방법, 예를들면, 히드라진을 이용하므로써 제거된다.

일반식(Ⅲ), (V), (XIV), (XI), (XVⅡ), (XIX) 및 (XXVⅢ)의 화합물들은 독일 공개공보 제2,734,070호, 제2,821,410호 및 제2,821,409호에 기술되어 있는 방법 또는 이러한 명세서에 기술되어 있는 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(XXⅢ)의 알데히드는 일반식(XIX)의 산을 부분적으로 환원시켜 제조할 수 있다. 앞에서 설명한 방법들에 의하여 제조된 생성물은 유리염기 형태이며, 염이 필요한 경우에는 통상의 방법으로 염을 형성할 수 있다. 염을 형성하는 일반적인 통상의 방법을 예를 들면 적절한 용매(예, 에탄올과 같은 알코올이나 에틸아세테이트와 같은 에스테르)내에서 적절한 양의 염기와 유기산을 혼합하는 방법을 들 수 있다.

하기 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하며, 이것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[제조 1]

N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진-카복시이미도티오산, 메틸에스테르

아세토니트릴에 시아노카본이미도디티온산 디메틸 에스테르(1.46g)와 벤즈알데히드 N-메틸 히드라존(1.34g)을 첨가하여 만든 혼합물을 환류하에서 50시간 동안 가열한다. 이 반응혼합물을 25℃로 냉각하여 무색결정상의 표제화합물(0.73g)을 수득한다. 융점 : 132 내지 133℃

T.L.C. 실리카겔 ; 두께 0.25mm/에틸 아세테이드 : 경우(비등점 60-80℃) 1 : 4 ; 단일 반점(spot)의 Rf 0.35

이와 유사하게, 벤즈 알데히드 N-에틸 히드라존(3g)과 시아노카본아이미도디티오산 디메틸 에스테르(1.46g)로 부터 N-시아노-1-에틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산 메틸 에스테르(2.1g)를 제조한다. 융점 138-139℃

[제조 2]

3-[3-(1, 3- 디옥솔란-2-일)페녹시]프로판아민

벤젠(900㎖) 및 에탄-1,2-디올(25g)에 2-[3-(3-프로밀페녹시)프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(90g)과 p-톨루엔술폰산, 단일수화물(200mg)을 넣어 만든 용액을 딘-스타크(Dean-Stark)분리기가 장치되어 있는 환류하에서 8시간 동안 가열한다. 냉각한 용액을 탄산나트륨 용액, 물, 염화나트륨 용액으로 연속세척한 다음 진공중에서 건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 오일상을 테트라하이드로푸란(1ℓ)에 용해시킨후, 히드라진 수화물(50㎖)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 에테르로 희석하여 여과한 다음, 여과액을 증류하여 무색 오일상 표제화합물(55.2g)을 수득한다. 비등점 134-135℃(0.7mm)

TLC실리카 ; 메탄올 : 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.4

N-시아노-N-[3-[3(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2(페닐메틸렌) 히드라진카복시이미드아미드 3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로판아민(8.92g)및 N-시아노-1-메틸-2(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도 티오산 메틸 에스테르(9.28g)를 80℃의 수-펌프 진공(water-pump vacuum)하에서 4시간동안 가열하여 연황색 유리상의 표제화합물(16.03g)을 수득한다.

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트 : 사이클로헥산 1 : 1 ; Rf 0.2

NMR(CDCl₃) 2.3-2.2m(10H) ; 4.36s(1H), 5.8-6.1m(8H), 6.55s(3H) ; 7.83m(2H).

[제조 3]

3-(1-피페리디닐메틸)벤조산, 메틸에스테르

톨루엔(600㎖)에 피페리딘(25㎖)과 3-(브로모메틸)벤조산, 메틸에스테르(20g)를 첨가하여 만든 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이 백색 침전물을 여과하여 제거한 다음, 여과액을 증류하여 무색 오일상의 표제화합물(17.56g)을 수득한다.

비등점 : 110℃(10^-1mm) TLC 실리카 ; 에테르 ; Rf 0.7.

3-1-(피메리디닐메틸)벤젠메탄올

테트라하이드로푸란(500㎖)에 3-(1-피페리디닐메틸)벤조산 메틸 에스테프(17.56g)과 수소화알루미늄리튬(2.68g)을 첨가하여 만든 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한 후 물로 냉각시킨다. 여과하여 고체상을 제거한 후, 여과액을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(11.1g)을 수득한다. 비등점 135℃(10^-1mm).

TLC 실리카 ; 에테르 ; Rf 0.2.

2-[[[3-(1-피페리디닐메틸)페닐]메틸]티오]에탄아민

농염산(25㎖)에 3-(1-피페리디닐메틸)벤젠메탄올(10.8g)과 시스테아민 염산염(6.48g)을 첨가하여 만든 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열한다. 냉각한 혼합물을 에테르(500㎖)에 첨가하여 과량의 탄산나트륨으로 처리한다. 이 유기용액을 여과한 다음 증류시켜 오일상의 표제화합물(9.51g)을 수득한다. 비등점 175℃(6×10^-2mm)

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.7

[제조 4]

2-[3-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

디메틸포름아미드에 4-[2-(디메틸아미노)에틸]페놀(4.13g)과 수소화나트륨(0.67g)을 첨가하여 만든 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. N-(3-브로모프로필)프탈리미드(6.7g)를 0℃에서 첨가한 다음, 계속 24시간 동안 교반한다. 이 용액을 물로 처리한 후 에테르로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 경우(비등점 60-80℃)로 재결정하여 백색고체상인 표제화합물(2.3g)을 얻었다.

융점 : 81-82℃

실리카 ; 에틸아세테이트 : 물 : 이소프로판올 : 0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.45

이와 유사하게, 4-[3-(디메틸아미노)프로필]페놀(7.2g), 수소화나트륨(1.06g) 및 N-(3-브로모프로필)프탈리미드(10.7g)으로부터 2-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(5.2g)을 제조한다. 융점 67-67.5℃

TLC 실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.5

4-[3-아미노프로폭시]-N, N-디메틸벤젠에탄아민

2-[3-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(2.1g)과 히드라진 수화물(1.2㎖)를 에탄올내에서 환류온도로 4시간 동안 가열한다. 이 용매를 증가시킨 후, 잔류물을 증류하여 밝은 황색 오일상의 표제화합물을 수득한다. 비등점 170℃(0.1mm).

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.35

이와 유사하게, 2-[3-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(4.4g)과 히드라진 수화물(3㎖)로부터 4-(3-아미노프로폭시)-N, N-디메틸 벤젠프로판아민(2g)을 제조한다.

비등점 150℃/0.06mm

TLC 실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.2

[제조 5]

3-[3-[1-피페리디닐메틸]페녹시]프로판아민

에틸아세테이트(750㎖)에 2-[3-[3-포르밀페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-디온(50g)과 피페리딘(20.7g)을 첨가한 후, 10%의 팔라듐/탄소 촉매 존재하에 수소화 반응시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 다음, 용매를 증발시켜서 얻은 잔류물의 에탄올성 용액에 히드라진 수화물(40㎖)을 25℃에서 첨가한다. 67시간후, 이 반응혼합물을 에테르로 희석하여 여과한 다음, 여과액을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(31.05g)을 수득한다. 비등점 154-158℃/0.15mm

TCL 실리카 : 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1, Rf 0.2 적절한 프탈리미드(A)와 상응하는 아민으로 부터 하기의 화합물들을 상기와 유사한 방법으로 제조한다 :

ii) A(50g)와 헥사메틸렌이민(25g)으로부터 3-[3-[1-헥사메틸렌이민일메틸]페녹시]프로판아민(19.4g)을 수득한다. 비등점 170-174℃/0.25mm

TLC 실리카, 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.2

iii) A(5g)와 2, 2, 2-트리플루오로에틸아민(3.21g)으로부터 3-[3-아미노프로폭시]-N-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)벤젠메탄아민(1.5g)을 수득한다. 비등점 130℃/0.1mm

TLC 실리카 : 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.57

iv) A(25g)와 N-메틸부틸아민(20㎖)으로부터 3-[3-아미노프로폭시]-N-부틸-N-메틸벤젠메탄아민(1.84g)을 수득한다. 비등점 135℃/0.1mm

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.36

V) A(15.5g)와 피페리딘(15㎖)으로 부터 3-[4-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(4.92g)을 수득한다. 비등점 200℃/0.1mm

TLC 실리카 : 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.2

[제조 6]

3-(1-피페리디닐메틸)페놀

에탄올(500㎖)에 3-하이드록시벤즈 알데히드(15g)와 피페리딘(15㎖)을 첨가한 후, 10%의 팔라듐/탄소촉매 존재하에 수소화 반응시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 경유(비등점 60-80℃)로 연마하여서 얻은 고체상을 아세토니트릴로 재결정화하여 담황색 고체상의 표제화합물(8.7g)을 수득한다. 융점 134-137℃

TLC 실리카, 메탄올 Rf 0.56

4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부탄아민

디메틸포름아미드(60㎖)에 3-(1-피페리디닐메틸)페놀(8.7g)과 수소화나트륨(1.2g)을 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 여기에 N-(4-브로모부틸)프탈리미드(12.8g)을 첨가한 후, 25℃에서 20시간 동안, 그리고 65℃에서 3시간 동안 교반한다. 이 반응혼합물을 물에 넣은 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 능축한 후, 여과하여 결정성 분순물을 제거한다. 이 결과 얻은 여과액을 진공중에서 증발 시킨 후, 잔류물을 에탄올에 용해한 다음 히드라진 수화물(2.5㎖)을 첨가하여 환류에서 3시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 여과한 후 여과액을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(4.1g)을 수득한다. 비등점 140℃/0.1mm

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.32

[제조 7]

5-[(4-아미노부톡시)메틸]-N, N-디메틸-2-푸란메탄아민 무수 테트라하이드로푸란에 메탄술폰(86g), 5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄올(15.5g) 및 4-아미노부탄올(17.8g)을 첨가하여 만든 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 이 혼합용액을 냉각시킨 후 과량의 탄산나트륨을 첨가하여 만든 현탁액을 여과한 다음, 여과액을 증발시켜 적색의 오일상을 수득한 후, 이 오일상을 물에 용해시켜 에테르로 추출한다. 이 추출물을 증류하여 오일상의 표제화합물(6.6g)을 수득한다. 비등점 100-100℃, 0.08mm

TLC 실리카,메탄올/0.88 암모니아 80 : 1, Rf 0.3

[제조 8]

2-[3-[4-포르밀페녹시]프로필]-1H-이소인돌-1,3-디온

무수 디메틸포름아미드(400㎖)에 4-하이드록시벤즈알데히드(24.4g)과 수소화나트륨(4.8g)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 여기에 N-(3-브로모프로필)프탈리미드(55.0g)을 첨가한 다음, 이 반응혼합물을 5시간 동안 더 교반한다. 이 혼합물을 얼음에 넣어 생성된 백색 고체상을 디클로로메탄과 사이클로 헥산의 혼합물로 재결정화하여 표제화합물(42.2g)을 수득한다. 융점 120-121℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트; Rf 0.7

[제조 9]

3-[3-[[[(시안아미노) [1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라지노]]메틸]아미노]프로폭시]-N, N, N-트리메틸벤젠메타늄 아이오다이드

3-(3-아미노프로폭시)-N, N-디메틸벤젠메탄아민(2.2g)과 N-시아노-1-메틸-2(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산 메틸 에스테르(2.52g)을 100℃에서 2시간 동안 가열하여 적색 오일상을 수득한 다음, 이것을 아세톤에 용해하고 실온에서 요오드화메틸(1.7g)로 처리한다. 2시간후에 용매를 제거한 다음, 에테르로 세척하여 백색고체상의 표제화합물(5.58g)을 수득한다.

TLC 알루미나, 암모니아수(1.4%), Rf 0.45 NMR(DMSO d₆) 1.7t(1H); 1.9s(1H); 1.9-2.2s(2H); 2.5-2.65m(4H); 2.7-2.9m(3H); 5.37s(2H); 5.8t(2H); 6.15g(2H) ; 6.45s(3H); 6.83s(9H); 7.80m(2H)

[제조 10]

3-[3-[[3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아미노]프로폭시]-N, N, N-트리메틸벤젠메타늄 아이오다이드

아세토니트릴에 요오드화메틸(1.9g)과 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(3.9g)을 첨가하고 실온에서 45분간 교반한다. 이 현탄액을 100℃에서 15분간 가열한 다음, 황색고체상을 모아서 아세토니트릴로 세척하여 표제화합물(4.6g)을 수득한다.

융점 178-179℃

[제조 11]

제조 5의 방법에 의하여 하기의 화합물들을 제조한다 :

i) A(100g)의 4-하이드록시피페리딘(6.54g)으로 부터 3-[3-[1-(4-하이드록시피페리디닐)메틸]페녹시]프로판아민(3.6g)을 수득한다. 비등점 180℃/0.1mm

TLC 실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.2

ii) A(16.34g)와 디메틸아민(15㎖)으로부터 3-[3-아미노프로폭시]-N, N-디에틸벤젠메탄아민(2.63g)을 수득한다. 비등점 130℃/0.1㎜

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.4

[제조 12]

1-메틸-N⁵-(3-하이드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N'-시아노-N-[1-(3-하이드록시프로필)-N''-[(페닐메틸렌)아미노]-N''-메틸-구아니딘

아세톤(50㎖)에 3-아미노프로판올(3g)과 N-시아노-1-메틸-2(페닐에틸렌)히드라진 카복시이미도티오산, 메틸 에스테르(9.8g)을 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 6시간 동안 가열한다. 이 반응혼합물을 냉각하여 형성된 침전물을 여과하고 에틸아세테이트로 재결정화하여 백색고체상인 표제화합물(3.9g)을 수득한다. 융점 126-127℃

TLC실리카, 에틸아세테이트, Rf 0.35

1-메틸-N⁵-(3-하이드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

아세톤(100㎖)에 N'-시아노-N-[1-(3-하이드록시프로필]-N''-[(페닐메틸렌)아미노]-N''-메틸-구아니딘(3.9g)과 2N의 염산(20㎖)을 첨가하여 만든 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 여기에 탄산나트륨을 첨가하여, 진공 중에서 용매를 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 백색고체상의 표제화합물(2.2g)을 수득한다. 융점 139-140℃

TLC 실리카, 에틸아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.5

[실시예 1]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N'-시아노-N-[3-(3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르

에테르에 3-(3-아미노프로폭시)-N, N-디메틸-벤젠메탄아민(5g)과 시아노카본이미도디티오산, 디메틸에스테르(3.5g)을 넣어 만든 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 얻어진 생성물(6.7g)을 여과한 다음 에테르로 세척한다. 융점 118-119℃

이와 유사한 방법으로, [3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민](10g)과 시아노카본이미도디티오산, 디메틸에스테르(5.84g)로부터 N'-시아노-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸]페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(11.5g)을 제조한다. 융점 89-90℃

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

디메틸포름아미드(15㎖)에 N-시아노-N-[3-[3-[(디메틸아미노메틸)페녹시]프로필]-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(1.5g)과 N-메틸 히드라진(1.2g)을 첨가하여 24시간 동안 40℃에서 가열한다. 용매를 제거한 다음 잔류물을 에테르로 연마하여 백색고체상의 표제화합물(1.0g)을 수득한다. 융점 95-96.5℃

TLC 실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, 단일 반점의 Rf 0.4

[실시예 2]

i) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹스]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-히드라진-카복시이미도티오산, 메틸 에스테르(166mg)과 3-(3-아미노프로폭시)-N,N-디메틸벤젠메탄아민(104mg)의 혼합물을 20mmHg의 감압하에 45℃에서 3시간동안 가열한다. 여기에 아세톤을 첨가하여 만든 용액을 실온에서 묽은 염산으로 1시간 동안 처리한다. 이 혼합물을 물로 희석하여 에테르로 세척한 다음, 과량의 탄산나트륨으로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출한다.

에틸아세테이트 추출물을 증발시켜서 얻은 오일상을 에틸아세테이트/경유로 결정화하여 무색결정상의 표제화합물(87mg)을 수득한다. 융점 95 내지 96.5℃

TLC 실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1; 단일 반점의 Rf 0.4

이와 유사한 방법으로, 적절한 디아민과 상응하는 N-시아노-1-알킬-3-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산 메틸 에스테르(A)로부터 하기 화합물들을 제조한다 :

ii) 디아민(1g)과 A(1.05g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹스]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.47g)을 수득한다. 융점 125-126℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.56

iii) 디아민(0.5g)과 A(0.5g)로부터 1-에틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸]페녹스]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.48g)을 수득한다. 융점 116.5-118℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.6

[실시예 3]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N-시아노-1-메틸히드라진카복시이미도티오산, 메틸에스테르

아세토니트릴에 메틸 히드라진(0.48㎖)와 시아노 카본이미도디티오산 디메틸 에스테르(1.3g)을 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한다. 이렇게하여 얻은 용액을 검(gum)상으로 될때까지 증발시킨 다음, 아세토니트릴/에테르로 결정화하여 무색 과립상의 표제화합물(210mg)을 수득한다. 융점 69-71℃

TLC실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 ; 단일 반점의 Rf 0.7

1-메틸-N⁵-[3-[3-디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N-시아노-1-메틸히드라진-카복시이미도티오산, 메틸에스테르(200mg)과 3-(3-아미노프로폭시)-N,N-디메틸벤젠메탄아민(289mg)의 혼합물을 200mmHg의 감압하에 40℃에서 4시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각한 다음, 에테르로 연마하여 얻은 고체상을 에틸아세테이트로 재결정화하여 무색결정상의 표제화합물(246mg)을 수득한다. 융점 95-96.5℃

TLC실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, 단일반점의 Rf 0.4

[실시예 4]

1-메틸-N⁵-[2-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 옥살레이트

N'-시아노-N-[2-[[[5-디메틸 아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N''-[(페닐메틸렌)아미노]-N''-메틸구아니딘

N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-히드라진-카복시이미도티오산, 메틸에스테르(4.64g)와 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에탄아민(4.28g)의 혼합물을 20mmHg의 감압하에 40℃에서 3시간동안 가열한다. 이렇게하여 얻어진 고체상을 에틸아세테이트/경유(비등점 60-80℃)로 결정화하여 백색 섬유상 결정(fibrous crystal)의 표제화합물(7.96g)을 수득한다. 융점 94-97℃

TLC실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, 단일반점의 Rf 0.7

1-메틸-N⁵-[2-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 옥살레이트

아세톤에 N'-시아노-N-[2-[[[5-디메틸 아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N''-[(페닐-메틸렌)아미노]-N''-메틸-구아니딘(3.98g)을 넣어 만든 용액을 실온에서 1시간 동안 묽은 염산으로 처리한다. 이렇게하여 얻어진 혼합물을 물로 희석하여 유리 아세톤을 증발시킨 다음, 에테르로 세척한다. 이 수성 혼합물을 과량의 탄산나트륨으로 염기화한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜서 얻어진 검상을 에탄올에 용해한 다음, 에탄올에 과량의 옥살산을 첨가하여 만든 용액으로 처리하여 작은 프리즘형상의 표제화합물(3.69g)을 수득한다. 융점 163-164℃(분해).

TLC실리카겔, 두께 0.25mm, 메탄올 : 0.88 암모니아 80 : 1, 단일반점의 Rf 0.4

[실시예 5]

N⁵-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸에스테르

에테르에시아노카본이미도디티오산, 디메틸에스테르(0.73g)를 첨가하여 만든 용액에 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오] 에탄아민(1.07g)을 첨가하여 밤새도록 교반한다. 이렇게 하여 형성된 결정성 고체를 여과하여 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르(1.14g)을 수득한다. 융점 78-79℃

N⁵-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

에탄올(40㎖)에 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(5.47g)을 첨가하여 만든 용액에 히드라진 수화물(3.5㎖)를 첨가한다. 실온에서 3일동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류 오일상을 물로부터 결정화하여 백색 침상의 표제화합물(2.95g)을 수득한다. 융점 76-78.5℃

[실시예 6]

i) N⁵-[3-[3-디메틸아미노)]메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N'-시아노-N-[3-[3-디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(1.0g) 및 히드라진 수화물(825mg)을 에탄올에 첨가하여 25℃의 온도에서 3일동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 물로부터 결정화하여 백색고체상(870mg)을 수득한다. 융점 92-93℃

ii) 이와 유사하게, N'-시아노-N-[3-[3-(1피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(14.1g)과 수화물(10㎖)로부터 N³-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)메틸]페녹스]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(10.4g)을 수득한다. 융점 100-101.5℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.4

[실시예7]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피롤리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

3-[3-[1-피롤리디닐메틸]페녹시]프로판아민(0.97g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌) 히드라진 카복시이미도 티오산 메틸에스테르(0.97g)의 혼합물을 20mmHg의 감압하에 70℃에서 8시간 동안 가열한다. 아세톤을 첨가한 후, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 염산으로 처리한 다음, 에테르로 세척하고, 탄산나트륨으로 염기화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜서 얻어진 농축 오일상을 에틸아세테이트/경유(비등점 60-80℃)로 결정화하여 백색고체상의 표제화합물(0.2g)을 수득한다. 융점 95-95.5℃

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.5

이와 유사한 방법으로, 상응하는 디아민과 상응하는 N-시아노-1-알킬-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산 메틸에스테르(A)로부터 하기 화합물을 제조한다. :

ii) 디아민(1.7g)과 A(2g)로부터 N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.22g)을 수득한다. 융점 104-105℃

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.53

iii) 디아민(0.25g)과 A(0.23g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[[5-(1-피롤리디닐메틸)-2-티에닐]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.13g)을 수득한다. 융점 99.5-104.4℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.6

iv) 디아민(4.9g)과 A(4.33g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-헥사메틸렌이민일메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(6.82g)을 수득한다. 융점 106-107℃

TLC실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1; Rf 0.5

v) 디아민(0.42g)과 A(0.46g)로부터 1-메틸-N⁵-[4-[2-(디메틸아미노)메틸-5-티에닐)부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.18g)을 수득한다. 비등점190℃(0.05mm)

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0.5

vi) 디아민(0.8g)과 A(0.8g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-4-메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.65g)을 수득한다.

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 79 : 1; Rf 0.4

NMR(CDCl₃) 4.01s(1H); 5.40t(1H); 5.06brs(2H); 6.32s(2H); 6.56q; 6.60s 및 6.65s(7H); 7.20m(2H); 7.76s(6H); 8.02s(3H).

vii) 디아민(1.54g)과 A(1.16g)로부터 1-메틸-N⁵-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일]메톡시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.52g)을 수득한다.

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 79 : 1; Rf 0.5

NMR(CDCl₃) 3.75d(1H); 3.86d(1H); 5.20t(1H); 5.58s(2H); 6.00brs(2H); 6.40t(2H); 6.60s; 6.62q 및 6.73s(7H); 7.76s(6H); 8.12m(2H).

viii) 디아민(0.9g)과 A(0.8g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-4-(1-메틸)에틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.54g)을 수득한다. 융점 76-78℃

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 79 : 1; Rf 0.3

ix) 디아민(3g)과 A(2.63g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[[3-(1-피페리디닐메틸)페닐)메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.78g)을 수득한다. 융점 92-93℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.7

x) 2-[[[2-[1-피페리디닐메틸]-5-푸란일]메틸]티오]에탄아민(2.54g)과 A(2.32g)로부터 1-메틸-N⁵-2-[[[2-[2-피페리디닐메틸]-5-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(3.1g)을 수득한다. 비등점 250℃(0.08mm).

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.6

xi) 디아민(0.47g)과 A(0.46g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[4-[3-디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.36g)을 수득한다. 융점 111.5-113.5℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.3

xii) 디아민(2.3g)과 A(2.04g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.58g)을 수득한다. 융점 62-64℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.55

xiii) 디아민(1.8g)과 A(1.67g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(부틸메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.25g)을 수득한다.

TLC실리카; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.47

NMR(CDCl₃) 2.77t, 1H, 3.0-3.33, m, 3H, 5.52t(1H) ; 5.6-6.2brs, (2H); 5.9t,(2H); 6.47q(2H); 6.52s(3H); 6.61s(2H); 7.63m(2H); 7.83s(3H); 7.93m(2H); 8.3-8.9m(4H); 9.10m(3H).

xiv) 디아민(2.0g)과 A(1.8g)로부터 1-메틸-N⁵-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.67g)을 수득한다. 융점 82-82.5℃

TLC실리카, 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2; Rf 0.42

xv) 디아민(0.46g)과 A(0.37g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[4-브로모-5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란일-메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.6g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 3.75s(1H); 5.6t(1H); 6.15brs(2H); 6.3s(2H); 6.53s(2H); 6.6s(3H); 약 6.6t(2H); 7.2t(2H); 7.73s(6H); 1R(CHBr₃) 3480, 3380, 3430, 1548, 1010, 840cm^-1.

xvi) 디아민(0.5g)과 A(0.46g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[4-메톡시메틸-5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.54g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 3.78s(1H); 5.73s(1H); 5.55t(1H); 6.15brs(2H); 6.15s(2H); 6.4-6.73st(10H); 7.22t(2H); 7.77s(6H); IR(CHBr₃) 3460, 3380, 2770, 2815, 1582, 1548, 1075, 840cm^-1.

xvii) 디아민(1.8g)과 A(1.74g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[5-[(디메틸아미노)]메틸]-2-푸란일]메톡시]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.55g)을 수득한다. 융점(옥살산염)131-133℃

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.5

xviii) 디아민(1.24g)과 A(1.16g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[4-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.26g)을 수득한다. 융점 104-105℃

실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.5

[실시예 8]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피롤리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N'-시아노-N-[3-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르

에틸아세테이트(50㎖)에 N-시아노-카본 이미도티오산, 디메틸에스테르(5g)를 첨가하여 만든 용액을 에틸아세테이트(60㎖)에 3-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]프로판아민을 첨가하여 만든 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 회백색 고체상의 표제화합물(7.45g)을 수득한다. 융점 107-108.5℃

TLC실리카 ; 에틸아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2; 단일 반점의 Rf 0.7

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

메틸 히드라진(6.9g)과 무수 디메틸포름아미드(10.95g)를 톨루엔에 첨가하여 환류에서 1시간 동안 가열한다. 여기에 N'-시아노-N-[3-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]프로필]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르(10g)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 환류에서 5시간 동안 더 가열한다. 용매를 증발시켜서 황색 오일상의 표제화합물을 수득한 후, 에탄올에 첨가하여 푸마르산염으로 전환시킨다. 수성 탄산나트륨으로 표제화합물을 유기염기 형태로 재제조한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 다음, 경유(비등점 60-80℃)로 잔류물을 연마하여 백색고체상의 표제화합물(3.4g)을 수득한다. 융점 95-95.5℃

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1 단일반점의 Rf 0.5

[실시예 9]

1-메틸-N³-디메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.1g)을 5℃에서 98%의 포름산(0.85㎖)에 조금 첨가한다. 여기에 포름알데히드용액(37%)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 100℃로 가열한다. 12시간이 지난후에 반응 혼합물을 냉각하여 탄산칼륨으로 염기화한 다음, 아세트산 에틸아세테이트로 추출한다. 이렇게하여 얻어진 유기 추출물을 증류하여 무색오일상의 표제화합물(1.03g)을 수득한다. 비등점 180℃(0.03mm).

TLC실리카 ; 에틸아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2; Rf 0.54

이와 유사하게, 1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐-메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.0g)으로부터 1-메틸-N³-디메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.99g)을 제조한다. 비등점 223℃/0.44mm.

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.55

[실시예 10]

i)1-메틸-N³-페닐메틸렌-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필-1H-1,2,3-트리아졸-3,5-디아민

무수 벤젠에 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(6.08g)과 벤조알데히드(2.4g)을 첨가하여 만든 혼합물을 딘-스타크 장치내에서 환류하에 12시간 동안 가열한다. 용매를 제거한 다음, 메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 황색오일상의 표제화물(7.4g)을 수득한다.

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 (80 : 1) Rf 0.43

NMR(CDCl₃) 0.85s(1H); 2.05m(2H); 2.5-3.0m(4H); 3.0-3.3m(3H); 5.35t(1H); 5.88t(2H); 6.39q(2H); 6.42s(3H); 5.62s(2H); 7.77s(6H); 7.83m(2H).

상응하는 알데히드와 상응하는 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(A)으로부터 하기의 화합물들을 유사하게 제조한다 :

ii) 3-피리딘 카복시알데히드(0.4g)와 A(1.0g)로부터 1-메틸-N³-(3-피리디닐메틸렌)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.23g)을 수득한다.

융점 92-93℃

TLC실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1; Rf 0.4

iii) 4-피리딘카복시알데히드(0.4g)와 A(1.0g)로부터 1-메틸-N³-(4-피리디닐메틸렌)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.12g)을 수득한다. 융점 127-128℃

[실시예 11]

i)1-메틸-N³-페닐메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

메탄올에 1-메틸-N³-페닐메틸렌-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(2.0g)과 수소화붕소나트륨(0.95g)을 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 이렇게하여 수득한 유기추출물을 소금물로 세척한 다음 증류하여 연황색 오일상의 표제화합물(1.4g)을 수득한다. 비등점 180℃(0.04mm).

TLC실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1; Rf 0.7

상응하는 이민과 수소화붕소나트륨으로부터 하기 화합물들을 제조한다.

ii) 실시예 10의 (ii)에서 수득한 3-피리디닐이민(0.59g)과 수소화붕소나트륨(0.075g)으로부터 1-메틸-N³-(3-피리디닐메틸)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.43g)을 수득한다.

TLC실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1, Rf 0.4

NMR(CDCl₃) 1.41d(1H) ; 1.58dd(1H); 2.30dd(1H); 2.8m(2H); 3-3.4m(3H); 5.55m(1H); 5.61s(2H); 5.92t(2H); 6.49m(2H); 6.6s(5H); 7.33m(1H); 7.76s(6H); 7.6-8.2m(2H).

iii) 실시예10의 (iii)에서 수득한 4-피리디닐이민(0.5g)과 수소화붕소나트륨(0.075g)으로부터 1-매틸-N³-(4-피리디닐메틸)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.4g)을 수득한다. 융점 110-111℃

TLC실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1; Rf 0.4

[실시예 12]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐아미노]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민3-[(3-아미노프로필)아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드

무수 크실렌에 3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드(15.4g)와 N-(3-브로모프로필)프탈리미드(12g)을 첨가하여 만든 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 가열한다. 이렇게하여 생성된 침전물을 메탄올에 용해시킨 후, 에틸아세테이트를 첨가한다. 이 혼합물을 물로 세척한 다음, 조오일상(crude oil)(15g)이 얻어질때까지 유기상을 증발시킨다. 이 조오일상은 정제하지 않고 사용한다.

상기에서 수득한 오일상과 히드라진 수화물(5.55g)을 에탄올에 첨가하여 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각시킨다. 이렇게하여 생성된 고체상 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공중에서 농축시켜 표제화합물(2.2g)을 수득한다. 비등점 170-175℃(0.01mm).

TLC실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1; Rf 0.2

3-[[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로필]-아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드

3-[(3-아미노프로필)아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드(0.8g)와 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)-히드라진 카복시이미도티오산, 메틸 에스테르(0.84g)를 14mmHg의 감압하에 100℃에서 4시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. 냉각된 반응혼합물을 아세톤에 용해시키고 1N 염산(2㎖)으로 처리한 다음, 60℃에서 30분동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각하여 탄산나트륨으로 염기화한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 이렇게 하여 얻어진 유기추출물을 증발시켜서 점성 오일상을 수득한 후, 에테르로 연마하여 표제화합물(0.49g)을 수득한다.

TLC 실리카, 메탄올/암모니아(80 : 1) Rf 0.63

NMR(CDCl₃) 2.9m(1H) ; 3.2-3.7m(3H); 5.28t(1H); 6.12s(2H); 6.7s(3H); 7.0s(6H); 6.4-7.4m(5H); 8.23t(2H).

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐아미노]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

무수 테트라하이드로푸란에 3-[[3-[아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로필]아미노]-디메틸벤즈아미드(0.47g)과 수소화알루미늄리 튬(0.15g)을 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 여기에 물을 첨가한 다음 여과한다. 이렇게하여 얻은 여과액을 증발시킨 다음, 잔류물을 메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한 결과, 담황색의 고체상인 표제화합물(0.07g)을 수득한다. 융점 101-102℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아(80 : 1) Rf 0.53

[실시예 13]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피페리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

3-[3-[1-피페리디닐메틸]페녹시]프로판아민(2.48g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌) 히드라진 카복시이미도티오산, 메틸 에스테르(2.32g)를 수-펌프 진공하에 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 여기에 아세톤을 첨가하고 묽은 염산으로 1시간 동안 처리한 다음, 에테르로 세척하고 염기화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이렇게 하여 얻어진 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜서 오일상을 수득한후, 이것을 톨루엔/에테르로 결정화하여 백색 고체상의 표제화합물(0.98g)을 수득한다. 융점 : 94-95℃

TLC 실리카, 메탄올/0.88 암모니아80 : 1 Rf 0.5

[실시예 14]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-(1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐)메틸]페녹시]프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

테트라하이드로푸란(40㎖)에 N'-시아노-N-[3-[1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카복시이미드아미드(2.62g)을 첨가하여 만든 용액을 2N의 염산(5㎖)과 함께 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(9㎖)으로 처리한 다음 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 이렇게하여 수득한 혼합물을 수소화봉소나트륨(1.5g)으로 처리하여 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한 후, 여과액을 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 얻어진 오일상을 에틸아세테이트 및 물로 분배한다. 유기상을 진공중에서 증발시켜 얻은 잔류물을 메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 용출액을 증발시킨후, 벤젠과 사이클로헥산 혼합물로 재결정화하여 표제화합물(1.26g)을 수득한다. 융점 : 102-103℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6

N'-시아노-N-[3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸]-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미드아미드(A)와 상응하는 아민으로부터 하기의 화합물들을 위와 유사하게 제조한다 :

ii) A(3.00g)와 4-메틸피페리딘(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-(4-메틸피페리디닐)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.67g)을 수득한다. 융점 : 133-134℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.7

iii) A(2.70g)와 사이클로헥실아민(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(사이클로 헥실아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.03g)을 수득한다. 융점 : 102-103℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.7

iv) A(3.12g)와 헵타메틸렌이민(10g)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(1-헵타메틸렌이민일)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.63g)을 수득한다. 융점 : 71-73℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6

v) A(1.74g)와 알릴아민(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2-프로펜-1-아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.47g)을 수득한다. 융점 : 71-72℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6

vi) A(2.42g)와 벤질아민(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[[(페닐메틸)아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.44g)을 수득한다. 융점 : 90-90℃

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.8

vii) A(3.43g)와 n-프로필아민(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(1-프로필아미노)메틸]페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.2g)을 수득한다. 융점 : 79-81℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/이소프로판올/물/암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.7

viii) A(3.2g)와 모폴린(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[4-(모폴리닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.74g)을 수득한다. 융점(염산염) 55℃(연화).

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.48

ix) A(2.2g)와 2,6-디메틸모폴린(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[4-(2,6-디메틸모폴리닐)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.3g)을 수득한다. 융점(염산염) 60℃(연화).

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.5

x) A(3.2g)와 N,N-디메틸에틸렌디아민(5.5㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(4,4-디메틸아미노에틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.1g)을 수득한다. 비등점 : 250℃/0.04mm

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.3

xi) A(1.98g)와 헵틸아민(15㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(헥틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.21g)을 수득한다. 융점 : 64-65℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.5

xii) A(2.47g)와 이소부틸아민(10㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2-디메틸프로필아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.23g)을 수득한다. 융점 : 89-90℃

TLC 실리카 ;메탄올/0.88암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6

xiii) A(2.0g)와 2-메톡시에탄아민(20㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[[(2-메톡시에틸)아미노]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.5g)을 수득한다. 융점 : 61-62.5℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.58

xiv) A(4.4g)와 N-부틸아민(20㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(부틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.3g)을 수득한다. 융점 : 99.5-101℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.45

[실시예 15]

1-메틸-3-(1-피롤리디닐)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민

1-메틸-3-클로로-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민

물(1.5㎖)에 아질산나트륨(0.46g)을 첨가하여 만든 용액을 5℃에서 농염산에 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(2.0g)을 첨가하여 만든 용액에 적가한다. 이렇게 하여 수득한 디아조늄염용액을 75℃에서 염화제일구리 용액[물(3㎖)에 메타중아황산나트륨(0.41g)과 수산화나트륨(0.27g)을 첨가하여 만든 용액을 물(6㎖)에 황산구리(1.89g)와 염화나트륨(1.61g)을 첨가하여 만든 뜨거운 용액에 첨가하여 제조함]에 첨가한다. 이 반응혼합물에 농염산(84㎖)을 첨가한 후 25℃에서 12시간 동안 방치한 다음, 냉각하여 중탄산나트륨으로 염기화한 후, 에틸아세테이트로 추출한다.

이렇게하여 수득한 유기추출물을 증류하여 연황색 오일상의 표제화합물(1.23g)을 수득한다. 비등점 225℃(0.04mm)

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.64

1-메틸-3-(1-피롤리디닐)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민

1-메틸-3-클로로-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(0.4g), 피롤리딘(0.71g) 및 요오드화나트륨(0.3g)의 혼합물을 고압솔(autoclave)에 넣고 180℃에서 16시간 동안 가열한다. 이렇게 하여 얻은 반응혼합물을 묽은 염산에 용해시킨후, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 수산화나트륨으로 염기화하고 톨루엔으로 추출한다. 이렇게하여 수득한 톨루엔 추출물을 분별증류하여 연황색 오일상의 표제화합물(0.27g)을 수득한다. 비등점 : 210℃(0.04mm)

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.6

[실시예 16]

i) 1-메틸-N³-디에틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.0g)과 아세트알데히드(10㎖)를 에탄올에 첨가하여 10%의 팔라듐/탄소 존재하에 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거한 다음, 여과액을 증류하여 연황색 오일상의 생성물(0.95g)을 수득한다. 비등점 : 190℃(6×10^-2mm).

TLC 리카실 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.58

이와 유사하게, 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.5g)과 프로피온알데히드(3㎖)로 부터 1-메틸-N³-디프로필-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.5g)을 제조한다. 비등점 : 200℃/0.06mm.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.53

[실시예 17]

i) 1-메틸-N⁵-[3-[3-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

3-[3-(아미노프로폭시)]-N,N-디메틸벤젠 에탄아민(0.36g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산, 메틸 에스테르(0.37g)를 톨루엔에 첨가하여 환류하에 4시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. 이 냉각한 용액을 묽은 염산(5㎖)으로 1시간 동안 처리하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 염기화하여 아틸아세테이트로 추출한다. 이렇게하여 수득한 유기 추출물을 증발시켜 톨루엔으로 재결정화한후 백색 고체상의 표제화합물(0.11g)을 수득한다. 융점 : 81 내지 82℃

TLC 실리카 ; 에틸 아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.35

하기 화합물들은 상응하는 디아민과 적절한 N-시아노-1-알킬-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산, 메틸 에스테르(A)로부터 유사하게 제조한다.

ii) 디아민(0.6g)과 A(0.55g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[[[4-메틸-5-(1-피롤리디닐메틸)-2-푸란일]메틸]티오]에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.45g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 4.03, s(1H) ; 6.38s(2H) ; 6.25s(2H) ; 6.6, s+t(5H) ; 7.30t(2H) ; 7.52m(4H); 8.10s(3H) ; 8.31m(4H) ;

원소분석 : C₁₆H₂₆N₆OS

계산치 : C 54.83 H 7.48 N 23.98

실측치 : C 54.95 H 7.85 N 23.89

iii) 디아민(0.82g)과 A(0.81g)로부터 1-메틸-N⁵-[2-[3-[2-(디메틸아미노)에틸]페녹시]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.22g)을 수득한다. 융점 : 72℃

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.3

[실시예 18]

1-메틸-N³-에틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N-[5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아세트아미드

1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.0g), 아세트산 무수물(0.35g) 및 피리딘(50㎖)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 가열한다. 피리딘을 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이렇게하여 얻어진 유기용액을 수성 탄산나트륨으로 세척한 다음, 증발시켜 연황색 오일상의 표제화합물(1.1g)을 수득한다.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.49

NMR(CDCl₃) 1.4brs(1H) ; 2.81m(1H) ; 3-3.4m(3H) ; 5.34t(1H) ; 5.98t(2H) ; 6.52s(3H) ; 6.65s(2H) ; 6.5m(2H) ; 7.8s(6H) ; 7.5 내지 8.1m(2H) ; 7.9s(3H).

1-메틸-N³-에틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

N-[5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세트아미드(1.1g), 수소화알루미늄리튬(0.15g) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)의 혼합물을 질소 대기하의 환류 조건하에서 12시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 물(5㎖)로 냉각하여 여과한 다음, 여과액을 증류시켜 연황색 오일상의 표제화합물(0.6g)을 수득한다. 비등점 : 220℃/0.06mm

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.54

[실시예 19]

1-메틸-N³-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르밤산, 에틸 에스테르

1-메틸-N-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(2.0g), 에틸 클로로포르메이트(0.72g) 및 디메틸포름아미드(30㎖)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 이렇게하여 얻은 현탁액을 물(100㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 결과 얻어진 유기추출물을 증발시켜서 연황색 오일상의 표제화합물(2.1g)을 수득한다.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.61

NMR(D₂O) 2.52t(1H) ; 2.8 내지 3m(3H) ; 5.42s(2H) ; 5.6 내지 6m(6H) ; 6.48t(2H) ; 6.5s(3H) ; 7.09s(6H) ; 7.88m(2H) ; 8.67t(3H).

1-메틸-N³-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

5-[[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르밤산, 에틸 에스테르(0.35g), 수소화알루미늄 리튬(0.13g) 및 테트라 하이드로푸란(10㎖)의 혼합물을 환류하에서 48시간동안 가열한다. 이 혼합물을 물(0.5ml)로 냉각하여 여과한 다음, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서, 메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 연황색 오일상의 표제화합물(0.1g)을 수득한다.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.43

NMR(CDCl₃) 2.78t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.47t(1H) ; 5.95 t+brs(3H) ; 6.50q(2H) ; 6.6s(5H) ; 7.17t(3H) ; 7.78s(6H) ; 7.93m(2H).

[실시예 20]

i) 1-(2-하이드록시에틸)-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

아세토니트릴(50㎖)에 N-시아노 카르본이미도 디티오산, 디메틸에스테르(2.92g) 및 2-하이드록시에틸 하드라진(1.52g)을 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 12시간동안 교반한다. 25℃에서 용매를 제거하여 연황색오일상(3.4g)을 수득하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 상기에서 수득한 오일상(3.4g)과 벤조알데히드(2.12g)를 30℃에서 2시간동안 교반한 후, 얻어진 혼합물을 에테르로 연마하여 고체상(4.15g)을 수득한 다음, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 상기에서 수득한 고체상(2.0g)을 3-(3-아미노 프로폭시)-N,N-디메틸벤젠메탄아민(1.59g)과 함께 60℃의 수펌프진공하에서 3시간동안 가열하여 얻은 타르상의 잔류물을 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 에틸 아세테이트 추출물을 증발시킨 다음, 잔류물을 아세톤(50㎖)에 용해시킨다. 여기에 2N의 염산을 첨가한 다음, 이 용액을 25℃에서 1시간동안 교반한다. 용매를 제거한후, 잔류물을 물(25㎖)과 에틸아세테이트(25㎖)로 분배한다. 수성상을 분리하여 2N의 수산화나트륨으로 처리한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 이렇게하여 얻어진 유기추출물을 증발시킨 다음 잔류물을 용출제로서 메탄율을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색결정성 고체상의 표제화합물(0.14G)을 수득한다. 융점 : 105-106℃

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.37

[실시예 21]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피페리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 숙신산과의 염(2 : 1), 수화물

에틸 아세테이트(85㎖)에 1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-피페리디닐메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(34g)을 첨가하여 만든 용액을 비등 에탄올(80㎖)에 숙신산(5.9g)을 첨가하여 만든 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 냉각하여 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 여과하여 백색결정성 고체상의 표제화합물(33.1g)을 수득한다. 융점 : 118 내지 121℃. uv 데이타 : 267nm에서 물에서의 E¹=46.2

[실시예 22]

1-메틸-N³-[5-하이드록시펜틸]-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

1-메틸-N⁵-[3-[3-디메틸아미노메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(1.0g)과 5-하이드록시펜탄알(1.9㎖)을 에탄올(30㎖)에 첨가하여 환류하에서 5시간동안 가열한 후, 이 용액을 5℃로 냉각한 다음, 수소화붕소나트륨(0.76g)으로 처리한다. 이렇게하여 얻어진 현탁액을 실온에서 16시간동안 교반하여 물로 처리한 다음, 진공중에서 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기추출물을 증류하여 연황색오일상의 표제화합물(0.47g)을 수득한다. 비등점 250℃/0.5mm

TLC 실리카 ; 에틸 아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.6

[실시예 23]

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

물(1㎖)에 3-[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]-N,N,N-요오드화 아이오다이드(1g)과 피페리딘(2.14㎖)을 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 8시간동안 가열한다. 이 용액을 증발시켜서 얻은 오일상을 용출제로서 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(0.36g)을 수득한다. 융점 : 93 내지 94℃

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.6

[실시예 24]

실시예 7의 방법에 의하여 다음의 화합물들을 제조한다 :

i) 디아민(2.0g)과 A(1.96g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(디메틸아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.25g)을 수득한다. 융점 : 68 내지 69℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.7

ii) 디아민(0.23g)과 A(0.23g)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[3-(디메틸아미노)프로필]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.12g)을 수득한다. 융점 : 64 내지 65.5℃

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.3

[실시예 25]

실시예 14의 방법에 의하여 하기의 화합물들을 제조한다 :

i) A(1.92g)와 0.88 암모니아(10㎕)로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-(아미노 메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.15g)을 수득한다.

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.5

NMR(d4MeOH) 2.77t(1H) ; 3.0-3.3m (3H) ; 5.95t(2H) ; 6.30s(2H) ; 6.57q(2H) : 6.65s(3H) ; 7.95m(2H)

ii) (2.5g)와 프로파길아민(5㎖)으로부터 1-메틸-N⁵-[3-[3-[(2-프로판일아미노)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.43g)을 수득한다.

NMR(CDCl3) 2.72t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.41t(1H) ; 5.90t(2H) ; 5.97 brs(2H) ; 6.15s(2H) ; 6.48q(2H) ; 6.58d(2H) ; 6.60s(3H) ; 7.72t(1H) ; 7.92m(2H).

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.67

[실시예 26]

1-메틸-N⁵-[3-[3-[1-(4-하이드록시피페리디닐)메틸]페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

실시예 17의 방법에 따라, 적절한 디아민(1.0g)과 A(0.23g)로부터 표제화합물(0.3g)을 수득한다. 융점(염산염) 148℃(분해)

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.6

[실시예 27]

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

물(1㎖)에 3-[3-[[[(시안이미노) [1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라지노]]메틸]아미노]프로폭시]-N,N,N-트리메틸벤젠메타늄 아이오다이드(1.07g)및 피페리딘(1.7g)을 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 24시간동안 가열한다. 물을 제거하여 오일상을 수득한 다음, 이것을 용출제로서 메탄올/0.88 암모니아(80 : 1)를 사용하여 컬럼크로마터그래피로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(0.2g)을 수득한다. 융점 : 94 내지 95℃

TLC실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1 ; Rf 0.6

[실시예 28]

1-메틸-N⁵-[3-[3-(피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

3-[3-[(1-메틸-3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]벤젠메탄올, 하이드로클로라이드 테트라하이드푸란(150㎖)에 N'-시아노-N-[3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진카복시이미드아미드(18.2g)을 첨가하여 30℃에서 5N의 염산(30㎖)으로 30분동안 처리한다. 이 용액에 트리에틸아민(20㎖)을 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(8.0g)을 첨가한다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하여 에틸 아세이테트(150㎖)로 희석한 다음, 증발시켜서 얻은 적색오일상을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 이 요액을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 오일상이 얻어질 때까지 증발시킨다. 이 오일상을 에테르성 염화수소로 처리하여 백색고체상의 표제화합물(8G)을 수득한다. 융점 148-149℃.

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0.56

1-메틸-N⁵-[3-[3-(브로모메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 하이드로브로마이드

메틸렌클로라이드(2.5㎖)에 3-[3-[(1-메틸-3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]벤젠메탄올(1.9g)을 첨가하여 만든 용액을 실온에서 삼브롬화인(3.27g)으로 76시간 동안 처리한다. 이렇게 하여 얻어진 오일상을 용출제로서 에틸아세테이트/메탄올(8 : 1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(1.7g)을 수득한다. 융점 129-130℃.

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 (25 : 8 : 15 : 2) ; Rf 0.72

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-(피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

1-메틸-N⁵-[3-[3-(브로모메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 하이드로브로마이드(0.3g)를 에탄올(10㎖)에 용해시킨 다음, 실온에서 피페리딘(0.3g)으로 처리한다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 얻은 잔류물을 에틸아세이트로 연마하여 백색결정성 고체상의 표제화합물(0.22g)을 수득한다. 융점 93-94℃.

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/물/이소프로판올/0.88 암모니아 (25 : 8 : 2) ; Rf 0.5.

[실시예 29]

N³-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-이소티오시아네이트

아세톤(8㎖)에 이황화탄소(3.3㎖)를 첨가하여 만든 용액을 -5 내지 -10℃의 온도 사이에서 아세톤(30㎖)에 [3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로판아민(12.4g)을 첨가하여 만든 용액에 15분간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 -14℃로 냉각시킨 다음, 아세톤(30㎖)에 염화제이수온(13.6g)을 첨가하여 만든 용액을 45분동안에 첨가한다. 트리메틸아민(16㎖)을 0℃에서 15분 동안 첨가한 다음, 이 혼합물을 환류에서 45분 동안 가열한다. 이렇게 하여 얻은 현탁액을 여과하여 정제한 다음, 여과액을 진공중에 증발시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 용출제로서 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 호박색 오일상의 표제화합물(6g)을 수득한다.

TLC 실리카/ 메탄올 ; Rf 0.4

원소분석 :

C₁₆H₂₂N₂OS의 계산치(%) C 66.2 H 7.6 N 9.6 S 11.0

실측치(%) 65.9 7.7 9.6 11.1

N³-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

[3-[3-(피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-이소티오시아네이트(0.9g)와 아미노구아니딘(0.45g)을 140 내지 160℃에서 3시간 동안 가열한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 용출제로서 에틸아세테이트/에탄올/0.88 암모니아(100 : 10 : 1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.1g)을 수득한다. 융점 100-101.5℃.

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/에탄올/ 0.88 암모니아 10 : 1 : 1 ; Rf 0.3

[실시예 30]

1-메틸-N⁵-[3-[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메톡시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

무수 테트라하이드로푸란(20㎖)에 5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄올(0.31g), 1-메틸-N⁵-(3-하이드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(0.72g) 및 메탄술폰산(1.2㎖)를 첨가하여 만든 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 그리고 환류온도에서 8시간 동안 교반한다. 냉각한 혼합물을 물(10㎖)로 희석하여 무수탄산칼륨으로 처리한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 이렇게 하여 혼합한 추출물을 증발시킨후, 잔류물을 용출제로서 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색오일상의 표제화합물(0.1g)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 3.75d(1H) ; 3.86d(1H) ; 5.20t(1H) ; 5.58s(2H) ; 6.00brs(2H) ; 6.40t(2H) ; 6.60s(2H); 6.62q(2H) ; 6.73(3H) ; 7.76s(6H) ; 8.12m(2H).

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아, 79 : 1 ; Rf 0.5

[실시예 31]

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일(페녹시)프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

피페리딘(6㎖)에 N'-시아노-N-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미드 아미드(2.50g)을 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 70시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 진공중에서 증발시켜서 얻은 오일상을 실리카 크로마토그라피로 정제한다. 메탄올과 에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물로 용출시켜서 오일상을 수득한 후, 이것을 벤젠과 사이클로헥산의 혼합물로 결정화하여 표제화합물(0.29g)을 수득한다. 융점 117-118℃.

TLC 실리카 (메탄올), Rf 0.7

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

테트라하이드로푸란(2㎖)에 1-메틸-N⁵-[3-[3-(1,3,-디옥솔란-2-일)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(106mg)을 첨가하여 만든 용액을 실온에서 2N의 염산(0.2㎖)으로 30분 동안 처리한다. 이 혼합물을 피페리딘(0.5㎖)으로 처리하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨(75mg)으로 처리한다. 1시간후, 이 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합한 추출물을 건조시킨 다음, 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 오일상을 벤젠과 사이클로헥산의 혼합물로 결정화하여 표제화합물(60mg)을 수득한다. 융점 93-94℃.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아, 80 : 1 ; Rf 0.5

[실시예 32]

N⁵-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부타니트릴

3-[1-피페리디닐메틸]페놀(11.2g)을 실온에서 무수디메틸포름아미드(60㎖)에 수소화나트륨(1.5g)을 첨가하여 교반한 현탁액에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 4-브로모부타니트릴(9g)로 처리한다. 실온에서 24시간이 지난 후에, 이 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세이트로 추출한다. 혼합한 추출물을 물로 세척하고 진공중에서 증발시킨다. 잔류오일상을 감압하에서 증류시켜 표제화합물(14.8g)을 수득한다. 비등점 20.0℃/0.06mm.

TLC 실리카(메탄올/암모니아 80 : 1) Rf 0.8

4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부타날, 세미카바존

에탄올(60㎖)과 물(60㎖)에 4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부타니트릴(5.16g), 아세트산나트륨(7.38g) 및 세미카바지드 하이드로클로라이드(7g)를 첨가하여 만든 용액을 실온 및 1기압하에서, 라네이니켈(12g) 존재하에 수소화반응시킨다. 이 혼합물을 여과한 다음, 진공 중에서 부피를 50ml로 감소시킨다. 이렇게 하여 얻은 용액을 물로 희석하고 탄산칼륨으로 염기화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이유기 추출물을 증발시켜서 오일상을 수득한 후, 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(4.4g)을 수득한다.

TLC 실리카 ; 메탄올/암모니아 80 : 1 ; Rf 0.7

NMR(CDCl₃) 0.28bs(1H) ; 2.6-2.9m(2H) ; 3.0-3.4m(3H) ; 4.4bs(2H) ; 6.02t(2H) ; 6.57s(2H) ; 7.4-8.9m(14H).

4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부타날

2N의 염산(40ml)에 4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부타날, 세미카바존(4.34g)을 첨가하여 만든 용액을 30%의 수성포름알데히드용액(40㎖)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 물로 희석하고 탄산칼륨으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 처리한다. 이렇게 하여 혼합된 유기추출물을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔류오일상을 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(1.93g)을 수득한다.

TLC 실리카 (메탄올) Rf 0.5

NMR(CDCl₃) 0.1t(1H) ; 2.75t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 6.02(2H) ; 6.55s(2H) ; 7.35m(2H) ; 7.5-7.7m(4H) ; 7.88m(2H) ; 8.2-8.6m(6H).

N⁵-[4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

무수에탄올(20㎖)에 4-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]부타날(522mg)과 3.5-디아미노-1,2,4-트리아졸(200mg)을 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한 다음 냉각한 혼합용액을 수소화붕소나트륨(200mg)으로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 증발시킨 다음 잔류물을 에틸아세테이트 및 물로 분배한다. 혼합한 유기추출물을 진공 중에서 증발시킨 다음, 잔류물을 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 표제화합물(250mg)을 수득한다.

TLC 실리카 (에틸아세테이트/이소프로탄올/물/암모니아 25 : 15 : 8 : 2) Rf 0.4

NMR(CDCl₃) 2.8t(1H) ; 3.0-3.3m(3H) ; 5.3m(2H) ; 6.2m(2H) ; 6.6-6.8m(4H) ; 7.7m(4H) ; 8.0-8.8m(10H).

[실시예 33]

1-메틸-N³-[2-메톡시에틸]-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

1-메틸-N⁵-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(2.39g)과 메톡시아세트알데히드디에틸아세탈(2.96g)을 에탄올(50ml)과 2N의 염산(10ml)용액에 넣고 환류에서 24시간 동안 가열한다. 냉각한 반응 혼합물을 수소화붕소나트륨(7.6g)으로 처리한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득한 현탁액을 물로 처리하여 여과한 다음, 여과액을 에틸아세테이트로 처리한다. 이렇게하여 수득한 유기추출물을 증류하여 황색오일상의 표제화합물(0.2g)을 수득한다. 비등점 250℃/0.06mm.

TLC 실리카 ; 에틸아세테이트/이소프로판올/물/ 0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0.65

[실시예 34]

1-메틸-N⁵-[3-[3-(아미노메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

2-[[3-[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]페닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온

디메틸포름아미드에 프탈리미드칼륨(5.58g)과 3-[3-[[3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]-N,N,N-트리메틸 벤젠메타늄 아이오다이드(6.69g)을 첨가하여 만든 혼합물을 140내지 160℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜서 수득한 잔류물을 물에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 유기추출물을 증발시켜서 얻은 오일상은 용출제로서 메탄올/아세톤(1 : 9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색고체상의 표제화합물(2.3g)을 수득한다. 융점 55-57℃.

TLC 실리카 ; 메탄올/아세톤 ; 1 : 9 ; Rf 0.42

1-메틸-N⁵-[[3-[3-[(3-아미노메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

에탄올(10ml)에 2-[[3-[3-[(3-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]프로폭시]페닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(1.62g)과 히드라진 수화물(0.22g)을 첨가하여 만든 용액을 환류에서 1.5시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 묽은 염산에 용해시켜 여과한다. 이 여과액을 탄산나트륨으로 염기화하고 건조될 때까지 증발시킨 다음, 뜨거운 이소프로판올로 추출하여 오일상을 수득한 후, 이것을 용출제로서 메탄올/0.88 암모니아(79 : 1)를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 결정성고체상의 표제화합물(0.79g)을 수득한다.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 79 : 1 ; Rf 0.5

NMR(d₄MeOH) 2.77t(1H) ; 3.0-3.3(3H) ; 5.95t(2H) ; 6.30s(2H) ; 6.57q(2H) ; 6.65s(3H) : 7.95m(2H).

[실시예 35]

약제 조성물

약제를 250um 체로 쳐서 부형제와 혼합한 다음, 직경이 6.5mm와 8.0mm인 펀치(punch)를 사용하여 각각 20mg과 40mg의 역가로 압축시킨다. 압축중량을 증가시키고 적당한 펀치를 사용하여 다른 역가를 갖는 정제들로 제조할 수 있다. 표준기술을 사용하여, 정제를 적절한 필름 형성물질(예, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스 등)로 피복시킬 수도 있다.

또다른 방법으로, 정제들을 당의정으로 만들 수도 있다.

**켄트주 오르핑톤에 있는 콜로콘회사에서 제조되는 직접 압축한 형태의 전분

활성 성분을 250um체로 쳐서 다른 물질과 혼합한 후, 이 혼합물을 적절한 충전기를 사용하여 제3호의 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다. 충전중량을 증가시키거나, 필요에 따라 증가량에 적합하도록 캅셀의 크기를 변화시켜서 다른 용량의 캅셀을 제조할 수도 있다.

* 쿠리나 HR은 런던에 있는 서폰제조회사에 의하여 제조되는 미결정질의 경화된 피마자유이다.

약제를 250um 체로 친 다음 쿠티나 HR 및 락토오스와 혼합하여 분말로 만든 후, 이 분말을 Industrial Methylated Spirits 74 o. p. 로 반죽하여 과립으로 만든 다음, 건조시키고 체로 쳐서 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 이 윤활제가 첨가된 과립을 8.5mm 펀치를 사용하여 압축시켜서 10kp(슈테니거 시험기 : Schleuniger tester)보다 작지 않는 경도를 갖는 정제로 제조한다.

d) 정맥 투여용 주사제 % w/v

활성성분 0.25

주사 BP 용 물 100.00까지

염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성을 조절한 다음 묽은 산이나 알칼리를 사용하여 용액이 최대 안정성을 유지하도록 pH를 조절한다.

이렇게 제조된 용액을 정화한 다음, 질소존재하에서 유리를 응융시켜 밀폐되는 적절한 크기의 앰푸울에 충전시킨다. 이 주사제를 허용되는 사이클(Cycle)중의 하나를 사용하여 고압솥 내에서 가열하여 소득한다.

또한 용액을 여과시켜서 소독한 다음, 무균조건하에서 소독된 앰푸울에 충전시킨다.

활성성분, 완충제, 향료, 방부제 및 색소를 소량의 물에 용해시킨다. 남은 물을 약 80℃로 가열하여 슈크로오스를 용해시킨 다음 냉각시킨다. 이 두 가지 용액을 혼합하고 부피를 조절한 다음, 여과하여 정화한다.

f) 크림

1%의 크림은 미세한 활성성분을 세타마크로골(Cetamacrogol) 크림 B.P.C용 두가지 제형중의 하나에 분산시켜서 제조할 수 있다.

g) 연고 % w/w

활성성분 1.0

프로필렌 글리콜 5.0

백색 연질 파라핀 100.0까지

미세하게 분쇄된 활성성분을 프로필렌 글리콜에 현탁시킨 후, 용융 연질파라핀에 분산시킨 다음, 이 혼합물을 교반하여 냉각시킨다.

[실시예 36]

N'-시아노-N-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1-메틸-2(페닐-메틸렌)히드라진 카복시이미드 아미드

톨루엔에 2-(2-푸란일메틸티오)에탄아민(7.85g)과 N-시아노-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미도티오산, 메틸에스테르(11.60g)를 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 이렇게 하여 수득한 고체상을 여과한 다음, 에틸아세테이트로 재결정화하여 무색침상의 표제화합물(11.2g)을 수득한다. 융점 124-125℃.

TLC 실리카; 에테르 ; Rf 0.35

1-메틸-N⁵-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민

아세톤에 N'-시아노-N-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1-메틸-2-(페닐메틸렌)히드라진 카복시이미드 아미드(6.82g)를 첨가하여 만든 용액을 묽은 염산으로 15분 동안 처리한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 물로 희석하고 톨루엔으로 세척한 다음, 과량의 탄산칼륨으로 염기화한다. 이 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 수득한 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜서 검상을 수득한 후, 이것을 에테르로 연마하여 무색입자상의 표제화합물(4.2g)을 수득한다. 융점 49-51℃.

TLC 실리카 ; 메탄올 ; Rf 0.65

1-메틸-N⁵-[2-[[[5-디에틸아미노)메틸-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 디하이드로클로라이드

아세토니트릴에 1-메틸-N⁵-[2-[[[2-푸란일]메틸]티오]에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(253mg)과 디메틸(메틸렌)암모늄 클로라이드(206g)을 첨가하여 만든 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨 다음, 포화된 탄산나트륨용액에 용해시킨다. 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 에틸 아세테이트 추출물을 에틸 아세테이트/이소프로판올/물/0.88 암모니아(25 : 15 : 8 : 2)를 사용하여 실리카상에서 분리층 크로마토그래피(preparative layer chromatography)로 분리한다. Rf 0.45의 분획물을 에탄올성 염화수소로 처리하여 무색입자상의 표제화합물(45mg)을 수득한다. 융점 157℃.

TLC 실리카 ; 메탄올/0.88 암모니아 80 : 1; Rf 0.4

Claims (1)

1. 하기 일반식(XV)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 생리적으로 허용되는 이들의 염, 또는 수화물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서, R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이고, R₂는 C_1-8알킬, C_5-7사이클로알킬, C_3-5알케닐, 벤질 또는 치환된 C_1-4알킬(치환체는 하이드록시, C_1-3알콕시, 디 C_1-3알킬아미노 또는 트리플루오로메틸이다)이거나, R₁및 R₂는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 8원형의 지환족 헤테로사이클릭환[이것은 포화될 수 있거나 하나의 이중결합을 함유할 수도 있고, 비치환되거나 한개 또는 두개의 C_1-3알킬그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환될 수도 있고/있거나 다른 헤테로원자(예, 산소)를 함유할 수도 있다]을 형성할 수 있으며; Alk는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌사슬이고 ; Q는 2-와 5-위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하는 푸란환(이것은 임의로 그룹 R₁R₂N-Alk-에 인접한 또다른 치환체 R₇을 함유할 수 있다) 또는 티오펜환이거나, 1-과 3-또는 1-과 4- 위치에서 분자의 나머지 부분이 결합하는 벤젠환이며 ; R₇은 할로겐, 또는 C_1-4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고 ; X는 -CH₂-,

   

   (여기서 R₆는 수소이다), -O- 또는 -s-이고 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; m은 2, 3 또는 4이고 ; R₃는 수소, C_1-4알킬, 또는 하이드록시 C_2-6알킬이고 ; R₄는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-5알킬(치환체는 하이드록시, C_1-3알콕시, 페닐 또는 피리딜이다)이고 ; R₅는 수소 또는 C_1-3알킬이며, 단, X가 황일 경우, n은 1이고 m은 2이며, X가 산소 또는 NH일 경우, n은 0이고 m은 3 또는 4이며, D, D' 및 D''중의 적어도 하나는 환원 가능한 그룹이고 그 나머지는 일반식(I)에 상응하는 적절한 의미를 가지는데, D는 R₁R₂NAlk- 또는 환원조건하에서 이것으로 전환될 수 있는 그룹이고, D'는 -CH₂NH-, -CONH- 또는 -CH=N-이고, D''는 NR₄R₅또는 -NR₄COR₁₁(여기서 R₁₁은 수소, 하이드록시그룹 또는 환원조건하에서 이것으로 전환될 수 있는 그룹으로 임의 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알콕시이다)이다.