DE3107628A1 - Heterocyclische derivate - Google Patents

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate mit einer Wirkung auf Histamin-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie schließlich die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie.

Es wurden bestimmte, neue heterocyclische Derivate aufgefunden, die eine potente Aktivität als H₂-Antagonisten haben. Diese Verbindungen, wie sie genauer weiter unten beschrieben werden, zeigen beispielsweise eine Hemmung der Magensäuresekretion, wenn diese durch Histamin-Rezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit.J.Pharmacol., Chemother, 1966, 27, 427). Ihre Fähigkeit, dies zu tun, kann nach der Methode gemäß der DE-OS 2 734 070 beim perfundierten Rattenmagen gezeigt werden, wobei diese Methode durch Verwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle der Verwendung von Urethan modifiziert worden ist. Sie kann weiterhin bei Hunden, die sich bei Bewußtsein befinden und die mit Heidenhain-Taschen ausgestattet sind, nach der Methode von Black et al., Nature 1971"236, 385, gezeigt werden. Die Verbindungen

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antagonisieren weiterhin den Effekt von Histamin auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens, aber sie modifizieren nicht Histamininduzierte Kontraktionen des isolierten, glatten, gastrointestinalen Muskels, wenn diese durch IL·-Rezeptoren hervorgerufen werden.

Verbindungen mit einer Histamin Hg-Blockierungsaktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen es von Vorteil ist, die Magensäure-Azidität zu erniedrigen. Insbesondere können sie bei Magen- und Dünndarmgeschwüren verwendet werden sowie als prophylaktische Mittel bei Operationen. ,Schließlich können sie zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen eingesetzt werden, bei denen Histamin ein bekannter Verursacher ist. So können sie beispielsweise entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (i)

R₁R₂N-AIk-Q-X

und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer.

R₁ steht für Wasserstoff, C^^-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroarälkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist.

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R₂ steht für Wasserstoff oder C, ^-Alkyl. R₁ und R₂ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 10-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder der mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert ist oder der durch eine oder mehrere C₁_,-Alky!gruppen, z.B. Methylgruppen, oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, enthalten kann.

Alk bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Q steht für einen Furan- oder Thiophenring, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellungen erfolgt ist. Der Furan- oder Thiophenring kann gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R₁-, angrenzend an die Gruppe R₁R₂N-AIk-, enthalten. Q kann auch für einen Thiophenring stehen, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 4-Stellung erfolgt ist, wobei der Thiophenring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten Rj-, angrenzend an die Gruppe R₁R₂NAIk, enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R₁R₂NAIk sich in 4-Stellung befindet, dann die Gruppe R₁- sich in 5-Stellung befindet. Q kann auch für einen Benzolring stehen, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in' 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt ist.

R₅ steht für Halogen oder C_1-^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C₁ λ-Alkoxy substituiert sein kann.

X steht für Sauerstoff, Schwefel, -NH-, Methylen oder eine Bindung.

Y steht für Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder eine Bindung.

η hat den Wert 0, 1,2 oder 3 und m ist eine ganze Zahl von 2 bis !>* mit ilen MaÜgalien, daß (a) die Gu der Atome in der Kette X(CHo)_nY(CH₂) eine ganze Zahl von

J5 bis 8 ist, (b) daß, wenn X und Y für Sauerstoff oder Schwefel stehen, dann η den Wert 2 oder 3 hat, und (c) daß, wenn X für -NH- steht, dann Q ein Benzolring ist und Y für Methylen oder eine Bindung steht.

R, bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cpc-Alkyl, das durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist.

R^ bedeutet die Gruppe (CH₂) CH=CHRg oder (CH₂) R₇ wobei ρ den Wert O, 1 oder 2 hat und q. den Wert O, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und wobei die Alkylenkette (CH₂) geradkettig oder verzweigt sein kann; und wobei

Rr für Hydroxymethyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Cyano oder die Gruppe CH₂NHCOR₁₇ oder CH₂NHSO₂R₁₇, wobei R₁₇ die Bedeutung Alkyl hat, oder die Gruppe COR₁Q, wobei R₁Q die Bedeutung Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino hat, oder die Gruppe CR^a ₁Q=NR₂₀ steht, wobei R^a<jg die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat und R₂₀ die Bedeutung Hydroxy, Alkoxy, Aralkyloxy oder -NHC(=A)NH₂ hat, wobei A für Sauerstoff oder Schwefel steht

R₇ steht für Nitro, Cyano, Halogenmethyl, Heteroaryl, Arylaminomethyl, Aralkylaminomethyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Aryl CH = NCH₂- oder CH₂NHC(=B)NHR₁₇, wobei B die Bedeutung NCN, NSO_£Methyl, NS0₂Phenyl oder CHNO₂ hat.

R₇ kann auch für eine Gruppe S0₂R_Q stehen, wobei Ro Hydroxy, Alkyl, Aryl oder die Gruppe NRgR₁₀ bedeutet, wobei Rq und R₁₀ gleich oder verschieden sein können und die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl haben.

R₇ kann auch für die Gruppe COR₁₁ stehen, wobei R₁₁ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe NR₁₂R₁, bedeutet, wobei R₁₂ für Wasserstoff oder Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist, steht, und R₁₃ für Wasserstoff, Alkyl (das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist), Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl steht, oder wobei

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einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der ein weiteres Heteroatom, z.B. Sauerstoff, oder eine Doppelbindung enthalten kann und/oder der durch Hydroxy- oder eine oder zwei C₁_,-Alkyl(ζ.B.Methyl)-Gruppen substituiert sein kann.

Ry kann auch die Gruppe CR³^₁ = ^RpO bedeuten, wobei R^₁ für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und R₂₀ die oben angegebene Bedeutung hat.

Ry kann auch für die Gruppe CH₂NR₁QSO₂R₁A stehen, wobei R*r Alkyl oder Aryl bedeutet und R₁₈ für Wasserstoff oder Alkyl steht.

Ry kann auch die Gruppe CH₂NR₁₈COR₁C bedeuten, wobei R₁₅ für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Halogenmethyl oder die Gruppe NHR₁ g steht, wobei R₁^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet;

mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe Ry ein Kohlenstoffatom enthält, durch das sie mit der Alkylengruppe (CH₂) verbunden ist, dann die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der resultierenden Kette nicht größer als 6 ist (d.h. q nicht größer als 5 ist).

Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkyl" für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atome besitzt. Beispiele hierfür sind Methyl oder Äthyl. Die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeuten, daß die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet, daß die Gruppe 3 bis 8 Kohlenstoff atome hat. Die Bezeichnung "Halogenmethyl¹¹ bedeutet eine Mono-, Di- oder Trihalogen-substituierte Methylgruppe, z.B. Monochlor oder Trifluor. Die Bezeichnung "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren C_1-3-AIlCyI- oder Alkoxygruppen oder Halogenatomen, z.B. Fluor, substituiert ist.

Die Bezeichnung "Heteroaryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält. Beispiele hierfür sind Thienyl, Pyridyl, Furyl oder Thiazolyl. Der Heteroarylring kann unsubstituiert sein oder durch C₁ ,.-Alkyl, C₁ ,-AIk-

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oxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Halogen substituiert sein. Der Alkyl teil einer Heteroaralkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte C₁_^-Alkylkette, und der Heteroarylring ist mit dem Alkylteil durch entweder ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verbunden.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet R₁ vorzugsweise C₁_₁₂-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Heptyl oder Undecyl), C(-_₇-Cycloalkyl (z.B. Cyclohexyl), C, ^-Alkenyl (z.B. Allyl oder 3,3-Dimethylallyl), Phenyl-Cj_^-alkyl (z. B. Benzyl), C₁_^Alkyl, das durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁ ^-Alkoxy- oder Di-C₁ ,-alkylaminogruppe substituiert ist,(z.B. 2,2,2-Trifluoräthyl, 3-Hydroxypropyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl oder Dimethylaminopropyl) oder eine Heteroaryl-C^^-alkylgruppe, bei der der Heteroarylring ein Heteroatom enthält, [z.B. Furylmethyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Pyrrolyl-methyl, (5-Methylfuran-2-yl)-methyl oder (5-Hydroxymethylfuran-2-yl)-methyl]; und R₂ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; oder R₁R₂N bedeutet einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und/oder durch eine oder zwei C₁_,-Alkyl(z.B.Methyl)-Gruppen substituiert ist (z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine, Tetrahydropyridino, 4-Hydroxypiperidino oder 4-Methylpiperidino).

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Mehr bevorzugt bedeutet R₁R₂N C, _₈-Alkylamino (z.B.Hexylamino), Di-C₁_₂~alkylamino (z.B. Dimethylamine), Furylmethylamino oder einen gesättigten, 5- bis 7-gliedrigen Ring (z.B. Piperidino).

R^ steht vorzugsweise für Wasserstoff, C^^-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl) oder Hydroxy-C₂_^-alkyl (z.B. 2-Hydroxyäthyl) und noch mehr bevorzugt für Wasserstoff oder C_1-,-Alkyl (z.B. Methyl).

Innerhalb der Definition von R^ hat ρ vorzugsweise den Wert Null und Rg steht vorzugsweise für Hydroxymethyl oder die Gruppe COR₁Q, wobei R₁Q die Bedeutung Hydroxy, Amino, C_1-^- Alkylamino oder Di-C₁_^-alkylamino hat. Mehr bevorzugt steht Rg für Hydroxymethyl oder COR₁Q, wobei R₁Q die Bedeutung Hydroxy hat.

q hat vorzugsweise den Wert O, 1, 2 oder 3 und Rj ist vorzugsweise Nitro, Cyano, Halogenmethyl (z.B. Chlormethyl oder Trifluormethyl), Heteroaryl (z.B. Pyridyl oder Thienyl), Alkylthioalkyl (z.B. Methylthiomethyl), 1H-Tetrazol-5-yl, -CH₂NHC(=B)NHR₁₇, wobei B die Bedeutung NCN oder CHNO₂ hat und R₁- für Alkyl (z.B. Methyl) steht, oder die Gruppe SO₂R₈, wobei R_Q die Bedeutung Hydroxy, Alkyl (z.B. Methyl) oder Aryl (z.B. Phenyl) hat, oder die Gruppe COR₁₁, wobei R₁₁ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy (z.B. Äthoxy), Alkyl (z.B. Methyl) oder die Gruppe NR₁₂R₁, steht, wobei R₁₂ und/oder R₁, Wasserstoff oder Alkyl (z.B. Methyl) bedeuten oder wobei NR₁₂R₁, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring (z.B. Pyrrolidino) bilden, oder die Gruppe CH=NR₂₀, worin R₂₀ für Hydroxy oder Alkoxy (z.B. Methoxy) steht, oder R, ist die Gruppe CH₂NHSO₂R₁^ oder CH₂NHCOR₁Ci wobei R₁^ für Alkyl (z.B. Methyl) steht und R₅ für Alkyl (ζ.B.Methyl), Aryl (z.B. Phenyl), Arylamino (z.B. Phenylamino) oder Halogenmethyl (z.B. Trifluormethyl) steht.

Mehr bevorzugt bedeutet R₄ Nitro, Alkylthiomethyl (z.B. Methylthiomethyl), Heteroarylmethyl (z.B. Pyridylmethyl),

CH=NR₂Q» ^{wot>ei R}20 ^{die Bedeutun}S Hydroxy hat; oder die Gruppe (CH₂) Ry, wobei q den Wert 0, 1 oder 2 hat und Ry die Gruppe CH₂NHC(=B)NHR₁y ist, wobei B die Bedeutung NCN oder CHNO₂ hat, und R^ für Alkyl (z.B. Methyl) steht; oder R₇ ist die Gruppe COR₁₁, wobei R₁₁ für Wasserstoff, Hydroxy oder NR₁₂R₁₃ steht, wobei R₁₂ und/oder R₁₃ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl (z.B. Methyl) haben, oder NR₁₂R₁₃ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring (z.B. Pyrrolidino) bilden; oder Ry die Gruppe SO₂R₈ ist, wobei R_Q für Alkyl (z.B. Methyl) oder Aryl (z.B. Phenyl) steht; oder Ry die Gruppe CH₂NHSO₂R₁₄ oder CH₂NHCOR₁₅ ist, wobei R₁₄ für Alkyl (z.B. Methyl) steht und R₁₅ für Alkyl (z.B. Methyl), Aryl (z.B. Phenyl) oder NHR₁^ steht, wobei R₁^ die Bedeutung Aryl (z.B. Phenyl) hat.

Wenn Q einen Thiophenring darstellt, der einen weiteren Substituenten R,- enthält, dann ist R,- vorzugsweise Brom, C,, ·,-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl), C_1-3-AIkOXy-C₁ ,-alkyl (z.B. Methoxymethyl) oder Hydroxy-C.,,-alkyl (z.B. Hydroxymethyl), mehr bevorzugt Methyl.

Die Gruppe Alk enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sie kann z.B. eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe sein. Es wird mehr bevorzugt, daß Alk Methylen darstellt.

Die Kette X(CH₂) Y(CH₂) enthält vorzugsweise 4 bis 6 Atome. Insbesondere wenn Q Benzol ist, dann ist die Gruppe ^xC^GH2^n^Y^^CH2^m ^vorzu6^sweise -°(^CH2^3-5" ^oder -°(^CH2^2⁰"" (CH₂)₂-, mehr bevorzugt -0(CH₂)-, ₄«. Wenn Q ein gegebenenfalls substituierter Furan- oder Thiophenring ist, dann ist die Gruppe ^x(^cH₂)_nY(CH₂)_m vorzugsweise -CH₂S(CH₂)₂-, -CH₂O(CH₂)₃- oder (CH₂)₄-, mehr bevorzugt -CH₂S(CH₂)₂~. Am

meisten" wird es bevorzugt, daß Q ein Benzolring ist, der in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung eingefügt ist.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (IA)

in der R^R₂N für Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimine (vorzugsweise Piperidino) steht; m den Wert 3 oder hat; R-z für Wasserstoff oder Methyl steht; und R^ für die Gruppe (CHp)₀R₇ steht, wobei q den V»^rert O, 1 oder 2 hat und R₇für Methylthiomethyl, CH₂NHCC=B)NHCH₃ (wobei B die Bedeutung NCN oder CHNO₂ hat), SO₂Me, CH=NOH oder die Gruppe COR.^, wobei R^^ die Bedeutung Hydroxy, Amino, Dimethylamino oder Pyrrolidino hat, oder die Gruppe CH₂NH-SO₂Me oder die Gruppe CH₂NHCOR₁₅, worin R₁₅ die Bedeutung Methyl oder Phenyl hat, steht. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen hat, wenn q den Wert 0 hat, R^₁ vorzugsweise eine andere Bedeutung als Amino.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

N-[[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperdinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-aminoJ-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-methansulfonamid;

1-Methyl-3-methyl-sulfonylmethyl-N-[3-(3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin;

N-[[1-Methyl-5-[[3-[3-(I-piperidinyl)-methyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-acetamid;

1-Methyl-5-[[3-(3-(1-piperdinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid;

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N-[[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino]-1H-1 ,2,4-triazol-3-yl!-methyl]-benzamid;

5-[4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-amino-1H-1 ,Z^-triazol-^-carboxamid;

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperdinylmethyl)-phenoxy J-propyl]-amino]-1H-1 ^^-triazol-^-carbonsäure;

1-Methyl-3-methylthiomethyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl) -phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin;

3-Methylsulfonyl-N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-butyl ]-1H-1,2,4-triazol-5-amin;

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-essigsäure;

N-Methyl-N^f-[[1-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-2-nitro-1,1-äthylendiamin;

N,N-1-Trimethyl-5-[[3-[3-(1-piperidinyl)-methyl]-phenoxyj-propyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-propanamid;

1-[3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy] -propyl] -amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1-oxopropyl]-pyrrolidin;

1-Methyl-5-C[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino ]-1H-1 ^^-triazol^-carboxaldehyd-oxim;

N-[3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-propyl]-methansulfonamid;

N-Cyano-N^l-methyl-N"-[[i-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl) -phenoxy ]-propyl ]-amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-guanidin;
und ihre physiologisch annehmbaren Salze.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (i) zur Verfügung gestellt, bei denen R₁ für Wasserstoff, C_1-10-AIlCyI, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl

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substituiert ist, steht; und R₂ für Wasserstoff oder C_1-^- Alkyl steht; oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 10-gliedrigen Ring bilden können, der gesättigt sein kann oder der mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere C,,-Alkylgruppen oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom enthalten kann;

Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

Q für einen Furan- oder Thiophenring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt ist, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R₅ trägt, der an die Gruppe R^R₂N-AIk angrenzt; oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt ist;

Rc für Halogen oder C_1-^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C,j_^-Alkoxy substituiert sein kann, steht;

X eine Bindung oder, wenn Q ein Benzolring ist und Y für Methylen oder eine Bindung steht, -NH- bedeutet; Υ für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; η den Wert O, 1 oder 2 hat; m den Wert 2, 3 oder 4 hat;

R₃ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder C₂_g-Alkyl, das durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist, steht; und

R^ für die Gruppe (CH₂) Ry steht, worin q den Wert 0, 1, 2, 3,4, 5 oder 6 hat und die Alkylenkette (CH₂) geradkettig oder verzweigt ist, und

Ry für Nitro, Cyano, Halogenmethyl, Heteroaryl, Arylaminomethyl, Aralkylaminomethyl oder Aryl CH=NCH₂-steht;

oder Ry für die Gruppe SO₂R₃ steht, worin R_Q Alkyl, Aryl oder die Gruppe NRgR₁₀ bedeutet, wobei Rq und R₁ q>

gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;

oder Ry für die Gruppe COR₁₁ steht, worin R₁₁ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe NR₁₂R₁₃ bedeutet, wobei R₁₂ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist, hat, und R₁₃ für Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl steht, oder NR₁₂R₁₃ einen 5-bis 8-gliedrigen Ring bildet, der ein weiteres Heteroatom oder eine Doppelbindung enthalten kann und/oder durch Hydroxy oder eine oder zwei C₁ ,-Alkylgruppen substituiert sein kann;

oder R₇ für die Gruppe CR^a ₁₁=NR_2Q steht, wobei R^a ₁₁ die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat und R₂₀ die Bedeutung Hydroxy, Alkoxy oder -NHC(=A)NH₂ hat, wobei A für Sauerstoff oder Schwefel steht;

oder Ry für die Gruppe CH₂NR₁₈SO₂R₁^ steht, wobei R₁^ die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat und R₁₈ für Wasserstoff oder Alkyl steht;

oder Ry für die Gruppe CH₂NR₁₈COR₁₅ steht, wobei R₁₅ die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy oder die Gruppe NHR₁^ hat, wobei R₁^ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht; mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe Ry ein Kohlenstoffatom enthält, durch das sie mit der Alkylengruppe (CH₂) verbunden ist, dann die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der resultierenden Kette nicht größer als 6 ist (d.h. q nicht größer als 5 ist). Vorzugsweise hat, wenn q den Wert Null hat, Ry nicht die Bedeutung Heteroaryl oder COR₁₁, wobei R₁₁ für Alkoxy oder NR₁₂R₁₃ steht, wobei R₁₂ und R₁₃ beide für Wasserstoff stehen.

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Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, bei denen R^ für (CH₂) Ry steht, wobei Ry die Bedeutung -CH₂NHC(=B)-HHR₁₇ hat.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (i) zur Verfügung gestellt, bei denen R^ für (CH₂) CH=CHRg steht, wobei Rg und ρ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder R^ für (CH₂)-Ry steht, wobei q den Wert 0, 1, 2,3, 4, 5 oder 6 hat und die Alkylenkette geradkettig oder verzweigt ist, und R- für Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, 1H-Tetrazol-5-yl steht oder Ry die Gruppe SO₂Rq ist, wobei Rg die Bedeutung Hydroxy hat, oder Ry die Gruppe CH₂NR_1QCOR₁₅ ist, wobei R₁,- die Bedeutung Halogenmethyl hat.

Die Erfindung schließt die Verbindungen der Formel (I) in Form der physiologisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren ein. Besonders gut geeignete Salze sind beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate, Tartrate, Fumarate und Benzoate. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch Hydrate bilden, die ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren Formen vorliegen und die Formel soll alle Tautomeren einschließen. Wenn optische Isomere vorliegen, dann soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Biovorläufer" soll Verbindungen mit unterschiedlicher Struktur als die Verbindungen der Formel (I) bezeichnen, die jedoch nach Verabreichung an den Menschen oder an ein Tier im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in der Form eines Salzes, können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Solche Arzneimittel können erforderlichenfalls auch weitere Wirkstoffe, z.B. H₁-Antagonisten, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sir.ups oder Suspensionen vorliegen, die unter Verwendung von annehmbaren Verdünnungsmitteln auf herkömmliche Weise hergestellt worden sind. Für die bukkale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen. Die Arzneimittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder

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Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B . sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für rektale Zubereitungen, z.B. Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Gels, Lotionen, Pulver oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden.

Für die innere Verabreichung ist eine geeignete Tagesdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4 Dosen bis insgesamt 5 mg bis 1 g/Tag, vorzugsweise 5 bis 250 mg/Tag, je nach dem Zustand des Patienten.

Bei den unten beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann es für bestimmte Reaktionsstufen erforderlich sein, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine jeweilige Reaktion zu schützen und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Ein derartiger Schutz und die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe kann besonders relevant sein, wenn R₁ und R₂ in Zwischenprodukten zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Wasserstoffatome sind und/oder wenn R^ in Zwischenprodukten eine Alkylgruppe ist, die einen Hydroxysubstituenten trägt,und/oder wenn R^ eine Aminogruppe enthält. Standardschutz- und -entfernungsmaßnahmen können angewendet werden. So können z.B. Amine durch Bildung einer Phthalimidgruppe geschützt werden, die nachfolgend durch Behandlung mit einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, abgespalten werden kann.

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Bei der Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i) oder von zu ihrer Herstellung geeigneten Zwischenprodukten angewendet werden, haben die Symbole R₁ bis R₂Q* ^A» ^B» ^Al^k> ^Q> ^x> ^Y» ⁿ» ^m> P und q in den verschiedenen Formeln die im Zusammenhang mit der Formel (i) angegebenen Definitionen, sofern nichts anderes angegeben ist.

Verbindungen der Formel (i), bei denen Ry die Gruppe CH₂NR₁₈COR₁₅, CH₂NR₁₈SO₂R₁₄, CH₂NHCC=B)NHR₁₇ oder -CH₂N=CH Aryl ist oder Rg die Gruppe CH₂NHCOR₁₇ oder CH₂MSO₂R₁₇ ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Aminoalkyltriazol der Formel (II)

(II)

worin R₁, R₂ und R, die im Zusammenhang mit der Formel(l) angegebenen Bedeutungen haben oder für Gruppen stehen, die leicht in solche Gruppen umwandelbar sind, und R₂₁ für die Gruppe (CH₂) ^₁ NHR₁₈ oder die Gruppe (CH₂) CH=CHCH₂NH₂ steht, mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, das Viasserstoff atom in der Gruppe NHR₁₈ durch die Gruppe COR₁,-, SO₂R₁- oder C (=B) I¹JHR₁₇ zu ersetzen oder das Wasserstoffatom in der Gruppe NH₂ durch die Gruppe COR₁₇ oder SO₂R₁₇ zu ersetzen oder beide Wasserstoffatome in der Gruppe MiR₁₈, wobei R₁₈ die Bedeutung Wasserstoff hat, durch =CH Aryl zu ersetzen, umsetzt.

So kann z.B. das Aminoalkyltriazol (II), bei dem R₂₁ die Gruppe (CH₂) .^NHR₁₈ ist, mit einem Isocyanat R^gNCO, bei dem R¹-] 5 eine beliebige Definition für R₁^ in Formel (I) ausgenommen Viasserstoff hat oder für ein Alkalimetallatom, wie Kalium oder Natrium, steht, oder mit einem akti-

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vierten Derivat entweder einer Carbonsäure R₁₅COOH (worin R₁₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe NHR₁,- hat) oder einer Sulfonsäure R₁^SO₃H umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R₇ die Gruppe CH₂NR₁₈COKHR₁₆, CH₂NR₁₈COR₁₅ (wobei R₁₅ eine andere Bedeutung als NHR₁^ hat) bzw. CH₂NR₁₈SO₂R₁^ ist. Gleichermaßen kann ein Aminoalkyltriazol (II), worin R₂₁ für die Gruppe (CH₂) CH=CHCH₂NH₂ steht, mit einem aktivierten Derivat entweder einer Carbonsäure R₁₇COOH oder einer Sulfonsäure R₁₇SO₅H behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, bei der R^ die Gruppe CH₂NHCOR₁₇ bzw. CH₂NHSO₂R₁₇ ist.

Geeignete aktivierte Derivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Säurechloride, Alkylchloroformiate, Säureanhydride, mit Einschluß von gemischten Anhydriden (z.B. Essigsäure-Ameisensäure-anhydrid), Ester, wie Alkylester, ortho-Ester und (i-Alkyl-2-pyridinyl)-ester, oder Derivate, die aus einem Kupplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol,oder einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet worden sind.

Die Reaktion mit einem Säurehalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion mit einem Alkylchloroformiat wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion mit einem Säureanhydrid kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden.

Bei der Reaktion mit einem Isocyanat werden Verbindungen der Formel (I), bei denen R₁₆ eine andere Bedeutung als

J IU J ΌΖΟ

NACHQEREICHT

Wasserstoff hat, geeigneterweise dadurch hergestellt, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchführt. Verbindungen der Formel (I), bei denen R₁ β für Wasserstoff steht, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Salz, z.B. das Hydrochlorid des Aminotriazols (II), mit einer wäßrigen Lösung eines geeigneten Cyanats, z.B. von Kaliumcyanat, erhitzt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Prozesses kann ein Aminoalkyl triazol (II) _f bei dem Rp- für die Gruppe (CH₂) ₊₁NHR₁₈ steht, wobei R₁₈ die Bedeutung Wasserstoff hat, mit einer Verbindung der Formel LC(=B)NHR₁y, wobei L eine verlassende Gruppe (z.B. Methylthio) bedeutet, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, bei der Ry die Bedeutung CH₂NHC(=B)NHR₁₇ hat. Die Reaktanten können beispielsweise in einer wäßrigen Lösung bei Raumtemperatur vermischt werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform dieses Prozesses wird ein Aminoalkyltriazol (il), bei dem Rp₁ für die Gruppe (CH₂) .P₁NHR₁Q steht, wobei R₁₈ die Bedeutung Wasserstoff hat, mit einem geeigneten aromatischen Aldehyd, z.B. Benzaldehyd, behandelt, um ein Produkt zu ergeben, bei dem Ry die Bedeutung CH₂N=CH Aryl hat.

Aminoalkyl triazole der Formel (II) können nach Methoden gemäß der GB-PS 2 047 238A oder nach dazu analogen Methoden hergestellt werden.

Bei einer alternativen Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen Ry für die Gruppe CH₂NHC(=B)NHR₁y steht, kann eine Verbindung der Formel (II), in der R₂₁ die Gruppe (CH₂) ^NH₂ ist,

NACHGEREICHT

mit einer Verbindung der Formel LC(=B)L, worin L eine verlassende Gruppe (z.B. Methylthio) ist, behandelt werden, woran sich eine Umsetzung mit einem geeigneten Alkylamin R₁₇NH₂ anschließt. Die Verbindung der Formel (II), in der R₂₁ die Gruppe (CH₂) ₊«jNH₂ is_t, kann mit der Verbindung der Formel LC(=B)L in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Diäthyläther), gegebenenfalls unter Erhitzen, behandelt werden, und die Reaktion mit dem Amin R₁^NH₂ kann in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, wi.ederum gegebenenfalls unter Erhitzen, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ eine andere Bedeutung als Nitro, Cyano, Mono- oder Dihalogenalkyl, 1H- · Tetrazol-5-yl, die Gruppe SO₂Rg, die Gruppe COR₁₁, wobei R₁₁ für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, oder die Gruppe CR^a ₁₁=NR_2Q hat, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV)

(IV)

worin V¹ für NCR¹, steht und Y* für Wasserstoff steht, wo-

Il ^H

V
bei V die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel hat, und R ¹^ eine Gruppe gemäß der obigen Definition für R. oder für eine Gruppe steht, die bei den Cyclisierungsreaktionsbedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist, oder V für NH steht und Y' für CR, steht, wobei Y" die Bedeutung

Il ^H

yii
Schwefel, Sauerstoff oder NH hat, oder V¹ für Schwefel . oder Sauerstoff steht und Y¹ die Bedeutung CR, hat, herge-

Il ^

NH stellt werden.

So können z.B. Verbindungen der Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V)

J / U S. O

R₁R₂NAIkQX(CH₂J_nY(CH₂)_mNHC-N-N=Z

_(y) N-CR.

Il *

worin V für Schwefel oder mehr bevorzugt Sauerstoff steht und Z 2 Wasserstoffatome bedeutet, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. von Aceton oder Wasser, und gegebenenfalls unter Erhitzen hergestellt v/erden.

Es kann zweckmäßig sein, in situ Verbindungen der Formel (V) herzustellen, bei denen Z 2 Viasserstoff atome bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel (V), worin Z eine zweiwertige Schutzgruppe, die leicht unter Erhalt von 2 Wasserstoff atomen entfernt werden kann, z.B. eine Benzylidengruppe, bedeutet, mit einer Säure, z.B. Salzsäure, vorzugsweise unter Erhitzen bei solchen Bedingungen behandelt, daß normalerweise eine Cyclisierung unter Erhalt von Verbindungen der Formel (i) erfolgt.

Bei einer weiteren AusfUhrungsform der Cyclisierung der Verbindungen der Formel (IV) können Verbindungen der Formel (i) auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI) R₃

R₁R₉NAIk QX(CH₅) ,,Y(CH₅) NHCNNHCiL (Vl)

V Y"

worin V für NH steht und Y" für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y" für NH steht, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt.

Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform dieses Verfahrens kann ein Zwischenprodukt der Formel (VI), bei dem V für NH steht und Y" für Sauerstoff steht, in situ durch Umsetzung

eines Aminoguanidins (VIl)

NACHOEREIOHTJ

R₁R₂ N-Alk-Q-X(CH₂)_nY(CH₂)_mNHC-N-NH₂ (VIl)

NH

mit einer Säure R^ COOH oder mit einem aktivierten Derivat davon, wie oben definiert, hergestellt werden.

Die Säure und das Aminoguanidin (VIl) können miteinander er hitzt werden, bei welchen Bedingungen die Cyclisierung des Zwischenprodukts(VI) direkt erfolgt, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Im Falle eines aktivierten Derivats kann ein aprotisches Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur verwendet werden. Bei Verwendung eines Acyl-Chlorids als aktiviertes Derivat kann die Reaktion auch in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins, z.B. von Pyridin, das gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden kann, durchgeführt.

Im allgemeinen können Zwischenprodukte der Formeln (V) und (VI) aus Diaminen der Formel (III) R₁ R₂NAIk-Q-X(CH₂)_βΥ(CH₂)_m

nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie in den GB-Psen 2047238A und 2023133A beschrieben werden.

Die Aminoguanidine (VII) können gemäß der GB-PS 2023133A hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (VIII)

N—N (VIII) ^ D^C

1Ü7G2S

worin mindestens eine der Gruppierungen D^a, D und D^c eine reduzierbare Gruppe ist und die andere(n) die entsprechende (n) Bedeutung(en) gemäß Formel (i) hat bzw. haben, wobei

D^afür R₁R₂NAIk oder eine Gruppe steht, die unter Reduktionsbedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist; D^b für -CH₂NH-, -CONH- oder -CH=N steht; und D^c für R^ oder eine Gruppe steht, die bei Reduktionsbedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist, hergestellt werden.

So können z.B. Verbindungen der Formel (I), bei denen Rg für Hydroxymethyl oder 1H-Tetrazol-5-yl steht und Ry für 1H-Tetrazol-5-yl, Trifluormethyl, Heteroaryl, Arylaminomethyl, Aralkylaminomethyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl oder die Gruppe SOpRo oder CHpNR^gSOpR,,^ steht, dadurch hergestellt werden, daß man ein Amid der Formel (VIII), worin entweder D^a für R₁R₂NAIk steht und D^b für -CONH- steht oder D^a für R₁R₂NCO steht und D^b für -CH₂NH- steht und D^c für R. oder eine Gruppe steht, die bei den Reaktionsbedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist, reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder von Aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, durchgeführt werden.

Bei einer weiteren Ausfuhrungsform des Reduktionsprozesses kann ein Imin der Formel (VIII), worin D^a für R_-1R₉NAIk

b c

steht, D für -CH=N- steht und D für R. oder eine Gruppe steht, die bei den Reaktionsbedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist, reduziert werden, indem man beispielsweise ein Metallhydrid, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet.

2107628

Die Reduktion des Imins (VIII) kann auch unter Verwendung von Wasserstoff und eines geeigneten Metallkatalysators, z.B. von Platin, Palladium oder Raneynickel, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, bewirkt werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Reduktionsprozesses kann eine Verbindung der Formel (I), worin Rr für die Gruppe (CHp)₁-CH=CHRg steht, wobei Rg die Bedeutung Hydroxymethyl hat, durch Reduktion eines Esters der Formel (VIII), worin D^a für R₁R₂NAIk steht, D^b für - CH₂NH- steht und D^c für (CH₂)^CH=CHCOR₁Q steht, wobei R₁Q die Bedeutung Alkoxy hat, hergestellt werden. Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder von Natriumbis-(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid durchgeführt werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform dieses Reduktionsprozesses kann eine Verbindung der Formel (I), bei der Alk für Methylen steht, dadurch hergestellt werden, daß man einen Aldehyd der Formel (VIII), worin D^a für CHO steht, D^b für -CH₂NH-steht und D^c für R^ steht, mit Ammoniak oder einem Amin R₁R₂NH in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, behandelt und anschließend eine Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie einem Alkalioder Erdalkalimetallborhydrid, z.B. von Natriumborhydrid, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder von Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Palladium oder Platin, durchführt.

Naturgemäß hängt bei den obigen Ausführungsformen bei einem Verfahren, bei dem eine reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel (VIII), worin D^a für CHO steht, oder eine Reduktion eines Imins (VIII), worin D^b für -CH=N-steht, durchgeführt wird, die Auswahl des Reduktionsmit-

3-07628

tels von der Natur der Gruppe R. ab, und der Prozeß kann nicht dazu verwendet werden, Verbindungen herzustellen, bei denen Rg für COR₁ g steht, wobei R₁Q die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat, oder wobei R₇ für -CH₂N=CHAryl oder COR^₁ steht, wobei R₁₁ die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat.

Amide und Imine der Formel (VIII), wobei D^b für -CONH- oder -CH=N- steht, D^a für R₁R₂NAIk oder R₁R₂NCO steht und D^c für Ri oder eine Gruppe steht, die in eine solche Gruppe umwandelbar ist, können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die in der GB_PS 2047238A beschrieben werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII), bei denen D^a für CHO steht, D für -CH₂NH steht und D^c für R^ oder eine Gruppe steht, die in eine solche Gruppe umwandelbar ist, können aus einem Amin der Formel (IX)

W-Q- X(CH₂)_nY(CH₂)_m - NH₂ (IX)

worin W eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. ein cyclisches Acetal, wie ein Athylenacetal, bedeutet, nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die hierin zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (i) beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel (I), bei denen q den Wert Null hat und Ry eine aktivierende Gruppe, wie eine Nitrogruppe, ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Diamin der Formel (III) mit einem Triazol der Formel (X)

"Xx

^R7

ζ i u 7 b 2 8

- 37 -

worin P eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, vie Brom, ist und Rj die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Acetonitril, erhitzt.

Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Gruppe R₁R₂NCH₂- in die Gruppe Q, die in einem geeigneten Zwischenprodukt vorhanden ist, einführt.. Somit können Verbindungen der Formel (i), bei denen Alk für eine Methylengruppe steht, Q für einen Furan- oder substituierten Furanring, wie gemäß Formel (I) definiert, steht und R^ nicht die Gruppe CH₂NHC(=CHNO₂)NHR^y, CH₂N=CHAryl_f COR₁₁ (wobei R₁₁ die Bedeutung Wasserstoff,. Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat) oder COR₁Q (wobei R₁Q die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat) enthält, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (XI)

Q-X(CH₂J_n-Y-(CH₂)_mNH

durch eine Mannich-Reaktion hergestellt werden, wobei man z.B. Formaldehyd und ein Amin R₁RpNH oder ein Salz davon verwendet. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Aminsalz mit wäßrigem Formaldehyd und der Verbindung (XI) umsetzt oder indem man das Aminsalz mit p-Formaldehyd und der Verbindung (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, am Rückfluß erhitzt.

Verbindungen der Formel (i), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) Ry ist, wobei Ry für COR₁₁, worin R₁₁ die Bedeutung Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat, oder SO₂Ro steht, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindung, bei der R^ die Gruppe (CH₂) CHR₁₁OH, (CH₂) CHO, (CH₂) SRq (worin Rg eine andere Bedeutung als Hydroxy hat) oder (CHp) SH ist, hergestellt werden.

ο i U / b Δ b

Somit können Aldehyde und Ketone der Formel (i), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) COR₁₁ ist, wobei R^₁ für Wasserstoff, Alkyl, Aryl odor Aralkyl stoht, dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Hydroxyalkylverbindung, bei der R^ die Bedeutung (CH₂) CHR₁₁OH hat, unter Verwendung von beispielsweise Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid oder von aktiviertem Mangandioxid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oxidiert.

Carbonsäuren der Formel (I), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) CO₂H ist, können dadurch hergestellt werden, daß man den entsprechenden Aldehyd mit beispielsweise Silberoxid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, oxidiert.

Verbindungen der Formel (i), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) SO₂Ro ist, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Verbindung, bei der R^ entweder die Bedeutung -(CH₂) SRg (worin Rg eine andere Bedeutung als Hydroxy hat) oder (CH₂) SH hat, beispielsweise mit Peressigsäure oder Salpetersäure oxidiert. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial, bei dem R^ für (CH₂) SH steht, wobei q einen anderen Wert als Null hat, kann durch alkalische Hydrolyse des entsprechenden Isothioharnstoffs erhalten werden, der seinerseits dadurch hergestellt werden kann, daß man Thioharnstoff mit einer geeigneten Verbindung der Formel (i), bei der Ry eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, ist, alkyliert.

Das Thiol-Ausgangsmaterial, bei dem R/ die Bedeutung SH hat, kann durch Diazotisierung des entsprechenden Aminotriazols und durch anschließende Behandlung mit einem Alkalimetall (z.B. Kalium)-Salz von Äthylxanthat unter

_r, r-

* ft » <

- 39 -

Erhalt eines Xanthats, bei dem R^ die Gruppe -SC(=S)OEt ist, welches nachfolgend hydrolysiert wird (z.B. durch Erhitzen mit äthanolischem Kaliumhydroxid), hergestellt werden, wodurch das Ausgangs-Thiol, bei dem R^ die Gruppe SH ist, erhalten wird.

Der obige Oxidationsprozeß ist besonders gut zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet, bei denen Q ein Benzol- oder Furanring ist, X und Y jeweils für Wasserstoff, Methylen oder eine Bindung stehen und bei denen keine UnSättigung innerhalb der Gruppen R₁, R₂, R₇ und R^ vorliegt.

Verbindungen der Formel (i), bei denen R₆ für CR^a _1o=NR₂₀ steht oder Ry für CR^₁=NR₂₀ steht, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Carbonylverbindung mit einem entsprechenden Reagens N₂NR₂Q in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, gegebenenfalls unter Erhitzen, umsetzt.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ die Gruppe CH=CHCOR₁Q ist, wobei R₁^ für Alkyl oder Alkoxy steht, können dadurch hergestellt werden, daß man den entsprechenden Aldehyd, bei dem R^ für CHO steht, mit einer geeigneten Verbindung, die eine aktivierte Methylengruppe enthält, behandelt, beispielsweise indem man mit einer Verbindung der Eormel R₁₀COCH₂CO₂R₂₂ (worin R₁Q die Bedeutung Alkyl oder Alkoxy hat und R₂₂ für Alkyl, z.B. Äthyl, steht) in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Piperidin, erhitzt, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (I) erhalten wird, bei dem R^ die Gruppe CH=C(C0R_1Q)C0₂R₂₀ ist. Die nachfolgende Hydrolyse und Decarboxylierung, beispielsweise durch Erhitzen mit methanolischem Kaliumhydroxid, liefer t ein Produkt der Formel (I), bei dem R^ für CH=CHCOR₁₀ steht, wobei R₁₀ die Bedeutung Alkyl oder Alkoxy hat.

J ί Ü / ö/ϋ

Bei einer Modifikation des obigen Prozesses kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R^ die Gruppe CH=CHCOR₁Q ist, wobei R_1Q für Hydroxy steht, dadurch hergestellt werden, daß man einen Aldehyd der Formel (I), bei dem R^ für CHO steht, mit Malonsäure in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Piperidin, erhitzt.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) CH=CHCOR₁Q ist, wobei R_1Q die Bedeutung Amino, Alkylamino oder Dialkylamino hat, oder R. die Gruppe (CH₂) R₇ ist, wobei R₇ die Bedeutung SO₂NRqR₁₀ oder CONHR₁₂R₁₃ hat, können dadurch hergestellt werden, daß man ein aktiviertes Derivat der entsprechenden Carbonsäure oder Sulfonsäure mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin HNRgR₁₀ oder HNR₁₂R₁₃ umsetzt. Geeignete aktivierte Derivate sind beispielsweise diejenigen, die oben genannt wurden, wie z. B. Säurechloride oder Ester.

Amide und Carbonsäuren der Formel (I), bei denen R₇ für -CONH₂ bzw. -CO₂H steht, können durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils oder Esters hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R₇ für Cyano steht und q eine andere Bedeutung als Null hat, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Verbindung, bei der R₇ eine verlassende Gruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe, ist, mit beispielsweise einem Alkalimetallcyanid unter wäßrigen Bedingungen behandelt. Das benötigte Methansulfonat-Ausgangsmaterial kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Hydroxyalkyl-Derivat mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. Methansulfonylchlorid, behandelt.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R₇ Cyano ist, können dadurch hergestellt werden, daß ein Oxim der Formel (I), bei

,.3J 0 7.628

dem Ry die Gruppe -CH=NOH ist, mit einem Dehydratisierunßsmittel, wie Essigsäureanhydrid, erhitzt wird.

Verbindungen der Formel (I), bei denen Rg oder Ry eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist, können dadurch hergestellt v/erden, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), bei der Rg oder Ry eine Cyanogruppe ist, mit einem Alkohol (z.B. Äthanol) in einer konzentrierten Mineralsäure (z.B. Salzsäure) behandelt wird, um ein Zwischenprodukt-Imidat zu ergeben, das sodann mit Natriuraazid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, behandelt werden kann.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R,-, eine Monohalogenmethyl-Gruppe ist, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Hydroxyalkylverbindung mit einem geeigneten Säurehalogehid, z.B. Thionylchlorid, behandelt.

Amine der Formel (III) können nach Methoden gemäß den DE-OSen 2 734 070, 2 821 409 und 2 821 410 und der GB-PS 2006771A oder nach dazu analogen Methoden hergestellt werden. So können z.B. Amine der Formel (III), bei denen X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Q vorzugsweise ein Benzolring ist, dadurch hergestellt v/erden, daß man eine Verbindung der Formel (XII)

R₁R₂NAIkQ-XH (XII)

mit einem Phtlialimidderivat (XIII)

Hal (CH₂J_nY(CH₂)_m-N

(XIII)

worin Hal für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend die Phthalimid-Schutzgruppe entfernt .

«-ι Λ r\ τι r\ r\ r\

O ! U / O 2

- 42 -

Anine dor Formel (III), Lei denen X für -CHp- steht, können dadurch hergestellt v/erden, daß man eine Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XV)

R₁R₀NAIkQCH₀(CH₀) J J-z /zn

G(CH₀) -N 2'm

(XIV)

worin entweder J eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, ist und G eine Hydroxyl- oder Thiolgruppe ist oder J eine Hydroxyl- oder Thiolgruppe und G eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, ist, umsetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, umgesetzt, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (XVI)

(XVI)

R₁R NAIkQCH₀(CH ) Y(CH₀) N

erhalten wird, aus dem das Amin (III), bei dem X die Bedeutung -CHp- hat, durch Abspaltung der Phthalimid-Schutzgruppe gebildet werden kann.

Amine der Formel (III), bei denen Q ein Thiophenring, der in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung eingefügt ist. und der einen weiteren Substituenten R₁-, angrenzend an die Gruppe R. RpNAIk, auf weist, oder bei denen Q ein Thiophenring ist, der in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 4-Stellung eingefügt ist und der gegebenenfalls einen Substituenten R^, angrenzend an

3JO 7.3 2

die Gruppe R^R₂NAIk, hat (rait der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R^R₂NAIk sich in 4-Stellung befindet, dann R₅ sich in 5-Stellung befindet), können nach einer Anzahl von Methoden je nach der genauen Struktur der Verbindung hergestellt werden.

So können beispielsweise Amine der Formel (XVII)

(XVII)

bei denen eine der Gruppen Rp* und RpA die Gruppe R₁- ist und die andere Gruppe die Gruppe R₁RpNAIk ist, X eine Bindung darstellt, η den Wert 1 oder 2 hat und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, aus dem entsprechenden Alkohol der Formel (XVIII)

(XVIII) X(CH₂J_nOH

in dem X eine Bindung ist und η den Wert 1 oder 2 hat, hergestellt werden.

Somit können Amine der Formel (XVII), bei denen X eine Bindung ist, η den Wert 1 hat und Y Schwefel ist, dadurch hergestellt werden, daß man einen Alkohol der Formel (XVIII), in dem X eine Bindung ist und η den Wert 1 hat, mit einem geeigneten Aminoalkanthiolsalz (z.B. Cysteaminhydrochlorid) in einer konzentrierten Mineralsäure (z.B. Salzsäure) umsetzt.

; <J ι υ L· u

Amine der Formel (XVIl), bei denen X eine Bindung ist, η den Wert 2 hat und Y für Schwefel steht, können dadurch hergestellt werden, daß man einen Alkohol der Formel (XVIII), bei dem X eine Bindung ist und η den Wert 2 hat, in die entsprechende Halogenalkylverbindung unter Verwendung von beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortribromid oder in das Mesylat durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid umwandelt und anschließend eine Behandlung mit einem geeigneten Aminoalkylthiol (z.B. Cysteamin) in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, und in Anwesenheit einer Base (z.B. Natriumäthoxid) vornimmt.

Amine der Formel (XVIl), bei denen X eine Bindung ist, η den Wert 1 oder 2 hat und Y für Sauerstoff steht, können dadurch hergestellt werden, daß man einen Alkohol der Formel (XVIII), bei dem X eine Bindung ist und η den Wert 1 oder 2 hat, mit einer geeigneten Base (z.B. Kalium-t-butoxid) in einem Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) behandelt und daran die Addition eines geeigneten Halogenalkylamins (z.B. Chlorpropylamin) anschließt.

Die Alkohole der Formel (XVIII) sowie die untenstehenden Zwischenprodukte (XXX) und (XXXI) können durch eine Vielzahl von Verfahren auf der Grundlage herkömmlicher Methoden der Thiophen-Chemie hergestellt werden (vergl. Advances in Heterocyclic Chemistry, Band 1, 1963, Seiten 2-116, Ed. A.R.Katritzky, Academic Press, London und New York; und Comprehensive Chemistry, Band 4, Seite 787, Ed. PG Sammes, Pergamon Press, Oxford). In jedem Fall werden einige repräsentative Wege und Reagentien angegeben.

Alkohole der Formel (XVIII), bei denen Rp^ die Gruppe R₁R₂NCH₂ ist, X eine Bindung bedeutet, η den Wert 1 hat und der Hydroxymethyl-Substituent sich entweder in 2- oder in 3-Stellung befindet, können dadurch hergestellt werden,

- 45 daß man eine Verbindung der Formel (XIX)

^R24

Xj Xj

KOC /^S R₁R₂NCH₂ . ^^S

(XX)

mit einem Amin R₁RpNH unter reduzierenden Bedingungen, wie vorstehend zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben, behandelt:, um ein Thiophenmethanamin der Formel (XX) zu ergeben, das sodann mit p-Formaldehyd in konzentrierter Mineralsäure (z.B. Salzsäure) und Essigsäure zur Einführung der Hydroxymethylgruppe entweder in 2- oder in 3-Stellung umgesetzt werden kann.

Alkohole der Formel (XVIII), bei denen Rp/, die Gruppe R₁R₂NCH₂ ist, X für eine Bindung steht, η den Wert 1 hat und der Hydroxymethyl-Substituent sich in 2-Stellung befindet, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XXI)

XJ XJ

^R23 ^{S R}23 . ^S

(XXI). (XXII)

mit beispielsweise Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel (z.B. Benzol) und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Pyridin) umsetzt und anschließend eine Behandlung mit einem Amin R₁R₂NH durchführt, um ein Amid der Formel (XXII) zu erhalten, das hierauf mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert wird, um eine Verbindung der Formel (XXIIl) zu erhalten:

XJ

(XXIII)

Die 2-Hydroxymethylgruppe wird sodann dadurch eingeführt, daß man die Verbindung der Formel (XXIII) mit Formaldehyd oder einem Formaldehyd-Vorlaufer, z.B. p-Formaldehyd, in einer konzentrierten Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, umsetzt.

Alkohole der Formel (XVIII), bei denen R₂^. die Gruppe R₁RpWCH₂ ist, R₂- für Wasserstoff steht, X eine Bindung ist, η den Wert 1 hat und der Hydroxymethyl-Substituent sich in 3-Stellung befindet, können aus einem Thiophen-3-carboxylat der Formel (XXIV)

/^CO2^R25

(XXIV)

worin R₂₅ eine Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Diese Verbindung wird helogenmethyliert, z.B. chlorinethyliert, wobei z.B. Formaldehyd oder ein Vorläufer von Formaldehyd, z.B. p-Formaldehyd, und gasförmiger Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, verwendet wird und wobei in Anwesenheit von Zinkchlorid gearbeitet wird, um eine Verbindung der Formel (XXV) zu erhalten. Die Aminogruppe R^R₂N wird sodann in die Verbindung der Formel (XXV) durch Umsetzung mit einem Amin R^RpNH in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, eingeführt, wodurch eine Verbindung der Formel (XXVl)

<"■■ 1 - '- -ν Ο Q

- 47 -

W25

erhalten wird, die sodann unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, reduziert wird.

Alkohole der Formel (XVIII), bei denen X eine Bindung ist und η den Wert 2 hat, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Halogenthiophen der Formel (XXVIl)

^R24 \ ^R '

1 4

HaI(XXVII) J] JJ Li (XXVIII)

R₂₃ " ^S' R₂₃

(worin Hai für Halogen, z. B. Brom, steht) unter Verwendung von n-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei niedriger Temperatur (z.B. -73°C) lithiiert und anschließend eine Behandlung des resultierenden Lithioderivats (XXVIII) mit Äthylenoxid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchführt, um die gewünschte Hydroxyäthy 1 verbindung (XVTII; X = Bindung und η = 2) zu erhalten.

Bei einer Modifikation dieses Verfahrens kann ein Halogenthiophen der Formel (XXVIl), bei dem R₂-? eine Gruppe Ist, die in R^RpNCHp- umwandelbar ist (z.B. eine Aldehydgruppierung, die als Acetal geschützt ist), und die Gruppe Hai sich in 3-Stellung befindet, lithiiert und mit Äthylenoxid, wie oben beschrieben, behandelt λ-zerden, um eine HydroxyäthylVerbindung der Formel (XXIX) zu erhalten:

i U¹ / KJ Δ. U

CH₂CH₂OH

(XXIX)

Die nachfolgende Behandlung mit einem Amin R₁ RpIiH bei reduzierenden Bedingungen, wie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben, liefert einen Alkohol der Formel (XVIII), bei dem R^ die Gruppe R₁R₂NCH₂ ist, X eine Bindung darstellt, η den Wert 2 hat und der Hydroxyäthyl-Substituent sich in 3-Stellung befindet.

Amine der Formel (XVII), bei denen X für eine Bindung steht und Y die Bedeutung CHp hat, können aus einem geeigneten Ilalogenalkylthiophen der Formel (XXX)

^X<^CH2>n₊m₊l^Hal (XXX)

(worin X für eine Bindung steht und Hai ein Halogen ist) durch Behandlung mit beispielsweise Kaliumphthalimid in einem Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe des Phthalimido-Derivats, beispielsweise unter Verwendung von Hydrazinhydrat, hergestellt werden.

Die Halogenalkylthiophene der Formel (XXX), worin X eine Bindung ist, können beispielsweise durch Behandlung eines Lithioderivats der Formel (XXVIII) mit einem α,oJ-Dihalogenalkan [z.B. Br(CH₂) , ,.,BrJ in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (XXX) erhalten wird.

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Amine der Formel (XVIl), bei denen X für Sauerstoff steht und η den Wert 2 oder 3 hat, können aus einem geeigneten Alkoxythiophen (XXXI)

~T~ ^O(CH2⁾n^Y(CH2⁾m^I'^{a (XXXI)}

worin L^a für ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) oder eine verlassende Gruppe (z.B. Mesylat) steht, durch ein ähnliches Verfahren, wie oben zur Herstellung der Amine der Formel (XVIl) beschrieben, worin X eine Bindung ist und Y die Bedeutung CHp hat, aus dem entsprechenden Halogen alkylthiophen hergestellt werden.

Alkoxythiophene der Formel (XXXl) können beispielsweise dadurch hergestellt v/erden, daß man ein Halogen (z.B.Brom)-thiophen der Formel (XXVII) mit einem Diol HO(CH₂)_ß-Y(CH₂)_m0H, worin η den Wert 2 oder 3 hat, in Gegenwart einer Base (z.B. von Natriumhydrid) und Kupfer(I)-oxid und vorzugsweise unter Zugabe von Kaliumiodid behandelt, wodurch eine Hydroxyalkoxyverbindung der Formel (XXXII)

JT J— °(^CH2⁾n^Y(CH2⁾m^OH C***¹*) ^R23 ^S

(worin η den Wert 2 oder 3 hat) erhalten wird, die beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphortribromid oder Methansulfonylchlorid behandelt werden kann, um das Alkoxythiophen der Formel (XXXI) zu liefern.

Amine der Formel (XVII), bei denen X für Schwefel steht und η den Wert 2 oder 3 hat, können dadurch hergestellt

werden, daß nan ein Lithioderivat der Formel (XXVIII) rait elementarem Schwefel behandelt und anschließend eine Reaktion mit einem geeigneten Halogenalkylamin Hal(CHp) Y(CH₂) NH₂, ^wobei ⁿ den Wert 2 oder 3 hat, vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als Phthalimid, und eine nachfolgende Abspaltung der Phthalimidgruppe, z.B. unter Verwendung von Hydrazinhydrat, durchführt.

Wenn das Produkt irgendeines dieser Prozesse eine freie Base ist und ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So besteht z.B. ein allgemein geeignetes Verfahren zur Bildung der Salze darin, daß entsprechende Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat, vermischt v/erden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die Temperaturen in ⁰C angegeben. "TLC" bedeutet Dünnschichtchromatographie. Die Dünnschichtchromatographie und die präparative Chromatographie wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, unter Verwendung von Kieselsäure auf einem der folgenden Lösungsmittelsysteme durchgeführt:

System A - Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak (25:4:15:1);

System B - Äthylacetat:Äthanol:0,88 Ammoniak (20:3:2);

System C - Dichlormethan:Äthanol: 0,88 Ammoniak (50:8:1);

Symstem D - Methanol:0,88 Ammoniak (79:1);

System E - Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak (25:8:15:2).

O ί -J : ϋ Z O

Herstellungsbeispiel 1

Methyl-N-[(1,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-acetyl]-

1 -methyl-2-(phenylmethylen) -hydrazin-carboximidothioat

Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat-hydrojodid (13,4 g) wurde in einer gesättigten, wäßrigen Natriumcarbonatlosung suspendiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch ein gelbes öl (5,7 g) erhalten wurde, das in Aceton (180 ml) aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (3,86 g) und 1^-Dioxo-^-isoindolin-acetylchlorid (7,4 g) behandelt wurde. Die Suspension wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, 3 h am Rückfluß erhitzt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit Natriumchlorid gesättigt und die Lösung wurde mit Cyclohexan und Äther gewaschen, mit Äthylacetat und Dichlormethan extrahiert und die organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein hellgelber Feststoff zurückblieb, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (3,4 g), Fp. 182°, erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 2

(a) Methyl-N-[2-(methylthio)-acetyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat

(Methylthio)-acetylchlorid (5,6 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothioat-hydrojodid (A) (10,4 g) in Triethylamin (7,08 g) und Dichlormethan (55 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das unter Verwendung von 1:1 Äther-Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) und anschließend von Äther chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung (4,6 g) als cremefarbener Feststoff , Fp. 68 bis 70°C, erhalten wurde.

i J I 0 Z Ö

(b) In ähnlicher Weise wurde aus Pyridin-2-carbonylchlorid-hydrochlorid (6 g) und Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen) -hydrazin-carboxirnidothioat-hydrochlorid (B) (10 g) in Triäthylamin (13 ml) und Dichlormethan (50 ml), mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt aus Methylacetat und Petrolather (Kp.60 bis 80°) kristallisiert wurde, Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-N-[2-(pyridinyl)-carbonyl)-hydrazin-carboximidothioat (1,6 g) als grauweißer Feststoff, Fp. 103°C, erhalten.

(c) In ähnlicher Weise wurde aus (Phenylsulfοnyl)-acetyl-chlorid (4,4 g) und A (5,2 g) in Triäthylamin (6 ml) und Dichlormethan (25 ml), mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (50:1) chromatographiert und sodann mit Methylacetat verrieben wurde, Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-N-[2-(phenylsulfonyl)-acetyl]-hydrazin-carboximidothioat (1,1 g), Fp. 129,5 bis 130,5°, erhalten.

(d) In ähnlicher Weise wurde aus Äthyl'succinylchlorid (10,2 g) und A (17,25 g) in Triäthylamin (17 ml) und Dichlormethan (50 ml), mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt mit Äther und Petrolather (Kp.60-80°) verrührt und aus Äther umkristallisiert wurde, Äthyl~4-[[[1-methyl-2-(phenylmethylen) -hydrazino]-(methylthio)-methylen]-amino]-4-oxobutanoat (9»6 g), Fp. 51 bis 53°, hergestellt.

(e) In ähnlicher Weise wurde aus 2-(Acetoxy)-propionylchlorid (5,25 g) und B (8 g) in Triäthylamin (10 ml) und Dichlormethan (40 ml), mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung von Äthylacetat:Petrolather (Kp.60-80°C) (1:1) chromatographiert und sodann aus Methylacetat und Petroläther (Kp.60-80°) kristallisiert wurde, Methyl-N-[2-(acetyloxy-1-oxo-propyl)-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (2,5 g) als weißer Feststoff, Fp. 89°, hergestellt.

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- 53 -

(f) In ähnlicher Weise wurde aus B (48,8 g) und 4-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butyryl-chlorid (53,4 g) Methyl-N-[4-[(i,3-dihydro-1^-dioxo^H-isoindol-Z-yl) -butyryl ]J-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (44,7 g) in Form farbloser Plättchen aus Äthanol, Fp. 128 bis 129,5°C, hergestellt.

Herstellungsbeispiel 3

(a) N-Amino-N'-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin-hydrogencarbonat-hemihydrat

3-[3-(i-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (A) (9,92 g) und Methylhydrazin-carboximidothioat-hydrojodid (B)(10,25 g) wurden miteinander als Schmelze 7 h bei 80° erhitzt und sodann in Toluol (50 ml) aufgelöst und weitere 2 h bei 80° erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert wurde und die Titelverbindung (4,2 g) als lederfarbenen Feststoff, Fp. 115°, ergab.

(b) In ähnlicher Weise wurde aus A (9,9 g) und B (9,3 g), jedoch unter Weglassung der Stufe der Alkalischmachung und durch Bildung des Hemitartratsalzes in einer Äthylacetat-Äthanol-Lösung N-Amino-N¹-[3-[3-(1-piperidinylmethyl )-phenoxyJpropyl]-guanidin-hydrojodid-hemitartrat (13,9 g), Fp. 55°, erhalten.

Herstellungsbeispiel 4 1-Methyl-3-trifluormethyI-1H-1_t2,4-trlazol-5-amin

1-Amino-1-methy1-guanidinsulfat (12,3 g) und Trifluoressigsäure (16 ml) wurden 96 h am Rückfluß erhitzt. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff (7,2 g) erhalten

wurde, der aus einem Gemisch von Methylacetat (8 ml) und Pol.ruÜi-iUier (Kp.60-80°)(20 ml) uratcriatal.ilsJort wurde, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (5,1 g)» Fp. 165 bis 166°, erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 5

(a) 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]

amino1-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin

N-[[1-Methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-[[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-methylen]-(1,5-dihydro-i^-dioxo^H-isoindol^-yl)-acetamid

Eine Lösung von j5-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (A) (1,96 g) und Methyl-N-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-acetyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothioat (B) (3,1 g) in Acetonitril (20 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein gelbes Öl (5 g) zurückblieb, das aus Äther (6OO ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,5 g), Fp. 84,5°, erhalten wurde.

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino 1-1H-1 ^^

Eine Lösung des obigen Acetamids (3»4 g) in Aceton (100 ml) und 2N Salzsäure (15 ml) wurde 17 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck zu einem Volumen von 50 ml eingedampft. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert Die organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (2,7 g) zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Öl (1,2 g) wurde in Äthanol (15 ml) aufgelöst und 24 h bei Raumtemperatur mit Hydrazinhydrat (0,5 g) verrührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in wäßriger Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit

Äther gewaschen, mit 2N Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Äthylaeetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Öl (0,51 g) erhalten wurde; TLC System B (20:3:2) R_f 0,25.

(b) In ähnlicher Weise wurde aus Methyl-N-[4-[(i,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol~2-yl)-butyryl]]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (21,1 g) und A (15,3 g)» jedoch unter Verwendung von äthanolischem Methylamin anstelle von Hydrazin (wie in Herstellungsbeispiel 8), 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-propanamin in Form eines Gummis (1,8 g), erhalten; TLC System C, R- 0,06.

(c) In ähnlicher Weise wurde aus B (1,5 g) und

5-[[2-(Amino)-äthyl]-thio]-methyl-N,N-3-trimethylthiophenmethanamin (1,0 g) 2-[[5-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-4-methyl-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,2 g) hergestellt, mit den Ausnahmen, daß die Cyclisierung durch einstündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches in Aceton auf 80° mit 2N Salzsäure bewirkt wurde und daß das Rohprodukt der Säulenchromatographie (System C) zur Reinigung unterworfen wurde; TLC System C, R_f 0,85.

Das obige IH-Isoindol-1,3(2H)-dion (1,1 g) ergab 1-Methyl-5-[[2-[[[5-[(dimethylamino)-methyl]-4-methyl-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol~3-methanamin (0,6 g), mit der Ausnahme, daß äthanolisches Methylamin anstelle von Hydrazin (wie in Herstellungsbeispiel 8) verwendet wurde und daß das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:Äthanol:0,88 Ammoniak; 40:8:1) gereinigt wurde; TLC System C, Rf 0,35.

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Herstellunpsbeispiel 6

(a) 2-[(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol~2-yl)-amino-N-[[[2-[[5-[(dimethylamino)-methyl]-2~furany!methyl]-thio]-äthyl]-amino]-[1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-methylen]-acetamid

Eine Lösung von 2-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthylamin (2,1 g) und Methyl-N-[(1 ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-acetyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (B) (3,9 g) in Acetonitril (30 ml) wurde 18 h bei 25°C gerührt. Der weiße, resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Acetonitril (2x10 ml) gewaschen, wodurch die Titelverbindung (3,0 g) als weißer Feststoff, Fp. 115°, erhalten wurde.

Die folgenden "Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus Verbindung B und dem entsprechenden Amin hergestellt.

(b) Verbindung B (2 g) und 3-[3-[(Dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propanamin (1 g) lieferten 2-[(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-amino]-N-[[[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-[1-methyl-2-phenylmethylen)-hydrazino]-methylenacetamid (2,5 g) als hellgelben Schaum; TCL System E, Rf 0,7.

(c) Verbindung B (2,0 g) und 2-[2-[3-(i-Piperidinylmethyl)-phenoxy]äthoxy]-äthylamin (1,4 g) lieferten 2-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-amino]-N-[[i-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino J-[2-[[2-[3-(1-piperdinylmethyl)-phenoxy]-äthoxy]-äthyl]-amino]-methylen]-acetamid (3,1 g) in Form eines hellgelben Gummis; TLC System B, Rf 0,65.

(d) Verbindung B (2,0 g) und 3-[(N,N-Dimethylamino)-methyl]-benzolbutanamin (1,1 g) lieferten N-[[[4-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-butyl]-amino]-methylen]-[i methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-(i,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-acetamid (2,8 g) als weißen Feststoff, Fp. 123 bis 126°.

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- 57 -

Herstellungsbeispiel 7

(a) 2-[[5-[[2-[[5-[(Dimethylamine»)-methyl]-2-furanylmethyl]-thioJ-äthyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-amino]-N-[[[2-[[5-[(dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-[1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-methylen]-acetamid (2,82 g) vmrde in 2N Salzsäure (9 ml) und Toluol (5 ml) aufgelöst und 18 h bei 40 bis 50° gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Toluol gewaschen, mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (2,28 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde; TCL System A, Rf 0,55.

Die folgenden Triazole wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Acetamiden hergestellt.

(b) 2-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-amino ]-N-[[[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino ]-[1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-methylen]-acetamid (2,5 g) lieferte 2-[[5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,85 g) als grauweißen Schaum; TLC System A, Rf 0,6.

(c) 2-[(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-amino]-N-[[i-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-[2-[[2-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-äthoxy]äthyl]-amino]-me- 'thylen]-acetamid (3,1 g) lieferte 2-[1-Methyl-[5-[2-[[2-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-äthoxy]-äthyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,4 g) als hellgelben Feststoff; TLC System B Rf 0,55.

(d) N-[[[4-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-butyl]-amino]-methylen]-[i-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-acetamid (2,8 g) lieferte 3-[(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-

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N-[4-[3-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-butyl]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-5-amin als braunen Gummi (1,45 g); TLC System D, Rf 0,47.

Herstellungsbeispiel 8

(a) S-C^-t^-UDimethylamino^methylj^-furanylmethylJ

äthyl1-amino1-1-methyl-IH-1,2 ^-triazol^-methanamin

2-[[5-[[2-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,2 g) in Äthanol (25 ml) wurde mit äthanolischem Methylamin (33% Gew./Vol., 7 ml) behandelt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 2N Natriumhydroxidlösung und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 5N Natriumhydroxidlösung gewaschen und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,5 g) als fahlbraunes öl erhalten wurde; TLC System A, Rf 0,3.

Die folgenden 3-Aminomethyl-triazole wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Isoindol-1,3(2H)-dionen hergestellt.

(b) 2-[[5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,8 g) lieferte 5-[[3-[3-[(Dimethylamino )-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanamin (1,1 g) als fahlgelbes Öl; TLC System B, Rf 0,4.

(c) 2-[1-Methyl-[-[2-[[2-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-äthoxy]-äthyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,4 g) lieferte 1-Methyl-5-[2-[[2-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-äthoxy]-äthyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (1,37 g) als fahlgelbes Öl; TLC System B, Rf 0,25.

(d) 3-[(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-N-[4-[3-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-butyl]-1-me-

methyl-1H-1,2,4-triazol-5-amin (1,45 g) lieferte 5-[[4-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenyl]-butyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanamin (1,1 g) als braunen Gummi; TLC System D, Rf 0,25.

Herstellungsbeispiel 9

3-[3-[[i-Methyl-3-[(phenylsulfonyl)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl 1 -amino ]-propoxy ]-benzaldehyd

Ein Gemisch von 3-[3-(i ,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin (2,3 g) und Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-N-[2-(phenylsulfonyl)-acetyl]-hydrazin-carboximidothioat (4,0 g) wurde 3 h im Wasserpumpenvakuum auf 60° erhitzt. Das 'Reaktionsgemisch wurde in Toluol (100 ml), 5N Salzsäure (100 ml) und Aceton (50 ml) aufgelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung als bernsteinfarbener Gummi (3,0 g) erhalten wurde; TLC Methanol, Rf 0,8.

Herstellungsbeispiel 10

4-[[2-(Amino)-äthyl]-thio]-methyl-N,N-dimethyl-2-thiophen-

methanamin

Hethyl-5-(dimethylaminomethyl)-3-thiophen-carboxylat

Eine Lösung von Methyl-5-(chlormethyl)-3-thiophen-carboxylat (1,9 g) in trockenem Diäthyläther (100 ml) wurde mit wasserfreiem Dimethylamin (5 ml) behandelt. Nach 6 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5M Salzsäure (20 ml) aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen, mit 5M Natriumhydroxidlösung (30 ml) alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde, der destilliert wurde, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (1,6 g), Kp.120 bis 130°/0,5 mm,erhalten wurde.

5-(Dimethylaminomethyl)-5-thiophenmethanol

Eine Lösung des obigen Thiophencarboxylats (1,5 g) in Diäthylather (50 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (0,21 g) behandelt. Nach 1 h wurde Wasser (2 ml) zugefügt und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert. Das Eindampfen des Filtrats lieferte einen öligen Rückstand, der destilliert wurde, wodurch die Titelverbindung als Öl (1,2 g), Kp. 120°/0,1 mm, erhalten wurde.

4-[[2-(Amino)-äthyl]-thio]-methyl-N,N-dimethyl-2-thiophenmethanamin

Ein Gemisch des obigen Thiophenmethanols (1 g) und 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid .(0,67 g) wurde 2 h bei 0° in konzentrierter Salzsäure (7 ml) gerührt und anschließend 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Festes wasserfreies Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde destilliert, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (0,75 g), Kp. 130°/0,05 mm, erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 11

5-[[2-(Amino)-äthyl]-thio]-methyl]-N,N-3-trimethylthiophen-

methanamin

5-(Dimethylaminomethyl)-4-methyl-2-thiophenroethanol

Eine Lösung von N,N-3-Trimethyl-2-thiophenmethanarain (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit einer Lösung von n-Butyllithium (1,6%; 7 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. Nach 4 h wurde gasförmiger Formaldehyd (Überschuß) zugegeben und das Gemisch wurde 20 h auf 40°C erhitzt.

Wasser (100 ml) und Chloroform (100 ml) wurden zugegeben und die organische Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand zurückblieb, der in Äthanol

.. ..310/75.28

(50 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (0,1 g) und anschließend mit Essigsäure (10 ml) behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Natriumcarbonatlösung (8%, 5Ö ml) aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde destilliert, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (0,65 g), Kp. 120°/0,1 mm, erhalten wurde.

Gemäß dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 10 lieferten 2-Amino-äthanthiol-hydrochlorid (0,6 g) und das obige Thiophenmethanol (0,6 g) 5-[[2-(Amino)-äthyl]-thiolmethyl-N,N-3-trimethylthiophenmethanamin als farbloses Öl (0,69 g)» Kp. 150°/0,1 mm.

Herstellungsbeispiel 12

2- \Z- f3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy1-äthoxy1-äthylamin

Eine Lösung von 3-[i-Piperidinylmethyl]-phenol (2,7 g) und Natriumhydrid (0,34 g) in trockenem Dimethylformamid(100 ml) wurde 6 h unter Stickstoff bei 25° gerührt. 2-[2-(2-Chloräthoxy)-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (3,6 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 12 h bei 25° und 2 h bei 80° gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein rohes Öl (5,1 g) zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Dieses Öl und Hydrazinhydrat (1,0 g) wurden 2 h in Äthanol (100 ml) zum Rückfluß erhitzt und dann auf 25°C abgekühlt. Äther wurde zugesetzt und der sich bildende Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (2 g), Kp. 180°/0,1 mm, erhalten wurde.

/ U £. U

Herstellungsbeispiel 13

Methyl-1-methyl-N-[(methylsulfonyl)-acetyl]-2-(phenylmethy-

len)-hydrazin-carboximidothioat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl-1-methy1-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat-hydrochlorid (5,71 g) und Triäthylamin (5,2 g) in Dichlormethan (100 ml) gab man tropfenweise während 0,5 h bei 20° Methylsulfonylacetyl-chlorid (4,9 g) in Dichlormethan (20 ml). Das Gemisch wurde 18 h bei 20° gerührt, Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und die Phase abgetrennt. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,7 g) als grauweiße Nadeln erhalten wurde, Fp. 149,5 bis 150,5°.

Beispiel 1

(a) 1-Methyl-3-methylthiomethyl-N-[3-[3-(1-piperdiny!methyl) phenoxy1-propyl1-1H-1,2,4-triazol-dihydrochlorid-hemihydrat

Methyl-N-[2-(methylthio)-acetyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen) hydrazin-carboximidothioat (2,95 g) und 3-[3-(i-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (2,48 g) wurden unter Wasservakuum 1 h auf 55° erhitzt. Dann wurde weiteres Carboximidothioat (0,3 g) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 0,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Toluol (15 ml) und 5N Salzsäure (12 ml) aufgelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt; dann wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht, mit Toluol gewaschen, mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das unter Verwendung von 3:1 Äthylacetat-Methanol chromatographiert, wodurch ein Öl (3,1 g) erhalten wurde. Dieses Öl (1,27 g) wurde in Äther aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhielt einen weißen Feststoff, der aus Äthylacetat-Methanol umkristalli-

siert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,37 g) als weiße Kristalle, Fp. 158 bis 16O°, erhalten wurde.

Gefunden: C 50,9% H 7,1% N 14,6%

C_2OH₃₁N₅OS.2HC1.1/2H₂O erfordert: 50,9 7,3 14,6.

(b) In ähnlicher Weise wurde aus 3-[3-(1-Piperidinyl-methyl)-phenoxy]-propanamin (0,58 g) und Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-N-[2-(phenylsulfonyl)-acetyl]-hydrazin-carboximidothioat (A) (1,1 g) 1-Methyl-3-phenylsulfony!methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1 ^^-triazol^-amin-dihydrochlorid-hydrat (1,0 g) , Fp. 120 bis 123°, hergestellt.

Gefunden: C 52,3% H 6,2% N 11,7%

C₂₅H₃₃N₅O₅S.2HCLH₂O erfordert: 52,3 6,5 12,2.

(c) In ähnlicher Weise wurde aus 3-[3-(1-Piperidinylmethyl) -phenoxy]-propanamin (0,50 g) und Methyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)-N-[2-(pyridinyl)-carbonyl]-hydrazincarboximidothioat (0,69 g), mit der Ausnahme, daß keine Säulenchromatographie erforderlich war, 1-Methyl-[3-[3-(ipiperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-3-(2-pyridinyl)-1H- 1,2,4-triazol-5-arain (0,7 g) hergestellt; TLC System A, Rf 0,75.

NMR (CDCl₃): 2,28 (dD, 1H), 2,9 (dD, 1H), 2,23 (dT, 1H), 2,75 (dT+T, 2H), 2,9-3,0 (M, 3H), 5,35 br.T., 1H), 5,82 (T, 2H), 6,30-6,33 (Qu+S, 5H), 6,57 (S, 2H), 7,5-7,8 (M, 6H), 8,5 (M, 6H).

(d) In ähnlicher Weise wurdeaus 4-[[2-(Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-thiophenmethanamin (0,54 g) und A (1 g) 1-Methyl-3-(phenylsulfonyl)-methyl-N-[2-[[5-(dimethylamino)-methy1-3-thieny!methyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin (1,0 g) als fahlorange-braunes Öl hergestellt.

(CDCl₃): 2,1 (M, 2H), 2,3-2,6 (M, 3H), 3,0 (S, 1H), 3,15 (S, 1H), 5,7 (S, 2H), ca.5,7 (br.T, 1H), 6,4 (S, 2H), 6,47 (S, .2H), 6,54 (S, 3H), 6,64 (Qu, 2H), 7,42 (T, 2H), 7,78 (S, 6H ).

IR (Schmiere): 3380, I3I8 und 1158 cm"¹.

Beispiel 2

(a) N-[[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl1-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl1-methyl!-acetamid

Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (0,089 g) in trockenem Pyridin (1 ml) wurde tropfenweise bei 5° zu einer Lösung von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperdinylmethyl)-phenoxy]-'. propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (A) (0,31 g) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das mit Leichtpetroleum (Kp.60-80°) verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,27 g), Fp. 123°, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 63,1% H 8,1% N 20,7% C₂₁H₅₂N₆O₂ erfordert: 63,0 8,05 21,0.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(b) A (0,5 g) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,29 g) lieferten 2,2,2-Trifluor-N-[[1-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidiny lmethyl) -phenoxy ]-propyl J -amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-acetamid (260 mg); TLC System A, Rf 0,7.

NMR (CDCl₃): 2,77-3,3 (M+T, 5H), 5,49-5,62 (D, 3H), 5,90 (T, 2H), 6,45-6,60 (Qu+S+S, 7H), 7,67-7,90 (M+M, 6H), 8,6 (M, 6H).

(c) 5-[[2-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,75 g) und Essigsäureanhydrid (0,23 ml) lieferten N- [ [5- [ [2- [ [5-[(Dimethylamino ) -methyl ]-2-f uranylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-

ο ι J .· 5ζ 8

yl]-inethyl]-acetamid (0,6 g) als braunen Gummi; TLC System D, Rf 0,48.

NMR (CDCl₃): 3,8-3,9 (br.S, 3H), 5,3 (br.T, IH), 6,3 (S,2H), 6,49-6,60 (S+Qu, 7H), 7,2 (T, 2H), 7,8 (S, 6H), 8,0 (S, 3H).

(d) 5- [ [4-[3-[ (Dimethylamine))-methyl]-phenyl]-butyl]-amino]-1-methyl-1H-1 ,2,4-triazol-3-methanamin (1,1 g) und Essigsäureanhydrid (0,35 ml) lieferten N~[[5-[[4-[3-[ (Dimethylamine)) -methyl ]-phenyl]-butyl]-amino]-1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl!-acetamid (1,0 g); TLC System D, Rf 0,44.

NMR (CDCl₃): 2,7-3,0 (M, 4H), 3,60 (br. , 1H), 5,67 (D, 2H), 5,77 (T, 1H), 6,50-6,60 (2xS+Qu, 7H), 7,32 (T, 2H), 7,74 (S, 6H), 8,00 (S, 3H), 8,30 (M, 4h).

(e) 1-Methyl-5-[[2-[[[5-[(dimethylamine)-methyl]-4-methyl-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-aminoJ-1H-1,2,4-triazol-3-iaethanamin (0,55 g) und Essigsäureanhydrid (1,6 g) lieferten N-[[1-Methyl-5-[[2-[[[5-[(dimethylamino)-methyl]-

[4-methyl-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl!-methyl]-acetamid (0,32 g); TLC System C, Rf 0,42.

NMR (CDCl₃): 3,35 (S, 1H), 3,80 (S, 1H), 5,50 (T, 1H), 5,65 (D, 2H), 6,12 (S, 2H), 6,4-6,6 (M, 7H), 7,20 (T, 2H), 7,73 (S, 6H), 7,90 (S, 3H), 7,98 (S, 3H).

Beispiel

1-Methyl-3-nitro-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin

5-Brom-1-methyl-3-nitro-1H-1,2,4-triazol

Eine gerührte Lösung von 3-Brom-5-nitro-1H-1,2,4-triazol (13,1 g) in Aceton (100 ml) wurde auf 0° abgekühlt und mit 1Obiger Natriumhydroxidlösung (30 ml unddann mit Dimethylsulfat (9,5 g) behandelt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde

mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (6,0 g), Fp. 90,5 Ms 91,5°, erhalten wurde.

1-Methyl-3-nitro-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1_t2,4-triazol-5-amin

Das obige Triazol (O,414 g) und 3-[3-(i-Piperdinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (1,0 g) wurden 1 h zusammen unter Stickstoff auf 80° erhitzt. Das resultierende Öl wurde unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als Öl (0,6 g) erhalten wurde; TLC System E, Rf 0,8.

NMR (CDCl₃): 2,72 (M, 1H), 3,0-3,3 (M, 3H), 4,72 (T, 1H), 5,83 (T, 2H), 6,28 (S+Qu, 5H), 6,50 (S, 2H), 7,4-7,7 und 7,83 (M, ingesamt 6H), 8,2-8,7 (M, 6H).

B eispiel 4

(a) 1-Methyl-5-[[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd

Dimethylsulfoxid (304 mg) wurde zu einer Lösung von Oxalylchlorid (254 mg) in Dichlormethan (20 ml) bei -60° unter Stickstoff während 2 min gegeben. Dazu gab man eine Lösung von 1-Methyl-5-[[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (0,5 g) in Dichlormethan (10 ml). Das Gemisch wurde 15 min bei -50 bis -60° gerührt und dann mit Triäthylamin (657 mg) abgeschreckt. Die Lösung konnte sich auf 25° erwärmen und wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes .Öl (0,4 g) zurückblieb.

ι -ι ο η r> ο ο J ί J / ΟΖΟ

M-IR (CDCl₃): 0,2 (S, 1H), 2,78 (T, 1H), 3,0-3,3 (M, 3Η, 5,25 (br. T, 1H), 6,06 (br. T, 2H), 6,40 (S, 3H), 6,5 (Qu, 2H), 6,60 S, 2H), 7,68 (br., 4Η), 8,0-8,6 (M, 1OH) ; TLC System D, Rf 0,55.

(b) In ähnlicher Weise lieferten 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (4 g), Oxalylchlorid (2,03 g) und Dime thylsulfoxid (2,43 g) 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl) -phenoxy]-propyl]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (2,54 g), Fp. 91 bis 92°.
Gefunden; C 63,5% H 7,5% N 19,3%

C₁₉H₂₇N₅O₂ erforderte: 63,8 7,6 19,6.

Beispiel 5

Äthyl-5-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-amino-1H-

Methyl-5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat (0,568 g) und 4-[3-(1-Piperdiny!methyl)-phenoxy]-butanal in Äthanol (40 ml) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Natriumborhydrid (0,4 g) behandelt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 2N Salzsäure aufgelöst, mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt, der aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol (1:1) umkristallisiert wurde, in einer Ausbeute von 0,5 g, Fp.170 bis 171° (Zers.).

Gefunden: C 62,6% H 7,6% N 17,2%

^C21^H31^N5°3 ^{erforderte: 62}>⁸ 7,8 17,4.

Beispiel 6

5-[4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid

Eine Suspension von Äthyl-5-[4-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat (867m in 0,88 Ammoniak (25 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur ge rührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der zurückbleibende Feststoff mit siedendem Methanol gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (255 mg), Fp. 212 bis 214° (Zers.), zurückblieb.
Gefunden: C 61,3% H 7,6% N 22,3%

C₁₉H₂₈NgO₂ erforderte: 61,3 7,6 22,6.

B e i s ρ i el 7

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-hemitartrat-sesquihydrat

Eine Lösung von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (1»07 g) in Methanol wurde mit Silberoxid (3g) behandelt. Das Gemisch wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Verwendung von Methanol chromatographiert. Die rohe Säure wurde in Wasser (mit Holzkohle behandelt) aufgelöst, die Lösung filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in heißem Methanol und Isopropanol aufgelöst. Die gekühlte Lösung wurde durch Filtrieren gereinigt und das FiI-trat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit einer Lösung von Weinsäure in Äthanol behandelt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wodurch die Titelverbindung (0,43 g), Fp. 130° (erweicht), erhalten wurde.

Gefunden: C 53,4% H 6,60% N 14,8%

C₁₉H₂₇N₅O₃.1/2C₄H₆O₆.1^H₂O erforderte: 53,1 6,98 14,7.

Beispiel 8

(a) 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid-taitrat-dihydrat

Ein Geraisch von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure

(O>5 g), Dimethylformamid (θ,Ο5 g), Thionylchlorid (0,5 ml) und trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ammoniakgas wurde 1 h durch das Reaktionsgemisch geleitet. Wasser wurde zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt (Lösungsmittelsystem E). Das resultierende Öl wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit einer Lösung von Weinsäure in Äthylacetat behandelt. Das weiße Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung (0,326 g) erhalten wurde.

NMR (CDCl₃): 2,5 (T, 1H), 2,8 bis 3 (M, 3H), 5,4 (S, 2H), 5,7 bis 5,8 (S+T, 4H), 6,4 bis 6,5 (S+T+M, 7H), 7,05 (T, 2H), 7,7 bis 8,5 (M, 8H).

Gefunden: C 49,8% H 6,3% N 14,9%

^C19^H28^N6°2'^C4^H6⁰6*^2H2^{0 erforderte: 4}9,5 6,8 15,0.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-propansäure (A) nach dem obigen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß überschüssiges Thionylchlorid bei vermindertem Druck entfernt wurde, wobei ein Rückstand verblieb, der in Dichlormethan (15 ml) vor Zugabe des geeigneten Amins aufgelöst wurde.

(b) A (0,32 g) und Dimethylamin (0,27 g) lieferten N,N-1-Trimethyl-5-[[3-[3-(1-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-propanamid (0,05 g) als gelben Feststoff, Fp. 62 bis 64°.

Gefunden: C 64,2% H 8,5% N 19,4%

^C23^H26^N6°2 erforderte: 64,4 8,5 19,6.

(c) A (0,5 g) und■Pyrrolidin (0,2 g) lieferten 1-[3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-aminoJ-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1-oxopropyl]-pyrrolidin (0,13 g) als ziegelroten Festoff; TIX! System E, Rf 0,5.

IMR (CDCl₃): 2,74 (M, 1H), 3,0 Ms 3,3 (M, 3H), 5,4 (Τ,1Η), 5,89 (T, 2H), 6,2 bis 6,6 (M, 6h), 6,49 (S, 3H), 6,53 (S, 2H), 6,8-7,15 (T, 2H), 7,15-7,4 (T, 2H), 7,56 (M, 4H), 7,7-8,3 (M, 6H), 8,2-8,6 (M, 6h).

Beispiel 9

N-[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-3-(2-thienyl) · 1H-1 ^^

Ein Geraisch von N-Amino-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-guanidin-hydrοgenearbonat-hemihydrat (1,0 g) und 2-Thiophencarbonylchlorid (0,63 g) in Pyridin (5 ml) wurde 12 h bei 24° gerührt und sodann 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit Cyclohexan gewaschen und mit Äther und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein brauner Gummi (1,0 g) zurückblieb, der unter Verwendung von Methanol als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch ein Feststoff (0,20 g) erhalten wurde. Umkristallisation des Feststoffs aus einem Gemisch von Leichtpetroleum (Kp.60-80°) und Methylacetat lieferte die Titelverbindung als weißes Pulver (0,12 g), Fp. 157°.

NMR (CDCl₃): 2,5 (M, 1H), 2,7-3,3 (M, 6h), 4,7 (T, 1H), 6,0 (Qu, 2H), 6,55-6,65 (Qu+S, 4H), 7,65-8,0 (M, 6H), 8,5 (M, 6H).

Beispiel 10

3-(3-Pyridylmethyl)-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin

Eine Lösung von N-Amino-N^!-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin-hydrojodid-hemitartrat (5 g) in Wasser (50 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde (2,33 g)· Die-

ser wurde 12 h bei 150° mit 3-Pyridylessigsaure-hydrochlorid (1,46 g) erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Cyclohexan gewaschen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei ein brauner Rückstand verblieb, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener, kristalliner Feststoff (0,12 g), Fp. 126 bis 129°, erhalten wurde.

NMR (CDCl₃): -2-0 (br.S, 1H), 1,4-1,6 (M, 2H), 2,4 (dD, 1H), 2,65-2,9 (M+T, 2H), 3,0-3,3 (M, 3H), 4,77 (T, IH), 6,1-6,13 (T+S, 4H), 6,6-6,65 (S+Qu, 4H), 7,6 (M, 4H), 8,1 (M, 2H), 8,5 (M, 6H).

Beispiel 11

1-Methyl-N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-amin

N-[1-Methyl-3-trifluormethyl-IH-1,2,4-triazol-5-yl]-4-[3- ( 1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanamid

Eine Lösung von 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butansäure (8,3 g), Thionylchlorid (9 ml) und Dimethylformamid (1 ml) in Methylenchlorid (250 ml) wurde 2 h bei 23° gerührt. Nach Verdampfen wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst, 1-Methyl-3-trifluormethyl-IH-1,2,4-triazol-5-amin (5 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das mit heißem Diäthyläther extrahiert wurde. Beim Stehenlassen kristallisiert die Titelverbindung (5,2 g) aus der Ätherlösung, Fp. 96 bis 97°.

Gefunden: C 56,8% H 6,2# N 16,1# F 13,790

^c20^H26^F3^N5°2 ^erforderte: 56,4 6,2 16,5 13,4.

1-Methyl-N~[4[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-butyl]-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-amin

Eine Suspension des obigen Butanamids (5 g) und Lithiumaluminiumhydrid (5 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde mit Wasser und Natriumhydroxid behandelt, filtriert und eingedampft, wodurch weiße Kristalle erhalten wurden, die aus heißem Äthylacetat umkristallisiert wurden, wodurch die Titelverbindung (1,1 g), Fp. 70°, erhalten wurde.

Gefunden: C 58,1% H 6,9% N 16,7%

^C20^H28^F3^N5° ^erforderte: 58,4 6,9 17,0.

Beispiel 12

3-Methylsulfonyl-N-[4-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-butyl-1H-1,2,4-triazol-5-amin

Peressigsäure (1,8 ml) in Essigsäure (13 ml) wurde bei 0° zu einer Lösung von 3-Methylthio-N-[4-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin (1,6 g) und Natriumacetat (0,69 g) in Essigsäure (22 ml) gegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Peressigsäure wurde mit Natriumsulfit (3,0 g) in Wasser zersetzt und die resultierende Suspension wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das aus Methylacetat-Petrolather (5:1) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als beigefarbenes Pulver (0,75 g), Fp. 79 bis 81°, erhalten wurde.

Gefunden: C 55,8% H 7,1% N 16,9%

C₁₉H₂₉N₅O₃S erforderte: 56,0 7,2 17,2.

Beispiel 13

(a) 1-Methyl-5-[[3-[3-(i-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propylJ-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd~oximheraifuiaarat

Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,36 g) in Äthanol (20 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (0,28 g) behandelt. Eine Lösung von 1-Methyl~5-[[3-[3-(i-piperidinylrnethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (A) (1,5 g) in Äthanol (20 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Äthylacetat/Äthanol aufgelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure in Äthylacetat/Äthanol "behandelt, wodurch die Titelverbindung (0,05 g), Fp.173 bis 174°, erhalten wurde.

Gefunden: C 58,2% H 7,0% N 19,1%

C₁₉H₂₈N₆O₂.1/2C₄H₄O₄ erforderte: 58,6 7,0 19,5.

(b) In ähnlicher Weise wurde aus A (0,5 g) und Methoxyamin (0,14 g) 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-0-methyloxim (0,4 g) erhalten; TLC System B, Rf 0,7.

nmr (CDCi₃): 2,03 (s, ih), 2,78 (τ, ιη), 3,0-3,3 (M, 3H),

5,18 (T, 1H), 5,90-6,02 (T+S, 5H), 6,32-6,42 (Qu+S, 5H), 6,58 (S, 2H), 7,6-7,88 (M, 6H), 8,5 (M, 6H).

Beispiel 14

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-

amino-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitril

Eine Lösung von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehydoxim (0,75 g) in Essigsäureanhydrid (4 ml) wurde 10 h auf 100° erhitzt. Das Gemisch wurde in wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und mit Toluol extrahiert. Der Ex-

\J I n_< / U Z- U

trakt wurde getrocknet (NapSO^), filtriert und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Diäthyläther und Petrolather (Kp.60-80°) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,3 g) als weißes Pulver, Fp. 66 bis 67°, erhalten wurde.

Gefunden: C 64,2% H 7,4% N 23,3%

^C19^H26^N6° ^erf°^rdertei 64,4 7,4 23,7.

Beispiel 15

1-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-N-[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin

Peressigsäure (1,05 ml einer 6,1M Lösung) in Essigsäure (7 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Methyl-3-methylthiomethyl-N-[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol~5-amin (0,82 g) in Essigsäure (10 ml) mit Natriumacetat (0,52 g) gegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumsulfit (1,25 g) versetzt und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht, mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein Schaum (0,46 g) erhalten wurde. Dieser wurde aus Methylacetat-Petroläther (Kp.60 bis 80°) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,22 g), Fp.121 bis 122°, erhalten wurde.
Gefunden: C 57,0% H 7,4% N 16,5%

^C20^H31^N5°3^{S erforderte:} 57,0 7,4 16,6.

Beispiel 16

N-[3-[3-[(Dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1-methyl-

3-r(methylsulfonyl)-methyl1-1H-1,2,4-triazol-5-amin

Methyl-1-methyl-N-[(methylsulfonyl)-acetyl]-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (1,3 g) und 3-[3-[(Dime-

thylaraino)-methyl]-phenoxy]-propanamin (0,81 g) wurden 1 h unter Wasservakuum auf 70⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Toluol (10 ml) und 5N Salzsäure (6 ml) aufgelöst und 18 h bei 20° gerührt. Die saure Schicht -wurde rait Toluol gewaschen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht (pH 10). Das Gemisch wurde sodann mit Äthylacetat extrahiert, wodurch die Titelverbindung (1,2 g) als Öl erhalten wurde; TLC System A, Rf 0,39. NMR (CDCl₃): 2,71 (T, 1H), 3,0-3,3 (M, 3H), 5,4 (T, 1H), 5,7-6,0 (M, 4H), 6,35 (.T, 2H), 6,45 (S, 3H), 6,63 (S, 2H), 6,93 (S, 3H), 7,74 (S, 6H), 7,8 (M, 2H).

Beispiel 17

(a) N-Methyl-N»- [ [ 1-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-2-nitro-1,1-äthylendiamin

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,2 g) und Methyl-N-methyl-2-nitroimidothioat (0,08 g) in Wasser (2,5 ml) wurden 48 h unter Wasservakuum bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig angesäuert und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht (pH 9) und mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein Öl (0,13 g) erhalten wurde, das unter Verwendung von Methanol chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als verfestigter, zitronengelber Schaum (0,065 g), erhalten wurde.

NMR (CDCl₃): -0,5 (M, 1H), 2,1 (M, 1H), 2,80 (T, 1H), 3,0-3,3 (M, 3H), 3,48 (br.S, 1H), ca.4,5 (M, 1H), 5,78 (br. D, 2H), 5,98 (T, 2H), 6,48 (S+M, 5H), 6,63 (S, 2H), 7,20 (br., 2H), 7,67 (M, 4h), 7,93 (M, 2H), 8,6 (M, 6H).

IR (CHBr₃): 2805, 2760, 2725, 1385 und 760 cm"¹.

(b) In ähnlicher Weise wurde aus 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-

triazol-3-propanamin (0,46 g) und. Methyl-N-methyl-2-nitroimidothioat (0,27 g) N-Methyl-N-[3-[i-methyl-5-[[3-[3-(ipiperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-propyl]-2-nitro-1,1-äthylendiamin als Gummi (0,47 g) erhalten; TLC System C, Rf 0,34.

M (CDCl₃): -0,4 (M, 1H), 1,9 (M, 1H), 2,75-3,3 (M, 4H), 3,38 (S, 1H), 4,9 (M, 1H), 5,87 (T, 2H), 6,3-6,6 (M, 9H), 7,1-8,2 (M, 13H), 5,87 (T, 2H), 6,3-6,6 (M, 9H), 7,1-8,2 (M, 13H), 8,3-3,6 (M, 6h).

Beispiel 18

3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propensäurehydrat (1:2,5)

Eine Lösung von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-aminoJ-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (0,8 g), Malonsäure (0,23 g), Piperidin (0,05 ml) und Pyridin (5 ml) wurde 4 h auf 90° erhitzt. Die resultierende Lösung wurde mit Toluol azeotrop destilliert, wodurch ein brauner Schaum (0,9 g) erhalten wurde, der zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung und Diäthyläther aufgeteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert (pH 5,5),wodurch die Titelverbindung (0,4 g) als weißer Feststoff, Fp. 95 bis 100° (Zers.), zur Ausfällung kam.

Gefunden: C 56,7% H 8,0% N 15,5%

C₂₁H₂₉N₅O₃.2,5H₂O erforderte: 56,7 7,7 15,8.

Beispiel 19

3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-3-propenol

Äthyl-3-[1-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propenoat

Eine Lösung von 3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propen-εüure (0,8 g) und konz. Salzsäure (1 ml) in Äthanol wurde

18 h bei 60° gerührt und sodann 6 h am Rückfluß gerührt. Natriumcarbonat (5g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein grauweißer Feststoff erhalten wurde, der zwischen einer Natriumcarbonatlösung und Chloroform aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung als brauner Gummi (0,85 g) erhalten wurde; TLC System C, Rf 0,66. NMR (CDCl₃): 2,46 (D, 1H), 2,69 (T, 1H), 2,93-3,28, 3,23 (M+D, 4H), 5,43 (T, 1H), 5,58-5,9 (M, 4H), 6,32-6,38 (Qu+S, 5H), 6,52 (S, 2H), 7,55 (M, 2H), 7,80 (M, 2H), 8,44-8,68 (M+T, 9H).

3-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propenol

Eine gerührte Lösung des obigen 2-Propenoats (0,8 g) in Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff wurde mit einer Aluminiumhydridlösung (0,3M; '6,2 ml) 4 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und durch Hyflo filtriert. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und das kombinierte Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein braunes Öl zurückblieb, das unter Verwendung von Dichloräthan:Äthanol:0,88 Ammoniak (60:8:1) chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,1 g), die mit dem entsprechenden 3-Hydroxypropyltriazol verunreinigt * war, als brauner Gummi erhalten wurde; TLC System C, Rf 0,12. NMR (CDCl₃): 2,7 (T), 3,0-3,2 (M), 3,22 (dT), 3,55 (D), 5,15 (T), 5,72 (D), 5,9 (M), 6,3 (Qu), 6,5 (S), 6,52 (S), 7,55 (M), 7,85 (M), 8,45 (M); Verunreinigungspeaks: 6,4 (T), 7,3 (T), 8,0 (M).

Beispiel 20

1-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-

amino 1-1H-1_t2,4-triazol-3-yl1-äthanon

α-1 -Dimethyl-5-[[3-·[3-0-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol

I \J C KJ

Ein Gemisch von 3-[3-[i-(Piperidinylmethyl)]-phenoxy]-propanamin (1,8 g) und Methyl-N-[2-(acetyloxy-1-oxypropyl)-1-methyl-2~(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (2,3 g) wurde 1 h auf 60 bis 70° erhitzt. Das Gemisch wurde in Toluol (50 ml)aufgelöst und mit 2N Salzsäure (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und 40 min auf 80° erhitzt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde, der aus Diäthyläther und Petrolather (Kp.60-80°) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (1,2 g) als weißer Feststoff, Fp. 67 bis 68°, erhalten wurde.

1-[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-äthanon

Aktiviertes Mangandioxid (9g) wurde zu einer gerührten Lösung des obengenannten cc-Methylmethanols (0,5 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 48 h wurde das Gemisch durch Hyflo filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,073 g) als farbloses Öl erhalten wurde; TLC System A, Rf 0,7.

NMR (CDCl₃): 2,77 (T, 1H), 3,0-3,3(M, 3H), 5,02 (τ, 1Η), 5,90 (T, 2H), 6,37 (S+M, 5H), 6,58 (S, 2H), 7,45 (S, 3H), 7,6 (M, 4H), 7,88 (M, 2H), 8,3-8,7 (M, 6H).

Beispiel 21

N- [[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl-N^t-phenylharnstoff

Ein Gemisch von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,75 g) und Phenyl!socyanat (0,25 ml) in trockenem Acetonitril wurde 3 h bei 30° gerührt. Das Lösungsmittel wurde

Im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde aus Methylacetat und Petroläther (Kp.60-80°) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,94 g) als weißer Feststoff, Fp. 120 bis 121°, erhalten wurde; TLC System A, Rf 0,6.

Beispiel 22

N-Cyano-N^f-methyl-N"-[[i-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl1-guanidin

Eine Lösung von 1-Methyl-5-[[3~[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (1,0 g) in Diäthyläther (20 ml) wurde zu einer rückflussenden Lösung von N-Cyanocarbimidothiosäure-dimethylester (0,45 g) in Äther (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde 8 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fiel ein farbloser Feststoff (0,65 g) aus, der durch Filtration gesammelt wurde, Fp. 121 bis 122°. Dieses Material wurde zu einer Lösung von Methylamin (33?6 in Äthanol, 10 ml) in Äthanol (50 ml) gegeben und die Lösung wurde 16 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (0,34 g), Fp. 138 bis 139°, erhalten wurde. MR (CDCl₃): 2,73 (T, 1H), 2,8-3,3 (M, 4H), 3,93 (T, 1H), 5,0 (T, 1H), 5,8 (D, 2H), 5,9 (T, 2H), 6,45 (Qu, 2H), 6,48 (S, 3H), 6,58 (S, 2H), 7,16 (D, 3H), 7,65 (M, 4H), 7,9 (M, 2H), 8,5 (M, 6H).

Beispiel 23

N- [[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propylJ-amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-benzamid

5O?6igesBenzoesäureanhydrid (0,57 g) wurde zu einer Lösung von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,4 g) in Pyridin (10 ml) gegeben und 0,5 h bei 80° gerührt, überschüssiges

I U /

Pyridin wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde, der mit Methanol chromatographiert wurde. Das resultierende Öl wurde aus Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-80°) (1:2) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,26 g) als weiße Kristalle, Fp. 70°, erhalten wurde. Gefunden: C 65,6% H 7,3% N 17,6%

C H₃₄N₆O₂ erforderte: 65,6 7,5 17,7.

Beispiel 24

(a) N-[[i-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-methansulfonamid

Eine Lösung von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,5 g)und Methansulfonylchlorid (0,16 g) in Pyridin (25 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petrolather (Kp. 60-80°) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,14 g) als weißes Pulver, Fp. 117 bis 118°, erhalten wurde. Gefunden: C 55,1% H 7,4% N 18,8%

C₂₀H₃₂N₆O₃S erforderte: 55,0 7,4 19,2.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 3-Aminoalkyl-triazol hergestellt.

(b) 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino]-1H-1 ,2,4- triazol-3-propanamin (0,46 g) und Methansulfonylchlorid (0,11 ml) lieferten N-[3-[i-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-propyl]-methansulfonamid als Gummi (0,26 g), TLC System C, Rf 0,35.

NMR (CDCl₃): 2,7-3,3 (M, 4H), 3,45 (T, 1H), 5,40 (T, 1H), 5,88 (T, 2H), 6,2-6,7 (M, 9H), 6,79 (Qu, 2H), 7,10 (S,

f~, <-J c

J/o

- 81 -

3H), 7,32 (T, 2H), 7,6-8,5 (M, 10H).

(c) 1-Methyl-5-[2-[[2-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-äthoxy]-äthyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,8 g) und Methansulfonylchlorid (0,25 g) lieferten N-Cri-Methyl-S-U-^-CS-O-piperidinylmethyl)-phenoxy Ια thoxyj-äthyl ]-amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-3--yl]-methyl]-methansulfonamid (0,6 g) als hellbraunes öl; TLC System B, Rf 0,4.

NMR (CDCl₃): 2,77 (T, 1H), 3,0-3,3 (M, 3H), 4,55 (br.T, 1H), 5,45 (T, IH), 5,8 (S, 2H), 5,9-6,2 (M, 4H), 6,33 (T, 2H), 6,45 (Qu, 2H), 6,58 (2xS, 5H), 7,06 (S, 3H), 7,65 (M, 4H), 8,5 (M, 6H).

Beispiel 25

(a) 5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-fumarat

5- [ [3- [3- [ (Dimethylamine)) -methyl ] -phenoxy ]-propyl ]-amino ]-1 methyl-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (2,12 g) und aktiviertes Mangandioxid (6,32 g) wurden 4 h bei 24° zusammen in Chloroform (40 ml) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde, der auf "florisil" unter Verwendung von Äthanol:Äthyiacetat (1:9) chromatography.ert wurde. Das resultierende Öl wurde in Äthylacetat/Äthanol aufgelöst und zu einer Lösung von Fumarsäure in Äthylacetat/Äthanol gegeben, wodurch die Titelverbindung (0,71 g) als weißer Feststoff, Fp. 133 bis 135°» erhalten wurde.

NMR(D₂O): 0,50 (S, 1H), 2,63 (T, 1H), 2,75-3,05 (M, 3H), 3,3 (S, 2H), 5,76 (M, 4H), 6,31-6,33 (S+Qu, 5H), 7,18 (S,6H), 7,90 (T, 2H).

(b) In ähnlicher Weise wurde aus 5-[[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-4-methyl-2-furany!methyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanol (0,8 g) und aktiviertem Mangandioxid (6,0 g) in Chloroform (40 ml) nach 6 h bei 24° 5-[[2-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-4-

ν-/ I VJ / U Δ. U

methyl-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-IH-1 ^^-triazol^-carboxaldehyd-fumarat (0,4 g), Fp. 149 bis 151°, hergestellt.

NMR (D₂O): 0,3 (S, 1H), 3,29 (S, 2H), 4,05 (S, 1H), 5,7 (S, 2H), 6,20 (S, 2H), 6,3 (S, 2H), 6,45 (M, 3H), 7,10-7,25 (T+S, 8H), 7,95 (S, 3H).

Beispiel 26

1-Methyl-3-(methylsulfonyl)-methyl-N-[3-[4-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin

1-Methyl-3-(methylthio)-methyl-N-[3-[4-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin

Methyl-N-[2-(methylthio)-acetyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (1,2 g) und 3-[4-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (0,9 g) wurden 2 h unter Wasservakuum auf 55° erhitzt. Weiteres Carboximidothioat (0,09 g) wurde hierauf zugesetzt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Toluol (5 ml) und 5N Salzsäure (4 ml) aufgelöst, 18 h bei Raumtemperatur gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (3:1) chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung (1,04 g) als orangebraunes Öl erhalten wurde.

NMR (CDCl₃): 2,72 (M, 2H), 3,13 (M, 2H), 5,56 (T, 1H), 5,87 (T, 2H), 6,36 (Qu, 2H), 6,42 (S, 2H), 6,48 (S, 3H), 6,56 (S, 2H), 7,60 (M, 4H), 7,82 (S, 3H), 7,84 (M, 2H), 8,2-8,8 (M, 6H);
IR (CHBr₃): 3400, 2790, 2745, 2710, 1583 und 1523 cm"¹.

1-Methyl-3-(methy!sulfonyl)-methyl-N-[3-[4-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin

■^ --- ο η c O

ο ί U / ο Zo

- 83 -

Peressigsäure (0,9 ml, 6,1M) in Essigsäure (5 ml) wurde bei 0° zu einer Lösung des obigen 3-(Methylthio)-methyltriazole (0,69 g) gegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Peressigsäure wurde mit Natriumsulfit (1 g) in Wasser zersetzt und das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus Methylacetat-Petroläther umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (230 mg) als weißer Feststoff, Fp. 131 bis 134°, erhalten wurde. NMR (CDCl₃): 2,70 (D, 2H), 3,13 (D, 2H), 5,40 (T, 1H), 5,80 (S, 2H), 5,90 (T, 2H), 6,35 (dT, 2H), 6,45 (S, 3H), 6,55 (S, 2H), 6,90 (S, 3H), 7,60 (M, 4H), 7,81 (M, 2H), 8,2-8,8 (M, 6H).

Beispiel 27

N- [[5-[C 2-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-methansulfonamid . ' - -.

Eine Lösung von 5-[[2-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl ]-thio]-äthyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-methanarain (0,65 g) und Methansulfonylchlorid (0,17 ml) in Pyridin (5 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Pyridinlösung wurde abdekantiert, wodurch ein dunkelrotes Öl zurückblieb, das mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (25 ml) behandelt und mit Äthylacetat extrahiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,07 g) als fahlbraunes Öl erhalten wurde; TLC System A, Rf 0,5.

NMR (CDCl₃): 3,90 (S, 2H), 5,22 (br.T., 1H), 5,80 (S, 2H), 6,30 (S, 2H), 6,48 (S, 3H), 6,55 (Q, 2H), 6,60 (S, 2H), 7,03 (S, 3H), 7,76 (S, 6H).

ι U / O L O

Beispiel 28

N-[ [5-[ [3-[3-[ (Dimethylamine») -methyl]-phenoxy ]-propyl ]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-methansulfonamid

Ein Gemisch von 5-[[3-[3-[(Dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-methanamin (0,75 g) und Methansulfonylchlorid (0,18 ml) in trockenem Pyridin (15 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in wäßriger Natriumcarbonatlösung aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,5 g) zurückblieb; TLC System B, Rf 0,6.

NMR (CDCl₃): 2,8-2,9 (T, 1H), 3,1-3,25 (M, 3H), 3,9 (br.S, 1H), 4,55 (T, 1H), 5,7-6,00 (S+T, 4H), 6,3-6,7 (M+S+S, 7H), 7,10 (S, 3H), 7,75-8,0 (S+M, 8H).

Beispiel 29

(a) N-[3-[3-[[(2-Furanylmethyl)-amino]-methyl]-phenoxy]-propyl]-1-methyl-3-[(phenylsulfonyl)-methylJ-1H-1,2,4- triazol-5-amin

Eine Lösung von 3-[3-[[i-Methyl-3-[(phenylsulfonyl)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-amino]-propoxy]-benzaldehyd(A)(1,5 g) in Äthanol (50 ml) wurde 1,5 h mit Furfurylamin (7,5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde mit Natriumborhydrid (2,0 g) behandelt und die Suspension wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt, teilweise eingedampft und mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol:Äthylacetat (1:4) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (1,2 g) erhalten wurd; TLC Methanol:Äthylacetat (1:4), Rf 0,4.

NMR (GDCl₃): 2,10 (M, 2H), 2,3-2,8 (M, 5H), 3,0-3,3 (M,3H), 3,7-3,9 (M, 2H), 5,48 (T, 1H), 5,65 (S, 2H), 5,93 (T, 2H), 6,22 (S, 4H), 6,50 (S+Qu, 5H), 7,95 (M, 2H), 8,10 (S, 1H).

(b) In ähnlicher Weise wurde aus A (1,5 g) und Hexylamin (7,5 ml) N-[3-[3-[(Hexylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1-methyl-3-[(phenylsulfonyl)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin (1,3 g) als rotes Öl hergestellt; TLC Methanol:Äthylacetat (1:1), RfO,8.

NMR (CDCl₃): 2,10 (M, 2H), 2,2-2,9 (M, 4h), 3,0-3,3 (M, 3H), 5,43 (T, 1H), 5,69 (S, 2H), 5,95 (T, 2H), 6,25 (S, 2H), 6,43 (S+Qu, 5H), 7,3-7,5 (T+S, 4H), 7,98 (M, 2H), 8,3-9,0 (M, 8H), 9,13 (T, 3H).

Beispiel 30

(a) Äthyl-1-methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-acetatsalz mit Wein-

säure (1:1)

Äthyl-3-[[[1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-methylenJ-amino ]-3-oxopropanoat

Ein Gemisch aus 3-[3-(1~Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (A) (3,61 g) und Äthyl-3-[C[1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-(methylthio)-methylen]-amino]-3-oxopropanoat (4,7 g) wurde 4 h unter Wasserpumpenvakuum auf 50° erhitzt, wodurch die TitelverMndung als oranger Gummi (7,3 g) erhalten wurde; TLC -System D, Rf 0,65.

Äthyl-1-methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-acetatsalz mit Weinsäure (1:1)

Eine Lösung des obigen 3-Oxopropanoats (1,84 g) in Äthanol (50 ml) und 2N Salzsäure (7 ml) wurde 4 h am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und mit Äthyl-

acetat (3 x 50 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und man erhielt ein fahlgelbes Öl (0,6 g), das durch Säulenchromatogräphie unter Verwendung von Methanol gereinigt wurde, wodurch ein fahlgelbes Öl (0,47 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von d-Weinsäure (30 mg) in Äthylacetat (100 ml) behandelt, wodurch die Titelverbindung (60 mg) als weißes Pulver, Fp. 65° (Erweichung) erhalten wurde.

NMR (CDCl,): freie Base: 2,77 (T, 1H), 3-3,3 (M, 3H), 5,4 (T, 1H), 5,8 (Qu, 2H), 5,9 (T, 2H), 6,3-6,6 (3xS+Qu, 9H), 7,6 (M, 4H), 7,85 (M, 2H), 8,5 (M, 6H), 8,72 (T, 3H).

(b) In ähnlicher Weise wurde aus Äthyl-4-[[[i-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino]-(methylthio)-methylen]-amino]-4-oxobutanoat (9,0 g) und A (6,5 g) 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl")-phenoxy ]-propyl]-amino ]-1H-1,2,4-triazol-3-propansäure (A) (3,7 g) hergestellt; TCL Methanol, Rf 0,3.

NMR (CDCl₃): 2,75-3,0 (M, 2H), 3,05-3,3 (M, 2H), 4,95 (M,1H), 5,97 (T, 2H), 6,3 (S, 2H), 6,2-6,7 (Qu, 2H), 6,55 (S, 3H), 7,0-7,65 (M, 8H), 7,92 (M, 2H), 8,15-8,7 (M, 6H).

Beispiel 31

1-Methyl-5-[[3-[3-(i-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino J-1H-1 ^^-triazol^-essigsäure-hydrat

Äthyl-3-[[[1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazino }[ [3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-methylen]-amino]-3-oxo-propanoat (5,77 g) wurde in Toluol (10 ml) und 5N Salzsäure (12 ml) aufgelöst und 18 h bei 25° gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Sie wurde· mit Äthylacetat gewaschen und zur Trokkene eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Chloroform

31Q7628

(4 χ 50 ml) extrahiert, wodurch ein Öl (1,8 g) erhalten wurde, das unter Verwendung von 2:3 Äthylacetat!Methanol chroma tographiert wurde, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der mit Äther verrührt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,4 g) als weißer Feststoff erhalten. Gefunden: C 59,5% H 7,6% N 16,890

^C20^H29^N5°3^#H2° erforderte: 59,2 7,7 17,3. NMR (D₂O): 2,55 (dD, 1H), 2,8-3,0 (M, 3H), 5,80 (T, 2H), 5,92 (S, 2H), 6,46 (S, 3H), 6,46 (M, 2H), 6,57 (S, 2H), 6,8-7,05 (M, 4H), 7,87 (M, 2H), 8,0-8,5 (M, 6h).

Beispiel 32

3-(Chlormethyl)-1-methyl-N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-butyl]-1 H-1,2,4-triazol-5-amin

Ein Gemisch aus 1 -Methyl-5-[4-[3-(1 -piperidinylmethyl)-phenoxy ]-butyl]-amino-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (0,75 g) und Thionylchlorid (4 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als Öl (0,75 g) erhalten wurde; TLC System E, Rf 0,65. NMR (CDCl₃): 2,76 (T, 1H), 3,0-3,3 (M, 3H), 5,53 (S, 2H), 5,7-6,0 (T+M, 3H), 6,5-6,6 (S+S+M, 7H), 7,65 (M, 4H), 8,0-8,3 (M, 4H), 8,3-8,6 (M, 6H).

Beispiel 33

N- [2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1-methyl-3-[(methylsulfonyl)-methyl]-1H-1,2,4-tri-

azol-5-amin

Methyl-1-methyl-N-[(methylsulfonyl)-acetyl]-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothioat (1,05 g) und 5-[[2-Amino äthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethylfuranmethanamin (0,85 g) in Acetonitril (3 ml) wurden 5 min auf einem Dampf-

bad unter Atmosphärendruck und sodann 10 min im Wasservakuum erhitzt. Der ölige Rückstand wurde in Acetonitril (3 ml) aufgelöst und die Lösung wurde im Wasservakuum erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 2N Salzsäure (3 ml) aufgelöst und 5N Salzsäure (4 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 15 min auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und die ölige Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die ölige Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein Öl (0,84 g) erhalten wurde. Dieses wurde chromatographiert (unter Verwendung des Lösungsmittelsystems D), wodurch die Titelverbindung (0,78 g) als Öl erhalten wurde; TLC System D, Rf 0,5. NMR (CDCl₃): 3,85 (S, 2H), 5,20 (br.T, 1H), 5,78 (S, 2H), 6,28 (S, 2H), 6,45 (S), 6,52 (Qu), 6,58 (S, 7H), 6,90 (S, 3H), 7,21 (T, 2H), 7,73 (S, 6H).

Beispiel 34

1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino ]-1H-1 ^^-triazol^-acetonitril

Eine Lösung aus 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol (3,6 g) in trockenem Di chlorine than wurde 3 h bei 0° mit Methansulf onylchlorid (0,85 ml) behandelt. Sodann wurde das Gemisch in Natriumcarbonatlösung (2M; 50 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumhydroxid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wodurch ein weißer Schaum (4 g) erhalten wurde. Dieser Schaum wurde in Dimethylformamid (80 ml) aufgelöst und mit Kaliumcyanid (0,65 g) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur und sodann 24 h bei 65° gerührt, abgekühlt, konzentriert, in Natriumcarbonatlösung (2M;100 ml) eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und einge-

dampft, wodurch ein braunes Öl (1,5 g) zurückblieb, das unter Verwendung von Dichlormethan:Äthanol:O,88 Ammoniak (60:8:0,5) chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als brauner Gummi (0,5 g) erhalten wurde; TLC System C, Rf 0,6.

NMR (CDCl₃): 2,57, 3,0-3,3 (M, 3H), 5,48 (br.T, 1H), 5,90 (T, 2H), 6,2-6,6 (3xS+Qu, 9H), 7,6-7,9 (M, 6H), 8,5(M, 6H).

Nachstehend werden Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittel angegeben.

mg/Tablette 40,0

199,0 .

1,0 240,0

Das Arzneimittel wird durch ein 250/um Sieb gesiebt, mit den Streckmitteln vermischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 6,5 mm bzw. 8,0 mm für die 20 und 40 mg Stärke komprimiert. Tabletten mit anderen Stärken können hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht erhöht und geeignete Stempel verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose, Äthylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden.

(a) Tabletten	mg/Tablette
Wirkstoff	20,0
mikrokristalline
Cellulose BPC	99,5
Magnesiumstearat B.P.	0,5
Kompressionsgewicht	120,0

(b) Kapseln	Füllgewicht	mg/Kapsel
Wirkstoff	20,0
Sta-Rx 1500 Stärke"*"	79,5
Magnesiumstearat B.P.	0,5
100,0

Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von Colorcon Ltd. Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 /um Sieb gesiebt und mit anderen Materialien vermengt. Das Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Abfüllmaschine in Kartgelatinekapseln Nr. 3 abgefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend verändert.

(c) Tabletten mit verzögerter Freisetzung mg/Tablette Wirkstoff 80 Cutina KR⁺ 25 Lactose B.P. 142,5 Magnesiumstearat B.P. 2,5

Kompressionsgewicht 250,0

Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem, hydriertem Rizinusöl von Sipon Products Ltd., London.

Das Arzneimittel wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit dem Cutina HR und der Lactose vermengt. Das gemischte Pulver wird mit technischem Methylsprit Ik O.P. befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Die geschmierten Körner werden unter Verwendung von 8,5 mm Stempeln zu Tabletten mit einer Härte von nicht mehr als 10 Kp (Schleuniger Tester) verpreßt.

(d) Injizierbare Zubereitung für die

intravenöse Verabreichung % Gew./Vol.

Wirkstoff 0,25

Wasser zur Injektion BP auf 100,00

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann mit verdünnter Säure oder Alkali so eingestellt werden, daß die maximale Stabilität erhalten wird.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die züge-

schmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und bei aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt werden.

(e) Sirup mg/5 ml Dosis

Wirkstoff 20,0

Saccharose 2750,0

Glycerin ) -■'':' 500,0

Puffer )

Aromastoff ) wie erforderlich Färbemittel )

Konservierungsmittel )

destilliertes Wasser auf 5»0 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, der Aromastoff, das Konservierungsmittel und das Färbemittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Der Rest des Wassers wird auf etwa 8Q°C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst. Das Gemisch wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vermischt, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt.

Ende der Beschreibung.

Claims (14)

1. PATENTANWÄLTE

   DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR.-ING. ANNEKATE WEISiIRT DIPL.-ING FACHRICHTUNG CHEMIt IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-80OO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5 212156 kpatd

   TELEGRAMM KRAUSPATENf

   2817 WK/My

   GLAXO GROUP LIMITED Lo ndo η, England

   Heterocyclische Derivate

   Patentansprüche

   1 Λ Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   R₁R₂N-AIk-Q-X(CH₂)_nY(CH₂)

   in der

   R₁ für Wasserstoff, C_1-1--Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialky!amino oder Cycloalkyl substituiert ist, steht; und

   R₂ für Wasserstoff oder C₁ _r-Alkyl steht oder wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 10-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein oder durch eine oder mehrere C-^-Alkylgruppen oder eine Hydroxy-

   gruppe substituiert sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten kann;

   Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

   Q für einen Furan- oder Thiophenring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt ist, wobei der Furan- oder Thiophenring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R₁-, der an die Gruppe R^R₂N-AIk- angrenzt, trägt, oder wobei Q für einen Thiophenring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 4-Stellung erfolgt ist, wobei der Thiophenring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten Rc, der an die Gruppe R^RpN-Alkangrenzt, trägt, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R₁R₂N-AIk- in 4-Stellung ist, die Gruppe R^ sich in 5~Stellung befindet, oder wobei Q für einen Benzolring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt ist;

   Rc für Halogen oder CL^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C₁ λ-Alkoxy substituiert ist, steht;

   X für Sauerstoff, Schwefel, -NH-, Methylen oder eine Bindung steht;

   Y für Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder eine Bindung steht;

   η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, mit den Maßgaben, daß (a) die Gesamtzahl der Atome in der Kette ^x(^CH2^n^Y^^CH2^m ^eine S^{anze Zahl} von 3 bis 8 ist, (b) daß, wenn X und Y für Sauerstoff oder Schwefel stehen, η den Wert 2 oder 3 hat, und (c) daß, wenn X für -NH- steht, dann Q ein Benzolring ist und Y für Methylen oder eine Bindung steht;

   R-z für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder C₂_g-Alkyl, das durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist, steht;

   R^ für die Gruppe (CH₂) CH=CHR₆ oder (CH_£) R₇ steht, wobei ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat und q den Wert 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und die Alkylenkette (CH₂) geradkettig oder verzweigt sein kann, und

   Rg für Hydroxymethyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Cyano oder die Gruppe CH₂NHCOR₁₇ oder CH₂NHSO₂R₁₇, wobei R₁₇ die Bedeutung Alkyl hat, oder die Gruppe COR₁Q, wobei R₁Q die Bedeutung Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino hat, oder die Gruppe CR^a.jQ = NR₂₀, wobei R^a-] η die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat und R₂₀ die Bedeutung Hydroxy, Alkoxy, Aralkyloxy oder -NHC(=A)NH₂ hat, wobei A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht;

   R₇ für Nitro, Cyano, Halogenmethyl, Heteroaryl, Arylaminomethyl, Aralkylaminomethyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, IH-Tetrazol-5-yl, Aryl-CH = NCH_£- oder CH₂NHC(=B)NHR₁₇, wobei B die Bedeutung NCN, NSO₂-Methyl, NS0₂-Phenyl oder CHNO₂ hat, steht;

   oder R₇ für die Gruppe SO₂R₈, worin R_Q Hydroxy, Alkyl, Aryl oder die Gruppe NRqR₁₀ bedeutet, wobei Rq und R₁₀, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, steht;

   oder R₇ für die Gruppe COR₁₁ steht, wobei R₁₁ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe NR₁₂R₁^ bedeutet, wobei R₁₂ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist, hat und R₁-, die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl (das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist), Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl hat, oder NR₁₂R₁, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der ein weiteres Heteroatom oder eine Doppelbindung enthalten kann und/oder durch eine Hydroxy- oder eine oder zwei C₁^-Alkylgruppen substituiert sein kann, steht;

   ^, .1 /") 1-7 Λ Q Q

   J ι j / ϋ Z - 4 -

   oder Ry für die Gruppe CR^₁ = N^po ^s"^l;ell"^fc» wobei R^₁ die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat und R₂₀ wie oben definiert ist;

   oder Ry für die Gruppe CH₂NR₁₈SO₂R₁- steht, wobei R₁ λ die Bedeutung Alkyl oder Aryl und R₁₈ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat;

   oder Ry für die Gruppe CH₂NR₁₈COR₁₅ steht, worin R₁^ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Halogenmethyl oder die Gruppe NHR₁/- bedeutet, wobei R₁ g die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl hat;

   mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe Ry ein Kohlenstoffatom, durch das es mit einer Alkylengruppe (CH₂) verbunden ist, aufweist, dann die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der resultierenden Kette nicht größer als 6 ist (d.h. q. nicht größer als 5 ist), sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer davon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für C₁ .,.-,-Alkyl, C,- ₇-Cycloalkyl, C_x ,--Alkenyl,

   I I — IC- Z)-1 D-Z)

   Phenyl-^_,-alkyl, C_1-1^-Alkyl, das durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C|_,-Alkoxy- oder Di-C₁ _,-alkylaminogruppe substituiert ist.oder eine Heteroaryl-C₁_,-alkylgruppe, wobei der Heteroarylring ein Heteroatom enthält steht; und R₂ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht; oder R₁R₂N einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und/oder durch eine oder zwei C₁_^-Alkylgruppen substituiert ist.
3. 3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Nitro, Alkylthiomethyl, Heteroary!methyl, CH = NRpO' ^wo^^ei Rpn ^^e Bedeutung Hydroxy hat, oder die Gruppe (CH₂) Ry, wobei q den Wert O, 1 oder 2 hat, steht; und Ry für die Gruppe CH₂NHC(=B)NHR₁₇ steht,

   wobei B die Bedeutung NCN oder CHNO₂ hat und R₁₇ die Bedeutung Alkyl hat; oder Rr-, für die Gruppe COR₁₁ steht, v/ob ei R₁₁ die Bedeutung Wasserstoff, Hydroxy oder NR₁₂R₁^ hat, wobei R₁P und/oder R₁^ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, oder NR₁₂R₁₃ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder R₇ für die Gruppe SO₂Rq steht, wobei R_Q die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat; oder R₇ für die Gruppe CH₂NHSO₂R₁^ oder CH₂NHCOR₁₅ steht, wobei R₁ ^ die Bedeutung Alkyl und R₁₅ die Bedeutung Alkyl, Aryl oder MiR₁g hat, wobei R₁^ für Aryl steht.
4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R^₅ für Wasserstoff oder C₁^- Alkyl steht.
5. 5- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Alk für Methylen steht.
6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Q für einen Benzolring steht, der durch Bindungen in 1- und 3-Stellung eingearbeitet ist, und daß die Gruppe X(CH₀) T(CH₀)_m für -0(CH₀), ,-- oder -0(CH₂)₂0(CH₂)₂- steht.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (IA)

   (ΙΛ)

   worin R₁R₂N für Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimino steht; m den Wert 3 oder 4 hat; R, für Wasserstoff oder Methyl steht; und R^ für die Gruppe (CH₂) Ry steht,

   r. ' ■'·■ η r ο η

   wobei q den Wert 0, 1 oder 2 hat, und Ry für Methylthiomethyl, CH₂NHCC=B)NHCH₃ (wobei B NCN oder CHNO₂ bedeutet), SO₂Me, CH=NOH oder die Gruppe COR₁₁, wobei R₁₁ die Bedeutung Hydroxy, Amino, Dimethylamino oder Pyrrolidino hat, oder diß Gruppe CH₂NHSO₂Me oder die Gruppe CH₂NHCOR₁Cf wobei R₁C die Bedeutung Methyl oder Phenyl hat, steht.
8. 8. N-[[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propyl ]-amino J-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-methansulfonamid und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
9. 9. 1-Methyl-3-methyl su Ifonylmethyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-5-amin und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
10. 10. N-[[1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperdiny!methyl)-phenoxy ]-propyl]-amino]-1H-1 ,2,4-triazol-3-yl]-methyl]-acetamid und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
11. 11. 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperdinylmethyl)-phenoxy]-propyl]~aminoJ-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß

    R₁ für Wasserstoff, C, ,jQ-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist, steht; und R₂ für Wasserstoff oder C_1-.-Alkyl steht; oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 1O-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder der mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere C₁_^-Alkylgruppen oder eine Hydroxygruppe substituiert

    V\ .Λ ^ ■—Τ *-\ Λ Λ

    ύ i J , O Zo - 7 -

    sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom enthalten kann;

    Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

    Q für einen Furan- oder Thiophenring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt ist, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R,-, angrenzend an die Gruppe R,,RpN-AIk- enthält, oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt ist;

    Rc für Halogen oder CL ^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C, A-Alkoxy substituiert sein kann, steht;

    X für eine Bindung oder, wenn Q ein Benzolring ist und Y Methylen oder eine Bindung ist, -NH- steht; Y für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; η den Wert 0, 1 oder 2 hat; m den ¥ert 2, 3 oder 4 hat;

    R-, für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder C2_g-Alkyl, durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist, steht; und

    R^ für die Gruppe (CH₂) JIy steht, wobei q den Wert 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und die Alkylenkette (CHp) geradkettig oder verzweigt ist, und

    Ry für Nitro, Cyano, Halogenmethyl, Heteroaryl, Arylaminomethyl, Aralkylaminomethyl oder Aryl-CH = NCHpsteht;

    oder Ry für die Gruppe SOpRg steht, worin R_Q Alkyl, Aryl oder die Gruppe NRqR,._q bedeutet, wobei Rq und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;

    oder Ry für die Gruppe COR₁₁ steht, wobei R₁₁ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe NR₁₂R₁, bedeutet, wobei R₁₂

    für Wasserstoff oder Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist, steht, und R₁, die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl hat oder NR₁₂R₁T₅ einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der ein weiteres Heteroatom oder eine Doppelbindung enthalten kann und/oder durch Hydroxy und/oder eine oder zwei C₁_,-Alkylgruppen substituiert sein kann;

    oder R₇ für die Gruppe CR^a ₁₁ = NR₂₀ steht, wobei F die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat, und R₂₀ für Hydroxy, Alkoxy oder -NHC(=A)NH₂ steht, wobei A die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel hat;

    oder R₇ für die Gruppe CH₂NR₁₈SO₂R₁, steht, wobei R₁. Alkyl oder Aryl bedeutet und R₁₈ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat;

    oder R₇ für die Gruppe CH₂NR₁₈COR₁₅ steht, wobei R₁₅ die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy oder die Gruppe NHR₁^ hat, wobei R₁^ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht;

    mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R₇ ein Kohlenstoffatom enthält, durch das sie an die Alkylengruppe (CH₂) gebunden ist, dann die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der resultierenden Kette nicht größer als 6 ist (d.h. q nicht größer als 5 ist).
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R-, für die Gruppe CH₂NR₁₈COR₁C CH₂NR₁₈SO₂R₁₄, CH₂NHC(=B)NHR₁₇ oder -CH₂N=CH Aryl steht oder Rg für die Gruppe CH₂NHCOR₁₇ oder CH₂NHSO₂R₁₇ steht, ein Aminoalkyltriazol der allgemeinen Formel (II)

    4 *

    j NACHGEREIOHT

    R₁R₂NAIk-Q-X(CH₂J_nY(CH₂)

    worin R₁, R₂ und R, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen bedeuten, die ohne weiteres in solche Gruppen umwandelbar sind, und R₂₁ für die Gruppe (CH₂) ₊₁NHR₁₈ oder die Gruppe (CH₂) CH=CHCH₂NH₂ steht,

    mit einer Verbindung behandelt, die dazu imstande ist, das Wasserstoffatom in der Gruppe NHR₁₈ durch die Gruppe COR₁₅, SO₂R₁^ oder Ci=B)NHR₁₇ oder das Wasserstoffatom in der Gruppe NH₂ durch die Gruppe COR₁ j oder SO₂R₁₇ oder beide Wasserstoffatome in der Gruppe NHR₁₈, wobei R₁₈ die Bedeutung Wasserstoff hat, durch =CH Aryl zu ersetzen; oder

    (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R₇ für die Gruppe CH₂NHC(=B)NHR₁₇ steht, ein Diamin der Formel (11) , worin R₃₁ die Gruppe (CH₂) ₊₁NH₂ ist>

    mit einer Verbindung der Formel LC(=B)L, wobei L eine verlassende Gruppe bedeutet, behandelt und anschließend eine Reaktion mit einem geeigneten Amin R₁7NH₂ durchführt; oder

    (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R^ eine andere Bedeutung als Nitro, Cyano, Mono- oder Dihalogenalkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, die Gruppe SOJflg, die Gruppe COR₁₁, wobei R₁₁ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder die Gruppe CR^₁=NR₂₀ hat, eine Verbindung der Formel (IV)

    R₁R₂N-AIk-Q-X(CH₂)_nY(CH₃)_mNH-C-NNHY'

    worin V¹ für NCR',, steht und Y' für Yfosserstoff steht,

    V
    wobei V die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel hat und R¹/ eine Gruppe, wie für R^ definiert, oder eine Gruppe ist, die bei den Bedingungen der Cyclisierungsreaktion in eine solche Gruppe umwandelbar ist, oder V für NH und Y' für CR/. steht, wobei Y" die Bedeutung Schwefel, Sauerstoff

    oder NH hat; oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y¹ für CR₇, steht, cyclisiert; oder

    Tl ^

    NH
    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

    R,

    worin mindestens eine der Gruppen D^a, D und D^c eine reduzierbare Gruppe darstellt und die andere(n) die entsprechende Bedeutung(en) gemäß Formel (I) hat bzw. haben, wobei

    D^a für eine Gruppe R₁R₂NAIk oder eine Gruppe steht, die bei reduzierenden Bedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist;

    D^b für -CH₂NH-, -COIiH- oder -CH=N- steht; und

    D^c für R^ oder eine Gruppe steht, die bei reduzierenden Bedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist; oder

    (e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen q den Wert Null hat und R~ eine aktivierende Gruppe ist, ein Diamin der Formel (ill) mit einem Triazol der Formel(X)

    N-N (X)

    ^R7

    O i U - 11 -

    worin P eine verlassende Gruppe bedeutet und R₇ für eine aktivierende Gruppe steht, umsetzt; oder

    (f) die Gruppe R₁R₂NCH₂- in die Gruppe Q, die in einem geeigneten Zwischenprodukt vorhanden ist, einführt; oder

    (g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) R₇ ist, wobei R₇ für COR₁₁ (wobei R₁₁ die Bedeutung Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat) oder SO₂R₈ steht, die entsprechende Verbindung, bei denen R^ die Gruppe (CH₂) CHR₁₁OH, (CH₂) CHO, (CH₂) SR₈ (wobei R_ß eine andere Bedeutung als Hydroxy hat) oder (CH₂) SH ist, oxidiert; oder

    (h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen Rg für CR^a _iq=NR₂₀ steht oder R₇ für CR^a ₁₁=NR_2f) steht, die entsprechende Carbonyl verbindung mit einem geeigneten Reagens H₂NR₂₀ umsetzt; oder

    (i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ die Gruppe CH=CHCOR₁Q ist, wobei R₁₉ für Alkyl oder Alkoxy steht, den entsprechenden Aldehyd, bei dem R- für CHO steht, mit einer geeigneten Verbindung, die eine aktivierte Methylengruppe enthält, behandelt und anschließend eine Hydrolyse und Decarboxylierung durchführt, oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R^ die Gruppe CH=CHCOR₁O ist» wobei R₁Q die Bedeutung Hydroxy hat, eine Verbindung der Formel (I), bei der R. die Bedeutung CHO hat, mit Malonsäure erhitzt; oder

    (j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei denen R^ die Gruppe (CH₂) CH= CHCOR₁Q ist, wobei R₁Q für Amino, Alkylamino oder Dialkylamino steht, oder R^ die Gruppe (CH₂) R₇ ist, wobei R₇ für SO₂NRgR₁₀ oder CONR₁₂R₁, steht, ein aktiviertes Derivat der entsprechenden Carbonsäure oder Sulfonsäure mit Ammoniak oder einem geeigneten Amino"HNRqR₁₀ oder HNR₁₂R₁-, umsetzt; oder

    ", ■* " 7 π 2 8

    (k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen Ry für - COpH steht oder Ry für CONHp steht, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Nitril hydrolysiert; oder

    (l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei denen Ry für Cyano steht und q eine andere Bedeutung als Null hat, eine entsprechende Verbindung, bei der Ry eine verlassende Gruppe ist, mit einem Alkalimetallcyanid behandelt; oder

    (m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei denen Ry für eine Cyanogruppe steht, ein Oxim der Formel (I), worin Ry für die Gruppe -CH=NOH steht, mit einem Dehydratisierungsmittel erhitzt; oder

    (n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen Rg oder Ry eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist, die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin Rg oder Ry eine Cyanogruppe ist, mit einem Alkohol in einer konzentrierten Mineralsäure behandelt, um ein Zwischenprodukt-Imidat zu ergeben, das man mit Natriumazid behandelt; oder

    (o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen Ry eine Monohalogenmethylgruppe ist, die entsprechende Hydroxyalkylverbindung mit einem geeigneten Säurehalogenid behandelt;

    und wenn die Verbindung der Formel (I) in Form einer freien Base erhalten wird, die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
14. 14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und mindestens einen inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein inertes, pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, gegebenenfälLs zusammen mit mindestens einem weiteren ¥irkstoff, enthält.