NO820384L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrazolderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye hétérocykliske derivater med virkning på histaminreseptdrer, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inne- - holder slike derivater og deres terapeutiske anvendelse.

Visse nye hétérocykliske derivater med r^-antagonistisk aktivitet, er nå funnet. Disse forbindelser, 'som er mer ut-førlig beskrevet nedenfor, oppviser f.eks. en inhiberende

virkning av mavesyresekresjonen når denne stimuleres via histaminreseptorer (Ash og Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 21_, 427). Deres evne i så henseende kan vises i perfusert rottemave ved hjelp av metoden beskrevet i tysk Offenlegungsschrift Nr. 2.734.070, modifisert ved bruk av natriumpentobarbiton (50 mg/kg) som anestetikum i stedet for uretan, og i uanestetiserte hunder, utstyrt med Haidenhain lommer, etter metoden beskrevet av Black et al, Nature 1972 236, 385. Forbindelsene antagoniserer virkningen av histamin på kontraksjonsfrekvensen av det isolerte-høyre atrium hos marsvin, men-modifiserer ikke histamin-induserte kontraksjoner av isolert gastro-intestinal glatt muskulatur som styres, via

H^-reseptorer. Enkelte forbindelser i henhold til oppfinnelsen har den fordel at de forlenger virkningens varighet.

Forbindelser med histamin H2-blokkerende virkning kan benyttes ved behandling av tilstander hvor senkning av mave-saftens aciditet er fordelaktig,, spesielt ved gastrisk og

peptisk ulcerasjon, som en profylaktisk forholdsregel ved kirurgiske inngrep og ved behandling av allergiske og

inflammatoriske'tilstander hvor histamin har lindrende virkning.

Forbindelsene kan f.eks. benyttes alene, eller i kombinasjon med andre aktive komponenter ved behandling av allergiske og inflammatoriske hudlidelser.

Foreliggende oppfinnelse gir forbindelser med den generelle formel (I)

og fysiologisk akseptable salter,hydrater og bio-forløpere av disse, hvor

er en ci_-|4alkyl, cykloalkyl, aralkyl, trif luoralkyl, heteroaralkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller cykloalkyl; og R2er hydrogen eller en C|_^alkylgruppe;

eller

og sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en 5-10 leddet ring som kan være mettet eller inneholde minst en dobbeltbinding, være usubstituert eller substituert med en eller flere ^ alkylgrupper, f.eks. metyl, eller en hydroksygruppe og/eller kan inneholde et annet heteroatom valgt fra oksygen eller svovel;

Alk representerer en rett eller forgrenet C|_6alkylenkjede.

Q representerer en furan eller tiofenring som inkor<p>oreres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingéne>idet furan eller tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent R^i nabostilling til R^R2N-Alk-gruppen; eller Q representerer en tiofenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene, idet tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent R^i nabostilling til gruppen R.jR2N-Alk, med det forbehold at R^-gruppen er i 5-stillinge.n når R^R^N-Alk befinner seg i 4-stillingen; eller Q representerer en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1 - og 3— eller i 1 - og 4-stillingene;

R^representerer halogen eller "Cj_^alkyl som kan være

substituert med-'hydroksy eller alkoksy;

R^ representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, C2_g alkyl substituert med hydroksy, alkoksy eller C^_^alkanoyloksy;

X og Y, som kan være like eller forskjellige, begge

representerer oksygen, svovel, metylen eller en binding;

h er 0, 1, 2 eller 3 og m utgjør et heltall fra 2 til 5, med det forbehold at (a) det totale antall av atomer i kjeden X(CH„) Y(CH_) er et heltall fra 3 til 8 og (b) når X og Y

2 n2. m

representerer oksygen eller svovel, er'n 2 eller 3.

Betegnelsen "alkyl" som en gruppe eller del av en gruppe, er å forstå som en rett eller forgrenet kjede som, om ikke annet er angitt, inneholder fra 1 til 6 karbonatomer-, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer f.eks. metyl eller etyl, og betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" betyr at gruppen inneholder 3-6 karbonatomer. Betegnelsen "cykloalkyl" som en gruppe eller del av en gruppe, betyr en gruppe som har 3-8

karbonatomer. Betegnelsen "aryl" som en gruppe eller del av en gruppe, står fortrinnsvis for fenyl eller substituert fenyl, f.eks. fenyl substituert med ett eller flere C^_^alkyl eller C^_^ alkoksygrupper eller halogenatomer. Betegnelsen heteroaryl som gruppe eller del av en gruppe, betyr en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring inneholdende 1-3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, f.eks. tienyl,"pyrrolyl, pyridyl, furyl eller tiazolyl. Heteroaryl-ring.en kan være usubstituert eller substituert med C^_^ alkyl, C1_3alkoksy, hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl eller halogen, og kan f.eks. være tienyl eller furyl substituert med C^_^alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl eller hydroksyalkyl, pyrrolyl substituert med C^_^ alkyl, pyridyl substituert med. C^_^ alkyl, C|_3 alkoksy, halogen eller hydroksyalkyl eller tiazolyl substituert med Cj_3alkyl eller hydroksyalkyl. Alkyldelen av en heteroaralkylgruppe er en rett eller forgrenet C|_^alkyl kjede, og heteroarylringen er bundet til alkyldelen over et karbonatom.

I forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inneholder kjeden X(CH„) Y(CH_) fortrinnsvis 4-6 atomer. Når Q er en.

J 2' n 2 rn

eventuelt substituert furan eller tiofenring, er gruppen X(CH„) Y(CH„) fortrinnsvis -CH.,0 (CH_) _ eller -(CH-).-,

zn .zm z 2 3 2 4

• eller mer foretrukket -CH^S (CH2) 2~ • Når Q er benzen, representerer gruppen X(CH2)^Y(CH2) fortrinnsvis -0(CH2) eller -0 (CH^ 20 (CH2) 2 . Allerhelst'er .Q en benzenring som er inkorporert, i resten av molekylet gjennom bindinger i 1-

og 3-stillingene, og kjeden X (CH2) nY (CH,,) m mer spesifikt -<0>(<CH>2)3_4.

Alk representerer fortrinnsvis en alkylenkjede med 1-4 karbonatomer, f.eks. metylen, etylen eller propylen, hvorav metylengruppen er foretrukket.

R^ er fortrinnsvis C|_4alkyl (f.eks. metyl, etyl eller propyl) eller hydroksy C2_4alkyl (f.eks. hydroksyetyl). En særlig foretrukket R^-betydning er C-|_^alkyl (f.eks. metyl)

eller hydroksyetyl.

Særlig foretrukket er forbindelser hvor representerer Cj_g alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl eller heptyl) eller et heteroaryl C^_^alkyl, hvor heteroarylringen inneholder ett heteroatom (f.eks. furylmetyl); og R2representerer hydrogen eller metyl; eller R.jR2N representerer en mettet 5-7 leddet ring som eventuelt inneholder en dobbelt binding eller er substituert med en hydroksygruppe (f.eks. pyrrolidino, piperidino, tetrahydropyridino eller 4-hydroksy-piperidino) . Mer fordelaktig er det om R-|R2N representerer di-_2-alkylamino (f.eks. dimetylamino) eller en mettet 5-7-leddet ring (f.eks. piperidino eller pyrrolidino).

En særlig foretrukket klasse av forbindelser, er de som har formel (II)

og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor R^R2N representerer dimetylamino,.piperidino eller pyrrolidino;

og R^ representerer metyl eller hydroksyetyl.

Særlig foretrukne forbindelser er: 1-metyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl] -

1H-tetrazol-5-amin;

1-me tyl-N-[ [3-[ 3-(dimetylamino) metyl ] f enoksy ] propyl ]-1H-tetrazol-5-amin;

1-metyl-N-[3-[3-(pyrrolidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin; og

5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-tetrazol-1-(2-etånol);

og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse.

Oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel (I) i

form av fysiologisk akseptable salter med uorganiske og organiske syrer. Særlig nyttige salter er hydroklorider, hydrobromider og sulfater, metansulfonater, acetater, maleater,

succinater, tartrater, benzoater,. citrater og fumarater.: .. Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan også danne hydrater, og disse er også å anse som en del åv oppfinnelsen. Forbindelser med formel (I) kan oppvise tautomeri, og

formelen dekker alle tautomerer. Når optisk isomeri fore-ligger, skal formelen dekke alle diastereoisomerer og optiske enantiomerer. Med betegnelsen "bio-forløpere" er det her ment forbindelser som har en struktur ulik formel (I), men som

ved administrering omdannes i den dyriske eller menneskelige organisme til en forbindelse med formel-(I).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, fortrinnsvis i saltform, kan formuleres for enhver praktisk adminis.trasjons-måte, og oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske sammensetninger tilpasset human- og veterinærmedisinen hvor minst en av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inngår. Slike sammensetninger kan formuleres på konvensjonell måte véd bruk av ett eller flere farmasøytisk akseptable bærer-materialer eller tiisatsstoff. Slike sammensetninger kan også inneholde andre virksomme komponenter, f.eks. -antagonister.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan således formuleres for oral, bukkal, topisk, parenteral eller rektal administrering. Oral administrering er å foretrekke.

Ved oral administrering kan de farmasøytiske sammensetninger tas i form av tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, miksturer eller suspensjoner fremstillet på . vanlig måte med akseptable tiisatsstoffer. For bukkal administrering kan sammensetningen fremstilles på kjent måte i form av tabletter eller sugetabletter.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering i form av bolusinjeksjoner eller som kontinuerlig infusjon. Injeksjonsformuleringer kan fremstilles som ampuller med engangsdoser eller i form av multidoseampuller tilsatt konserveringsmiddel. Sammen-setningene kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige medier og kan inneholde formuleringsmidler som suspensjons, stabiliserings og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan det virksomme ingrediens være i pulverform for. rekonstituering med en egnet-væske -, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann før bruk.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også formuleres for rektal tilførsel som suppositorier eller som retensjons-klyster, . f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriegrunnlag som kakaofett eller andre glycerider.

For topisk tilførsel kan forbindelsene på kjent måte formuleres som salver, kremer, gel, lotion, puddere eller spray.

Ved intern tilførsel er en passende daglig dosering av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen 1-4 doser av totalt 5 mg til 1 g pr dag, fortrinnsvis 5-500 mg pr dag, avhengig av pasientens tilstand.

I de"nedenfor angitte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I), kan det for enkelte reaksjons-trinn være nødvendig å beskytte forskjellige reaktive substituenter i utgangsmaterialene for en spesiell reaksjon og deretter fjerne den beskyttende gruppe. Slik beskyttelse og etterfølgende deblokkering, kan spesielt være på sin plass når og/eller R2og/eller R, er hydrogen og/eller når substituenten R^ er en alkylgruppe som har en hydroksygruppe. Standardmetoder for beskyttelse og deblokkering kan anvendes. Således kan f.eks. en aminogruppe beskyttes ved dannelse av en ftalimidgruppe som senere kan avspaltes ved behandling med et hydrazin, f.eks. hydrazinhydrat eller et primært amin f.eks. metylamin. Når R^er hydrogen, kan dette beskyttes ved, dannelse av et N-benzyl eller N-alkoksyalkyl (f.eks., etoksy-metyl) derivat. N-bénzylgruppen kan senere avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator f.eks. palladium, mens et alkoksyalkyl derivat kan spaltes ved behandling med fortynnet syre.

Under beskrivelse av de fremgangsmåter som kan benyttes for fremstilling av forbindelsen med formel (I) eller mellomprodukter som er nyttige ved deres fremstilling, er betydningen av gruppene R^, R,,, R^, Alk, Q, X, Y,.n og m som definert i formel (I) om intet annet er angitt.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med 'formel (III) hvor Da kan utgjøre R^I^NAlk eller en gruppe som kan omdannes hertil under reduserende betingelser, som f.eks. R^NCO, R^CONR2Alk (hvor R<a>CO. representerer en gruppe som kan reduseres til- RJ eller CHO;

b c

D representerer -CH2-NH-, -GONH- eller -CH=N; og D representerer R^eller en gruppe som kan omdannes til denne under reduserende betingelser, forutsatt at minst en av Da, i)*3 og D° er en reduserbar gruppe.

I en utførelsesform av reduksjonen kan forbindelser med formel. (I) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (III) hvor

a) Da representerer I^R NCO eller R<a>CONR2Alk, Db representerer -CH„NH- og D representerer R,; eller

a b

b) D representerer R^R^Alk, D representerer -CONH-eller -CH=N-og Dc representerer R^;

med et egnet reduksjonsmiddel så som et komplekst metall-hydrid f.eks. aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel som en eter f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer fra 20°C til løsningsmidlets koke-punkt. Når gruppen D representerer en iminogruppe (-CH=N-) kan reduksjonen også utføres med et borhydrid som natriumborhydrid i en alkanol f.eks. etanol ved f.eks. 20°C. Alternativt kan reduksjonen utføres med hydrogen og en metallkatalysator som palladium eller platina.

I en annen utførelsesform av reduksjonsprosessen, kan forbindelser med formel (I) hvor Alk er -CH2- fremstilles fra forbindelser med formel (III) hvor Da representerer -CHO, D*3 representerer -CH2NH- og Dc representerer R^ved reduktiv alkylering. Forbindelsen (III); D er CHO) omsettes herunder med ammoniakk eller et amin R^R2NH fortrinnsvis i et løsnings-middel som tetrahydrofuran eller en alkanol, f.eks. etanol, fulgt av reduksjon. Egnede reduksjonsmidler omfatter hydrider. som natriumborhydrid eller hydrogen og en metallkatalysator som palladium, platina eller Raney-nikkel, f.eks. ved 20°C.

1 en ytterligere utførelsesform for reduksjonen, kan en forbindelse med formel (I) hvor R~representerer en hydroksyalkylgruppe fremstilles fra en forbindelse med formel (III) hvor D er en gruppe som kan reduseres til en hydroksyalkylgruppe, f.eks. en ester, aldehyd eller karboksygruppe, Da

representerer R.jR2NAlk og D brepresenterer -CH^NH-. Således kan f.eks. en forbindelse med formel (III) hvor D er

(CH„)vC0oRc hvor q er et heltall fra 2 til 6 og Rc er

2 q-1 2 5 ^ ^5 hydrogen, alkyl eller aralkyl, reduseres med litiumaluminiumhydrid under de ovenfor angitte betingelser til en

forbinde"lse med formel (I) hvor R^ec r gruppen (CH2) ^_|CH2OH.

Forbindelser med formel (III) hvor D har betydningen ^CH2^q-1CH0 ^vor "3 er som angitt ovenfor, kan reduseres med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller alternativt ved hjelp av hydrogen og en metallkatalysator som palladium eller platina, til en forbindelse med formel (I) hvor R3 er gruppen (CH2) ^CH2OH.

Under visse omstendigheter kan det være hensiktsmessig

å o redusere mer enn en av gruppene D s , D og D samtidig. F.eks. kan forbindelser med formel (III) hvor D utgjør (CH2)g_iC02R5'D er C0NH °g D representerer R^ R2NAlk, reduseres med litiumaluminiumhydrid til en forbindelse med formel (I) hvor R^ er gruppen (CH2) ^ OH.cl Forbindelser med formel (III) hvor D representerer b c

R1R2NCO eller CHO, D representerer CH2NH og D representerer R^/kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel (IV)

hvor Da representerer gruppen R^R2NCO eller en. beskyttet aldehydgruppe, f.eks. et acetal, med et aminotetrazol med formel (V)

hvor L er en utgående gruppe som halogen, f.eks. brom, og R^

er gruppen eller en gruppe som kan omdannes til denne.

På lignende måte kan forbindelser med formel (III) hvor

cl b c

D representerer R^R^Alk, D representerer CP^NH og D representerer (Cr^Jg^CHO (hvor aldehydgruppen fortrinnsvis er-beskyttet f.eks. som et acetal) eller (CH2)^_^C02R5

(hvor Rj. er hydrogen, alkyl eller aralkyl) fremstilles ved omsetning av et diamin med formel (VI)

med et tetrazol med formel (VII)

jr

hvor L og D c er som nylig angitt.

Tetrazolene med formel (VII) er enten kjenté forbindelser eller syntetiserbare analogt metoder beskrevet i Britisk patentskrift nr. 1364917.

Forbindelser med formel (III) hvor Da representerer Rc^lCONR2Alk, kan fremstilles ved behandling av den korrespond-erende forbindelse hvor Da representerer HNR2Alk med et aktivert derivat av den passende syre RaC02H.

Forbindelser med formel (III) hvor D er gruppen -CONH-kan fremstilles ved omsetning av 5-aminotetfazolene (VIII)

med et aktivert derivat av syren (IX) så som et. syrehalogenid, f .eks. syreklorid. Forbindelser med formel (III) hvor D representerer -CH=N- kan fremstilles ved•kondensasjon av 5-aminotetrazblene (VIII) med aldehydet (X) 5-aminotetrazolene (VIII) er enten kjente forbindelser eller syntetiserbare analogt med metoder beskrevet av R.M. Herbst J. Org. Chem. (1951) J6_, 139 og R.A. Henry, J. Amer. Chem, Soc., (1954), 76, 93. Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved utskiftrfing. av gruppen L fra en forbindelse med formel (XI) hvor R' er gruppen R^eller en gruppe som kan omdannes til denne, L er en utgående gruppe valgt fra halogenene f.eks. klor eller brom, eller en kvaternær ammoniumgruppe som trialkylammonium, og T representerer en binding, -AlkQX.(CH9) Y(CH„) m NH-, - (CH_) m NH- eller -<CH0) n Y(CH0) mNH-, ^n z m z m zn z m ved omsetning med.et nukleofil med formel (XII)

hvor W representerer -AlkQX(CH2)nY(CH2)mNH2, hydrogen,

-AlkQX(CH2)nYH eller -AlkQXH.

I ovennevnte fremgangsmåte kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) hvor L representerer halogen, fortrinnsvis brom, og T representerer en binding til en forbindelse med formel (XII) hvor W representerer -AlkQX(CH„) Y(CH0) NH_. Reaksjonen

z n2m2

utføres fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. til 100-200°C med eller -uten løsningsmiddel f.eks. etanol og fortrinnsvis i et lukket reaksjonskar. Etter en annen variant av ovennevnte prosess, kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) hvor L

representerer en trialkylammoniumgruppe så som 0 s b C ® 3 b AR R R N hvor A er et anion f.eks. halogenid og R , R ,

R<c>er alkyl eller aralkyl f.eks. RaRbRcN® er trimetyl-ammonium, og T representerer -AlkQX(CH2 _). n Y(CH2 _) m NH- ' 'med en forbindelse med formel (XII) hvor W representerer hydrogen, og hvor R^og R,, er forskjellig fra hydrogen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved høyere temperatur, f.eks. 100-150°C.

Denne variant er spesielt anvendelig ved fremstilling av

forbindelser hvor Alk er CH.J.

I en annen utførelsesform av prosessen, kan forbindelser med formel (I) hvor X er oksygen eller svovel, frernstilles

fra et anion av en alkohol, tiol, fenol eller tiofenol som er oppnådd fra en forbindelse med formel (XII) hvor W representerer gruppen -AlkQX(CH2)^YH (hvor Y er oksygen eller svovel) ved utskiftning av den utgående gruppe L fra en/ forbindelse med formel (XI) hvor L representerer halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og,T representerer -(CH^^NH-.

I denne reaksjon ér anionet som er oppnådd fra forbindelsen med formel (XII) fortrinnsvis et fenolation (Q er en benzenring, X er en binding, n er 0 og Y er oksygen). Reaksjonen utføres ved aniondannelse ved at forbindelsen med formel (XII) behandles med en base, f.eks. natriumhydrid, kaliumkarbonat eller kalium-t-butoksyd i et løsningsmiddel, f.eks. aceton eller dimetylformamid ved en temperatur på 10-30°C hvorpå utskiftningsreaksjonén foretas i samme løsningsmiddel ved temperaturer på 25-100°C.

Forbindelser med formel (XI) hvor L representerer en utgående gruppe så som halogen, og T representerer en binding, er enten kjente forbindelser eller syntetiserbare analogt med metoder beskrevet i Britisk patentskrift nr. 1.364.917 og G.B. Barlin, J. Chem. Soc. , (B) , 1 967 641..

Forbindelser med formel . (XI) hvor L representerer en kvarternær ammoniumgruppe og T representerer

-AlkQX(CH2 _) n Y(CH2 _) mNH- , kan fremstilles ved omsetning av

en forbindelse med formel (XIII)

med et alkyl eller aralkylhalogenid f.eks. metyljodid eller

. benzyljodid.

Forbindelser med formel (XI) hvor L representerer en utgående gruppe som halogen, og T representerer -(CH2)mNH-, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med. formel HO(CH2)mNH2.med en forbindelse med formel (XI) hvor L er en utgående gruppe som klor eller brom, og T representerer en binding, under de ovenfor angitte betingelser for reaksjonen med et diamin (XII) hvor W representerer -AlkQX(CH„) Y(CH„) NH,. .2n2m2fulgt av omdanning av hydroksysubstituenten til en utgående gruppe etter standardmetoder.

Forbindelser med formel (I) hvor R^ representerer en acyloksyalkylgruppe, kari fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I) hvor R^ representerer en hydroksyalkylgruppe, med en karboksylsyre eller et aktivert derivat av en sådan som korresponderer méd acylgruppen. Egnede aktiverte derivater omfatter syrehalogenider, f.eks. syre-klorider, og syreanhydrider. Når syreklorid benyttea, ut-føres reaksjonen fortrinnsvis i pyridin ved romtemperatur.

Når de ovenfor omtalte fremgangsmåter fører til den fri baseform av produktet, og et salt er ønsket, kan dette oppnås på kjent måte. En metode som i alminnelighet er fordelaktig, er f.eks. å blande passende mengder av den fri base og syren i et egnet løsningsmiddel f.eks. en alkohol som etanol eller en ester som etylacetati

I de følgende eksempler er temperaturen angitt i °C. Tynnskiktskromatografi (tic) og søylekromatografi ble utført på kiselgel og, om intet annet er angitt, med et av følgende løsningsmiddelsystem.

System A. Diklormetan : etanol : 88 0 ammoniakk (150:8:1) System B. Diklormetan : etanol : 880 ammoniakk (100:8:1)

Fremstilling 1

3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionylklorid

i) 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionitril

En løsning av 3-[(dimetylamino)metyl]fenol (201 g),

.acrylnitril (477 g) og benzyltrimetylammoniumhydroksyd

(40% metanolløsning, 30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-betingelser i 24 timer. Blandingen ble inndampet, fortynnet med eter (500 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med 2N natriumhydroksyd og vann, tørket og inndampet, hvorved tittelforbindelsen (148 g) ble oppnådd som en lysegul olje.

NMR (CDC13): 2,72; dd, (1H); 2,9-3,3, m (3H); 5,83, t, (2H);s

6,62, t, (2H); 7,24, t, (2H); 7,79, s, (6H).

ii) 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionsyre

En løsning av 3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propionitril (147 g) i 2N svovelsyre (800 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 96 timer.. I den avkjølte løsning

ble pH regulert til 7 med natriumbikarbonat og tilsatt etanol (2000 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet og vannet deretter fjernet fra residuet ved azeotropisk destillasjon med benzen. Den resulterende olje ble gnidd ut med. dietyleter og ga tit.telforbindelsen (110 g) som et hvitt pulver, smp 86-89°.

iii) 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionylklorid

3- [ 3- [ (dimetylamino) metyl] f enoksy] propionsyre.

(5,0 g), diklormetan (120 ml), dimetylformamid (0,5 ml) og tionylklorid (12 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og vannet fjernet fra det olje-aktige res.iduum ved azeotropisk destillasjon med benzen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult skum (5,5 g).

Ir (nujol dispersjon): 1795 cm-1

Fremstilling 2

a) N-[ 1- metyl- 1H- tetrazol- 5- yl]— 3—[ 3—( 1- piperidinylmetyl ) fenoksy] propanamid

En løsning av 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propionylklorid (3,75 g) i dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt til 1-metyl-1H-tetrazol-5-amin (1,32 g) i dimetylformamid (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og den resulterende olje behandlet med natriumkarbonatløsning (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet og ga et gummiaktig råprodukt som ble kromatografert med løsningsmiddelsystem B, hvorved tittelforbindelsen (1,6 g) ble.oppnådd som et lysebrunt skum.

NMR (CDC13): 1,65, br.s, (1H); 2,83, t, (1H); 3,0-3,3 m, (3H);

5,73, t, (2H); 6,03, 2, (3H); 6,53, s, (2H);

7,02, t, (2H); 7,6, m, (4H); 8,5, m, (6H).

b) På lignende måte ble det fra 4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyrylklorid (10,7 g) og 1-metyl-1H-tetrazol-5-amin

(3,6 g.) , bortsett fra at råproduktet ble gnidd ut med cyklo-heksan og deretter omkrystallisert fra etylacetat, fremstillet N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butanamid.(3 g) i form av et lysegult pulver,

smp. 162-1.64°.

c) På lignende måte ble det fra 4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyrylklorid (1,5 g) og 1-(1-metyletyl)-1H-tetrazol-5-amin (0,64 g), bortsett fra at råproduktet ble omkrystallisert fra metanol, fremstillet N-[1-[1-(1-metyletyl)]-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanamid (0,5 g) som et hvitt mikrokrystallinsk stoff, smp. 132-133°. d) På lignende måte ble det fra 3-[3-(dimetylaminometyl)-f enoksy ] propionylklorid (5,4 g) og 1-rmetyl-1 H-tetrazol-5-amin (2,21 g) fremstillet N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propanamid (2,6 g) som et lysegult skum. NMR (CDC13) : 0,2, br.s", (1H); 2,8, t, (1H) ; 3,0-3,3 m, (3H); 5,7 t, (2H); 6,05 s, (3H); 6,55 s, (2H); 7,02 t, (2H); 7,73 s, (6H). e) På lignende måte ble det fra 3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]propionylklorid (5,9 g) og 1-fenylmetyl-1H-tetrazol-5-amin (3,7 g) fremstillet N-[ 1 -f enylmetyl-1 H-tetrazol-5-yl] r-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propanamid (2,7 g) i form av et hvitt pulver, smpi 86-89°C.

Fremstilling 3

3-[ 3-[ ( 1- rhetyl- 1H- tetrazol- 5- yl) amino] propoksy] benzaldehyd

5-brom-1-metyl-1H-tetrazol (10 g), 3-[3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenoksy]propanamin (15 g) og absolutt etanol (20 ml) ble oppvarmet i en autoklav ved 110° i 8 timer.

Løsningsmidlet ble avdampet, residuet behandlet med overskudd av 'natriumkarbamatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet (150 ml) ble omrørt med 2N saltsyre (250 ml) i en time og det organiske lag tørket og inndampet til et brunt faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat<p>g ga tittelforbindelsen (4,6 g) i form av et. lysebrunt faststoff, smp. 91-92°.

Fremstilling 4

N- [ 1 - etyl- 1H- tetrazol- 5- yl] - 3- [ 3- ( 1 - piperidinylmetyl), f enoksy ] propanamid

Tittelforbindelsen (2 g) ble fremstillet i form av en lysebrun olje av 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propionylklorid (5,9 g) og 1^etyl-1H-tetrazol-5-amin (1,7 g) ved anvendelse av samme metode som for

NMR (C-DC13) : 2,00 s, (1H); 2,78 dd, (1H); 3,0-3,35 m, (3H);

5,5-5,8 m, (4H) ; 6,50 s, (-2HT ; 7,03 t, (2H);

7,56 m, (4H); 8,25-8,7 m, (9H).

Eksempel 1

1- metyl- N-[ 3—[ 3—( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]- 1H-tetrazol- 5- amin

En løsning av N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]3-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]propanamid (1,4 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt til litiumaluminiumhydrid (1,4 g) under

nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, hvorpå vann (1,4 ml) ble tilsatt etterfulgt av 15.% natrium-hydroksydløsning (1,4 ml) og mer vann (4,2 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til et faststoff som ble omkrystallisert;fra metylacetat-heksan til'tittelforbindelsen (1,0 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 118-119°

Analyse funnet: C, 61,5; H, 7,8; N, 25,1 C17H26NgO beregnet: C, 61 ,8; H, 7,9; N, 25,4%

b) På lignende måte ble det av N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanamid (3,1 g) , med dioksan som reaksjonsmedium og ved omkrystallisering av råproduktet fra eter, fremstillet 1-metyl-N-[4-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]butyl]-IH-tetrazol-5-amin (1,8 g) i form av et hvitt pulver, smp. 83-84°. Analyse funnet: C, 6 2,7; H, 8,1; N, 24,1; C18<H>28<N>6°<b>ere9net: c' 62,8; H, 8,1; N, 24,4% c) På lignende måte ble det av N-[1-[1-(1-metyletyl)]-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanamid

(0,4 g), og med system A for kromatografering av råproduktet, fremstillet 1-(1-metyletyl)-N-[4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyl]-1H-tetrazol-5-amin (54 mg) i form av en lysebrun olje.

NMR (CDC13) : 2,76, dd, (1H); 3,0-3,3 m, (3H); 4,82, t, (1H);.

5,62 m, (1H); 6,0 t, (2H);'6,45 m, (2H);

6,52 s, (2H); 7,58 m, (4H); 8,10 m, (4H);

8,25-8,70 m+d, (12H).

Tic system A, Rf 0,5

d) På lignende måte ble det av N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propanamid (2,5 g)

fremstillet 1-metyl-N-[[3-[3-(dimetylamino)metyl]fenoksy] propyl]-1H-tetrazol-5-amin (1,2 g) i form av hvite krystaller, smp. 7 2 .

Analyse funnet: C, 57,9; H, 7,6; N, 28,9;

C^H-.N.O beregnet: C, 57,8; H, 7,7; N, 29,1%

1 42. z b

e) På lignende måte ble det av N-[1-fenylmetyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propanamid

(2,5 g) fremstillet 1-fenylmetyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin hemihydrat (1,2 g)

i form av hvite krystaller, smp. 88-90° Analyse funnet: C, 66,7; H, 7,5; N, 20,5; C23H30N6°" *H2° beregnet: C'66'5; H' 7'4; N' 20'2%

Eksempel 2

a) 1 - metyl- N-[ 3- [ 3- ( pyrrolidinylmetyl) f enoksy ] propyl ] - 1. H-tetrazol- 5- aminhydrat ( 4 : 1)

5-brom-1-metyl-1H-tetrazol (1,0 g) (forbindelse A), 3-[3-[(1-pyrrolidinyl)metyl]fenoksy]propanamin (3,58 g) og . absolutt etanol (4 ml) ble oppvarmet til 110° i en autoklav i 48 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, residuet gjort basisk med overskudd av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til et gult faststoff som ble omkrystallisert fra. metylacetat : petroleter.(k„p. 60-80°) (1 : 3) , hvorved tittelf orbindelsen (0,5 g) ble oppnådd i form av hvite krystaller, smp 87° (mykner). Analyse funnet: C, 60, 1 ; H, 7,3; N, 26,1;

C16<H>24N6°*1H2° bere9net: c' 59/9; H»7/7/'N>26,2%

b) På lignende måte ble det av forbindelse A (1 g) og 2- [[5-(dimetylamino)metyl]-2-furanyImetyl]tio]etylamin (3,28 g), bortsett fra at reaksjonen ble utført ved 120° i 26 timer og at råproduktet ble kromåtografert under anvendelse av system B og ga en olje som ble gnidd ut med petroleter : metylacetat (3 : 1), fremstillet 1-metyl-N-[2-[[5-(dimetylamino) metyl-2-furanylmetyl]tio]etyl]-1H-tetrazol-5-amin (0,4 g) i form av et hvitt pulver/ smp. 6 8-6 9°.

NMR (CDC13): 3,9 s, (2H); 4,87 br.s, (1H); 6,23 s, (3H);

6,3 s, (2H); 6,52 q, (2H); 6,62 s, (2H);

7,17•t, (2H); 7,75 s, (6H).

c) På lignende måte, bortsett fra at reaksjonen ble utført ved 125° i 24 timer, ble det av forbindelse A (0,8 g) og

3- [ 4-(.1-piperidinyl) metyl ] f enoksy propanamin (0,86 g) , fremstillet 1-metyl-N-[3-[4-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propyl]-1H-tetrazol-5-amin (0,61 g) som et hvitt faststoff, smp. 138-139°.

Analyse funnet: C, 61,6; H, 7,9; N, 25,2;

C17H26N6° beregnet: °'61'8; H'7,9; N' 25'4%

Eksempel 3

1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 2, 3, 4, 5, 6, 7- heksahydro- 1- acinyl) fenoksy] propyl]- 1H- tetrazol- 5- amin

i) 3-[3-[( 1- metyl- 1H- tetrazol- 5- yl) amino] propoksy]-N,N,N-trimetylbenzenmetanaminium jodid

Metyljodid (0,33 g) i acetonitril (1 ml) ble

tilsatt til en løsning av 1-metyl-N-[3-[3-(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propyl-1H-tetrazol-5-amin (0,62 g) i acetonitril (1 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Presipitatet ble frafiltrert, vasket med acetonitril og tørket, hvorved tittelforbindelsen (0,38 g) ble oppnådd i form av et hvitt faststoff.

NMR (D20): 2,5 t, (1H); 2,85 m, (3H); 5,53 s, (2H); 5,8 t,

(2H) ; 6,24 s, (3H) ; 6,47 t, (2H) ; .6,85 s, (9H) ;

7,85 m, (2H).

ii) 1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 2, 3, 4, 5, 6, 7- heksahydro- 1- acinyl)

fenoksy] propyl]- 1H- tetrazol- 5- amin

2,3,4,5,6,7-heksahydroazocin (1,41 g) og 3-[3-[(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoksy]-N,N,N-trimetyl-benzenmetanaminium jodid (0,77 g) ble oppvarmet til 125° i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble løst i vann og ekstrahert

med etylacetat. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til et faststoff (1,5 g) som ble kromatografert under anvendelse av system B og ga et hvitt faststoff (0,25 g) som ble omkrystallisert fra metylacetat : petroleter,(k. p. 60-80°) og ga tittelforbindelsen (0,10 g) i form av et hvitt

■ pulver, smp. 108°.

Analyse funnet: C , 63 , 9 ; H, 8,4; N, 2 3,5;

C.19H30N6° bere9net: C, 6 3,6; H, 8,4; N, 23,4%

Eksempel 4

5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]- 1H-tetrazol- 1-( 2- etanol) hydrat. ( 4:1)

i) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]- •

1H- tetrazol- 1- eddiksyre- monokaliumsalt- hemihydrat 5-brom-1H-tetrazol-1-eddiksyre (1 g), 3-[3-(1-piperidin-

ylmetyl)fenoksy propanamin (3 g) og etanol (10 ml) ble oppvarmet til 10 0° i 4 8 timer i en autoklav. Blandingen ble avkjølt, inndampet, alkal.isert med natriumkarbonat-løsning og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med propan-2-ol og ekstraktet tørket (I^CO-^), oppvarmet til tilbakeløp og filtrert varm. Filtratet ble avkjølt, sentrifugert og filtrert, hvorved det ble oppnådd et faststoff som ble omkrystallisert fra etanol til tittelforbindelsen (180 mg) i form av et hvitt pulver, smp. 211-213°

Analyse funnet: C, 51,3; H, 6,1; N, 19,6; K, 9,5;

C18H25KM603"*H2° beregnet: C, 51,3; H, 6,2; N, 19,9; K, 9,3%

ii) Etyl 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]

amino]- 1H- tetrazol- 1- acetathydrat ( 4 : 1)

5-[[3—[3—(1-piperidinylmetyl)fenoksy^propyl]amino]-1H-tetrazol-1-eddiksyremonokaliumsalt-hemihydrat (1,1 g) og konsentrert svovelsyre (0,2 g) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i absolutt etanol (60 ml) i 70 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet, vann (50 ml) ble tilsatt og løsningen alkalisert med overskudd av kaliumkarbonat. . Løsningen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket og inndampet til en gummiaktig masse som ble omkrystallisert fra metylacétat-petroléter (k.p. 60-80°) og ga tittelforbindelsen (260 mg) i form av et hvitt pulver, smp. 92-95°. Analyse funnet: C, 59,2; H, .7,5; N, 20,4;

C20H30N6°3'IH2O bere9net: C'59,0; H, 7,55; N, 20,6%

iii) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]-1H- tetrazol- 1-( 2- etanol) hydrat ( 4:1)

etyl 5-[[3—[3—(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-tetrazol-1-acetat-hydrat (4:1) (200 mg) og litiumaluminiumhydrid (200 mg) ble omrørt ved romtemperatur i THF (10 ml) under nitrogen i en time. Vann, (0,2 ml), deretter 15% natriumhydroksyd (0,2 ml) og mer vann (0,6 ml) ble tilsatt og blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet til en gummiaktig masse som ble kromatografert med system B som førte til et gummiprodukt som etter utgnidning med eter ga

tittelforbindelsen (70 mg) i form av et hvitt pulver,

smp. 86-87°.

Analyse funnet: C, 59,3; H', 7,8; N, 23,3;

<C>18H28<N>6°2"i<H>2<0>beregnet: C'59'3?H'7,9; .N, 23,0%

Eksempel 5

Følgende forbindelser ble fremstillet etter metoden i eksempel 2: a) Fra 5-brom-T-metyl-1H.-tetrazol (forbindelse A) (0,8 g) og 2-t[5-(dimetylamino)metyl-4-metyl-2-furanylmetyl]-tio]-etanamin (1,14 g), ble det ved hjelp av metoden i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonen ble utført ved 125° i 20 timer og at råproduktet ble krpmatografert under anvendelse av system B til en olje som ble gnidd ut med petroleter:eter (3:1) fremstillet N-[2-[[5-(dimetylamino)metyl-4-metyl-2-f uranylmetyl] tio] etyl],-1 -metyl-1H-tetrazol75-amin (0,28 g) i form av et lysebrunt faststoff, smp. 172-173°.

NMR (CDC13): 3,98, s, (1H); 4,63, t, (1H); 6,20 s, (3H);

6,32 s, (2H); 6,50 q, (2H); 6,64 s, (2H);

7,15 t, (2H); 7,75 s, (6H); 8,02 s, (3H).

b) Av forbindelse A (0,8 g) og 2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-tienylmetyl]tio]etanamin (1,14 g) ble det ved hjelp av

metoden i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonen ble utført ved 125° i 18 timer og at råproduktet ble kromatografert under anvendelse av system B som resulterte i en olje som ble utgnidd med eter:petroleter (k.p. 60-80°) (1:1) fremstillet N-[2-[[5-(dimetylamino)metyl-3-tienylmetyl]tio]etyl]-1-metyl-1H-tetrazol-5-amin (0,37 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 54-56°.

NMR (CDC13) : 2,97 s, (1H),; 3,12 s, (1H); 5,07 t, (IR);

6,23 s, (3H); 6,32 s, (2H); 6,35 q, (2H);

6,44 s, (2H); 7,22 t, <2H); 7,73 s, (6H).

c) Av forbindelse A (0,8 g) og 2-[2-[3-(1-piperidinylmetyl) f enoksy ] etoksy ] etylamin (1,39 g) ble det ved hjelp av

metoden i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonen ble ut-ført ved 125° i 24 timer og at råproduktet ble kromatografert under anvendelse av system B som resulterte i en olje som ble løst i eter og behandlet med et overskudd av eterisk hydrogen-

klorid, fremstillet 1-metyl-N-[2-[2-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]etoksy]etyl]-1H-tetrazol-5-amin-dihydroklorid (0,65 g), smp. 45° (mykner).

Analyse funnet: C, 4 9,6; H, 6,9; N, 19,5;

<C>18H28N6°2beregnet: C/49'9;H'7'°?N'19'4%

Eksempel 6

1- etyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]- 1H-tetrazol- 5- aminhydrat ( 4:1)

Tittelforbindel-sen (0,69 g) ble fremstillet fra N-[1-etyl-1 H-tetrazol-5-yl]'-3 - [ 3 - (1 -piperidinylmetyl) f enoksy ] - propanamid (1,36 g) ved hjelp av metoden i eksempel 1 i form av hvite mikrokrystaller, smp 94-95°.

Analyse funnet: C, 6 2,2; H,. 8 , 2; N, 24 ,0 ;

<C>18<H>28<N>6°'4<H>2°<b>eregnSt: C' 61,9; H' 8,2; N' 24'1%

Eksempel 7

(a) N-[ 3-[ 3-[[( 2- furanylmetyl) amino] metyl] fenoksy] propyl]-1- metyl- 1H- tetrazol- 5- aminhydrat ( 4:1)

3 — [3 —' [(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoksy]benzaldehyd

(1,5 g) og furfurylamin (7,5 ml) i etanol (50 ml) ble om-rørt ved 21° i 1,5 timer. Natriumborhydrid (2,0 g) ble deretter tilsatt og reaksjonen omrørt i ytterligere 18 timer ved 21°. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen inndampet til 2 5 ml og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til en orangefarvet olje (2 g) som ble kromatografert under anvendelse av etylacetat:metanol (9:1), hvilket resulterte i et gult faststoff (0,92 g) som. ble omkrystallisert fra dietyleter og ga tittelforbindelsen (0,45 g)' i form av et hvitt pulver, smp. 55-56°.

Analyse funnet: C, 58,8; H, 6,6; N, 24,5;

C.^H„„N,0_ ••Jh„0 beregnet: C, 58,8; H, 6,5; N, 24 ,2%

l/-2zo 242 De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte fra 3-[ 3-[ (.1-metyl-1 H-tetrazol-5-y.l) amino] propoksy ]-benzaldehyd (forbindelse B) og det korres<p>onderende amin. b) Forbindelse B (1,25 g) og heksylamin (6 ml) ga N-[3-[3-[(heksylamino)metyl]fenoksy]propyl]-1-metyl-1H-tetrazol-5-aminhydrat (4:1) (0,54 g) i form av et hvitaktig faststoff, smp. 96-98°. Analyse funnet: .C, 61,2; H, 8,4; N, 23,5;<C>18<H>30<N>6°"1<H>2° beregnet:C'61'6; H'8'75''N,. 23,9% c) Forbindelse B (0,62 g) og 4-hydroksypiperidin (2,5 g) ga. 1-[[3-[3-[(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoksy]fenyl]-metyl]-4-piperidinol-hemihydrat (0,37 g) i form av et hvitt, faststoff, smp. 72°, (myknér).

Analyse "funnet: C, 57,6; H, 7,5; N, 23 , 3 ; Cj 7H26N602•$H20 beregnet: C, 57,4; H, 7,3; N, 23,6%

d) Forbindelse B (0,67 g) og T,2,5,6-tetrahydropyridin

(3 ml) ga 1-metyl-N-[3-[3-[(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)-metyl]fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin- (0,45 g) i form av hvitt faststoff, smp. 77° (mykner).

Analyse funnet: C, 6 2,2; H, 7,5; N, 25,5;

C17H24N6° bere9net: c'. 6 2,2; H, 7,4; N,.25",6%

Eksempel 8

1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinyl) fenoksy] propyl]- 1H- tetrazoI-5- amin- citrat ( 1:1) hemihydrat

En løsning av sitronsyre (94 mg) i etylacetat (50 ml)

ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-metyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin (143 mg)

i etylacetat (10 ml), hvorved det ble oppnådd et presipitat som etter frafiltrering og vasking med etylacetat ga tittelforbindelsen. (202 mg) i form av et hvitt pulver, smp. 35°. NMR (D2.Q) 2,58 t, (1H); 2,8-3,0 m, (3H); 5,8 s, (2H);,

5,83 t, (2H) ; 6,3 s, (3H) ; 6,45 t, (2H) ; 6,6 m, (2H);

.7,15 m, (2H); 7,2 AB q, (2H); 7,9 m, (2H); 8,0-8,7 m, (6H). Eksempler på farmasøytiske sammensetninger

Det virksomme stoff ble siktet gjenndm en 250 ^um sikt, blandet med hjelpestoffene og presset med 6,5 mm og 8,0 mm stempeldiameter henholdsvis for 20 og 40 mg styrke. Tabletter med annen styrke kan fremstilles ved å øke tablettvékten og stempeldiameter. Tablettene kan påføres egnede filmovertrekk, f.eks. metylcellulose, etylcellulose eller hydroksypropyl-metylcellulose, ved hjelp av standardmetoder. Tablettene kan alternativt være overtrukket med sukker.

Injekt for intravenøs administrering

Natriumklorid kan tilsettes for å regulere løsningens tonicitet, og- pH kan reguleres for å oppnå maksimal stabilitet ved hjelp av fortynnede syrer eller alkalier eller egnede buffersalter.

Løsningen fremstilles, klarnes og fylles under nitrogen over i ampuller av passende størrelse som forsegles ved smelting av glasset. Injeksjonen steriliseres ved oppvarming i autoklav etter en akseptabel syklus. Alternativt kan løsningen steriliseres ved filtrering og fylles over i sterile ampuller under aseptiske betingelser.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)

og fysiologisk akseptable salter, hydrater og bio-forløpere av disse, hvor R er en C| _4 alkyl,. cykloalkyl, aralkyl, trif luoralkyl, heteroaralkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller cykloalkyl; og R2 er hydrogen eller en C^ _4 alkylgruppe; eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomét som de er festet til, danner en 5-10. leddet ring som kari være méttet eller inneholde minst en dobbeltbinding, være usubstituert eller substituert med en eller flere C.__ ålkylgrupper, eller en hydroksygruppe og/eller kan inneholde et annet heteroatom valgt fra oksygen eller svovel; Alk representerer en rett eller forgrenet Cj_g alkylenkjede; Q representerer en furan eller tiofenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene, idet furan eller tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent R^ i nabostilling til R^ R2 N-Alk-gruppen; eller Q representerer en tiofenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stiilingene, idet tiofenringen éventuelt har en ytterligere substituent R^ i nabostilling til gruppen R^ R2 N-Alk, med det forbehold at R^ -gruppen er i 5-stillingen når R^R2N-Alk befinner seg i 4-stillingen; eller Q representerer en benzenring som er inkorporert i resten av- molekylet gjennom bindinger i 1 - og 3- eller i 1- og 4-stillingene; R4 représenterer halogen eller Cj _4 alkyl som kan være substituert med hydroksy eller C^_^ alkoksy; R^ representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, C2 _g alkyl substituert med hydroksy, alkoksy eller C^ _^ alkanoyloksy; X og Y, som kan være like eller forskjellige, begge representerer oksygen, svovel, metylen eller en binding; n er 0, 1, 2 eller 3 og m utgjør et heltall fra 2 til 5, med det forbehold at (a) det totale antall av atomer i kjeden X(CH2)nY(CH2) er et heltall fra 3 til 8 og (b) når X og Y representerer oksygen, eller svovel, er .n 2 eller 3, karakterisert veda) reduksjon av en forbindelse med formel (III)

hvor Da kan utgjøre R R-NAlk-^ eller en gruppe som kan omdannes hertil under reduserende betingelser; Db representerer -CH2~ NH-, -CONH- eller -CH=N og D c representerer R^ eller en gruppe som kan omdannes til denne under reduserende betingelser, forutsatt at minst ci b c en av D , D og D er en reduserende gruppe; ellerb) omsetning av en forbindelse med formel (XI)

hvor R^ er gruppen.eller en gruppe som kan omdannes til denne, L er en utgående gruppe valgt fra halogen og kvaternære .ammoniumgrupper og T representerer en binding, -AlkQX(CH0 ) n Y(CH0) NH-, -(CH0 ) m NH- eller -(CH0 ) Y(CH_) mNH-,2 n . 2 m zm 2 n zm med et nukleofil med formel (XII)

hvor"W representerer henholdsvis -AlkQX(CH_) Y(CH0) NH~-, hydrogen, -AlkQX(CH2 )n YH eller' -AlkQH; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor R-j representerer en acyloksyalkylgruppe, omsetning av en forbindelse med formel (I), hvor R^ representerer en hydroksyalkylgruppe, med den karboksylsyre som korresponderer med acylgruppen, eller med et aktivert derivat derav; og hvor forbindelsen med formel (I), i den fri baseform, eventuelt omdannes til et salt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor kjeden X(CH„) Y(CH„) inneholder 4-6 atomer. n m

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor gruppen X(CH2)(CH2) m representerer -0(CH2 )3 _^ og hvor Q er en benzenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3-stillingene. -

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Alk er metylen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-4, karakterisert ved at det -fremstilles forbindelser hvor R^ er Cj_4 alkyl eller hydroksy C2 _4 alkyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ representerer C^ _g alkyl eller en heteroaryl C.., alkylgruppe hvor heteroarylringen inneholder et heteroatom; og R2 representerer hydrogen eller metyl; eller R^ R2 N representerer en mettet 5-7-leddet ring som eventuelt inneholder en dobbelt binding eller er substituert med en hydroksygruppe.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav" 6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ R2 N er di-C^ _2 alkylamino eller en mettet 5-7-leddet ring.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav ^ karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (II)

og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor R^ R2 N representerer dimetylamino, piperidino eller pyrrolidino; og R^ representerer metyl.eller hydroksyetyl.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det fremstilles: 1-metyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin og fysiologisk akseptable salter og hydrater derav.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det fremstilles følgende forbindelser: 1-metyl-N-[[3-[3-(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin; 1-metyl-N-[3-[3-(pyrrolidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin; og 5—[[3—[3—(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-lH-tetrazol-1-(2-etanol); og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Q er som angitt i krav 1, bortsett fra at den ikke representerer en tiofenring som er inkorporert i molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene, og R^ er som angitt i krav 1, bortsett fra at den ikke representerer C2-6 alkyl substituert med C^ _^ alkanoyloksy.