DE3340967C2 - Aminderivate, Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Aminderivate, Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt derselben

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Abstract

Die Erfindung betrifft Aminderivate und Salze derselben. Diese Verbindungen weisen eine Anti-Ulcusaktivität auf, welche beim Menschen und bei Tieren wirksam ist. Es werden die Verbindungen beschrieben, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt derselben.

Description

Die Erfindung betrifft Aminderivate, Salze derselben, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie ein Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt derselben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion, eine ausgezeichnete Anti-Ulcusaktivität sowie eine Ak-tivität im Sinne einer Verbesserung der Magenschleimhautdurchblutung. Sie haben eine langanhaltende Aktivität und erzeugen die genannten Effekte bei einer gerin-gen Dosis. Ihr Sicherheitsbereich ist daher äußerst breit.
Es ist bekannt, dass Verbindungen, welche einen Histamin-H[tief]2-Blockiereffekt aufweisen, zur Behandlung von Ulcus pepticum brauchbar sind. Von den Erfindern wurden Verbindungen untersucht, welche einen Histamin H[tief]2-Rezeptor blockie-ren. Dabei wurde festgestellt, dass Aminderivate der weiter unten beschriebenen, allgemeinen Formel (I) und Salze derselben eine ausgezeichnete Anti-Ulcusaktivität haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in ihrem Molekül die folgende charak-teristische Struktureinheit auf:
Es ist Aufgabe der Erfindung, Aminderivate zu schaffen, welche im Molekül aufweisen, sowie Salze derselben. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, Aminderivate und Salze derselben mit Anti-Ulcusaktivität zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von diesen Aminderivaten oder Salzen derselben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen Mitteln mit einem Gehalt an diesen Aminderivaten oder Salzen derselben als Wirkstoff.
Weiter Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Be-schreibung.
Die erfindungsgemäßen Aminderivate sind Gegenstand des vorstehenden Patentan-spruches 1.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, falls nicht anders angegeben, der Aus-druck >>Alkylgruppe<< eine C[tief]1-8-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl oder dergl. Der Ausdruck >>Alkenylgruppe<< bedeutet eine C[tief]2-4-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder dergl. Der Ausdruck >>Cycloalkylgruppe<< bedeutet eine C[tief]3-7-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergl. Der Ausdruck >>Alkoxygruppe<< bedeutet eine C[tief]1-4-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder dergl. Der Ausdruck >>Alkenyloxygruppe<< bedeutet eine C[tief]2-4-Alkenyloxygruppe, wie Vinyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy, Butenyloxy oder dergl. Der Ausdruck >>Alkylthio-gruppe<< bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylthiogruppe, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio oder dergl. Der Ausdruck >>Alkylsulfinylgrup-pe<< bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylsulfinylgruppe, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder dergl. Der Ausdruck >>Hydroxyalkylgruppe<< bedeutet eine Hydroxy-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl oder dergl. Der Ausdruck >>Alkoxyalkylgruppe<< bedeutet eine C[tief]1-4-Alkoxy-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 3-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl oder dergl. Der Ausdruck >>Halogenalkylgruppe<< bedeutet eine Halogen-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl oder dergl. Der Ausdruck >>Alkylamino-gruppe<< bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino oder dergl. Der Ausdruck >>Dialkylaminogruppe<< be-deutet eine Di-C[tief]1-4-alkylaminogruppe, wie Dimethylamino, Ethylmethylamino, Diethylamino, Di-n-butylamino oder dergl. Der Ausdruck >>Acylgruppe<< bedeutet eine Formylgruppe, eine C[tief]2-5-Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl oder dergl., eine C[tief]5-8-Cycloalkancarbonylgruppe, wie Cyclopentyl-carbonyl, Cyclohexylcarbonyl oder dergl., eine Aroylgruppe, wie Benzoyl, Toluoyl, 2-Naphthoyl oder dergl., und eine heterocyclische Carbonylgruppe, wie 2-Thenoyl, 3-Furoyl, Nicotinoyl oder dergl. Der Ausdruck >>Acyloxygruppe<< bedeutet die oben erwähnte Acylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck >>Aryl-gruppe<< bedeutet eine Gruppe, die sich von einem aromatischen Kohlenwasser-stoff ableitet, wie Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder dergl. Der Ausdruck >>Aralkylgrup-pe<< bedeutet eine Ar-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl oder dergl. Der Ausdruck >>Acyloxyalkylgruppe<< bedeutet die oben erwähnte Acyl-gruppe, die an die oben aufgeführte Hydroxyalkylgruppe gebunden ist; der Ausdruck >>Carbamoylgruppe<< bedeutet NH[tief]2CO-, eine C[tief]1-4-Alkylaminocarbonyl-gruppe, wie Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl oder dergl., und eine Di-C[tief]1-4-alkylaminocarbonylgruppe, wie Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl oder dergl. Der Ausdruck >>Sulfamoylgruppe<< bedeutet NH[tief]2SO[tief]2-, eine C[tief]1-4-Alkylaminosulfonylgruppe, wie Methylaminosul-fonyl, Ethylaminosulfonyl, Propylaminosulfonyl oder dergl. und eine Di-C[tief]1-4-alkylaminosulfonylgruppe, wie Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl oder dergl. Der Ausdruck >>Alkylsulfonylgruppe<< bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylsulfonyl-gruppe, wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl oder dergl. Der Ausdruck >>Arylsulfonyl-gruppe<< bedeutet eine Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl oder dergl. Der Ausdruck >>Acylaminogruppe<< bedeutet eine Acylaminogruppe, worin die Acylgruppe gleich wie die oben erwähnte ist. Der Ausdruck >>Aryloxy-gruppe<< bedeutet Phenyloxy, Naphthyloxy oder dergl.; und der Ausdruck >>Halo-genatom<< umfaßt Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.
Jeder der Reste R[hoch]1 und R[hoch]2 in der allgemeinen Formel (I), welche gleich oder verschieden sein können, bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe. Die heterocyclische Gruppe umfaßt z. B. heterocycli-sche Gruppen, welche im Ring mindestens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt unter Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiozolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergl. Die Aryl- und heterocyclischen Gruppen für R[hoch]1 und R[hoch]2 können substituiert sein durch mindestens einen Substituenten, wie ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine Nitrogruppe; eine Oxogruppe; eine Cyano-gruppe; eine Carboxylgruppe; eine Carbamoylgruppe; eine Mercaptogruppe; eine Aminogruppe; eine Alkylgruppe; eine Alkenylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Alkyl-thiogruppe; eine Alkylsulfinylgruppe; eine Alkylsulfonylgruppe; eine Alkylthioalkyl-gruppe, wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Methylthioethyl oder dergl.; ein S-Oxidderivat der Alkylthioalkylgruppe; eine Hydroxyalkylgruppe; eine Alkenyloxygrup-pe; eine
Alkoxyalkylgruppe; eine Hydroxyalkyloxygruppe, wie 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxy-propoxy oder dergl.; eine Halogenalkylgruppe; eine Alkylaminogruppe; eine Dialkyl-aminogruppe; eine Acrylgruppe; eine Acyloxygruppe; eine Acyloxyalkylgruppe; eine Alkylendioxygruppe, bei der die Sauerstoffatome mit den benachbarten Kohlenstoff-atomen verknüpft sind, wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy oder dergl.; eine Cycloalkylgruppe; eine Arylgruppe; eine Aralkylgruppe; eine Acylamino-gruppe; die Formel
(worin R[hoch]6 und R[hoch]7, die gleich oder verschieden sein können, für Wasser-stoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Alkenylgruppen, Aralkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Amino-C[tief]1-4-alkylgruppen, wie 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl oder dergl., C[tief]1-4-Alkylamino-C[tief]1-4-alkylgruppen, wie Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl oder dergl., oder Di-C[tief]1-4-alkylamino-C[tief]1-4-alkylgruppen, wie Dimethyl-aminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl oder dergl. stehen, oder wobei R[hoch]6 und R[hoch]7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte, hetero-cyclische Gruppe bilden; und A eine Alkylengruppe, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen oder dergl., bedeutet); oder die Formel
(wobei R[hoch]8 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Acylgruppe steht).
Unter diesen Substituenten umfaßt die gesättigte, heterocyclische Gruppe, welche R[hoch]6 und R[hoch]7 bilden, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun-den sind, zusammengefaßt werden, z.B. stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppen, welche im Ring ein weiteres Heteroatom enthalten können, ausgewählt unter Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Hexamethylenimino, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-1-piperatzinyl, 3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl, 3-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl, 2-Hydroxy-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-Hydroxy-1-piperidinyl, 4-Hydroxy-1-piperidinyl, 3-Hydroxy-methyl-1-piperidinyl, 4-Hydroxymethyl-1-piperidinyl und dergl.
Z bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, NR[hoch]4 oder CHR[hoch]5. Dabei bedeutet R[hoch]4 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxyl-gruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubsti-tuierte Arylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkoxy-carbonylgruppe, z.B. eine C[tief]1-4-Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder dergl.; eine Alkylfulfonylgruppe, eine substitu-ierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, eine Alkoxy-carbonylaminogruppe, z.B. eine C[tief]1-4-Alkoxycarbonylaminogruppe, wie Methoxy-carbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino oder dergl.; eine Carboxyalkylaminogruppe, z.B. eine Carboxy-C[tief]1-4-alkylaminogruppe, wie Carboxymethylamino, 2-Carboxyethylamino oder dergl.; und R[hoch]5 bedeutet eine Nitrogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe.
Die Substituenten für R[hoch]4 und R[hoch]5 umfassen Alkylgruppen, Halogenalkyl-gruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome und dergl.
Y bedeutet eine Alkylengruppe, umfassend beispielsweise C[tief]1-4-Alkylengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen und dergl.
R[hoch]3 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hyroxyl-Schutzgruppe. Die Hydroxyl-Schutzgruppe umfaßt beispielsweise Acylgruppen, substituierte oder un-substituierte Alkoxycarbonylgruppen, wie 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, tert. Butoxy-carbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl und dergl.; substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxy-carbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxy-carbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl und dergl.; Halogenalkanoylgruppen, wie Monochloracetyl, Trifluoracetyl und dergl.; 2-Furfuryloxycarbonylgruppen, 1-Adamantyloxycarbonylgruppen, 8-Chinolyloxycarbonylgruppen; Benzylgruppen; Diphenylmethylgruppen; Tritylgruppen; Alkylgruppen; Methoxymethylgruppen; Tetrahydrofurylgruppen; Tetrahydropyranyl-gruppen; 2-Nitrophenylthiogruppen; 2,4-Dinitrophenylthio-gruppen; organische, silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergl.; etc.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos-phorsäure und dergl.; Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Picrinsäure, Sulfamidsäure und dergl.; Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, N-Benzyl-kleines Beta-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyl-ethylendiamin,
Triethylamin, N-Methylpiperidin und dergl.
Die Aminderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen deren Isomere, wie geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und racemische Isomere. Ferner sind alle ihre Kristallformen und Hydrate umfaßt.
Bevorzugte Verbindungen unter den oben erwähnten Aminderivaten der allgemeinen Formel (I) und deren Salzen sind z.B. Verbindungen, bei denen R[hoch]1 und R[hoch]2 unabhängige Gruppen sind, ausgewählt unter substituierten oder unsubsti-tuierten Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- und Imidazolylgruppen, und Verbindungen, bei denen Z ein Sauerstoffatom, eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyl-iminogruppe, eine Cyanoiminogruppe oder eine Sulfamoyliminogruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen der nachfolgenden Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) sowie deren Salze: (Ia)
wobei R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht und R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]6, R[hoch]7, A, p, q, X, Y und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, (Ib)
wobei R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]6, R[hoch]7, R[hoch]9, A, p, q, X, Y und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben, (Ic)
wobei R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]6, R[hoch]7, A, q, X, Y und Z die oben angegebe-nen Bedeutungen besitzen.
Unter diesen Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) sind insbesondere diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R[hoch]6 und R[hoch]7 unabhängig voneinander für Alkylgruppen stehen oder R[hoch]6 und R[hoch]7 eine gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusam-mengefaßt werden; diejenigen Verbindungen, bei denen p für 1 und q für 2 oder 3 steht; diejenigen Verbindungen, bei denen Z für NR[hoch]4a (R[hoch]4a ist eine Cyanogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe) oder für eine Nitromethylengruppe (CHNO[tief]2) steht; sowie diejenigen Verbindungen, bei denen Y für Methylen steht und R[hoch]2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäß kann man eine in hohem Maße sichere Verbindung erhalten, wel-che bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion ausübt, eine ausgezeichnete Anti-Ulcusaktivität auf-weist und im Sinne einer Verbesserung der Magenschleimhautdurchblutung wirkt. Diese Wirkungen werden dabei lange Zeit aufrechterhalten.
Nachstehend werden pharmakologische Effekte typischer Verbindungen der
Aminderivate der Formel (I) und deren Salze beschrieben.
(I) Hemmeffekt auf die Magensäuresekretion
(i) Perfundierte Magenpräparation von anästhesierten Ratten
[nach M. N. Gosh und H. O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13, 54 (1958)]
Ratten vom Wistar-Stamm (männliche, 200 bis 250 g) werden nach 18stündigem Fasten mit Urethan anästhesiert. Anschließend werden sie der Laparotomie unter-worfen, wonach der Vormagenbereich des Magens jeder Ratte eingeschnitten wird. Das gesamte Mageninnere wird ausreichend mit physiologischer Salzlösung gewa-schen, und die Schnittkanten werden vernäht. Ein Silikonrohr wird in den Magen bis zu einer Länge von etwa 5 mm von der Duodenumseite eingesetzt und fixiert. Nach-folgend wird der Magen mit physiologischer Salzlösung, die auf einen pH von etwa 10 mit wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt ist, perfundiert, und zwar mit einer konstanten Rate (1 ml/min) durch eine Oralsonde. Die pH-Änderung des Perfusats, das aus dem Silikonrohr ausfließt, wird kontinuierlich aufgezeichnet. Während der Perfusion wird als Mittel zur Stimulierung der Magensäuresekretion Histamin (30 µg/kg/min) kontinuierlich injiziert, und zwar durch die Femoralvene mit einer Rate von 0,3 ml/min. Jedes Mittel wird intravenös verabreicht, wenn die Säuresektretion fast konstant wird (pH 3,3 + 0,2), und wird kumulativ verabreicht, wenn die Hemmung der Säuresekretion bei der jeweiligen
Dosis ein Plateau erreicht. Als Wirkungsdauer wird die Zeitspanne definiert vom Zeit-punkt, bei dem die Säuresekretion fast vollständig durch die kumulative Verabrei-chung des Mittels inhibiert ist und der pH des Perfusats, das ausgeströmt ist, etwa den gleichen Wert hat wie vor der Histaminverabreichung, bis zu dem Zeitpunkt, bei dem der pH den Wert 4 annimmt. Die Zahl der Experimente beträgt 3 für jede Dosis. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
<Tabelle 1 Anfang>
<Tabelle 1 Ende>
Mittel:
1. N-Cyano-N´-geschweifte Klammer auf2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-guanidin
2. N-geschweifte Klammer auf2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
3. N-geschweifte Klammer auf 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
4. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(2-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
5. N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-geschweifte Klammer auf2-[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-2-nitro-1,1-ethen-diamin
6. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
7. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
8. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
9. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
10. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
11. N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
12. N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
13. N-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
14. N-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
15. N-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
16. N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
17. N-[2-hydroxy-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
18. N-[2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
19. N-[2-Hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
20. N-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
21. N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N´-methan-sulfonyl-N´´-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propyl]-guanidin
22. N-geschweifte Klammer auf 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[S(+)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
23. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
24. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-N-[2-hydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
25. N-geschweifte Klammer auf 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(3,4-difluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
26. N-[2-Hydroxy-2-(4-methylthiophenyl]-ethyl-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
27. N-[2-Hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
28. N-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-geschweifte Klammer auf2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-2-nitro-1,1-ethen-diamin
29. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
30. N-geschweifte Klammer auf 2-(3,4-Difluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
31. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(3-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
32. N-[2-(3-Brom-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-geschweifte Klammer auf2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-2-nitro-1,1-ethen-diamin
33. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
Cimetidin: 1-Cyano-2-methyl-3-geschweifte Klammer auf2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-guanidin
Ranitidin: N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-methyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
(ii) Pylorus-Ligationsverfahren
[nach H. Shay et al., Gastroenterology, 5, 43 (1945)]
Fünf bis sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männliche 190 bis 230 g) pro Gruppe wer-den 35 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht, und nach 2 h wird der Pylorus jeder Ratte unter Etheranästhesie abgeklemmt. Nachfolgend wird die Abdominalwand vernäht und sofort darauf Histamin subkutan am Rücken mit einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Nach 3 h wird jede Ratte getötet. Anschlies-send wird der Magenmundbereich abgeklemmt und der Magen entfernt. Nachdem
1 ml destilliertes Wasser in den Magen injiziert wurde, wird der Magensaft durch Zen-trifugieren gesammelt und sein Volumen bestimmt. Die Azidität des Magensaftes wird gemessen durch Titrieren von 1 ml Magensaft mit 0,1 N wäßriger Natrium-hydroxidlösung, wobei pH 7 als Endpunkt genommen wird. Einer Kontrollgruppe wird physiologische Salzlösung verabreicht.
Die prozentuale Hemmung (Inhibierung) der Magensäuresekretion wird aus der fol-genden Gleichung bestimmt:
Prozentuale Hemmung der Magensäuresekretion (%) = (Säureausstoß der Kontroll-gruppe) minus (Säureausstoß der behandelten Gruppe) geteilt durch Säureausstoß der Kontrollgruppe x 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
<Tabelle 2 Anfang>
<Tabelle 2 Ende>
Mittel:
34. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(2,6-difluor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
35. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(2,4-difluor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
36. N-geschweifte Klammer auf2-(2-Fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
37. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
38. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
39. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(2-methylphenyl]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
40. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
41. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(4-fluor-phenyl)]-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
42. N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
43. N-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
44. N-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamine
45. N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin.
(II) Wirkung auf isoliertes Meerschweinchen-Atrium
Hartley Meerschweinchen (männlich, 300 bis 400 g) werden durch Verblutenlassen getötet. Unmittelbar anschließend wird das Herz isoliert und das rechte Atrium in ei-ner Krebs-Henseleit-Lösung separiert und als Präparation verwendet. Die Präpara-tion wird in einem Magnus-Rohr supendiert (Belastung: 1 g), welches Krebs-Henseleit-Lösung (30°C) enthält, durch die ein gemischtes Gas von 95% Sauerstoff und 5% CO[tief]2 durchgesprudelt wurde. Die Bewegung des Atriums wird isome-trisch auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Präparation wird in einer Badflüs-sigkeit trainiert, und nachdem die Herzfrequenz einen konstanten Wert angenommen hatte, werden 5 x 10[hoch]-6 M Histamin verabreicht. Nachdem die Herzfrequenz konstant wurde, wird jedes Mittel kumulativ verabreicht. Aus der folgenden Gleichung wird die prozentuale Hemmung (Inhibierung) bestimmt:
Prozentuale Hemmung (%) = HR[tief]max minus HR[tief]x geteilt durch HR[tief]max minus HR[tief]min x 100.
HR[tief]min: Herzfrequenz vor der Histamin-Verabreichung
HR[tief]max: Herzfrequenz nach der Histamin-Verabreichung
HR[tief]x: Herzfrequenz zum Zeitpunkt der Verabreichung des jeweiligen Mittels.
Die Dosen und prozentualen Hemmwerte werden auf einem logarithmischen Wahr-scheinlichkeitspapier aufgetragen, und die 50%ige Hemmdosis (ID[tief]50) wird be-stimmt. Die Zahl der Experimente beträgt fünf für jede Dosis. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
<Tabelle 3 Anfang>
<Tabelle 3 Ende>
(III) Anti-Ulcus-Aktivität
(i) Indomethacin-Ulcus
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 200 bis 250 g) pro Gruppe werden 24 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht, und nach 30 min wird Indomethacin sukutan mit einer Dosis von 30 mg/kg injiziert. Nach 5 h werden die Ratten getötet, und der Magen wird entfernt und mit 3 % Formalin fixiert. Darauf-hin werden die Längen von im Magen gebildeten Ulcus unter einem biokularen, ste-reoskopischen Mikroskop (10 x) gemessen, und die Gesamtsumme der Längen wird als Ulcus-Index verwendet. Einer Kontrollgruppe wird 0,5%ige Tween 80 physiologi-sche Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Inhibierung (Hemmung) wird aus fol-gender Gleichung bestimmt.
Prozentuale Hemmung (%) = (Ulcus-Index der Kontrollgruppe) minus (Ulcus-Index der behandelten Gruppe) geteilt durch Ulcus-Index der Kontrollgruppe x 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
<Tabelle 4 Anfang>
<Tabelle 4 Ende>
(ii) Mepirizol-induziertes Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür)
Der Test wird nach dem Verfahren von Okabe et al. [S. Okabe et al., Gastroenterolo-gy, 80, 1241 (1981)] durchgeführt.
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (nämmlich, 200 bis 250 g) pro Gruppe werden 24 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht und nach 30 min Mepirizol subkutan mit einer Dosis von 200 mg/kg injiziert. Nach 18 h werden der Magen und das Duodenum entfernt und mit 3 % Formalin fixiert. Daraufhin werden die Bereiche und Tiefen der im Duodenum gebildeten Geschwüre unter dem bikula-ren, stereoskopischen Mikroskop (10 x) gemessen. Die Ergebnisse werden in 7 Be-wertungsstufen angegeben, abhängig von den Flächen und Tiefen der Geschwüre, und die Gesamtsumme der Bewertungen wird als Ulcus-Index verwendet. Die Be-wertungen sind wie folgt: Die Bewertung 0 bedeutet eine Ulcusfläche von 0 bis 0,2 mm[hoch]2; 1 bedeutet 0,2 bis 1,0 mm[hoch]2; 2 bedeutet 1 bis 3 mm[hoch]2; 3 be-deutet 3 bis 6 mm[hoch]2; 4 bedeutet 6 bis 10 mm[hoch]2 und 5 bedeutet
10 mm[hoch]2 oder darüber. Das Geschwür im Zustand unmittelbar vor der Perfora-tion wird als 6 bewertet und das Geschwür, das eine Perforation verursacht, als 7.
Einer Kontrollgruppe wird 0,5%iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung (Inhibierung) wird nach folgender Gleichung bestimmt:
Prozentuale Hemmung (%) = (Ulcus-Index der Kontrollgruppe) minus (Ulcus-Index der behandelten Gruppe) geteilt durch Ulcus-Index der Kontrollgruppe x 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
<Tabelle 5 Anfang>
<Tabelle 5 Ende>
(iii) Durch Streß induziertes Geschwür, induziert durch Eintauchen in Wasser
Das Experiment wurde durchgeführt gemäß dem Verfahren von Takagi et al. [K. Takagi et al., Jap. J. Pharmacol. 18, 9 (1968)].
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 230 bis 280 g) pro Gruppe werden 24 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht. Nach 30 min wer-den die Ratten in einen Streß-Käfig placiert, in Wasser von 23°C bis zur Höhe des Xiphoids eingetaucht und darin 15 h stehenlassen. Anschließend wird der Magen je-der Ratte entfernt und nachfolgend mit 3% Formalin fixiert. Daraufhin werden die Flä-chen der gebildeten Geschwüre unter dem biokularen, stereoskopischen Mikroskop (10 x) gemessen. Die Gesamtsumme der Flächen als Ulcus-Index verwendet. Einer Kontrollgruppe werden 0,5%iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung wird aus folgender Gleichung bestimmt:
Prozentuale Inhibierung (%) = (Ulcus-Index der Kontrollgruppe) minus (Ulcus-Index der behandelten Gruppe) geteilt durch Ulcus-Index der Kontrollgruppe x 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
<Tabelle 6 Anfang>
Tabelle 6
Tabelle 6 Fortsetzung
<Tabelle 6 Ende>
(iv) Reserpin-Ulcus
Der Versuch wird nach dem Verfahren von Adami et al. [E. Adami et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 147, 113 (1964)] durchgeführt.
Zehn Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 180 bis 200 g) pro Gruppe werden 30 h fasten lassen. Anschließend wird das jeweilige Mittel oral verabreicht, und nach 1 h wird Reserpin subkutan mit einer Dosis von 10 mg/kg injiziert. Nach 18 h wird der Magen entfernt und mit 3% Formalin fixiert. Daraufhin werden die Längen der in dem Magen gebildeten Geschwüre mit einem Meßzirkel bestimmt. Die gemessenen Wer-te werden in die unten beschriebenen Bewertungen überführt, und die Gesamtsum-me der Bewertungen wird als Ulcus-Index verwendet.
Einer Kontrollgruppe wird 0,5%iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung (Inhibierung) wird aus der folgenden Gleichung bestimmt:
Prozentuale Inhibierung (%) = (Ulcus-Index der Kontrollgruppe) minus (Ulcus-Index der behandelten Gruppe) geteilt durch Ulcus-Index der Kontrollgruppe x 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammenstellt.
<Tabelle 7 Anfang>
Tabelle 7
Tabelle 7 Fortsetzung
(IV) Akute Toxizität
Es werden 45 Mittel jeweils an Mäusen von ICR-Stamm (männlich, 20 bis 25 g) oral verabreicht. Die Mäuse werden 1 Woche beobachtet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengestellt.
<Tabelle 8 Anfang>
<Tabelle 8 Ende>
Aus den Tabellen 1 bis 8 wird deutlich, daß die Aminderivate der allgemeinen For-mel (I) sowie die Salze derselben eine starke Hemmaktivität auf die Magensäure-sekretion ausüben und eine langanhaltende Aktivität aufweisen. Sie haben ferner ei-ne starke Anti-Ulcusaktivität sowie eine geringe Toxizität und weisen daher einen weiten Sicherheitsbereich auf.
Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung eines Aminderivats der allgemei-nen Formel (I) oder eines Salzes desselben erläutert.
Das Aminderivat der allgemeinen Formel (I) oder das Salz desselben wird nach den nachfolgend beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt, bei denen es sich um an sich bekannte Verfahren bzw. Analogieverfahren handelt.
A., B., C., <Formel>
D., E., F., G. <Formel>
In den Formeln stehen Q[hoch]1 und Q[hoch]5, die gleich oder verschieden sein kön-nen, für entfernbare Gruppen; Q[hoch]2 steht für eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, oder für eine entfernbare Gruppe; und im Falle p = 0, steht Q[hoch]2 für ein Gruppe, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet; Q[hoch]3 steht für eine entfernbare Gruppe in den Fällen, in denen Q[hoch]2 für eine Gruppe steht, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, und steht für eine Gruppe, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, falls Q[hoch]2 für eine entfernbare Gruppe steht; R[hoch]1a ist eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe; p[hoch]1 bedeutet 1, 2 oder 3; R[hoch]1b bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe; Q[hoch]4 steht für eine entfernbare Gruppe; und R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, p, q, X, Y und Z haben die oben gegebenen Bedeutungen. Als heterocyclische Gruppen für R[hoch]1a und R[hoch]1b können die gleichen heterocyclischen Gruppen verwendet werden, wie sie zuvor für R[hoch]1 beschrieben wurde, und die Substituenten für diese Gruppen um-fassen die gleichen Substituenten, wie sie für R[hoch]1 beschrieben wurden.
Im folgenden wird jedes der Herstellungsverfahren genauer erläutert.
(I) Herstellungsverfahren A und B
Die Herstellungsverfahren A und B können im wesentlichen auf die gleiche Weise durchgeführt werden.
a) Diese Herstellungsverfahren können durchgeführt werden, indem man eine Ver-bindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz dersel-ben umsetzt oder indem man eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (II) oder einem Salz derselben umsetzt, und zwar in Gegenwart oder Ab-wesenheit eines Lösungsmittels.
Die entfernbaren Gruppen für Q[hoch]1 in den Formeln (IV) und (VI) umfassen her-kömmliche, entfernbare Gruppen, z.B. Halogenatome; Alkylthiogruppen; Alkylsulfinyl-gruppen; Aralkylthiogruppen, wie Benzylthio und dergl.; Alkoxygruppen; 1-Imidazolyl-gruppen; 3,5-Dimethylpyrazolylgruppen, etc.
Die Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (V) umfassen die Salze, die im Fal-le der Salze des Aminderivats der allgemeinen Formel (I) erwähnt wurden. Falls die Verbindungen in Form von Salzen mit Säuren vorliegen, wird es jedoch bevorzugt, die Salze mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalimetallalkoxid, wie Natrium-methoxid oder dergl., einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergl., oder einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergl., zu behandeln und die Verbindung in freiem Zustand zu verwenden.
Als Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel ohne besondere Beschränkung in Frage, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. In Frage kommen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; halogenierte Kohlenwasser-stoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Amide, die N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser, etc., und zwar entweder allein oder als Mischung von zwei oder mehreren.
Bei der Durchführung der Reaktion ist es ferner in einigen Fällen bevorzugt, eine Ba-se oder ein Schwermetallsalz einzusetzen. Die Base umfaßt anorganische Basen, z.B. Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergl.; Alkalicarbona-te, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergl.; und Alkalihydrogencarbonate, wie Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergl.; oder organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin und dergl. Es ist ebenfalls möglich, einen Überschuß der Verbindung der For-mel (II) oder (V) einzusetzen, welche dann als Base dient. Das Schwermetallsalz umfaßt Silbernitrat, Bleitetraacetat, Quecksilberacetat und dergl.
Diese Ausgangsverbindungen kommen als geometrische Isomere, Tautomere, opti-sche Isomere und racemische Isomere vor. Alle genannten Isomeren können bei den zuvor erwähnten Verfahren eingesetzt werden. Aufgrund der Tatsache, daß die Ver-bindungen der Formeln (V) und (VI) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen, ist es bevorzugt, optische aktive Formen der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) einzusetzten, falls eine optisch aktive Form eines Aminderivats der For-mel (I) oder eines Salzes desselben hergestellt werden soll.
Die eingesetzten Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (V) oder deren Sal-ze sind vorzugsweise mindestens äquimolar bezüglich der Verbindungen der For-meln (VI) und (IV).
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. in zweckentsprechender Weise variiert werden können, so wird doch die Reaktion vorzugsweise durchgeführt bei -5 bis 200°C, insbesondere bevorzugt bei 5 bis 120°C, während 10 min bis 48 h.
(b) Verbindungen der Formel (IV) oder (VI) können erhalten werden durch Um-setzung der Verbindung der Formel (II) oder (V) oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Q[hoch]1 und Q[hoch]5 in der Formel (III), welche gleich oder verschieden sein kön-nen, sind entfernbare Gruppen. Die entfernbare Gruppe für Q[hoch]5 umfaßt die glei-chen Gruppen, wie sie oben für Q[hoch]1 im Zusammenhang mit den Formeln (IV) und (VI) beschrieben wurden.
Die Umsetzung kann im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie oben unter (a) erwähnt. Falls jedoch bei der Umsetzung einer Verbin-dung der Formel (V) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III) R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht, ist es bevorzugt, die Umsetzung bei -30 bis 40°C durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann jedoch in Abhängigkeit von den Reaktanten variiert werden.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in einer wenigstens äquimolaren Menge bezüglich der Menge der Verbindung der Formel (II) oder (V) oder einem Salz derselben eingesetzt. Man kann die erhaltene Verbindung der Formel (IV) oder (VI) ohne Isolierung als Ausgangsverbindung für die nachfolgende Umsetzung verwen-den.
(II) Herstellungsverfahren C
Dieses Herstellungsverfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz derselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt und nachfolgend, falls erwünscht, eine Hydroxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise einführt.
Das Salz der Verbindung der Formel (VII) umfaßt Salze mit Alkalimetallen, wie Kalium, Natrium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; und Salze mit tertiären Aminen, wie Triethylamin und dergl.
Als Lösungsmittel für die Reaktion kommen beliebige Lösungsmittel in Frage ohne spezielle Beschränkungen, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Speziell seien die gleichen Lösungsmittel erwähnt, wie sie im Zusammenhang mit den Herstellungsverfahren A und B genannt wurden.
Die Verbindung der Formel (VII) oder das Salz derselben wird vorzugsweise in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) oder das Salz derselben, eingesetzt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. in zweckentsprechender Weise variiert werden können, wird die Umsetzung doch vorzugsweise durchgeführt bei -5 bis 200°C, insbesondere bevorzugt bei 20 bis 120°C, während 10 min bis 48 h.
Die erhaltene Verbindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht. Gewünschtenfalls kann daher die beliebige der oben erwähn-ten Hydroxyl-Schutzgruppen auf herkömmliche Weise eingeführt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben zu erhalten, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
(III) Herstellungsverfahren D
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt.
Als Gruppen für Q[hoch]2 und Q[hoch]3 in den Formeln (VIII) und (IX), die eine Oxy-Verknüpfung ausbilden können, kann man z.B. Hydroxylgruppen und dergl. verwen-den, und als solche Gruppen, die eine Thio-Verknüpfung ausbilden können, kann man z.B. eine Mercaptogruppe, Amidinothiogruppe und dergl. verwenden. Als ent-fernbare Gruppen für Q[hoch]2 und Q[hoch]3 kann man z.B. Halogenatome; Acyloxy-gruppen, wie Acetoxy oder dergl.; substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxy-gruppen, wie Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dergl., u. ä. verwen-den.
Als Lösungsmittel bei der Umsetzung kommen beliebige Lösungsmittel in Betracht, ohne irgendwelche besondere Beschränkung, solange die Umsetzung nicht nachtei-lig beeinflußt wird. Die Lösungsmittel können entweder allein oder als Gemisch von zwei oder mehr eingesetzt werden und umfassen z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Ketone, wie Aceton und dergl., Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Wasser usw.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter basischen Bedingungen, und Basen, die für diesen Zweck eingesetzt werden können, umfassen anorganische Basen, z.B. Alkalimetallalkoxide, wie Kaliummethoxid, Natgriummethoxid und dergl.; Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergl.; Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergl:; Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid und dergl.; oder organische Basen, z. B. tertiäre Amine, wie Triethylamin und dergl.; usw.
Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in einer Inertgasatmosphäre, z. B. einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variie-ren können, so wird doch die Umsetzung vorzugsweise durchgeführt bei -20 bis 120°C während 10 min bis 48 h.
Darüber hinaus kann die Umsetzung auch als Zwei-Phasen-System, bestehend aus Wasser und einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, z.B. Chloroform oder dergl., durchgeführt werden in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators,
z. B. einem quaternären Ammoniumsalz, wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder dergl., und einer beliebigen der oben erwähnten Basen.
(IV) Herstellungsverfahren E
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, die keinerlei Beschränkungen unterworfen sind, solange die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt wird. Das Lösungsmittel umfaßt Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl.; etc., die entweder allein oder im Gemisch von zwei oder mehr eingesetzt werden.
Bei der Durchführung der Reaktion ist es in einigen Fällen vorteilhaft, eine Base zu verwenden, umfassend z. B. die oben bei dem Herstellungsverfahren D beschriebe-nen Basen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variiert werden können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei -10 bis 150°C, insbesondere bevorzugt bei Zimmertemperatur bis 100°C, wäh-rend 10 min bis 24 h durchgeführt.
Ferner wird die Reaktion vorzugsweise mit einer Verbindung (XI) durchgeführt, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht. Die Hydroxyl-Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung kann auf herkömmliche Weise entfernt werden, um eine Verbindung zu erhalten, bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht.
(V) Herstellungsverfahren F
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart eines Katalysators sowie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die entfernbare Gruppe für Q[hoch]4 in der Formel (XII) umfaßt beispielsweise Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Acyloxygruppen und dergl.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, wel-che keinerlei Beschränkungen unterliegen, solange sie die Umsetzung nicht nachtei-lig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; usw.
Der Katalysator umfaßt Lewissäuren, wie Bortrifluorid und dergl.; Komplexverbindun-gen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexverbindung, sowie Pro-tonensäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluor-essigsäure und dergl. Bei dieser Umsetzung können diese Verbindungen auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechende Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variieren können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei 0 bis 50°C während 30 min bis 5 h durchgeführt.
(VI) Herstellungsverfahren G
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz derselben und Ethylenimin in Gegenwart oder Abwe-senheit eines Lösungsmittels umgesetzt und nachfolgend, falls erwünscht, die Hydroxylgruppe geschützt. Als Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel in Be-tracht, die keinerlei speziellen Beschränkungen unterliegen, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Man kann Alkohole verwenden, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; aromatische Kohlenwas-serstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Dimethylsulfoxid; Wasser; usw., und zwar sowohl allein als auch im Gemisch aus zwei oder mehr.
Ferner ist es bei Durchführung der Reaktion in manchen Fällen bevorzugt, eine Base zu verwenden. Die Base umfaßt die gleichen Basen, wie sie beim Herstellungsver-fahren D beschrieben wurden. Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in einer Inert-gasatmosphäre, z. B. einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt.
Die Reihenfolge der Zugabe einer Verbindung der Formel (X), einer Verbindung der Formel (VII) oder eines Salzes derselben und Ethylenimin ist nicht kritisch und kann in zweckentsprechender Weise gewählt werden.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und zweckentsprechend in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variieren kön-nen, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei -10 bis 200°C während 10 min bis 48 h durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung ist eine Verbindung der Formel (Id), bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht. Es kann daher die oben erwähnte Hydroxyl-Schutzgruppe gewünschtenfalls auf herkömmliche Weise eingeführt werden, um eine Verbindung der Formel (Id) oder ein Salz derselben zu erhalten, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
Nachfolgend werden Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen näher er-läutert, die bei den oben erwähnten Herstellungsverfahren eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (V), (X) und (XIII) umfassen zum Teil auch neue Verbindungen. Sie können jedoch auf an sich bekannte Weise leicht hergestellt werden, nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren sowie nach dazu analogen Verfahren.
Die Ausgangsverbindungen gemäß den Formeln (VII), (VIII), (IX), (XI) und (XII) werden folgendermaßen hergestellt.
(1) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) (Weg 1)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungs-mittels umgesetzt.
1., 2., 3. <Formel>
4. <Formel>
Als Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, solange sie die Um-setzung nicht nachteilig beeinflussen. Es bestehen keine speziellen Beschränkun-gen. Speziell sind solche Lösungsmittel geeignet, wie sie oben bei den Herstellungs-verfahren A und B erwähnt wurden.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz derselben, einge-setzt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variiert werden können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei 10 bis 200°C während 10 min bis 24 h durchgeführt.
(2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII) (Weg 2)
Bei diesem Verfahren wird auf herkömmliche Weise eine Verbindung (VIII), worin Q[hoch]2 für ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe steht, leicht erhalten durch Halogenierung bzw. Acylierung einer Verbindung (XIV), d. h. mit Thionylchlorid oder mit Essigsäureanhydrid. Ferner kann eine Verbindung (VIII), worin Q[hoch]2 eine Amidinothiogruppe bedeutet, leicht erhalten werden, indem man z. B. eine Verbin-dung (XIV) mit Thioharnstoff unter sauren Bedingungen umsetzt. Die erhaltene Ver-bindung (VIII) mit einer Amidinothiogruppe für Q[hoch]2 wird unter Bildung einer Ver-bindung (VIII) mit einer Mercaptogruppe für Q[hoch]2 hydrolysiert.
(3) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) (Weg 3)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XV) oder einem Salz derselben umgesetzt oder eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz derselben wird mit einer Verbindung der Formel (XVII) umgesetzt, die erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III).
Die Reaktion kann im wesentlichen nach der in den Herstellungsverfahren A und B beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt werden. Wenn auch die Reaktions-temperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und zweckentsprechend in Ab-hängigkeit von den Reaktanten und dergl. variiert werden können, so wird die Um-setzung doch vorzugsweise bei -30 bis 200°C, bevorzugter bei -20 bis 120°C, wäh-rend 10 min bis 48 h durchgeführt. In einigen Fällen wird die Umsetzung vorzugs-weise in einer Inertgasatmosphäre, z. B. einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
(4) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI) (Weg 3)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VI) mit Ethylenimin der For-mel (XVI) oder einem Salz desselben umgesetzt oder es wird eine Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz derselben umge-setzt. Die Reaktion kann im wesentlichen auf die in den Herstellungsverfahren A und B beschriebene Weise durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion ist ferner R[hoch]3 vorzugsweise eine Hydroxyl-Schutzgruppe. In diesem Fall kann die erhaltene Verbin-dung so, wie sie ist, als Ausgangsmaterial bei dem Herstellungsverfahren E einge-setzt werden.
(5) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) (Weg 4)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (XIX) umgesetzt, die erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVIII) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III) oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) oder einem Salz derselben.
Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die in den Herstellungsverfahren A und B beschriebene Weise durchgeführt werden.
Einige dieser Zwischenprodukte sind neue Verbindungen und als solche von der vor-liegenden Erfindung umfaßt. Bei den neuen Verbindungen handels es sich beispiels-weise um solche der folgenden Formeln wobei U für irgendeine der für Q[hoch]1 beschriebenen, entfernbaren Gruppen oder für eine Ethyleniminogruppe steht und R[hoch]2, R[hoch]3 und Z die oben angegebe-ne Bedeutung haben, und
wobei Z[hoch]1 für eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoiminogruppe, eine Sulfamoyliminogruppe oder ein Salz derselben steht und R[hoch]2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei den obigen Herstellungsverfahren sowie den Verfahren zur Herstellung der Aus-gangsverbindungen können aktive Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen oder dergl., in zweckentsprechender Weise geschützt sein mit ei-ner entsprechenden Schutzgruppe, und die Schutzgruppe kann anschließend auf herkömmliche Weise entfernt werden.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle an sich bekannten Schutz-gruppen für die Hydroxylgruppe in Betracht, z. B. diejenigen, die als Hydroxyl-Schutz-gruppe für R[hoch]3 oben erwähnt wurden. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle an sich bekannten Schutzgruppen für die Aminogruppe in Frage, z. B. die Formylgruppe; C[tief]2-5-Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergl.; Aroylgruppen, wie Benzoyl, Toluoyl, 2-Naphthoyl und dergl.; Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxy-carbonyl und dergl.; Halogen-C[tief]2-5-alkanoylgruppen, wie Monochloracetyl, Dichloracetyl und dergl.; die Furoylgruppe; Tritylgruppe; 2-Nitrophenylthio; 2,4-Dinitrophenylthio; organische, silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl und dergl.; usw. Die Schutzgruppen für die Carboxylgruppe umfassen die üblicherweise als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe bekannten Verbindun-gen, z. B. Alkylgruppen; die Benzylgruppe; p-Nitrobenzylgruppe; p-Methoxybenzyl-gruppe; Diphenylmethylgruppe; Tritylgruppe; organische, silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergl.; usw.
Das erhaltene Aminderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann nach einer herkömmlichen Verfahrensweise leicht isoliert und gesammelt werden, z. B. durch Umkristallisation, Konzentrieren, Extraktion, optische Auflösung, Säulenchromato-graphie oder dergl. Eine Verbindung der Formel (I), worin R[hoch]3 für ein Wasser-stoffatom steht, kann ferner in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, und zwar auf herkömmliche Wei-se. Die Verbindung, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, kann wiederum in die Verbindung überführt werden, bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoff-atom steht, indem man die Hydroxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise entfernt. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R[hoch]3 für ein Was-serstoffatom steht, in eine Verbindung der Formel (I), in der R[hoch]3 für eine Acyl-gruppe steht, z. B. eine Acetylgruppe, überführt werden, indem man die erstere der Acylierung unterwirft. Falls R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe, z. B. tert.-Butyldimethylsilylgruppe, steht, kann diese Gruppe entfernt werden durch Hydrolyse unter der Wirkung von [Tetra-(n-butyl)]-ammoniumfluorid. Eine Verbindung der For-mel (I), bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 einen Substituenten trägt, z.B. eine Hydroxyl-gruppe, wird durch Acylierung in eine angestrebte Verbindung überführt, bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 durch eine Acyloxygruppe substituiert ist. Eine Verbindung der Formel (I), bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 eine Nitrogruppe als Substituenten trägt, wird durch Reduktion in eine angestrebte Verbindung überführt, bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 eine Aminogruppe als Substituenten trägt.
Das Aminderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann somit auf herkömmli-che Weise jeweils in eine andere, erfindungsgemäß angestrebte Verbindung über-führt werden. Ferner kann das Salz des Aminderivats der Formel (I) leicht auf her-kömmliche Weise aus dem Aminderivat in dem freien Zustand erhalten werden.
Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt des Aminderivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben werden auf herkömmliche Weise hergestellt, und zwar in Form von Tabletten, harten Kapseln, weichen Kapseln, Granulat, Pulver, feinem
Granulat, Pillen, Pastillen, Salben, Suppositorien, Injektionen, Suspensionen, Emul-sionen, Tropfen, Sirupen oder dergl. Die Mittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Speziell die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Zur Herstellung der verschiedenen Präparationsformen, welche sich für die orale oder parenterale Verabreichung eignen, kann die Präparatherstellung durchgeführt werden unter Einsatz pharmazeutisch akzeptabler Additive, welche herkömmlicher-weise verwendet werden, wie z. B. Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Suppositoriengrundlagen und dergl. Gegebenenfalls können ferner weitere Additive verwendet werden, z. B. Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Stabilisatoren, Dispergentien, Antioxidantien, Farbstoffe, Parfum, Puffer und dergl.
Es können ferner weitere, therapeutisch brauchbare Medikamente einverleibt wer-den.
Das Aminderivat der Formel (I) oder das Salz desselben wird im allgemeinen oral oder parenteral einem Erwachsenen in einer Dosis von 0,001 bis 10 mg/kg/Tag in
1 bis 4 Portionen verabreicht. Die Dosis und Verabreichungszeit können jedoch in zweckentsprechender Weise variiert werden, abhängig von dem Weg der Verabrei-chung und den Symptomen des Patienten.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen und Präparationsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
(1) Man vermischt 600 ml Ethanol mit 153 g Furfurylalkohol, 128 g Dimethylamin-hydrochlorid und 70 g p-Formaldehyd und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Anschließend werden 70 g weiteres p-Formaldehyd zugesetzt und die dabei erhaltene Mischung 18 h unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Um-setzung entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt 500 ml Wasser und 86 ml wasserfreies Natriumcarbonat zu dem resultieren-den Rückstand. Die ölige Substanz, die abgetrennt wird, extrahiert man mit drei 500-ml-Portionen Diethylether, vereinigt die Extrakte, trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt schließlich das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird unter verringertem Druck destilliert; man erhält 105 g (Ausbeute 43,4%) 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furfurylalkohol, Kp. 128 bis 133°C/15 mmHg.
(2) Zu einer Lösung von 50,0 g Cysteaminhydrochlorid in 180 ml konz. Chlorwasser-stoffsäure gibt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5°C 68,3 g des oben unter (1) erhaltenen 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furfurylalkohols. Nach der Zugabe setzt man die resultierende Mischung 20 h bei 0 bis 5°C um. Dazu gibt man 400 ml Was-ser, neutralisiert die erhaltene Mischung mit Natriumcarbonat und stellt den pH mit 10N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 ein. Die abgetrennte, ölige Substanz wird mit 500 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesium-sulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird; man erhält 42,5 g (Ausbeute 45%) 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamin, Kp. 120 bis 130°C/1 mm Hg.
(3) 200 ml Dioxan werden zu 40,0 g des oben unter (2) erhaltenen 2-[[5-(Dimethyl-amino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamins und 61,7 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen gegeben und die resultierende Mischung wird 10 min unter Rückfluß um-gesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation un-ter verringertem Druck entfernt und 200 ml Ethanol werden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wonach unlösliche Materialien durch Filtration entfernt werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30 : 1, Vol] gereinigt; man erhält 44 g (Ausbeute 71,3%) 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethan, Fp. 71°C.
(4) In 6 ml Ethanol löst man 1,0 g des oben unter (3) erhaltenen 1-[2-[[5-(Dimethyl-amino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 2,0 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch De-stillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluitionsmittel: Chloroform/Ethanol = 10 : 1, Vol.) gereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 0,95 g
(Ausbeute 71%) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N´ (kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 115 bis 116°C.
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]28N[tief]4O[tief]4S[tief]1
berechnet: C 57,12%, H 6,71%, N 13,32%,
gefunden: C 57,34%, H 6,97%, N 13,23%.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.
<Tabelle 9 Anfang>
Tabelle 9
Tabelle 9 Fortsetzung
Tabelle 9 Fortsetzung
Tabelle 9 Fortsetzung
Tabelle 9 Fortsetzung
Tabelle 9 Fortsetzung
<Tabelle 9 Ende>
Beispiel 2
(1) In 200 ml Methylenchlorid löst man 20,8 g 3-Methyl-2-thenylalkohol und 27,1 ml Triethylamin und tropft dazu im Verlauf von 30 min bei -15 bis -10°C 12,9 ml Thionyl-chlorid, wonach man die resultierende Lösung 30 min bei der gleichen Temperatur umsetzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis-Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschlies-send wird die getrocknete, organische Schicht tropfenweise unter Eiskühlung zu ei-ner Lösung von 95 g Dimethylamin in 550 ml Ethanol gegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird durch Destiliation unter vermindertem Druck entfernt, wonach man 100 ml Wasser zu dem Rückstand zufügt und die resultierende Mischung mit Kaliumcarbonat auf pH 10 einstellt und dann mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml gesät-tigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kalium-carbonat getrocknet, wonach die Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert wird; man erhält 19,0 g (Ausbeute 75%) 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophen, Kp. 85 bis 86°C/14 mm Hg.
(2) In 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 15,5 g des oben unter (1) erhal-tenen 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophens und gibt tropfenweise 70 ml einer n-Butyllithium-n-hexan-Lösung (15gew.-%ige Lösung) bei -20 bis -10°C in Stickstoff-atmosphäre zu. Nach der Zugabe wird die Temperatur der resultierenden Lösung all-mählich erhöht und die Lösung 4 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendi-gung der Umsetzung gibt man unter Eiskühlung 3,6 g p-Formaldehyd zu der Lösung und setzt die resultierende Mischung weitere 2 h um, nachdem die Wärmebildung aufgehört hat. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter ver-mindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 20 ml Eis-Wasser und 100 ml Chloroform versetzt, wonach die organische Schicht abgetrennt wird. Die or-ganische Schicht wird nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßri-ger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Nichtumgesetzte Bestandteile werden aus der öligen, so erhaltenen Substanz durch Destillation unter verringertem Druck auf einem Ölbad bei 110 bis 115°C entfernt; man erhält 17,0 g (Ausbeute 92%) rohen 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylalkohol.
(3) Zu einer Lösung von 15,6 g Cysteaminhydrochlorid in 115 ml konz. Chlorwasser-stoffsäure gibt man 17,0 g des rohen, oben unter (2) erhaltenen 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylalkohols und setzt die resultierende Mischung 2 Tage bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird Natriumcarbonat all-mählich unter Eiskühlung zugesetzt, bis das Wasser verschwunden ist, und die ab-getrennte, ölige Substanz wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch De-stillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 20,4 g (Ausbeute 91%) gel-bes, öliges, rohes 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin.
(4) Man vermischt 70 ml Acetonitril mit 14,0 g des rohen, oben unter (3) erhaltenen 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamins und 19,0 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird durch Lösungsmittel durch De-stillation unter vermindertem Druck entfernt, 30 ml Ethanol werden zu dem resultie-renden Rückstand gegeben und danach unlösliche Bestandteile durch Filtration ent-fernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 30 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 19,0 g (Ausbeute
92%) 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 69 bis 71°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2,13 (3H, s, -CH[tief]3), 2,27 (6H, s, -CH[tief]3 x 2)
2,46 (3H, s, -CH[tief]3),
2,79 (2H, t, >CH[tief]2),
3,45 - 3,85 (2H, m, >CH[tief]2),
3,51 (2H, s, >CH[tief]2),
3,91 (2H, s, >CH[tief]2),
6,60 (1H, s, = CH-)
6,71 (1H, s, Thiopenring H),
10,6 (1H, bs, >NH)
(5) 6 ml Ethanol vermischt man mit 0,60 g des oben unter (4) erhaltenen 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 1,10 g DL-[2-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin und setzt die re-sultierende Mischung 1 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der re-sultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol - 20/1, Vol) gereinigt und aus Isopropanol-Diethylether-Lösung kristallisiert; man erhält 0,55 g (Ausbeute 69%) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 112 bis 115°C.
Elementaranalyse für C[tief]23H[tief]34N[tief]4O[tief]3S[tief]2
berechnet: C 57,71%, H 7,16%, N 11,70%,
gefunden: C 57,82%, H 7,19%, N 11,43%.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.
<Tabelle 10 Anfang>
Tabelle 10 Fortsetzung
Tabelle 10 Fortsetzung
Tabelle 10 Fortsetzung
Tabelle 10 Fortsetzung
Tabelle 10 Fortsetzung
Tabelle 10 Fortsetzung
<Tabelle 10 Ende>
Beispiel 3
(1) In einem Gemisch von 60 ml Ethanol und 200 ml Xylol löst man 40 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und tropft zu der resultierenden Lösung eine Lösung von 57,8 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen in 600 ml Xylol unter Rückfluß während eines Zeitraums von 1,5 h zu, um eine Umsetzung zu bewirken. Während der Reak-tion werden die niedrigsiedenden Fraktionen allmählich durch Destillation entfernt und die Reaktionstemperatur wird bei 130 bis 140°C gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung werden Kristalle unter Rühren und Eiskühlung abgeschieden. Die abge-schiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, getrocknet und dann mit 200 ml einer 5gew.-%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt. Nach Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Bestandteile durch Filtration stellt man den ph-Wert des Filtrats mit 10gew.-%iger wäßriger Essigsäurelösung auf 6 ein, sammelt die ab-geschiedenen Kristalle durch Filtration und trocknet sie; man erhält 34 g 2-Nitro-methylen-5-phenyloxazolidin, Fp. 139 bis 141°C.
Andererseits konzentriert man das Filtrat nach der Umsetzung, gibt 50 ml Ethanol zu dem resultierenden Rückstand und sammelt anschließend die gebildeten Kristalle durch Filtration. Die erhaltenen Kristalle werden mit 25 ml 5gew.-%iger wäßriger Na-triumhydroxidlösung vermischt und unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 10gew.-%iger wäßriger Essigsäurelösung auf pH 6 eingestellt, die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man er-hält 4,8 g (Gesamtausbeute 64,5%) 2-Nitro-methylen-5-phenyloxazolidin.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen er-halten.
5-(3-Methylphenyl)-2-nitromethylen-oxazolidin, Fp.: 96 - 97°C.
5-(3-Methoxyphenyl)-2-nitromethylen-oxazolidin, Fp. 105 - 107°C.
5-(4-Fluor-phenyl)-2-nitromethylen-oxazolidin, Fp. 116 -118,5°C.
2-[(Dimethylamino)-sulfonyl]-imino-5-phenyloxazolidin, Fp.: 95 - 98°C.
2-(Methanesulfonyl)-imino-5-phenyloxazolidin, Fp.: 120 - 122°C.
2-Cyanoimino-5-phenyloxazolidin, Fp.: 117 - 119°C.
5-(3-Bromphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin, Fp.: 120 - 121°C.
(2) In 3 ml Ethanol löst man 1,5 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio-]-ethylamin und 1,6 g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 5-(3-Methyl-phenyl)-2-nitromethylenoxazolidins und setzt die resultierende Lösung 18 h bei Zim-mertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch De-stillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30 ml 1N wäßri-ger Natriumhydroxidlösung und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung ge-waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungs-mittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutions-mittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 2,0 g (Ausbeute 70%) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin, Fp. 88 bis 89°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind mit denjenigen des Beispiels 2 identisch.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen er-halten.
N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl] methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)methyl-4-methyl-2-thienyl] methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-(3-Brom-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-geschweifte Klammer auf2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-geschweifte Klammer auf2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl geschweifte Klammer zu-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-(3-Chlor-phenyl))-2-hydroxyethyl]-N´-geschweifte Klammer auf2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-enthyl geschweifte Klammer zu-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen in Beispiel 2.
Beispiel 4
(1) In 35 ml 21gew.-%iger Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol-Lösung supendiert man 2,1 g Thioharnstoff und gibt 5 g 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenyl-alkohol zu, wonach die resulierende Mischung 15 h unter Rückfluß umgesetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt; man erhält 7 g (Ausbeute 82%) 2-Amidino-thiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihydro-chlorid, Fp. 212 bis 214 (Zers.).
(2) In 5 ml Wasser löst man 10 g 2-Amidinothiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihydrochlorid und gibt 2,52 g Natriumhydroxid zu. Das resultierende Gemisch wird 2,5 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, dann mit 100 ml Methylen-chlorid extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Die erhaltene, ölige Substanz wird unter vermindertem Druck in einer Stickstoff-atmosphäre destilliert; man erhält 5,3 g (Ausbeute 83%) 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen, Kp. 102 bis 105°C/3 mm Hg.
(3) In 1 ml Chloroform löst man 0,29 g 1-Aziridino-1-methylthio-2-nitroethen und
0,33 g des oben unter (2) erhaltenen 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophens und setzt die resultierende Lösung 4 h in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rück-stand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 40 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,44 g (Ausbeute 64%) 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 69 bis 71°C.
(4) Man vermischt 7,5 ml Ethanol mit 4,5 g 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen und 3,5 g DL-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin und setzt die resultierende Mischung 30 h bei Zimmertemperatur um. Dazu gibt man 5 ml Isopropanol und 30 ml Diethylether und rührt die erhaltene Mischung, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration ge-sammelt werden. Die Kristalle werden aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert; man erhält 4,3 g (Ausbeute 65%) N-[2-(3-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 104 bis 106°C.
Beispiel 5
(1) Mit 10 ml Ethanol vermischt man 1,6 g 1-Methyl-sulfinyl-1-methylthio-2-nitroethen und gibt dazu 1,2 g 2-Chlorethylamin-hydrochlorid, wonach man 1,0 g Triethylamin bei -20°C in Stickstoffatmosphäre zutropft. Anschließend setzt man das ganze 2 h bei der gleichen Temperatur um und erhitzt dann allmählich auf Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und 20 ml Ethylacetat werden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wonach die resultierende Mischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 1,0 g (Ausbeute 54,8%) 1-(2-Chlorethyl)-amino-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 115 bis 117°C.
(2) In 5 ml Methanol löst man 0,5 g 1-(2-Chlorethyl)-amino-1-methylthio-2-nitroethen, erhalten in obiger Stufe (1), gibt dazu 0,55 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amin und läßt danach die resultierende Mischung 24 h bei Zimmertemperatur stehen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der resultie-rende Rückstand mit 20 ml Ethylacetat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Mischung mit 5gew.-%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol.) gereinigt; man erhält 0,448 g (Aus-beute 52%) N-(2-Chlorethyl)-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 127 bis 130°C.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die folgende Verbindung erhalten.
N-(2-Chlor-ethyl)-N´-(kleines Beta-hydroxyphenyl-ethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin; Fp. 130 bis 131°C.
(3) In einem Gemisch von 1,2 ml Ethanol und 1,2 ml Wasser löst man 0,3 g 2-Amidinothiomethyl-5-(di-methylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihydrochlorid, und 0,3 g des oben unter (2) erhaltenen N-(2-Chlor-ethyl)-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamins werden auf einmal bei -10°C in einer Stick-stoffatmosphäre zugegeben, wonach man 1 ml einer 12 gew.-%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zutropft. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung
1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lö-sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultieren-de Rückstand mit 5 ml Ethanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt, wo-nach unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rück-stand durch Säulenchromatographie (basisches Aluminiumoxid; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 0,01 g (Ausbeute 2%) öliges N-[2-[[5-(Dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieser Verbindung sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
(4) In 5 ml Methanol löst man 0,14 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen, gibt 0,2 ml 3,57N Natriummethoxid-Methanol-Lösung bei Zimmer-temperatur in Stickstoffatmosphäre zu und anschließend auf einmal 0,2 g N-(2-Chlormethyl)-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, wonach man die Reaktionsmischung 24 h bei Zimmertemperatur stehenläßt und die abge-schiedene Substanz durch Filtration entfernt.
Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand mit Chloroform versetzt und unlösliches Ma-terial durch Filtration entfernt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen-chromatographie (basisches Aluminiumoxid; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 10 : 1, Vol.)thio]-ethyl]-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 114 bis 115°C.
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, er-halten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
Beispiel 6
(1) In 50 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert man 9,3 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitroethen und rührt die resultierende Suspension. Eine Lösung von
9,3 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitroethen und rührt die resultierende
Suspension. Eine Lösung von 9,3 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl)-amin in 5 ml Ethanol wird während 30 min in einer Stickstoffatmosphäre bei -10 bis 0°C zu-getropft. Nach der Zugabe rührt man die resultierende Mischung 1,5 h bei der gleichen Temperatur, sammelt die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration, wäscht mit 10 ml Ethanol und trocknet dann, man erhält 7,0 g (Ausbeute 50,8%) 1-[[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 99 bis 101°C.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhal-ten.
1-[[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen,
Fp. 152 bis 154°C
1-[[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 148 bis 149,5°C.
(2) In 1 ml Dioxan suspendiert man 0,5 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin und 0,5 g des unter (1) erhaltenen 1-[[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethens und setzt die resultierende Supension 3 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhalte-ne, ölige Substanz durch Säulenchromatographie (Waki Silica Gel C-200; Elutions-mittel: Chloroform/Methanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,7 g (Ausbeute 80%) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 88 bis 89°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produkts sind identisch mit denjeni-gen in Beispiel 2.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(3-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
Beispiel 7
(1) In 16 ml N,N-Dimethylformamid löst man 6,5 g 1-[[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, 5,1 g (tert.-Butyl)-dimethylsilylchlorid und
2,3 g Imidazol und setzt die resultierende Lösung 20 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesättig-ter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesium-sulfat getrocknet, wonach man das Lösungsmittel durch Destillation unter verminder-tem Druck entfernt; man erhält 9,0 g (Ausbeute 97%) öliges 1-[2-(tert.-Butyl)-dimethyl-silyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino-1-methylthio-2-nitroethen.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.
1-[[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 111 bis 113°C.
(2) In 10 ml Wasser löst man 4,4 g Silbernitrat, gibt unter Rühren 26 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung und schließlich 1,2 g Ethylenimin zu. Eine Lösung von 7,69 g 1-[[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen in 30 ml Chloroform wird während 10 min bei 25 bis 30°C zugetropft. Die resultierende Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt, danach das un-lösliche Material durch Filtration entfernt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, der resultierende Rück-stand mit 25 ml n-Hexan versetzt und die resultierende Mischung gerührt. Die abge-schiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 5,45 g (Ausbeute 81,3 %) 1-Aziridino-1-[[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-2-nitroethen, Fp. 96 bis 98°C.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.
1-Aziridino-1-[[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amino]-2-nitroethen, Fp. 97 bis 99°C.
(3) Man gibt eine Lösung von 1,0 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen in 10 ml Methanol zu 20 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre und tropft dann während 10 min bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1,74 g 1-Aziridino-1-[[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-2-nitroethen, das in obiger Stufe (2) erhalten wurde, in 10 ml Methanol zu. Die resultie-rende Lösung wird 1 h bei der gleichen Temperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30 : 1, Vol) gereinigt; man er-hält 2,24 g (Ausbeute 85,4%) öliges N-[2-(tert.-Butyl)-(dimethylsilyloxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
(4) In 10 ml Tetrahydrofuran löst man 0,93 g des oben unter (3) erhaltenen N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamins und gibt bei 0 bis 5°C 0,84 g Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid zu, wonach man die resultierende Mischung 5 min bei der gleichen Temperatur und dann 15 min bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt, wonach die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Schicht wird mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewa-schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmit-tel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der erhaltene Rück-stand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,58 g (Ausbeute 78%) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 88 bis 89°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch mit denje-nigen in Beispiel 2.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
(1) In einem Stickstoffstrom suspendiert man 4,6 g Natriumhydrid (52%ige Reinheit) in 50 ml N,N-Dimethylformamid und gibt unter Rühren und Eiskühlung 7,7 g Cysteamin in kleinen Portionen zu. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird tropfenweise un-ter Eiskühlung mit 7,58 ml Chlormethyl-methylether versetzt. Die resultierende Mi-schung wird 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt und die erhaltene N,N-Dimethylformamidlösung mit einem Gehalt an 2-(Methoxymethylthio)-ethyl-amin tropfenweise während 45 min unter Rückfluß zu einer Lösung von 25,0 g 1,1,-Bis-(methylthio)-2-nitro-ethen in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, anschließend der resultierende Rückstand mit 50 ml Ethanol versetzt und die erhaltene Mischung gerührt. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und schließlich der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel Benzol/Ethylacetat = 10 : 1, Vol) gereinigt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit 30 ml Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet; man erhält 11,5 g (Ausbeute 48%) 1-Methylthio-1-[2-(methoxy-methylthio)-ethylamino]-2-nitroethen, Fp. 54 bis 58°C.
(2) Mit 15 ml Ethanol vermischt man 7,5 g 1-Methylthio-1-[2-(methoxymethylthio)-ethylamino]-2-nitroethen und 5,6 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin, rührt die resultierende Mischung 8 h bei Zimmertemperatur und läßt sie dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin-dertem Druck entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden mit 15 ml Isopropanol gewa-schen und dann getrocknet; man erhält 7,3 g (Ausbeute 71%)N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N´-[2-(methoxymethylthio)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 107 bis 109,5°C.
(3) Mit 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid vermischt man 1,45 ml einer Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexverbindung mit einem Gehalt von etwa 40 Gew.-% Bortrifluorid. Dazu gibt man tropfenweise während 30 min bei 10 bis 13°C eine Lösung von 0,46 g 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methyl-thiophen und 1,2 g des oben unter (2) erhaltenen N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N´-[2-(methoxymethylthio)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamins in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Nach der Zugabe wird die re-sultierende Mischung 40 min bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lö-sung zu 10 ml Eis-Wasser gegeben. Anschließend erfolgt eine Zugabe von 20 ml Chloroform. Die resultierende Mischung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und dann mit 18 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, danach der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat auf pH 9 bis 10 eingestellt und mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die dabei erhaltene, organische Schicht wird mit
10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rück-stand dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol) gereinigt und aus einer Isopropanol-Diethylether-Lösung kristallisiert; man erhält 0,14 g (Ausbeute 10%) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 114 bis 115°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
In einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol löst man bei Zimmertemperatur 2,4 g 5-(3-Methoxyphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin und gibt eine Lösung von 2,0 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen in 5 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre zu. Dann wird eine Lösung von 0,5 g Ethylenimin in 5 ml Methanol während 10 min bei der gleichen Temperatur zugetropft. Nach der Zugabe wird die resultierende Lösung 5 h unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 4,0 g (Ausbeute 83,5%) öliges N-[2-[[5-(Dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(3-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)ethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin,
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
Beispiel 10
(1) In 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert man 4,8 g Natriumhydrid (52% Reinheite) und gibt unter Rühren und Eiskühlung 20,0 g 3-Piperidinomethylphenol in kleinen Portionen zu. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch gibt man 28,0 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid und setzt die resultierende Mischung 24 h um. Nach Be-endigung der Raktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zur Auflösung des resultierenden Rückstands werden 300 ml Wasser und 300 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird; man erhält 35,0 g (Aus-beute 88,5%) öliges N-[3-(3-Piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-phthalimid.
(2) In 200 ml Ethanol löst man 29,3 g des unter (1) erhaltenen N-[3-(3-Piperidino-methylphenoxy)-propyl]-phthalimids und gibt unter Rühren bei Zimmertemperatur 23,1 ml Hydrazinhydrat zu, wonach die resultierende Mischung 24 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand mit 300 ml Toluol versetzt, wonach eine azeotrope Dehydratation erfolgt. Anschließend werden 500 ml Chloroform zugesetzt und unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 16,1 g (Ausbeute 84%) öliges 3-(3-Piperidinomethyl-phenoxy)-propyl-amin.
(3) Mit 100 ml Acetonitril werden 16,0 g des oben unter (2) erhaltenen 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamins und 21,3 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen vermischt und die resultierende Mischung wird 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verminder-tem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 100 ml Ethanol versetzt, wo-nach unlösliches Material durch Filtration entfernt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 18,0 g (Ausbeute 76,3%) 1-Methylthio-2-nitro-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-ethen, Fp. 68 bis 69,5°C. NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
1,16 - 1,83 (6H, m, >CH[tief]2 x 3),
1,89 - 2,53 (6H, m, >CH[tief]2 x 3),
2,42 (3H, s, -SCH[tief]3),
3,47 (2H, s, >CH[tief]2),
3,69 (2H, td, >CH[tief]2),
4,11 (2H, t, >CH[tief]2),
6,62 (1H, s, = CH-),
6,75 - 7,43 (4H, m, Benzolring H x 4),
10,61 (1H, bs, > NH).
(4) In 43 ml Ethanol löst man 8,5 g des oben unter (3) erhaltenen 1-Methylthio-2-nitro-1-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propylamino]-ethens und 10,8 g DL-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin und setzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungs-mittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 10 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 8,03 g (Ausbeute 73%) N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin, Fp. 135 bis 136°C
Elementaranalyse für C[tief]25H[tief]33FN[tief]4O[tief]4
berechnet: C 63,54%, H 7,04%, N 11,86%,
gefunden: C 63,80%, H 7,33%, N 11,78%.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.
<Tabelle 11 Anfang>
Tabelle 11
Tabelle 11 Fortsetzung
Tabelle 11 Fortsetzung
Tabelle 11 Fortsetzung
Tabelle 11 Fortsetzung
Tabelle 11 Fortsetzung
Beispiel 11
In 10 ml Methylenchlorid löst man 0,68 g N,N´-Carbonyldiimidazol, gibt tropfenweise bei 0 bis 5°C 5 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 1,0 g 3-(3-Piperidino-methylphenoxy)-propylamin zu und setzt anschließend die resultierende Mischung
1 h bei der gleichen Temperatur und dann 1 h bei Zimmertemperatur um. Anschlies-send gibt man 0,6 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenthylamin bei 0°C und setzt die er-haltene Mischung 1 h unter Eiskühlung und dann 1 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 10 ml Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-net. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck ent-fernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Waki Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,75 g (Ausbeute 45,6%) öligen N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N´-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propyl]-harnstoff.
NMR (CDCI[tief]3) kleines Delta:
1,28 - 1,68 (6H, m, >CH[tief]2 x 3),
1,69 - 2,54 (6H, m, >CH[tief]2 x 3),
2,96 - 3,54 (6H, m, >CH[tief]2 x 3),
3,97 (2H, m, >CH[tief]2),
4,20 - 5,30 (1H, b, -OH),
6,00 (2H, bs, >NH x 2),
6,63 - 7,68 (9H, m, Benzolring H x 9).
Beispiel 12
(1) In 900 ml Methanol löst man 30 g 2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamin-dihydrochlorid und 27,4 ml Triethylamin, gibt man Zimmertemperatur
15,1 g Dimethylcyanoimid-diethiocarbonat zu und setzt die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur über Nacht um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand mit 400 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser versetzt, wonach die abge-schiedenen, weißen Kristalle durch Filtration gesammelt und dann getrocknet wer-den; man erhält 27 g (Ausbeute 83%) N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff, Fp. 127 bis 134°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]c identisch N2160
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2,50 - 3,00 (5H, m, -CH[tief]3, >CH[tief]2),
3,10 - 4,10 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
6,86 (1H, s, Thiazolring H),
7,70 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2).
(2) Mit 5 ml Ethanol vermischt man 1,5 g unter (1) erhaltenen N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoffs und 3,1 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Mischung 4 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destilla-tion unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit zwei
20 ml Portionen Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird dann in 5 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 8 ml Aceton bei Zimmertemperatur zugesetzt. Anschließend tropft man 10 ml Diethylether zu, wonach die abgeschiede-nen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert werden; man erhält 1,73 g (Ausbeute 71%) Maleinsäuresalz (1 : 1 Addukt) von N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-guanidin, Fp. 100 bis 103°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1): kleines Ny[tief]c identisch N 2160.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.
Maleinsäuresalz (1 : 1 Addukt) von N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´´-(2-methoxy-2-phenylethyl)-guanidin, Fp. 136 bis 138°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1): kleines Ny[tief]c identisch N 2170.
Beispiel 13
Mit 5 ml Ethanol vermischt man 1,0 g N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methyl-isothioharnstoff, 1,38 g DL-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl)-amin und 0,57 g Silbernitrat und setzt das resultierende Gemisch 2 h und
20 min unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Reaktion wird unlösliches Material durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Florisil; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 9 : 1, Vol) gereinigt. Der erhaltene, amorphe Feststoff wird in 4 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 1 g Maleinsäure in 8 ml Aceton bei Zimmertemperatur zugesetzt. Danach werden 10 ml Diethylether zu-getropft. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 1,0 g (Ausbeute 59%) Maleinsäuresalz (1 : 1 Addukt) von N-Cyano-N´[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´´-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)-guanidin, Fp. 125,5 bis 127°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]3 identisch N 2160.
Beispiel 14
Mit 15 ml Ethanol vermischt man 3,0 g N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff, 4,9 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin und 1,97 g Silbernitrat und setzt die resultierende Mischung 1,5 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird unlösliches Material durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck ent-fernt. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Waki Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 5 : 1, Vol) gereinigt und auf Methanol kristallisiert; man erhält 2,5 g (Ausbeute 68%) N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´´-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-guanidin, Fp. 162 bis 164°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]c identisch N 2160.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.
N-Cyano-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´´-[2-hydroxy-2-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-guanidin (amorph).
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]c identisch N 2160.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta values:
2,35 - 2,90 (2H, m, >CH[tief]2),
2,95 - 3,60 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
3,79 (2H, s, >CH[tief]2),
6,54 - 7,37 (2H, m, >NH x 2),
7,07 (1H, s, Thiazolring H),
7,61, 8,17 (4H, AA´, BB´, Benzolring H x 4),
8,29 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2).
Beispiel 15
(1) In 300 ml Methanol werden 20 g 2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamin-dihydrochlorid suspendiert und 7,1 g (99,7% Reinheit) Natriummethoxid zugesetzt, wonach die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration und das Lösungs-mittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden. Mit dem resultie-renden Rückstand vermischt man 150 ml Ethanol, 80 ml Acetonitril und 23,9 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitro-ethen und setzt die resultierende Mischung 5 h unter Rück-fluß um. Nach Beendigung der Reaktion kühlt man die Reaktionsmischung mit Eis, sammelt die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration und extrahiert unter Erhitzen mit 500 ml Methanol. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne kon-zentriert. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit 100 ml Acetonitril gewaschen; man erhält 14,8 g (Ausbeute 65%) 1-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 154 bis 156°C (Zers.).
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2,67 (3H, s, -CH[tief]3),
2,20 - 3,15 (2H, m, >CH[tief]2),
3,15 - 4,15 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
6,77 (1H, s, =CH-),
6,87 (1H, s, Thiazolring H),
7,67 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2).
(2) Mit 60 ml Ethanol vermischt man 2,0 g des oben unter (1) erhaltenen 1-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio-[ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 3,9 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verminderten Druck entfernt und die ölige, erhaltene Substanz mit zwei 40 ml Portionen Diethylether gewaschen und dann durch Säulenchromato-graphie (Waki Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9 : 1, Vol) ge-reinigt; man erhält 1,0 g (Ausbeute 40%) amorphes N-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]ethyl]-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2,50 - 3,00 (2H, m, >CH[tief]2),
3,20 - 3,65 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
3,75 (2H, s, >CH[tief]2),
6,69 (1H, s, Thiazolring H),
6,75 (1H, s, =CH-),
7,03 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2),
7,65 (5H, s, Benzolring H x 5),
7,3 - 7,8 (2H, m, >NH x 2).
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin; F. 146 bis 150°C (Zers.),
N-[2-(2-Furyl)-2-hydroxyethyl]-N´-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 171 bis 173°C (Zers.),
N-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 181 bis 183°C (Zers.),
N-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin (amorph).
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2,50 - 3,00 (2H, m, >CH[tief]2),
3,15 - 3,95 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
3,75 (2H, bs, >CH[tief]2),
6,66 (1H, s, =CH-),
6,75 (1H, s, Thiazolring H),
6,86, 7,3 (4H, AA´, BB´, Benzolring H x 4),
6,60 - 7,90 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2).
Beispiel 16
Mit 5 ml Ethanol vermischt man 1 g N-Cyano-N´-[2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methyl-thio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und 2,6 g DL-kleines Beta-Hydroxy-phenethylamin und setzt die resultierende Mischung 5 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermin-dertem Druck entfernt, die erhaltene, ölige Substanz mit 20 ml Diethylether gewa-schen und dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmit-tel: Chloroform/Methanol = 10 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,27 g (Ausbeute 20%) amorphes N-Cyano-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-N´´-[2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methyl-thio]-ethyl]-guanidin.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2,16 (3H, s, -CH[tief]3),
2,40 - 2,90 (2H, m, >CH[tief]2),
3,05 - 3,95 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
3,67 (2H, bs, >CH[tief]2),
6,79 (3H, bs, >NH x 3),
7,38 (5H, bs, Benzolring H x 5),
7,52 (1H, s, Imidazolring H)
Beispiel 17
In 15 ml Pyridin löst man 1,0 g N-[2-[(5-Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, gibt unter Eiskühlung 0,86 ml Essigsäureanhydrid zu und setzt danach die resultierende Mi-schung 4 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lö-sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zu seiner Auflösung mit 20 ml Chloroform und 10 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt, wonach die Chloroformschicht abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lö-sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultie-rende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutions-mittel: Chloroform/Methanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,65 g (Ausbeute 54,6%) amorphes N-[2-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-ethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2,08 (3H, s, -CH[tief]3),
2,26 (9H, s, -CH[tief]3 x 3),
2,47 - 2,92 (2H, m, >CH[tief]2),
3,10 - 3,87 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
3,55 (2H, s, >CH[tief]2),
3,73 (2H, s, >CH[tief]2),
6,20 (2H, s, Furanring H x 2),
6,66 (1H, s, =CH-),
7,10, 7,47 (4H, AA´, BB´, Benzolring H x 4),
8,87 (1H, bs, >NH)
Beispiel 18
In 2 ml Ethanol löst man 0,18 g N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin und gibt dazu eine Lösung von 0,052 g Oxalsäuredihydrat in 1 ml Ethanol. Nach Ab-scheidung eines Oxalsäuresalzes gibt man 2 ml Diethylether zu und sammelt das Oxalsäuresalz durch Filtration; man erhält 0,18 g Oxalsäuresalz von N-[2-[[5-Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N´-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 114 bis 116°C (Zers.).
Beispiel 19
Mit 15 ml Ethanol vermischt man 0,8 g N-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin. In Gegenwart von
0,1 g 5gew.-%igem Palladium-auf-Kohle wird bei gewöhnlicher Temperatur und unter Atmosphärendruck 7 h Wasserstoffgas eingeleitet, bis die Absorption des
Wasserstoffgases aufhört. Anschließend wird der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultieren-de Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutions-mittel: Chloroform/Methanol = 5 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 0,3 g (Ausbeute 40%) amorphes N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
1,10 - 1,70 (6H, m, -CH[tief]2 x 3),
1,80 - 2,60 (6H, m, -CH[tief]2 x 3),
3,10 - 3,60 (6H, m, -CH[tief]2 x 3),
4,00 (2H, m, >CH[tief]2,
6,40 - 7,40 (9H, m, =CH-, Benzolring H x 8)
Beispiel 20
Die in den Tabellen 12 und 13 aufgeführten Verbindungen werden erhalten, indem man die Umsetzung unter Verwendung der korrespondierenden Ausgangsmateria-lien auf gleiche Weise wie bei den Beispielen 1, 2 und 10 durchführt. (Falls nicht anders angegeben, werden als Verbindungen der Formel (V) ihre DL-Formen ver-wendet.)
<Tabelle 12 Anfang>
Tabelle 12
Tabelle 12 Fortsetzung
Tabelle 12 Fortsetzung
Tabelle 12 Fortsetzung
Tabelle 12 Fortsetzung
Tabelle 12 Fortsetzung
<Tabelle 12 Ende>
<Tabelle 13 Anfang>
<Tabelle 13 Ende>
Tabelle 13 Fortsetzung
Tabelle 13 Fortsetzung
Tabelle 13 Fortsetzung
<Tabelle 13 Ende>
Beispiel 21
Man vermischt 2 ml Ethanol mit 1 g 2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methyl-thio]-ethylamin und 1,1 g 2-Nitromethylen-5-phenyloxazolidin und setzt die resultie-rende Mischung 1 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation un-ter vermindertem Druck entfernt, wonach der resultierende Rückstand durch Säulen-chromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol) gereinigt wird; man erhält 1,3 g (Ausbeute 68%) N-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyl]-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 100 bis 101°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2,20 (6H, s, -CH[tief]3 x 2),
2,47 - 3,02 (2H, m, >CH[tief]2),
3,08 - 3,72 (4H, m, >CH[tief]2 x 2),
3,60 (2H, s, >CH[tief]2),
3,88 (2H, s, >CH[tief]2),
6,63 (1H, s, =CH-),
7,18 (1H, s, Thiazolring H),
7,39 (5H, s, Benzolring H x 5),
10,39 (1H, bs, >NH).
Beispiel 22
(1) Man vermischt 2 ml Acetonitril mit 1 g 2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyl-amin und 1,4 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen und setzt die resul-tierende Mischung 2 h unter Rühren um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lö-sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultieren-de Rückstand mit 5 ml Ethanol versetzt, worauf unlösliches Material durch Filtration entfernt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält
0,8 g (Ausbeute 53%) öliges 1[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2,36 (6H, s, -CH[tief]3 x 2),
2,49 (3H, s, -CH[tief]3),
2,63 - 3,03 (2H, m, >CH[tief]2),
3,45 - 3,84 (2H, m, >CH[tief]2),
3,81 (2H, s, >CH[tief]2),
3,92 (2H, s, >CH[tief]2),
6,67 (1H, s, =CH-),
7,25 (1H, s, Thiazolring H),
10,67 (1H, bs, >NH).
(2) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 werden 0,8 g des oben unter (1) erhaltenen 1-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 0,4 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin umgesetzt und behan-delt; man erhält 0,7 g (Ausbeute 70%) N-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyl]-N´-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 100 bis 101°C.
Beispiel 23
(1) Gemäß Beispiel 6 (2) werden 3,8 g 1-[[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methyl-phenyl)-äthyl)-amino]-1-methylthio-2-nitroethen und 2,6 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin umgesetzt und behandelt; man er-hält 4,6 g (Ausbeute 87%) öliges N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieser Verbindung sind mit denjenigen in Beispiel 7 (3) identisch.
(2) Gemäß Beispiel 7 (4) werden 4,5 g N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-N´-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin umgesetzt und behandelt; man erhält 3,1 g (Ausbeute 79%) N-[2-[[5-(Dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio-ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 88 bis 89°C.
Beispiel 24
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 oder 6 werden die korrespondierenden Aus-gangsmaterialien umgesetzt, wobei man die angestrebten, in den Tabellen 14, 15 und 16 aufgeführten Verbindungen erhält.
<Tabelle 14 Anfang>
Tabelle 14
Tabelle 14 Fortsetzung
<Tabelle 14 Ende>
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 1 identisch.
<Tabelle 15 Anfang>
Tabelle 15
Tabelle 15 Fortsetzung
<Tabelle 15 Ende>
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
<Tabelle 16 Anfang>
Tabelle 16
Tabelle 16 Fortsetzung
<Tabelle 16 Ende>
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 10 identisch.
Beispiel 25
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5, 7, 8 und 9 werden die entsprechenden Aus-gangsmaterialien umgesetzt, wobei die in den Tabellen 17 und 18 aufgeführten, er-findungsgemäßen Verbindungen erhalten werden.
<Tabelle 17 Anfang>
Tabelle 17
Tabelle 17 Fortsetzung
<Tabelle 17 Ende>
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 1 identisch.
<Tabelle 18 Anfang>
Tabelle 18
Tabelle 18 Fortsetzung
<Tabelle 18 Ende>
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Bei-spiel 2 identisch.
Präparationsbeispiel 1
N-[2-(4-Fluorphenyl)2-hydroxyethyl]-2-nitro-N´-[3-(3- 20 mg
piperidino-methylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
(Mittel Nr. 15)
Maisstärke 25 mg
kristalline Cellulose 18 mg
Lactose 100,7 mg
Magnesiumstearat 1,3 mg
________
pro Tablette 185 mg
Nach der obigen Rezeptur werden Tabletten auf herkömmliche Weise hergestellt.
Präparationsbeispiel 2
N-[2-[[5-Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]- 20 mg
ethyl]-N´-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-
1,1-ethen-diamin (Mittel Nr. 3)
Lactose 278 mg
Maisstärke 60 mg
Magnesiumstearat 2 mg
________
pro Kapsel 360 mg
Nach der obigen Rezeptur werden Kapseln auf herkömmliche Weise hergestellt.
Präparationsbeispiel 3
Wie bei den Präparationsbeispielen 1 und 2 werden Tabletten oder Kapseln von je-dem der Mittel Nr. 4, 22, 29 und 32 hergestellt.

Claims (3)

1. Aminderivate der folgenden allgemeinen Formel oder Salze desselben, wobei
R[hoch]1 eine substituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl- oder Thiazolyl-gruppe bedeutet, welche jeweils mindestens einen Substituenten auf-weist, ausgewählt aus C[tief]1-8-Alkyl-, Di-C[tief]1-3-Alkylamino-C[tief]1-3-alkyl-, Guanidino-, Piperidino-C[tief]1-3-alkyl- und 3-Hydroxy-1-piperidinyl-C[tief]1-3-alkyl-Gruppen;
R[hoch]2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls jeweils mindestens einen Substituenten aufweist, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygrup-pe, Hydroxy-C[tief]1-4-alkylgruppe, Cyanogruppe, C[tief]1-3-Alkylgrup-pe, C[tief]1-4-Alkoxygruppe, C[tief]1-4-Alkylthiogruppe, Halogen-C[tief]1-4-alkylgruppe, C[tief]2-4-Alkanoyloxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe,Di-C[tief]1-4-alkylaminogruppe oder einer Gruppe der folgenden Formeln
p für 0 oder 1 steht;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
y für 2, 3 oder 4 steht;
Z ein Sauerstoffatom oder eine Nitromethylen-, C[tief]1-3-Alkylsulfonylimino-, Tolylsulfonylimino-, Cyanoimino- oder Di-C[tief]1-3-alkylsulfamoyliminogruppe bedeutet;
Y für eine C[tief]1-4-Alkylengruppe steht und
R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom oder eine herkömmliche Hydroxyl-Schutzgrup-pe steht.
2. Verfahren zur Herstellung eines Aminderivates der folgenden Formel oder eines Salzes derselben, wobei
R[hoch]1 eine substituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl- oder Thiazolyl-gruppe bedeutet, welche jeweils mindestens einen Substituienten auf-weist, ausgewählt aus C[tief]1-8-Alkyl-, Di-C[tief]1-3-Alkylamino-C[tief]1-3-alkyl-, Guanidino-, Piperidino-C[tief]1-3-alkyl- und 3-Hydroxy-1-piperidinyl-C[tief]1-3-alkylgruppen;
R[hoch]2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls jeweils mindestens einen Substituenten aufweist, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgrup-pe, Hydroxy-C[tief]1-4-alkylgruppe, Cyanogruppe, C[tief]1-3-Alkylgrup-pe, C[tief]1-4-Alkoxygruppe, C[tief]1-4-Alkylthiogruppe, Halogen-C[tief]1-4-alkylgruppe, C[tief]2-4-Alkanoyloxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Di-C[tief]1-4-alkylaminogruppe oder einer Gruppe der fol-genden Formeln
p für 0 oder 1 steht;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
y für 2, 3 oder 4 steht;
Z ein Sauerstoffatom oder eine Nitromethylen-, C[tief]1-3-Alkylsulfonylimino-, Tolylsulfonylimino-, Cyanoimino- oder Di-C[tief]1-3-alkylsulfamoyliminogruppe bedeutet;
Y für eine C[tief]1-4-Alkylengruppe steht und
R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom oder eine herkömmliche Hydroxyl-Schutzgrup-pe steht.
dadurch gekennzeichnet, dass man jeweils auf an sich bekannte Weise
(A) eine Verbindung der Formel wobei Q[hoch]1 für eine entfernbare Gruppe steht und R[hoch]1, p, q, X und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz derselben wobei R[hoch]2, R[hoch]3 und Y wie oben definiert sind, umsetzt; oder
(B) eine Verbindung der Formel oder ein Salz derselben wobei R[hoch]1, p, q und X wie oben definiert sind, mit einer Verbin-dung der Formel worin R[hoch]2, R[hoch]3, Y, Z und Q[hoch]1 wie oben definiert sind, umsetzt; oder
(C) eine Verbindung der Formel oder ein Salz derselben wobei R[hoch]1, p, q und X wie oben definiert sind, mit einer Verbin-dung der Formel oder einem Salz derselben wobei R[hoch]2, Y und Z wie oben definiert sind, umsetzt und nachfol-gend, falls erwünscht, die Hydroxylgruppe schützt; oder
(D) eine Verbindung der Formel wobei Q[hoch]2 für eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, oder eine entfernbare Gruppe steht, R[hoch]1 und p wie oben definiert sind, und im Falle p = 0 Q[hoch]2 für eine Gruppe steht, die ei-ne Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, mit einer Verbindung der fol-genden Formel umsetzt wobei Q[hoch]3 für eine entfernbare Gruppe steht, falls Q[hoch]2 für ei-ne Gruppe steht, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, und wobei Q[hoch]3 für eine Gruppe steht, welche eine Oxy- oder Thiover-knüpfung ausbildet, falls Q[hoch]2 für eine entfernbare Gruppe steht, und wobei R[hoch]2, R[hoch]3, q, Y und Z wie oben definiert sind: oder
(E) eine Verbindung der Formel wobei R[hoch]1a für eine substituierte Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylgruppe steht, die jeweils mindestens einen Substituenten aufweist, ausgewählt aus C[tief]1-8-Alkyl-, Di-C[tief]1-3-Alkylamino-C[tief]1-3-alkyl-, Guanidino-, Piperidino-C[tief]1-3-alkyl- und 3-Hydroxy-1-piperidinyl-C[tief]1-3-alkylgruppen und p[hoch]1 für 1 steht, mit einer Verbindung der Formel wobei R[hoch]2, R[hoch]3, Y und Z wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend, falls erwünscht, die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt; oder
(F) eine Verbindung der Formel wobei Q[hoch]4 für eine entfernbare Gruppe steht und R[hoch]2, R[hoch]3, q, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
R[hoch]1bH
wobei R[hoch]1b für eine substituierte Thienyl-, Furyl- oder Thiazolyl-gruppe steht, die jeweils mindestens einen Substituenten aufweist, aus-gewählt aus C[tief]1-8-Alkyl-, Di-C[tief]1-3-Alkylamino-C[tief]1-3-alkyl-, Guanidino-, Piperidino-C[tief]1-3-alkyl- und 3-Hydroxy-1-piperidinyl-C[tief]1-3-alkylgruppen, in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt, oder
(G) eine Verbindung der Formel wobei R[hoch]1a und p[hoch]1 wie oben definiert sind, mit einer Verbin-dung der Formel oder einem Salz derselben wobei R[hoch]2, Y und Z wie oben definiert sind, und mit einer Verbin-
dung der Formel umsetzt und nachfolgend gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt.
3. Anti-Ulcus-Mittel, umfassend ein Aminderivat oder ein Salz desselben nach An-spruch 1.
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