DE2917026A1 - Triazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

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TELEGRAMM KRAUS PATENT

2156 WK/rm

GLAXO GROUP LIMITED London / England

Triazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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B e s c h r β 1 b u η

Die Erfindung be·' *iff t neue heterocyclische Verbindungen mit Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft schließlich weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie.

Es wurden bestimmte neue heterocyclische Verbindungen gefunden, die eine potente Aktivität" als Hg-Antagonisten haben. Diese Verbindungen, die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen z.B. eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese auf dem Wege über Histaminrezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 2£, 427). Diese Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bei dem durchströmten Rattenmagen nach der Methode gemäß der DE-OS 2 734 070 gezeigt werden, wobei ("lese durch Anwendung von Natriurapentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiziert ist. Diese Wirkung wurde auch bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln versehen waren, nach der Methode von Black et al., "Nature" 1972, 236. 385, bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren weiterhin die Histaminwirkung auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens. Sie modifizieren jedoch nicht histamininduzierte Kontraktionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur, die durch 'IL-Rezeptoren hervorgerufen werden. Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung haben weiterhin den Vorteil einer verlängerten Wirkungsdauer.

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Verbindungen mit einer Histamln-Hg-Blockierungsaktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bt;l denen eine Hypersekretion von Magensäure vorliegt, insbesondere bei Gastritis und Magengeschwüren. Sie können weiterhin prophylaktisch in der Chirurgie und zur Behandlung v<-n allergischen und entzündlichen Zuständen, wo Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden. Somit können sie z.B. entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet v/erden.

Gegenstand der Erfindung sind Triazolverbindungen der allgemeinen Formel:

"³\

^N N

R₁R₂N-AIk-Q (CH₂J_nX(CH₂J₁₁₁NH-(^_n))- NR₄R₅ (I)

in der R-, und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Cj ^₀-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiertes Alkyl stehen oder Ra und R« zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- his 1O-gliedrigen allcyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder durch eine oder melirere C₁ ,-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom, z.B. Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit

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1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht, Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R₇ trägt, der an die

Gruppe ^ N-AIk- angrenzt, oder Q einen Benzolring dar-R₂

stellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- odor 1- und 4-Stellung erfolgt, R₇ für Halogen oder C._.-Alkyl, das durch Hydroxy oder C._^-Alkoxy substituiert sein kann, steht, X für -CH₂-, -N-, -O- oder -S-

steht, worin Rg die Bedeutung Wasserstoff oder Methyl hat, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat, R^ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,'Aralkyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Aryl steht, und Rr und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder C^_₃-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Heteroalkyl stehen oder R^ und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclisch; η Ring bilden könnt n, der ein weiteres Heteroatom, z.B. Γ uerstoff, oder die Gruppe -N- enthalten

kann, oder R^ und R,- zusammen die Gruppe =CRqRq bilden können, wobei Rg für Aryl oder Heteroaryl steht und Rq die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat, und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer.

Vorzugsweise stellt, wenn X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -N- steht und η den Wert 0 hat, Q nur einen Benzol-

ring dar.

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Die Bedeutung "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und daß sie, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atome hat, wie z.B. Methyl oder Äthyl. Die Bedeutungen "Alkenyl" und "Alkinylⁿ bedeuten, daß die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung ''Cyclo alkyl" bedeutet, daß die Gruppe 3 bis 8 Kohl^nstoffal ome hat. Die Bezeichnung "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren C, ^-Alkyl- oder Cj^,-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist. Die Bezeichnung "Heteroaryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, z.B. Pyridyl, das mit einer oder mehreren C._^-Alkylgruppen substituiert ist.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorlaufer in Betracht gezogen, wobei R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Cj_₆-Alkyl, Cycloalkyl, C, g-Alkenyl, Aralkyl oder C«. g—Alkyl, das durch Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, stehen oder R-, und R« zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, einen 5 - bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der Sauerstoff enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten Ry trägt, der an cie Gruppe R-. R^N-AIk- angrenzt, oder Q einen Benzolring cars teilt,

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dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung erfolgt, R₇ für C₁ ^-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder C₁ .-Alkoxy substituiert sein kann, X für -CH₂-, -O- oder -S- steht, η den Wert O, 1 oder 2 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat, R, für Wasserstoff, C^^-Alkyl, C,g~Alkenyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl steht und R. und Rf-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C₁. ,--Alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem darstellt und X für Sauerstoff steht, η nicht den Wert 0 haben kann.

Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch Hydrate bilden, wobei die Hydrate ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen sollen. Die Verbindungen der Formel I können einen Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren vorliegen können, dann soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die vorzugsweise in Form eines Salzes vorliegen, können auf Jede geeignete Weise for-,muliert werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten und die zur Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin vorgesehen sind. Solche Zubereitungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines oder

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mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Erforderlichenfalls können solche Zubereitungen auch weitere Wirkstoffe, z.B. H^-Antag( nisten, enthalten.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, buccale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit geeigneten Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Zur buccalen Verabreichung kann die Zubereitung die Form von tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parente rälen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injel·tion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Vieliosenbehältern mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorlie£en. Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie z.B. Suspendierungs*-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als 2 ektale Zubereitungen, beispielsweise Suppositorien oder Retentions-

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einlaufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.

Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und sie können die notwendigen Zusätze enthalten, um pharmazeutisch annehmbare Produkte zu gewährleisten. Sprayzubereitungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können. Sie können auch mittels eines handbetriebenen Zerstäubers zugeführt v/erden.

Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosie-

ungsmuster der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise 1 bis 6 Dosen für insgesamt, etwa 5 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist vorzugsweise die Gesamtsumme von m + η 3 oder 4, mehr bevorzugt 3.

Wenn·X für Schwefel steht, dann hat vorzugsweise η den Wert 1 und m hat vorzugsweise den Wert 2. Wenn X für Sauerstoff oder -N- steht, dann hat η vorzugsweise den Wert 0 und m

hat vorzugsweise den Wert 3 oder 4, mehr bevorzugt 3.

Vorzugsweise ist Q ein Furanring, der gegebenenfalls durch die Gruppe FU substituiert ist, wobei FU für Cj^-Alkyl, ^das

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gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist, steht, oder ein Benzolring, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1— und 4-Stellung erfolgt.

Vorzugsweise steht Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe.

Vorzugsweise steht R₁ für Wasserstoff oder CL _. -Alkyl und Rp für C₃_₅-Alkenyl oder Alkinyl, C_c_₇-Cycloalkyl, Ben?.yl, C_1-8-Alkyl oder C₁ λ-Alkyl, das durch C₁ ^-Alkoxy, Hydroxy, Di-C₁,-alkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist, oder R₁ und Rg bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen alicyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und/oder durch Hydroxy oder eine oder zwei C,,^-Alkyl gruppe(n) substituiert ist.

Vorzugsweise steht R, für Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl oder Hydroxyalkyl.

Vorzugsweise steht Rr für Wasserstoff oder C₁ c-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Phenyl^, Pyridyl-, Hydroxy- oder C₁_₃-Alkoxygruppe substituiert ist, und Rc steht für Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl oder R^ und R₅ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten heterocyclischen C,- ₇-Ring oder R^ und R₁-. bilden miteinander die Gruppe =CHRq, worin Rq eine Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.

Wenn R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, dann kann dieser Pyrrolidin, Piperidin, das gegebenenfalls in 4-Stellung durch Cj^^Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, Tetra-

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hydropyridin, Morpholin, 2,6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin sein.

Wenn Q einen Furan- oder substituierten Puranring darstellt, dann steht vor zug; ./eise Alk für eine Methylengruppe, beide Substituenten R₁ und R₂ sind Cj^-Alkylgruppen und Ry ist, wenn es vorhanden ist, vorzugsweise eine C._^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C^ ^-Alkoxygruppe substituiert ist, η hat die Bedeutung 1, X steht für Schwefel und m hat den Viert 2. Mehr bevorzugt stellt Q eine substituierte Furangruppe dar, worin R- für eine Cj^-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, steht, die gegebenenfalls mit einer C«.^-Alkoxygruppe, insbesondere einer Methoxygruppe, substituiert sein kann.

Wenn Q einen Benzolring darstellt, dann steht Alk vorzugsweise für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe, η hat den Wert O, X steht für Sauerstoff oder NH, m hat den Wert 3 oder 4, R₁ steht für Wasserstoff oder Cj__/+-Alkyl, R₂ steht für eine ,^eradkettige C- „-Alkylgruppe, die durch eine Methylgruppe ve zweigt sein kann, oder eine C. »-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C₁_₃)-alkylamino-, C_1-3-AIkOXy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, oder R₂ steht für eine C,-_₇-Cycloalkylgruppe oder eine C₅ ^-Alkenylgruppe oder R₁ und R₂ bilden zusamme mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, einei5- bis 8-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder mindestens'eine Doppelbindung enthält oder der gesättigt sein kann und durch eine oder mehrere C₁_,-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituiert sein kann, und der ein weiteres Heteroatom, z.B. Sauerstoff, enthalten kann, R^ steht für H oder C₁_₂-Alkyl oder Hydroxyäthyl, R^ steht für Wasserstoff oder C₁_^-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist, und R₅ steht für Wasserstoff

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oder Cj^-Alkyl oder R, und R₅ bilden miteinander die Gruppe =CHRq, worin Rg für Phenyl oder Pyridyl steht.

Wenn Q für Benzol steht, dann stehen mehr bevorzugt R₁ und R für C_1-5-AIlCyI, z.B. Methyl, oder R₁ steht für Wasserstoff und R₂ steht für C₁ „-Alkyl, z.B. Methyl, Propyl, Butyl, sec Butyl und η-Heptyl, oder C, ^-Alkenyl, z.B. A-IIy 1, oder C,- ₇~ Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl, oder R₁ und Rp bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5-bis 7-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthält oder gesättigt sein kann und durch eine Cj^-Alkylgruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, das gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, oder Tetrahydropyridin oder Hexamethylenimin, R₃ steht für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl, beide Substituenten R^ und R,- haben die Bedeutung Wasserstoff oder Äthyl oder R^ und R,- bilden miteinander die Gruppe =CHRg, worin Rq für Phenyl oder 4-Pyridyl steht. Besonders bevorzugte Verbindungen, bei denen Q für Benzol steht, sind solche, bei denen diese Gruppe in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung eingefügt ist und bei denen Alk für Methylen steht, η den Wert O hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, bei denen R, für Methyl steht und R^ und R,- für Wasserstoff stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sindj

1) 1 -Methyl-N -[3-[3-[1 -piperidinylmethylJphenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

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) 1-Methyl-N -[3~[3-[1-pyrrolidiny!methyl]phenoxyJpropylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

3) 1-Methyl-N -[3-[3-[1-hexamethyleniminylmethylJphenoxy]-propylJ-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

4) N'-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5~diamin,

5) 1-Methyl-N-[3-[3-ί(dimethylamlno)methylJphenoxyJpropylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

6) 1-Methyl-N^-phenylmethylen-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methylJphenoxyJpropyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

7) 1-Methyl-N³-(4~pyridinylmethylen)-N⁵-[3~[3-C(dimethylamino)methyljphenoxy jpropylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

8) 1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-4-methyl-2-

furanylJmethylJthio JäthylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

9) 1-Methyl-N^-[3-[3-[(dimethylamino)äthylJphenoxy Jpropyl J-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

10) 1-Methyl-N -[3-[3-[(1-propylamino)methylJphenoxyJpropylj-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

11) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[i-(i,2,3,6-tetrahydropyridinyl)methylJphenoxy JpropylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

12) 1 -Methyl-N⁵-[2-[[4-methoxymethyl-5-[(dimethylamino)-methylJ-2-furanylmethylJthio JäthylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

13) 1-Methyl-N -[3-Γ4-[3-(dimethylamino)propylJphenoxyJ-propylJ-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

14) ' 1-Äthyl-N -[3--[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxyJpropyl J-

1H-1,2,4-triazol-3,5-äiamin, _

y 1 -Methyl-N³-diäthyl-N⁵-[3-[3-C(dimethylamino)methylJ-phenoxy JpropylJ-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

16) 1 -Methyl-N⁵-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy JbutylJ-1H-1,2,4,-triazol-3,5-diamin

17) 1-Methyl-N⁵-[3-C3-[1-(^z^-methylpiperidinyl)methylJ-phenoxy jpropylJ-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

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18) 1-Methyl-N -[3-[3-[(cyclohexylamine )methyljphcnoxyJ-propyl]~1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

19) 1-Methyl-N -[3-[3- [(2-propen-1-amino)methylJphenoxyJ-propylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

20 ) 1 -Methyl-N - [3- [3- C (heptylamino )methyl Jphenoxy Jpropyl J-1H-1,2,4-trlazol-3,5~diamin,

21) 1 -Methyl-N-⁵- [3- [3-£ (2-methylpropylamino)methyl Jphenoxy Jpropyl J-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

22) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(2,2,2-trifluoräthylamino)methylJ-phenoxy JpropylJ-IH-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

23 ) 1 -Methyl-N⁵- [3- [3- [ (butylmethylamino )me thyl Jphenoxy J-propyl J-1 H-1,2,4-tr iazol-3,5-diamin,

24) 1-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-C3-C(dimethylamino)methyl^Ί-phenoxy Jpropyl J-1 H-1,2,4-tr iazol-3,5-diamin,

25) 1-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-[3-C O-piperidinylmethyl)-phenoxyJpropylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

und ihre physiologisch annehmbaren Salze.

Von den obengenannten Verbindungen werden die Verbindungen (1), (2), (3) und.(4) und ihre Salze besonders bevorzugt.

Bei den nachfolgend angegebenen Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I kann es naturgemäß bei bestimmten Reaktionsstufen erforderlich sein, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine bestimmte Reaktion zu schützen und danach, die Schutzgruppe zu entfernen. Ein solcher Schutz und eine darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann besonders wesentlich sein, wenn R\- und/oder R« in Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, Wasserstoffatome sind und/oder wenn R^ in den Zwischenprodukten eine Alkylgruppe ist, die einen Hydroxysubstituenten

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trägt, und/oder wenn R^ und/oder R,- in bestimmten Zwischenprodukten V/asserstoff atome sind. Es können Standardschutζ- und Abspaltungsmethoden angewendet werden:

So kann z.B. die Bildung von Phthalimid- (im.Falle von primären Aminen) , Benzyl-, Ben^yloxycarbonyl-, oder Trichloräthoxycarbonylderivaten .vorgenommen werden. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt durch herkömmliche Verfahrensweisen. Somit kann eine Phthalimidgruppe durch Behandlung mit einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, abgespalten werden. Benzyl- oder Benzyloxycarbonylderivate können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladium, gespalten werden. Trichloräthoxycarbonylderivate können durch Behandlung mit Zinkstaub gespalten werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R^ und R,- für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

R₁ R₂N-Alk-Q-( CH₂ )_nX( CH₂ )_mNHC-NR₃-NZ (II)

NCN

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und FU die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen stehen, die in solche Gruppen umwandelbar sind, und Z für Z Wasserstoffatome steht, cyclisiert.

Bei'der Durchführung dieser Reaktion ist es zweckmäßig, Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen beide Substituenten Ra und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, indem man eine Verbindung der Formel:

R₁ R₂N-AIk-Q-(CH₂)J₁X(CH₂)J_nNH-C-L (Hl)

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worin R^, R₂, Alk, Q, η, X und in die im Zusammenhang mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben und L für eine verlassende Gruppe, z.B. eine Niedrigalkoxy- oder Niedrigalkylthiogruppe steht, mit einem Hydrazin:

R₃NHN-Z (IV)

worin R-, die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und Z für 2 Wasserstoffatome steht, umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, einem Alkanol, z.B. Äthanol oder Isopropanol, Wasser oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel II wird auf diese Weise gebildet und sie cyclisiert in situ zu einer Verbindung gemäß der Erfindung.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens können Verbindungen der Formel I₁- bei denen beide Substituenten R^ und Rc die Bedeutung Wasserstoff haben, auch auf dem Wege über das Zwischenprodukt II aus oinem Diamin der Formel;

R₁R₂N-Alk-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_mNH₂ . (V)

worin R₁, R₂» Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsets.ung mit einer 'Verbindung der Formel: '

■ ?3
L-C-N-N=Z (VI)

NCN

worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, L die im Zusammenhang mit der Formel III ange-

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gebene Bedeutung hat und Z für 2 Wasserstoffatome oder eine Schutzgruppe, die leicht unter Erhalt von 2 Wasserstoffatomen entfernt werden kann, z.B. eine Benzylidengruppe, steht, hergestellt werden.

Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Toluol, Äthanol, Methanol, Isopropanol, Acetonitril oder Wasser, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Wenn die Reaktion mit einer Verbindung VI durchgeführt wird, bei der Z für eine Schutzgruppe steht, dann ist es erforderlich, die Schutzgruppe zu entfernen, bevor die Cyclisierung stattfinden kann. Wenn Z für eine Benzylidengruppe steht, dann kann sie mit einer wäßrigen Säure, z.B. Salzsäure, entfernt werden. Unter diesen Bedingungen cyclisiert das Zwischenprodukt II, worin Z für 2 Wasserstoffatome steht, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Wenn Z für eine Benzylidengruppe steht, dann kann sie auch in der Weise entfernt werden, daß man mit einem Amin, z.B. Piperidin, erhitzt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

Verbindungen der Formel VI können aus Verbindungen der Formel:

L'-C-L (VII)

NCN

worin L die im Zusammenhang mit der Formel III angegebene Bedeutung hat und L¹ eine der Bedeutungen von L haben kann oder eine Niedrigalkylsulfoxidgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindung VII wird mit dem Hydrazin IV umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, wobei

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die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, vrie z.B. Toluol, einem Alkanol oder Acetonitril, und vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt wird.

Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ und R₅ eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel:

R₁R₂N-AIk-Q-( CH₂ )_nX (CH₂ ^NHC-N-MiC-NR₄R₅ (VIII)

VY

worin V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder IiH steht oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y für NH steht und worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m, R,, R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R₄ und R,- eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung VIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, erhitzt.

Verbindungen VIII, bei denen V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man einen Alkylisothioharnstoff:

R₁R₂N-AIk-Q-(CH₂O_nX(CH₂)_mNH-C-SR₁₀ (IX)

"NH

worin R₁₀ für eine C₁ _.-Alkylgruppe steht, mit einem Semi carbazid, Thiosemicarbazid oder Aminoguanidin Xi

R₃-NH-NH-C-NR₄R₅ (X)

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worin Y für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, umsetzt.

Verbindungen der Formel VIII, bei denen V für Schwefel oder Sauerstoff steht, Y für NH steht und beide Substituenten R^ und Rc die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben, können durch Umsetzung der Verbindung XI:

R₁ R₂N-AIk-Q- (CH₂ )_nX(CH₂ )_m-NCY (XI)

worin Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und R₁, R₂, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminoguanidin X, worin Y für NH steht und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und beide Substituenten R^ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben, hergestellt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Niedrigalkanols, z.B. Äthanol, oder Acetonitril, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und R,- eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CRqRq haben, können aus einem Aminoguanidin XII

?3

R₂N-AIk-Q-(CH₂ )_nX( CH₂ J_1nNHC-N-NH₂ (XII)

NH

worin R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Carbamoylhalogenid XIII:

R₄R₅NCOHaI (XIII)

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worin R^ und R,- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CRqRq haben und Hai für ein Halogenatom steht, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt.

Das Amxnoguanidin XII kann durch Umsetzung eines ©r'.oharnstoffs XIV:

R₁R₂N-AIk-Q-(CH₂ )_nX(CH₂)_mNH-C-NH₂ (XIV)

mit einem Alkylhalogeriid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Säure unter Bildung des Alkylisothioharnutoffs IX hergestellt werden. Die Reaktion dieses Alkylisothioharnstoffs IX mit dem Hydrazin IV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe Z, wenn es erforderlich ist, liefert das Aminoguanidin XII.

Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und R,- eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

I⁵

N-N

V- D" (XV)

809845/088$

BAD ORIGINAL

worin Q-, η, X, m und R, die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wobei mindestens einer der Substituenten D, D¹ und D" für eine reduzierbare Gruppe steht und der andere die geeignete Bedeutung entsprechend der Formel I hat, worin D für R.RpNAIk- oder eine Gruppe, die unter reduzierenden Bedingungen in eine solche Gruppe umwandelbar ist, steht, wobei R^, R₂ und Alk die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei D¹ für -CHpNH- oder eine Gruppe -CONH- oder -CH=N- steht und wobei D" für NR^R₁-, wobei R^ und R,- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe -NRaCOR,... steht, worin R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und R^ ^ für Viasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine in diese Gruppe unter reduzierenden Bedingungen umwandelbare Gruppe substituiert ist, Aryl, Aralkyl oder Alkoxy steht, reduziert.

So können z.B. Verbindungen der Formel I, worin R^ und R,-eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel:

(XVI)

worin ¥ für die Gruppe -CHO oder -(CH₂) CONR₁R₂ steht, Q, n, X, M, R₃, R^, Rr₁ R^ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und ρ den Wert 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 hat, reduziert. Verbindungen der Formel I, bei denen Alk für CH₂ steht, können aus der Verbindung XVI, worin

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¥ für die Gruppe -CHO steht, durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin R^RpNH in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, und durch anschließende Reduktion, z.B.,mit einem Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, z.B. Palladium oder Platin, hergestellt werden.

In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel. I, bei de nen Alk für eine Cj _g-Alkylengruppe steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVT, worin W für die Grvppe R₁R₂NCO(CH₂)_ρ steht, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XVI können aus einem Amin der Formel:

W-Q- (CH₂ J_nX(CH₂ ^-NH₂ (XVII)

worin W für die Gruppe R^R₂NCO(CH₂) oder eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. ein Acetal oder cyclisches Ketal, steht, durch Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die hierin zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I beschrieben werden.

Gemäß' einem weiteren Gesichtspunkt der Reduktion von Verbindungen der Formel XV können Verbindungen der Formol I_f bei denen R^ und R,- eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, durch Reduktion eines Amids XVIIIi

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(XVIII)

worin R₁, R₂, Alk, Q, η, X, m, R*, R^ und R,- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XVIII, bei denen R, für Wasserstoff steht und beide Substituenten R# und R₅ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben oder bei denen R-* eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und beide Substituenten R^ und Rc die Bedeutung Alkyl haben, können aus einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure XIX:

R₁R₂N-AIk-Q- (CH₂ )_nX(CH₂)_m_₁ CO₂H (XIX) und dem entsprechenden Diaminotriazol XX:

worin R, für Wasserstoff steht und beide Substituenten R^ und Rc für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder worin R-, eine

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ORIGINAL INSPECTED

andere Bedeutung als Wasserstoff hat und beide Substituenten R^ und Rc die Bedeutung Alkyl haben, hergestellt werden. Geeignete aktivierte Säurederivate sind z.B. Acylhalogenide, gemischte Säureanhydride, Ester, z.B. Alkylester oder (1-Alkyl-2-pyridinyl)-ester, und Rrodukte, die durch Reaktion einer Carbonsäure mit einem Kupplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet werden.

Das als Zwischenprodukt auftretende Diaminotriazol XX, bei dem beide Substituenten R^ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann durch Reaktion des Carbamoylhalogenids XIII mit dem Aminoguanidin XXI:

?3

H₂N-C-N-NH₂ (XXI)

m ■

in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Acetonitril, hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Reduktion von Verbin dungen der Formel XV können Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und R₁- eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, auch durch Reduktion eines Imins XXII:

N— N H₁R₂N-Alk-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_m_₁CH=N-/ S NR₄R₅ (XXIl)

■·■■■;·■■- \ N '

■90884570888

worin R^, R₂, AIk, Q, n_t X, m, R,, R^ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Metallhydride, wie Alkali- oder Erdalkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Imin XXII kann auch mit Wasserstoff und einem geeigneten Metallkatalysator, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, reduziert werden.

Das Imin XXII kann durch Umsetzung eines Aldehyds XXIII:

R₂N-AIk-Q-(CH₂ J_nX(CH₂)_m-1CHO (XXIII)

mit dem Diaminotriazol XX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol oder Methanol, vorzugsweise unter Erhitzen und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.

Bei dem obigen Prozeß ist es manchmal unnötig, das Imin XXII zu isolieren. So liefert z.B. die Behandlung eines Gemisches aus einem Aldehyd XXIII und einem Triazol XX in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Methanol, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, direkt die Verbindung der Formel I.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt des oben beschriebenen Reduktionsverfahrens können Verbindungen der Formel I, bei denen R^ für -CHRqRq steht und Rc für Wasserstoff steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XV, wie oben

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ORIGINAL INSPECTSD

definiert, hergestellt werden, wobei D" für -N=CRgRg steht. Die Reduktion kann geeigneterweise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, durchgeführt werden. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituonten R^ und Rk Alkenyl oder Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert 1st, sind, in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der mindestens einer der Substituenten R^ und R^ die Bedeutung Wasserstoff hat, mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton umsetzt und anschließend nach der oben beschriebenen Verfahrenswej se reduziert.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des oben beschriebenen Reduktionsprozesses können Verbindungen der Formel I, bei denen die Substituenten R^ und/oder R,- eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XV, worin D für die Gruppe R^CONR₂AIk steht und/oder die Gruppe D" für die Gruppe -NR^COrI steht, wobei R^a und R^a solche Bedeutungen haben, daß bei den Reduktionsbedingungen die Gruppen R^aCO und RfcO in die angestrebten Gruppen R<j und R₁- umgewandelt werden, hergestellt werden.

Die Reduktion wird vorzugsweise mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die" Verbindungen der Formel XV, bei denen D und/oder D" die Bedeutung R^CONR₂AIk oder -NR^COR? haben, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R^ und/oder R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Säure R^aCO₂H oder R^aC0₂H behandelt.

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BAD ORiGINAL

— TV»

Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

R₁R₂NAIkQE (XXIV)

worin E für (CH₂)_nX(CH₂)_mP oder CH₂P¹ steht, wobei P und P¹ verlassende Gruppen sind, mit einer Verbindung der Formel :

N— N UNH-/ ^ NR-R₁. (XXV)

worin U für Wasserstoff, HS(CH₂)J_n oder H0(CH₂)_m steht, umsetzt.

So können z.B. Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

R₁R₂N-AIk-Q-(CH₂)_nX(CH2)_mP (XXVI)

worin R₁, Rp, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und P für eine verlassende Gruppe, wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, steht", mit dem Diamino triazol XXV, worin U für Wasserstoff steht, umsetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Verbindungen der Formel XXVI, worin P für eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, können aus dem entsprechenden

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Alkohol (d.h. einer Verbindung der Formel XXVI, worin P für eine Hydroxylgruppe steht) durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXVI, worin P für eine Hydroxylgruppe steht, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Säure XIX oder eines Esters davon hergestellt werden.

Als weiteres Beispiel dieser Reaktion können Verbindungen der Formel I, bei denen η den Wert 1 hat und X für Schwefel steht, in der Weise hergestellt werden, daß man ein Thiol XXVII:

N—N

HS-(CH₂J_1nNH-Y ^ NR₄R₅ (XXVII)

worin m, R,, R^ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung XXVIII:

R₁R₂N-AIk-Q-CH₂P¹ (XXVIII)

worin R^, Rp, Alk und Q die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und P^f für eine verlassende Gruppe, z.B. eine Halogen-, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, z.B. Acetoxygruppe, steht, umsetzt.

Wenn P¹ eine andere Bedeutung als Hydroxyl' hat, dann wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, z.B. von Katriumhydrid, durchgeführt. Wenn P¹ für hydroxyl steht,

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BAD ORfGlNAL

dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und vorzugsweise bei einer Temperatur von O bis 8O⁰C durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, bei denen η den Wert 1 hat und X für Sauerstoff steht, können in gleicher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung XXVIII, bei der P¹ für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Aminoalkohol XXIX:

HO- ( CH₂ )_mNH—\ 7 NR₄R₅

umsetzt.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer starken Säure, wie Methansulfonsäure oder Salzsäure, durchgeführt. Bei' dem obigen Prozeß wird die Reaktion mit XXVIII, wobei P» für Hydroxyl steht, vorzugsweise durchgeführt, wenn Q eine Furan- oder substituierte Furangruppe darstellt.

Verbindungen der Formel I, bei denen Q eine andere Bedeutung' als Benzol hat und Alk für eine Methylengruppe steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Gruppe in eine Verbindung der Formel:

(XXX)

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ORIGINAL INSPECTED

worin η, X, m, R^, R^ und R,- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, einführt. Somit kann eine Verbindung der Formel I, bei der Q ein Furan-odor ein substituierter Furanring. ist, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XXX mit Formaldehyd und einem Amin R^R^NH oder einem Salz davon, wobei R^ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man das Aminsalz mit wäßrigem Formaldehyd und der Verbindung XXX umsetzt oder indem man das Aminsalz mit Paraformaldehyd und der Verbindung XXX in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, umsetzt.

Verbindungen der Formel I, bei denen Q eine andere Bedeutung als Benzol hat, Alk für CH₂ steht und R^ und R₂ die Bedeutung Methyl haben, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XXX mit einer Verbindung der Formel:

(CH₃)₂ N=CH₂ Cl (XXXI)

umsetzt. ·

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei erhöhter Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XXX können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die bereits im-Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppen R^ und R,-miteinander die Gruppe =CRqRq bilden, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R^ u.id R,-

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BAD ORtGfNAL

die Bedeutung Wasserstoff haben, durch Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton RqRqCO in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol oder Methanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. bei Rückflußtemperatur, durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R^ und Rc die Bedeutung Wasserstoff haben, können zu Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R^ und R^ die Bedeutung Methyl haben, umgewandelt werden, indem man sie nach der Eschweiler-Clarke-Reaktion mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt.

Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XXXIII oder eine Verbindung der Formel XXXII, worin L" für eine verlassende Gruppe, beispielsweise für Halogen, wie Brom, Acyloxy, z.B. Acetoxy, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe steht, mit einem Amin R^ RgNH oder R^R₅NH, wobei R₁, R₂, R^ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

J—N

L¹' AIk-Q-(CH₂^X(CH₂)J₁₁NH { J NR₁₄R₅ (XXXIl)

\ N

N—N
R₁R₂NAIk-Q- (CTl₂)_nX(CH₂)_mNII / V-Cl (XXXIll)

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ORIGINAL INSPECTED

Die Reaktion der Verbindungen XXXII, bei denen Alk, Q, n, X,' m, R,, R^ und R,- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L" für Halogen steht, mit dem Amin R^R^NH kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, z.B. von Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Der Austausch des Chloratoms in der Verbindung der Formel XXXIII kann in der Weise durchgeführt werden, daß man mit dem entsprechenden \min auf erhöhte Temperaturen erhitzt.

Bei einer Verbindung der Formel XXXII, worin L" für --ine quaternäre Ammoniumgruppe steht, kann die Reaktion mit dem Amin R^RpNH in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Alkanol, z.B. Äthanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders gut zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen Alk die Bedeutung CH₂ hat.

Die Verbindungen der Formel XXXII können durch herkömmliche Methoden, beispielsweise aus dem entsprechenden Alkohol (Verbindung der Formel XXXII, worin L" für Hydroxy steht) oder der entsprechenden tertiären Aminoverbindung. (Verbindung der Formel I, worin R^ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben) hergestellt werden.

Die Chlorverbindung XXXIII kann in der Weise hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel I, bei der beide Substituenten R^ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben, mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, umsetzt, wodurch das Diazoniumsalz XXXIV:

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BAD ORIGINAL

R₁R₂N-AIk-Q-C CH₂ )_nX( CH₂ )_mNH / ^X) NsN A (XXXIV)

worin Α^θ das Anion der bei der Diazotisierung verwendeten Säure darstellt, erhalten wird. Die Reaktion des Diazoniumsalzes XXXIV mit Salzsäure in Gegenwart einer wäßrigen Kupfer (l)-chloridlösung liefert das angestrebte Chlorderivat XXXIII.

Bei einigen Reaktionen, bei denen eine verlassende Gruppe, z.B. eine quaternäre Ammoniumgruppe, durch ein Amin R^RpNH verdrängt wird, um die Gruppe R,.RpN einzusetzen, kann dann eine Cyclisierung unter Bildung des Triazolrings stattfinden. Somit können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R^ und R₁- für Wasserstoff stehen und Alk für CEL, steht, in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

β . e

A R^aR^DR^c NCH₂-Q-(CH₂)_nX(CH₂)_mNHC-NR₃-N=Z (XXXV)

NCN

worin R^a, R^b und R^c für Alkyl oder Aralkyl stehen, Q, n, X, m undjR* die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, A ein Anion, z.B. ein Halogenid, bedeutet,und Z für eine Schutzgruppe, z.B. Benzyliden, steht, mit einem Amin der Formel R., R₂NH, worin R^ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, umsetzt. Die Verbindung der Formel XXXV kann in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

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ORIGINAL INSPECTED

- uer -

29Π026

R^aR^bNAlk-Q-(CH₂)_nX(CH₂^NHC-NR₃-N=Z (XXXVI)

NCN

mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, z.B. Methyljo·-id oder Benzyljodid, umsetzt.

Bei einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, "bei denen R^ und Rp für Wasserstoff stehen, v.'ird eine Verbindung der Formel XXXII, worin L" eine quatornäre Ammoniumgruppe, z.B. Trimethyl ammonium, ist, Alk für CH₂ steht und Q, n, X, m, R^, R. und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einen Phthalimidsalz, z.B. Kaliumphthalimid, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z.B. 15O°C, umgesetzt, um Verbindungen der Formel XXXII, worin L" die Gruppe:

ist, herzustellen. Die Fhthalimidgruppe wird durch oben beschriebene Standardverfahrensweisen, z.B. mit Hydrazin, abgespalten.

Die Verbindungen der Formeln III, V, XIV, XI, XVII, XIX und XXVIII können gemäß den DE-OS«en 2 734 070, 2 821 400 und 2 821 409 oder durch analoge Methoden, wie darin beschrieben, hergestellt werden. Die Aldehyde der Formel XXIII

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BAD ORIGINAL

können durch Teilreduktion von Säuren der Formel XrX hergestellt werden.

Wenn das Produkt eines der oben beschriebenen Verfahren eine freie. Base ist und ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So kann man beispielsweise als im allgemeinen geeignete Methode zur Bildung der Salze geeignete Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie z.B. Äthylacetat, vermischen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

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Herstellungsbeispiel 1

N-Cyano -1 -me thyl- 2- (phenylme thylen) -hydrazin- carbox-

imidothiosäure, Methylester

Ein Gemisch aus 1,46 g Cyanocarbonimidodithiosäuredimethylester und 1,34 g Benzaldehyd-N-methylhydrazon in Acetonitril wurde 50 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, Fp. 132 bis 133° (0,73 g) erhalten wurde.

TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke/Äthylacetat: Leichtpetroleum (Kp.60-80°) 1:4, einziger Flecken Rf 0,35.

In gleicher Weise wurde aus Benzaldehyd-N-äthylhydrazon (3 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (1,46 g) die Verbindung N-Cyano-1-äthyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (2,1 g), Fp. 138 bis 139° hergestellt.

Herstellungsbeispiel 2

3-Γ3-(1 *3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy1-propanamin

Eine Lösung aus 2-[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol 1,3-(2H)-dion (90 g) und p-Toluolsulfonsäure*monohydrat (200 mg) in Benzol (900 ml) und Ä'than-1,2-diol (25 g) wurde 8 h am Rückfluß unter Verwendung eines Dean-Stark-Separators'erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde nacheinander mit Natriumcarbonatlösung, Wasser, Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde in Tetrahydrofuran (1 1) aufgelöst und 24 h lang mit Hydrazinhydrat (50 ml) von Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und filtriert. Das FiI-trat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (55,2 g), Kp.134-136° (0,7 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol:Ammoniak 80:1; Rf 0,4.

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N'-Cyano-N-[3-C3-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid

3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin (8,92 g) und N-Cyano-1 -methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure-methylester (9,28 g) wurden im Wasser-Pumpe-Vakuum 4 h auf 80° erhitzt, wodurch die genannte Verbindung in Form eines hellgelben Glases (16,O3 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Cyclohexan 1:1, Rf 0,2; NMR (CDCl₃) 2,3-3,2 M (1OH); 4,36 S (1H), 5,8-6,1 M (8H), 6,55 S (3H), 7,83 M (2H).

Herstellungsbeispiel 3

3-(1-Piperidinylmethyl)-benzoesäure, Methylester

Ein Gemisch aus Piperidin (25 ml) und 3-(Brommethyl)-benzoesäure-methylester (20 g) in Toluol (600 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls (17,56 g), Kp. 110° (10~¹ mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äther; Rf 0,7.

3- (1-Piperidinylmethyl)-benzo!methanol

Ein Gemisch aus 3-(1-Piperidinylmethyl)-benzoesäure-methylester (17,56 g) und Lithiumaluminiumhydrid (2,68 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls (11,1 g), Kp. 135° (10"¹ mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äther; Rf 0,2.

2- C [ [ 3- (1 -Piperidinylme thyl) -phenyl ] -methyl ] -thio ] -äthanamin

Ein Gemisch aus 3-(1-Piperidiny!methyl)-benzolmethanol

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-64-

(10,8 g) und Cysteaminliyd.roChlorid (6,48 g) in konzentrierter Salzsäure (25 ml) wurde 3 h auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zu Äther (500 ml) gegeben und mit überschüssigem Natriumcarbonat behandelt. Die organische Lösung wurde filtriert und destilliert, wodurch die genannte Verbindung ii Form eines Öls (9,51 g), Kp. 175 (6 χ 10 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; ÄthylacetatiWassercIsopropanol : 0,88 Ammoniak 25:8:115:2; Rf 0,7.

Herstellungsbeispiel 4

2-[3-[4-[2-(Dinefchylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl] -1H-

isoindol-1,3-(2H)-dion

Ein Gemisch aus 4-[2-(Dimethylamine)-äthyl]-phenol (4,13 g) und Natriumhydrid (0,67 g) in Dimethylformamid wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid. (6,7 g) wurde bei 0° zugesetzt und es wurde weitere 24 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die genannte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs, der aus Leichtpetroleum (Kp.60-80°) umkristallisiert mrde, 2,3 g, Fp. 81 bis 82°; TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2;,Rf 0,45.

In ähnlicher Weise wurde aus 4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenol (7,2 g), Natriumhydrid (1,06 g) und N-(3-Brompropyl) -phthalimid (10,7 g) die Verbindung 2-[3-[4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenoxy]propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (5,2 g), Fp. 67 bis 67,5°, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2; Rf 0,5·

4-r3-Aminopropoxy1-N,N-dimethylbenzoläthanamin

2-[3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,1 g) und Hydrazinhydrat (1,2 ml)

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-52~ 2917028

wurden 4 h in Xthanol am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines klaren, gelben Öls, Kp. 170° (0,1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2; Rf 0,35.

Gleichermaßen wurde aus 2-[3-[4-[3~(Dimethylamino)-propyl]-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (4,4 g) und Hydrazinhydrat (3 ml) die Verbindung 4-(3-Aminopropoxy)-Ν,Ν-dimethylbenzolpropanamin (2 g), Kp. 15O°/O,O6 mm, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/ 0,88 Ammoniak 25:8:15:2; Rf 0,2.

Herstellun^sbeispiel 5

3-Γ5-Γ1-Piperidinylmethyl1-phenoxy1-propanamin

2-[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol-1,3-dion (50 g) und Piperidin (20,7 g) in Äthylacetat (750 ml) wurden an Λ0% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Hydrazinhydrat (40 ml) wurde zu einer äthanolischen Lösung des Restes von 25° gegeben. Nach 67 h wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (31,05 g), Kp. 154 bis 158°/0,15 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/ 0 88 Ammoniak 80:1; Rf 0,2.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt.

(2) A (50 g) und Hexamethylenimin (25 g) lieferten 3-[3-(1-Hexamethyleniminylmethyl)-phenoxy]-propanamin (19»4 g), Kp, 170 bis 174°/0,25 mm; TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1; Rf 0,2.

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ORIGINAL INSPECTED

(3) A (5 g) und 2,2,2-Trifluoräthylamin (3,21 g) lieferten 3- (3-Aminopropoxy) -N- (2,2,2-trifluoräthyl) benzo !mo thanamin (1,5 g), Kp. 130°/0,1 mm. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,57.

(4) A (25 g) und N-Methylbutylamin (20 ml) lieferten 3-

(3-Aminopropoxy)-N-butyl-N-methylbenzolmethanamin (1,84 g), Kp. 135°/O,1 mm. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/isopropanol/0,88 Am oniak 25:8:15:2, Rf 0,36.

(5) A (15 g) und Piperidin (15 ml) lieferten 3-[4-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (4,92 g), Kp,200°/0,1 mm. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1; Rf 0,2.

Herstellungsbeispiel 6

3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol

3-Hydroxybenzaldehyd (15 g) und Piperidin (15 ml) in Äthanol (500 ml) wurden an 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) verrührt und der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff (8,7g), Fp. 134 bis 137°C, erhalten wurde; TLC Kieselsäure; Methanol; Rf 0,56.

4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanamln

Ein Gemisch aus 3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol (8,7 g) und Natriumhydrid (1,2 g) in Dimethylformamid (60 ml) wurde 3 h bei 25° gerührt. N-(4-Brombutyl)-phthalimid (12,8 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 20 h bei 25° und sodann 3 h bei 65⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahier. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und die kristalline Ver-

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•BAD ORIGIMAL

unreinigung wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (2,5 ml) 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (4,1 g), Kp. 14O°/O,1 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,32.

Herstellunfisbeispiel 7

5-Γ(4-Aminobutoxy)-methyl1-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin

Ein Gemisch aus Methansulfonsäure (86 g), 5-[(Dimethylamino)· methyl]-2-furanmethanol (15,5 g) und 4-Aminobutanol(. "17,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,5 h auf 100°C erhitzt. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zu der abgekühlten Lösung gegeben. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das in Wasser aufgelöst und mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (6,6 g), Kp. 100 bis 110°, 0,08 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 0,88 80:1, Rf 0,3.

Herstellungsbeispiel 8

2-[3-(4-Formy!phenoxy)-propyll-IH-isoindol-1,3-dion

4-Hydrexybenzaldehyd (24,4 g) und Natriumhydrid (4,8 g) in trockenem Dimethylformamid (400 ml) wurden 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (55,0 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und der resultierende, weiße Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (42,2 g), Fp. 120 bis 121°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,7.

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■if it

Herstellungsbeispiel 9

3*- [3- [ [ [ (Cyanimino ) - (1 -methyl-2- (phenylmethylen) -hydrazino ] ]■ methyl]-amino]-propoxy1-N,NyN--triiaethyIbenzolme1:hani'uia.iodid

3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyrbenzolmethanamin (2,2 r.) und N-Cyano -1 -methyl-2- (phenylmethylen) -hydrazin- carboximidothiosäure-methylester (2,52 g) wurden 2 h mitein; nder auf 100° erhitzt, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das in Aceton aufgelöst und mit Methyljodid (1,7 g) "bei Raumtemperatur behandelt wurde. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, der mit Äther (5,58 g) gewaschen wurde. TLC Aluminiumoxid, wäßriges Ammoniak (1,k%), Rf 0,45. NMR (DMSO d₆) 1,7 1 (1H); 1,9 S (1H); 1,9-2,2 S (2H); 2,5-2,65 M (4H); 2,7-2,9 M (3H); 5,37 S (2H); 5,8 T (2H); 6,15 α (2H); 6,45 S (3H); 6,83 S (9H); 7,80 m (2H).

Herstellungsbeispiel 10

3-[5-[[3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-ami^^ oxy1-N,NyN-trimethylbenzolmethanium.iodid

Methyljodid (1,9 g) und 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (3,9 g) in Acetonitril wurden 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde 15 min auf 100° erhitzt, wodurch die genannte Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurde, der gesammelt und mit Acetonitril gewaschen wurde; (4,6 g), Fp. 178 bis 179°.

Herstellungsbeispiel 11

Nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 5 lieferten (1) A (10 g) und 4-Hydroxypiperidin (6,54 g) die Verbindung 3- [3- [ 1 - (4-Hydroxypiperidinyl) -methyl ] -phenoxy ] -propanamin (3,6 g), Kp. 180°/0,1 mm. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/ Wasser/Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,2.

57 0 8 8-6
BAD ORIGINAL

(2) A (16,34 g) und Diethylamin (15 ml) die Verbindung 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-diäthylbenzol-methanamin (2,63 g), Kp. 130°/0,1 mm; TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/ 0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,4.

Herstellungsbeispiel 12

1-Methyl-N -(3-hydroxypropyl)-1H-1,2,4~triazol-3»5-diamin N^f -Cyano-N-[1-(3-hydroxypropyl)]-N"-[(phenylmethylen)-amino]-

N"-methylguanidin

Eine Lösung aus 3-Aminopropanol (3 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (9,8 g) in Aceton (50 ml) wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (3,9 g), Fp. 126 bis 127°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,35.

1-Methyl-N -(3-hydroxypropyl)-1H-1₁2,4-triazol-3 t5-diamin

Eine Lösung aus N¹-Cyano-N-[1-(3-hydroxypropyl)]-N"-[(phenylmethylen)-amino]-N"-methylguanidin (3,9 g) und 2N Salzsäure (20 ml) in Aceton (100 ml) wurde 18 h bei 25° gerührt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (2,2 g), Fp. 139 bis 140°, erhalten wurde; TLC Kieselsäure, Äthylacetat/lsopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25:8*15:2, Rf 0,5.

Beispiel 1

1-Methyl-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-

1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

N'-Cyano-N-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-carbamimidothiosäure, Methylester

9ΟΘ845/0886

Ein Gemisch aus 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (5 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (3,5 g) in Äther wurde 3 h bei 25° gerührt. Das Produkt (6,7 g) wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, Fp. 118 bis 119°.

Gleichermaßen wurde aus 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (10 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimuthylester (5,84 g) die Verbindung N¹-Cyano-N-[3-[3-(i-piperidinylmethyl) -phenoxy ]-propyl ]-carbamimidothiosäure-methyl~ ester (11,5 g)» Fp. 89 bis 90°, erhalten.

1-Methyl-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2_t4-triazol-3,5-diamin ]

N-Cyano-N-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-carbamimidothiosäure-methylester (1,5 g) und N-Methylhydrazin (1,2 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurden 24 h auf 40°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Äther verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1,0 g), Fp. 95 bis 96,5°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,880 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 2

1-Methyl-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1₁2 _t4-triazol-3,5-diamin ____>_____

Ein Gemisch aus N-Cyano-1~methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure· methy!ester (166 mg) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (104 mg) wurde 3h auf 45° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Aceton wurde zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, mit überschüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit

909845/08
BAD ORIGINAL,

Äthylacetat extrahiert. Das Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein Öl, das aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp.60-80°) kristallisierte, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, Fp. 95 bis 96,5° (87 mg), erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol: 0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Diamin und dem entsprechenden N-Cyano-1-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäuremethylester (A) hergestellt:

(2) Diamin (1 g) und A (1,05 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[4-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,47 g), Fp. 125 bis 126°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,56.

(3) Diamin (0,5 g) und A (0,5 g) lieferten 1-Äthyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propylJ-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,48 g), Fp. 116,5 bis 118°C. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,6.

Beispiel 3

1-Methyl-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1 _>2_J4-triazol-3.5--diamin

N-Cyano-1-methylhydrazincarboximidothio säure-methylester

Ein Gemisch aus Methylhydrazin (0,48 ml) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (1,3 g) in Acetonitril wurde 16 h bei 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einem Gummi eingedampft, der aus Acetonitril/Äther kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Körner (210 mg), Fp. 69 bis 71°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol, einziger Flecken Rf 0,7.

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1-Me thyl~N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-piopyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyano-i-methylhydrazincarboximidothiosäuremethylester (200 mg) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (289 mg) wurde 4 h auf 40° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Äther verrührt und der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle (246 mg), Fp. 95 bis 96,5°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,880 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 4

1-Methyl-N -[2-[[[5-(dimethylamine)-methyl-2-furanyl]-methyli-thioiäthyli-IH-1_t2_t4-triazol-3.5-diaminoxalat N *-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio 1 -äthvl 1 -N" - Γ (phenylmethylen) -amino ] -N" -methylguanidin

Ein Gemisch aus N-Cyano-1-methyl~2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure-methylester (4,64 g) und 2-[[[5-(Dimethylamino) -me thyl-2-f uranyl] -methyl] -thio ]-äthanamin (4,28 g) wurde 3 h auf 40° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp.60-80°) kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (7,96 g) in Form weißer, faserartiger Kristalle,,Fp. 94 bis 97°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,7.

1 -Methyl-N·*-[2-[[ [5-(dimethylamino)-methyl-2-f uranyl]-methyl]-thio1-äthvl1-1H-1,2 _t4-triazol-3,5-diamin-oxalat

Eine Lösung aus N·-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-[(phenylmethylen)-amino]-N"-methylguanidin (3,98 g) in Aceton wird 1 h bei Raumtemperatur mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das entstehende

509845/0880

Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, von Aceton freigedampft und mit Äther gewaschen. Das wäßrige Gemisch wurde mit überschüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der Äthylacetatextrakte wurde ein Gummi erhalten, der in Äthanol aufgelöst wurde und mit einem Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol behandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (3,69 g) in Form kleiner, weißer Prismen, Fp. I63 bis 164° (Zers.), erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 5

N⁵-[2-[[[5-(Dimethylamine)-methyl-2-furanyl]-methy1]-thio]-

äthyl1-1H-1,2 _f 4-triazol-3,5-diamin

N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-f uranyl]-methyl]-thioi-äthyli-carbamimidothiosäure-methylester

2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1»O7 g) wurde zu einer Lösung aus Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethylester (0,73 g) in Äther gegeben und über Nacht gerührt. Der sich bildende, kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester (1,14 g), Fp. 78 bis 79°, erhalten wurde.

N^-2-[£[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl1-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Hydrazinhydrat (3»5 ml) wurde zu einer Lösung aus N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester (5,47 g) in Äthanol (40 ml) gegeben. Nach 3tägigem Rührem bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Das restliche öl wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form weißer Nadeln (2,95 g), Fp. 76 bis 78,5°, erhalten wurde.

SQB845/088S

291^r'O26

B e is ρ i e 1 6

(1) N -[3-[3-[(Dimethylamine)-methyl ]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3»5-diamin ____.. -,

N' -Cyano-N- [3- [3- [ (dimethylaraino ) -methyl ]-phenoxy]-propyl]-carbamimidothiosäure-methylester (1,0 g) und Hydrazinhydrat (825 mg) wurden 3 Tage in Äthanol bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff (870 mg), Fp. 92 bis 93°, erhalten wurde.

(2) Gleichermaßen wurde aus N^l-Cyano-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]~propy1]-carbamimidothio säure-methylester (14,1 g) und Hydrazinhydrat (10 ml) die Verbindung N⁵-[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (10,4 g), Fp. 100 bis 101,5°, erhalten. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Wasserilsopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,4.

Beispiel 7

1 -Methyl-N -[3- [3-(1 -Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H -1 ^^

Ein Gemisch aus 3-C3-[i-Pyrrolidinylmethyl]-phenoxy]-propanamin (0,97 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (0,97 g) wu^de 8 h bei einem verminderten Druck von 20 mmHg auf 70° erhitzt. Aceton· wurde zugegeben und die Lösung wurde 1 h mit Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt, mit Äther gewaschen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetatextrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein dickes öl, das aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp.60-80°) kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,2 g), erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Mothanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5, Fp. 95 bis 95,5°.

809S45/0888
BAD ORIGINAL

Die folgenden Verbindungen wurden gleichermaßen aus dem entsprechenden Diamin und dem entsprechenden N-Cyano-1-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylesber (A) hergestellt.

(2) Diamin (1,7 g) und A (2 g) lieferten N⁵-[3-[3-[(Dimethylamine) -methyl ]-phenoxy]-propyl]-1-äthyl~1H-1 ,2,4-triazol-3_f5-diamin (0,22 g), Fp. 104 bis 105°. TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,53.

(3) Diamin (0,25 g) und A (0,23 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-C[[5-[1-pyrrolidinyD methyl]-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,13 g), Fp. 99,5 bis 104,5°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,6

(4) Diamin (4,9 g) und A (4,33 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[1 -hexamethylen-iminylmethyl ]-phenoxy ]-propyl ]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (6,82 g), Fp. 106 bis 107°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

(5) Diamin (0,42 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[4-[2-(dimethylamino ) -methyl-5-thienyl ]-butyl ]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,18 g), Kp. 190° (0,05 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat:¥asser:Isopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,5.

(6) Diamin (0,8 g) und A (0,8 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-

[ C [5- (dimethylamino ) -methyl-4-methyl-2-f uranyl ] -methyl ]-thio ]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3f5-diamin (0,65 g). TLC Kieselsäure, Methanol:0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,4, NMR (CDCl₃) 4,01 S (1H); 5,40 T (1H); 5,06 breites S (2H); 6,32 S (2H); 6,56 Q; 6,60 S und 6,65 S (7H); 7,20 M (2H); 7,76 S (6H); 8,02 S (3H).

009845/0886

(7) Diamin (1,54 g) und A (1,16 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-

[C[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,52 g). TLC Kieselsäure, Methanol:©,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,5. NMR (CDCl₃) 3,75 D (1H); 3,86 D (1H); 5,20 T (1H); 5,58 S (2H); 6,00 breites S (2H); 6,40 T (2H); 6,60 S; 6,62 Q und 6,73 S (7H); 7,76 S (6h); 8,12 M (2H).

(8) Diamin (0,9 g) und A (0,8 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamino ) -methyl-4- (1 -methyl) -äthyl-2-furanyl ]-methyl ].-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,54 g), Fp. 76 Ms 78°. TLC Kieselsäure, Methanol:0,88 Ammoniak 79:1» Rf 0,3.

(9) Diamin (3 g) und A (2,63 g) lieferten 1-Methyl-N⁵~[2-

[ [ [3-( 1 -piperidinylmethyl) -phenyl ]-methyl ]-thio ]-äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,.78 g), Fp. 92 bis 93°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,7.

(10) 2-[[[2-[i-Piperidinylmethyl]-5-furanyl]-methyl]-bhio]-äthanamin (2,54 g) und A (2,32 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-[ C [2-( 1 -piperidinylmethyl) -5-furanyl ]-methyl ]-thio J-äl-hyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (3,1 g), Kp. 250° (0,08 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,6.

(11) Diamin (0,47 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3,-[4-[3-(dimethylamino ) -propyl ]-phenoxy ]-propyl ]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,36 g), Fp. 111,5 bis 113,5°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,3.

(12) Diamin (2,3 g) und A (2,04 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-C(2,2,2-trif luoräthylamino ) -methyl ] -phenoxy ]-propyl ] -

8 0 9 8 4 5/0888-

BAD ORIGINAL

1H-1,2,4~triazol-3,5-diamin (1,58 g), Fp. 62 bis 64°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/O^e Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,55.

(13) Diarnin (1,8 g) und A (1,67 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[ (butylmethylamino ) -methyl ] -phenoxy ]propyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,25 g). TLC Kieselsäure, Äthylacetat/ Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,47. NMR (CDCl₃) 2,77 T, 1H; 3,0-3,33 M, 3H; 5,52 T (1H); 5,6-6,2 breites S (2H); 5,9 T (2H); 6,47 Q (2H); 6,52 S (3H); 6,61 S (2H); 7,63 M (2H); 7,83 S (3H); 7,93 M (2H); 8,3-8,9 M (4H); 9,10 M (3H).

(14) Diamin (2,0 g) und A (1,8 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[4-[3-(1 -piperidinylmethyl) -phenoxy ]-butyl ]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,67 g), Fp. 82 bis 82,5°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,42.

(15) Diamin (0,46 g) und A (0,37 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-[[4-brom-5-(dimethylamino) -methyl-2-furanylmethyl ]-thio ]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,6 g). NMR (CDCl₃) 3,75 S (1H); 5,6 T (1H); 6,15 breites S (2H); 6,3 S (2H); 6,53 S (2H); 6,6 S (3H); ca. 6,6 T (2H); 7,2 T (2H); 7,73 S (6H). IR (CHBr₃) 3480, 3380, 3430, 1548, 1010, 840 cm"¹.

(16) Diamin (0,5 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-[[4-methoxymethyl-5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl ]-thio]äthyl]-1 H-1 ,2,4- triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCl₃) 3,78 S (1H); 5,73 S (2H); 5,55 T (1H); 6,15 breites S (2H); 6,15 S (2H); 6,4-6,7 3S T (10H); 7,22 T (2H); 7,77 S (6H); IR (CHBr₃) 3460, 3380, 2770, 2815, 1582, 1548, 1075, 840 cm"¹.

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(17) Diamin (1 )-8 g) und A (1,74 g) lieferten 1 -Methyl-N⁵-[2-[[5-[(dimethylamine)-methyl]~2-furanyl]-methoxy ]-athyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,55 g)_f Fp.(Oxalatsalz) 131 bis 133°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak, Rf 0,5.

(18) Diamin (1,24 g) und A (1,16 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[ 4- (1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,26 g), Fp. 104 bis 105°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

Beispiel 8

1 -Methyl-N - [3- [3-C1 -pyrrolidinylmethyl ]-phenoxy ]-pro;oyl ]- -1.2_t4-triazol-3,5--diamin

N * -Cyano-N- [3- [3- (1 -pyrrolidinylmethyl) -phenoxy ]-propyl ]-carbamimidothio säure-methylester -

Eine Lösung aus N-Cyano-carbonimidodithiosäure-dimethylester (5 g) in Äthylacetat (50 ml) wurde zu einer Lösung aus 3- [3- (1 -Pyrrolidinylmethyl) -phenoxy ]-propanamin in Äthylacetat (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wodurch die genannte Verbindung als grauweißer Feststoff, Fp. 107 bis 108,5° (7,45 g), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol: Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, einziger Flecken Rf 0,7.

1-Methyl-N -[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-prooyl]-1H-1.2.4-triazol-3.5-diamin . ,_

Methylhydrazin (6,9 g) und trockenes Dimethylformamid (10_f95 g) wurden 1 h in Toluol am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde N^t-Cyano-N-C3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propylj-carbamimidothiosäure-methylester (10 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 h am Rückfluß erwärmt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab die genannte Verbindung als gelbes Öl, die in Äthanol in das Fumaratsalz umgewandelt wurde. Die genannte Verbindung wurde als freie Base mit wäßrigem

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-GG- 291702S

Natriumcarbonat regeneriert und in Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels und Verrühren des Rückstands mit Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) wurde die genannte Verbindung als weißer Feststoff (3,4 g), Pp. 95 bis 95,5°_t erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,5.

Beispiel 9

1 -Methyl-N^-dimethyl-N⁵-[3-[3- [ (dimethylamine ) -methyl ]~phen-

oxy"l-propyl1-1H-1_t2_t4-triazol-3,5-diamin

1 -Methyl-Nr - [3- [3- C (dimethylamine )-methyl ]-phenoxy ]-propyl ]-1H-1,2,4-triazo1-3,5-diamin (1,1 g) wurde portionsweise bei 5° zu 98%iger Ameisensäure (0,85 ml) gegeben. Sodann wurde eine Formaldehydlösung (37#ig) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 100° erhitzt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Destillation des organischen Extraktes lieferte die genannte Verbindung als farbloses Öl (1,03 g), Kp. 180° (0,03 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,54.

Gleichermaßen wurde aus 1-Methyl-N -[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) die Verbindung 1 -Methyl-N³-dimethyl-N⁵- [3- [3- (1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,99 g) , Kp. 223°/0,04 mm, erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,55.

Beispiel 10

(1)1-Methyl-N⁵-phenylmethylen-N⁵-[3-[3- [(dimethylamino)-methyl1-phenoxy1-propyl1-1H-1_t2_t4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N^-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (6,08 g) und

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ORIGINAL INSPECTED

Benzaldehyd (2,4 g) in trockenem Benzol wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 12 ham Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand \furde durch Säulenchromatographie an Kieselsäur© unter Verwendung von Methanol gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (7»4 g) erhalten wurde-, TIjC Kieselsäure, Methanols Ammoniak 80:1, Rf 0,43. MMR (CDCl₃) 0,85 S (1H); 2,05 M (2H); 2,-5-3,0 M (4H); 3,0-3,3 M (3H)? 5,35 T (1H) j 5,88 T (2H); 6,39 Q (2H); 6,42 S (3H); 6,62 S (2H); 7,77 S (6H); 7,83 M (2H).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise aus dem entsprechenden Aldehyd und 1-Methyl-N ~[3-[3-[(dimethylaraino)-methyl]-phenoxy]-«propyl]--1H-1 ₉2j,4-tria2ol -3,5-diamin (A) erhalten»

(2) 3~Pyridincarboxaldehyd (0,4g) und A (1,0 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-(3-pyridinylmethylen)-N⁵-[3-[3-C(dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]--1H-1,2,4~triazol-3,5~diamin (1 _f23 g) Fp«, 92 bis 93°. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80ϊ1, Rf 0_s4.

(3) 4-Pyridincarboxaldehyd (0,4 g) und A (1*0 g) lieferten

1-Methyl-N³-(4-pyridinylmethylen)-N⁵-[3-[3-C(dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin(i,12 g), Fp. 127 bis 128°. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

Beispiel 11

(1/) i-Methyl-N³-phenylmethyl-N⁵-[3~[3-[ (dimethylamino)-methyl "I-phenoxy 1-propyl 1-1H-1,2,4-triazol-3»5-diamin

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N³-phenylmethylen-N^-[3-[3~[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]<-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g) und Natriumborhydrid (0,95 g) in Methanol wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser

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BAD ORIGINAL

gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen und destilliert, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes öl (1,4 g), Kp. 180° (0,04 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,7.

Gleichermaßen wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Imin und Natriumborhydrid erhalten.

(2) Das 3-Pyridinylimin von Beispiel 10(2) (0,56 g) und Natriumborhydrid (0,075 g) lieferten 1-Methyl-N³-(3-pyridinylmethyl)-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,43 g). TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,4. NMR (CDCl,) 1,41 D (1H); 1,58 DD (1H); 2,30 DD (1H); 2,8 M (2H); 3-3,4 M (3H); 5,55 M (1H); 5,61 S (2H); 5,92 T (2H); 6,49 M (2H); 6,6 S (5H); 7,33 M (1H); 7,76 S (6H); 7,6-8,2 M (2H).

(3) Das 4-Pyridinylimin von Beispiel 10(3) (0,5 g) und Natriumborhydrid (0,075 g) lieferten 1-Methyl-N^-4-(pyridinylmethyl) -N- [3- [3- C ( dimethylamino ) -methyl ]-phenoxy ]-propyl ]■ 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,4 g), Fp. 110 bis 111°, TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

Beispiel 12

1-Methyl-N-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenylamino]-

propyl1-1H-1,2,4-triazol-;? »5-diamin

?-Γ (3-Aminopropyl)-amino ]-N,N-dime thy !benzamid

Ein Gemisch aus 3-Amino-N,N-dimethylbenzamid (15,4 g) und N-(3-Brompropyl)-phthalimid (12 g) in trockenem Xylol wurde 12 h am Rückfluß erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde in Methanol aufgelöst und mit Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde zu einem rohen Öl (15 g) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

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„ eg-- — ■■ *■

Das Öl iind Hydrazinhydrat (5*55 g) wurden 2 h in Äthanol am Rückfluß erhitzt und dann auf 25° abgekühlt. Es bildeJb sich ein fester Niederschlag, der abfiltriert wurde.Das FiLtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die genannte Verbindung (2j2 g), Kp. 170 bis 175° (0,01 mm), erhalten vrucde. Kieselsäure, Methanols Ammoniak 80ϊ1, Rf 0,2,

-[(3-Amino-1~methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propyl1-amino1-N_yN-dimethylbenzamid

3-[(3-Aminoprapyl)-amino]~N,N-dimethy!benzamid (0,8 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (0,84 g) wurden zusammen bei vermindertem Druck von 14 mmHg während 4 h bei 100°C erhitzt« Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Aceton aufgelöst, mit 1N Salzsäure (2 ml) behandelt und 0,5h auf 60° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte erhielt man ein viskoses Öl, das mit Äther verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,49 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol?Ammoniak SOjI, Rf 0,63. NMR (CDCl₅) 2,9 M (IH); 3,2-3,7 M- (3H); 5,28 T (1H); 6,12 S (2H); 6,7 S (3H); 7,0 S (6h); 6,4-7,4 M (5H); 8,23 T (2H).

1 -Methyl-Iür ~ [3- [3- C (dimethylamino ) -methyl ] -phenylamino ]-propyl1»1H-1.2_t 4-triazol"5.t,5--diamin

Ein Gemisch aus 3~[[3-[(Amino-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propyl]-amino]-dimethylbenzamid (0,47 g) und L^thiumaluminiumhydrid (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde 12 h bei 25° gerührt. Wasser wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff

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BAD ORIGINAL

(0,07 g), Fp. 101 bis 102°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure , Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,53·

Beispiel 15

1-Methyl-N -[3-[3-[1-piperidinylmethyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1 _t2,4-triazol-3_>5-d.iamin

3-[3-[1 -Piperidinylmethyl]-phenoxy]-propanamin (2,48 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (2,32 g) wurden unter Wasser-Pumpe-Vakuum 4 h auf 70° erhitzt. Aceton wurde zugegeben und die Lösung wurde 1 h mit verdünnter Salzsäure behandelt, mit Äther gewaschen, basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein Öl, das aus Toluol/Äther kristallisierte, wodurch man die genannte Verbindung als weißen Feststoff (0,98 g), Fp. 94 bis 95°, erhielt. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

Beispiel 14

1 -Methyl-N⁵- [3-[3- [1 -(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl) -methyl ]-

phenoxy1-propyl1-1H-1,2,4-triazol-5 , 5-diamin

Eine Lösung aus N^f-Cyano-N-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy ]-propyl ]-1 -methyl-2- (phenylmethylen) -hydrazin-carboximidamid (2,62 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 0,5 h mit 2N Salzsäure (5 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (9 ml) behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumborhydrid (1,5 g) behandelt, 18 h bei Raumtemperatur gerührt,mit Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt. Eindampfen

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der Eluate .lieferte die genannte Verbindung, die aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert wurde, (1,26 g), Fp. 102 bis 103°. TLC Kieselsäure, Methanol/ Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus N·-Cyano-N-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydräzincarboximidamid (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt,

(2) A (3,00 g) und 4-Methylpiperidin (10 ml) lieferten

1-Methyl-N -[3-[T-(4-methylpiperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,-2,4-triazol.-3f5-dlamin-(I,67"g), Fp. 133 bis 134°. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,7.

(3) A (2,70 g) und Cyclohexylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N^-[3-[3-[(cyclohexylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol~3,5-diamin (1,03 g), Fp. 102 bis 103°. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,7.

(4) A (3,12 g) und Heptamethylenimin (10 g) lieferten

1-Methyl-N -[3-[3-[(1-heptamethyleniminyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,63 g), Fp. 71 bis 73°. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

(5) A (1,74 g) und Allylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵-

C 3-[3-[(2-propen-1-amino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,47 g), Fp. 71 bis 72°. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

(6) A (2,42 g) und Benzylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[[ (phenylmethyl)-amino ]-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol.-3,5-diainin (1,44 g), Fp. 90 bis 91°. TLC Kieselsäure, Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,8.

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BAD ORIGINAL

(7) A (3,43 g) und n-Propylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N -[3-[3-[(1 -propylamine») -methyl ] -phenoxy ]-propyl ]~1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,2 g), Fp. 79 bis 81°. TLC Kieselsäure, ÄthylacetatxIsopropanoltWassertAmmoniak 25:15:8:2, Rf 0,7.

(8) A (3,2 g) und Morpholin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-(4-morpholiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,74 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 55° (erweicht). TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/ 0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,48.

(9) A (2,2 g) und 2,6-Dimethylmorpholin (10 ml) lieferten

1-Methyl-N^-[3-[3-[4-(2,6-dimethylmorpholinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,3 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 60° (erweicht). TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser /Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,5.

(10) A (3,2 g) und N,M Dimethyläthylendiamin (5,5 ml) lieferten 1-Methyl-N -[3-[3-[(4,4-dimethylaminoäthylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1 g), Kp. 250°/0,04 mm. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,3.

(11) A (1,98 g) und Heptylamin (15 ml) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-C(heptylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,21 g), Fp. 64 bis 65°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2,

Rf 0,5.
*

(12) A (2,47 g) und Isobutylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N^-[3-[3-[(2-methylpropylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g), Fp. 89 bis 90°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

SO S) 84 vS /0888

ORIGINAL INSPECTED

(13) A (2,0 g) und 2-Methoxyäthanamin (20 ml) lieferten

1 -Methyl-N^-[3- [3- [ [ (2-methoxyäthyl) -amino ]-methyl ]-phenoxy ]-propyll-IH-i^^-triazol-^-diamin (0,5 g), Fp. 61 Ms 62,5°. ΪΙ£ Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/lsopropanol/OySS Ammoniak 25s8:15t2, Rf 0,58.

(14) A (4,4 g) Und n-Butylamin (20 ml) lieferten 1-Methyl-N^-[3-[3-[('butylamino)-metliyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,3 g) _t Fp. 99,5 Ms 101°. TLC Kieselsäure, Äth.ylacetat/Wasser/Xsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,45.

Be lfiil.e. 1 15
1-Methyl-3-(i-pyrrolidinyl)-N⁵-[3-[3-C (dimethylamino)-

aiethyll "Phenoxy I^propyl 1-1H-1,2₁4-triazol-5-amin

1 -Methyl-3-chlor-N^- [3- [3- [ (dimethylamine ) -methyl ]-phenoxy ]- -1H-*1 «2»4--triazol-5*amin

Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,46 g) in Wasser (1,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1-Methyl-N-[3-[3-[ (dimethylamine ) -methyl ]-phenoxy ]-propyl J-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g) in konz* Salzsäure von 5° gegeben. Diese Lösung des Dlazoniumsalzes wurde zu einer Lösung aus Kupfer(I)-chlorid bei 75°gegeben [diese wurde durch Zugabe einer Lösung aus Natriummetabisulfit (0,41 g) und Natriumhydroxid (0,27 g) in Wasser (3 ml) zu einer heißen Lösung aus Kupfersülfat (1,89 g) und Natriumchlorid (1,61 g) in Wasser (6 ml) hergestellt]*

Konz. Salzsäure (84 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das 12 h bei 25° stehengelassen, mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Destillation des organischen Extraktes ergab die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (1,23 g), Kp. 225° (0,04 mm). ¹SIJC Kieselsaure, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,64.

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BAD ORIGINAL

1-Methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl !-phenoxy ]-propyl1-1H-1,2 ₁ 4-triazol-5-amin

Ein Gemisch aus i-Methyl-3-chlor-N -[3-[3~[(dimethylamine)-methyl ]-phenoxy]-propyl]-1 H-1,2,4-triazol-5-amin (0,4 g), Pyrrolidin (0,71 g) und Natriumiodid (0,3 g) wurde "bei 180° in einem Autoklaven 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst, mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die Toluo!extrakte wurden der fraktionierten Destillation unterworfen, wodurch man die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,27 g), Kp. 210° (0,04 mm), erhielt. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Isopropanol:¥asser: 0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,6.

B e i s ρ i e 1 16

(1)1-Methyl-N³-diäthyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamine)-methyl]-phenoxy1-propyl1-1H-1,2,4-triazol-315-diamin

1-Methyl-N^-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) und Acetaldehyd (10 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 1096 °alladium-aui-Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch das Produkt als schwachgelbes Öl (0,95 g), Kp. 190° (6 χ 10 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol: 0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,58.

Gleichermaßen wurde aus 1~Methyl-N -[3-[3-[(dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g) und Propionaldehyd (3 ml) die Verbindung 1-Methyl-N -dipropyl-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g), Kp. 200°/0,06 mm, erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,53.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 17

(1) 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-•propyli-IH-1,2,4~triazol~^, 5-diamin

3-[3-(Aminopropoxy)]~N,N-dimethylbenzoläthanamin (0,36 g) und N-Cyano-1 -methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazincarboximidathiosäure-methylester (0,37 g) wurden 4 h in Toluol am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit . verdünnter Salzsäure (5 ml) während 1 h behandelt, mit Äthylacetat gewaschen, basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,11 g) nach der Umkristallisation aus Toluol erhalten wurde, Fp. 81 bis 82°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Isopropanol:¥asser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,35.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Diamin und dem geeigneten N-Cyano-1-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäuremethylester (A) erhalten.

(2) Diamin (0,6 g) und A (0,55 g) lieferten 1-Methyl-li⁵-[2-[ [ [4-methyl-5- (1 -pyrrolidinylmethyl) -2-furanylj-methyl ] thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCl₃) 4,03 S (1H); 6,38 S (2H);6,52 S (2H); 6,6 S + T (5H); 7,30 T (2H); 7,52 M (4h); 8,10 S (3H); 8,31 M (4H) j

Analyse: für C₁₆

berechnet: C 54,8396 H 7,48% N 23,98% gefunden : 54,95 7,85 23,89.

(3) Diamin (0,82 g) und A (0,81 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[2-[3-[2-(dimethylamino ) -äthyl ] -phenoxy ]-äthyl ]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,22 g), Fp. 72°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,3.

9098 A 5/0888

BAD ORIiSINAL

Beispiel 18

1 -Methyl-N^-äthyl-N⁵- [3-[3-[ (dime thy lamino ) -methyl ]-phen-

oxy1-propyl 1-1H-1,2,4-triazol-;?, 5-diamin

N- [5- [ [3- [3- [ (Dime thy lamino ) -methyl ]-phenoxy ]-propyl ]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-^-yl!-acetamid Ein Gemisch aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazo1-3,5-diamin (1,0 g), Essigsäureanhydrid (0,35 g) und Pyridin (50 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Pyridin wurde entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes öl (1,1 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,49. NMR (CDCl₃) 1,42 breites S (1H); 2,81 M (1H); 3-3,4 M (3H); 5,34 T (1H); 5,98 T (2H); 6,52 S (3H); 6,65 S (2H); 6,5 M (2H); 7,8 S (6H); 7,5-8,1 M (2H); 7,9 S (3H).

1 -Methyl~N^-äthyl-N -[3-[3- [ (dimethylamino ) -methyl ]-phenoxy ]-propyl1-1H-1,2,4-triazo1-3»5-diamin

Ein Gemisch aus N-[5-[[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-IH-1,2,4-triazol-3-yl]-acetamid (1,1 g), Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 12 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser ( 5 ml) abgeschreckt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch man die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,6 g), Kp. 220°/0,06 mm, erhielt. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,54.

Beispiel 19

1-Methyl-N^-methyl-N -[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phen-

oxy1-propvl1-1H-1,2 _t4-triazol-3,5-diamin

5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl!-phenoxy]-propyl]-amino]-1 methyl-1H-1,2.4-triazol-5-carbamlnsäure-äthylester

S0S845/08S8

ORIGINAL INSPECTED

Ein Gemisch aus 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g), Ithylchlorformiat (0,72 g) und Dimethylformamid (30 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verdampft, wobei die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (2,1 g) zurückblieb. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,61. NMR (D₂O) 2,52 T (1H); 2,8-3 M (3H); 5,42 S (2H); 5,6-6 M (6H); 6,48 T (2H); 6,5 S (3H); 7,09 S (6h); 7,88 M (2H); 8,67 T (3H).

1-Methyl-N -methyl-N -[3-[3-C(dimethylamine)-methyl]-phenoxy1-propyl]-1H-1,2₁4-triazol-3»5-diamin

Ein Gemisch aus 5-[[3-[3-[(Dimethylamino)-meth.yl]-phenoxy]-propyl]-amino]-1-methyl-IH-T,2 _>4-trIazol-3-carbaminsäureäthylester (0,35 g), Lithiumaluminiumhydrid (0,13 g) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 48 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (0,5 ml) abgeschreckt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,1 g) erhalten wurde. TLG Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,43. NMR (CDCX₅) 2,78 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,47 T (IH); 5,95 T +breites S (3H); 6,50 Q (2H); 6,6 S (5H); 7,17 T (3H); 7,78 S (6h); 7,93 m' (2H).

B-e i s ρ i e 1 20

(1) i-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-

phenoxvT-propyl 1-1H-1,2,4-triazol-3.5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethyi.ester (2,92 g) und 2-Hydroxyäthylhydrazin (1,52 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel

909845/0888

BAD ORIGINAL

wurde bei 25° entfernt, wodurch ein schwachgelbes Öl (3 »4 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde·

Das Öl (3,4 g) und Benzaldehyd (2,12 g) wurden 2 h bei 30° gerührt und das resultierende Gemisch wurde mit Äther verrührt, wobei ein Feststoff (4,15 g) zurückblieb, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Der Feststoff (2,0 g) wurde mit 3- (3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (1,59 g) bei 60° im Wasser-Pumpen-Vakuum während 3 h erhitzt, wodurch ein teerartiger Rückstand erhalten wurde, der mit Äther gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Äthylacetatextrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst. 2N Salzsäure wurde zugesetzt und die Lösung wurde 1 h bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Äthylacetat (25 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2N Natriumhydroxid behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,14 g), Fp. 105 bis 106°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,36.

(2) In'ähnlicher Weise wurde aus 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxyj-propylamin (1,7 g) die Verbindung 1-(2~Hydroxyä#iyl) -N⁵- [3- [ 3- (1 -pip er idiny !methyl) -phenoxy ]-propyl ]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,1 g), Fp. 90 bis 91°, erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,37.

S09845/088S

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 21

1-Methyl-N-[3-[3-[i-piperidinylmethyl]-phenoxy]-propyl]-IH-i^^-triazol-^rS-diamin, Salz mit Bernsteinsäure (2:1), Hydrat -

Eine Lösung von 1-Methyl-N-[3-[3-[i-piperidinylmethyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3»5-diamin (34 g) in Äthylacetat (85 ml) wurde zu einer Lösung aus Bernsteinsäure (5,9 g) in siedendem Äthanol (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wodurch die genannte Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff (33,1 g), Fp. 118 bis 121°, erhalten wurde. UV-Werte: E¹ in Wasser bei 267 nm = 46,2.

Beispiel 22

1 -Methyl-N³- [5-Hydroxyp entyl ]-N⁵- [3- [ 3- C (dime thy lamino ) methyl!-phenoxy1-propyl1-1H-1, 2_r 4-triazol-3»5-diamin 1-Methyl-N^-[3-[3-[(dimethylamine)-methyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) und 5-Hydroxypentanal (1,9 ml) wurden 5 h in Äthanol (30 ml) am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 5° abgekühlt und mit Natriumborhydrid (0,76 g) behandölt. Die resultierende Suspension wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser behandelt und im Vakuum eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,47 g), Kp. 250°/0,5 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,6.

Beispiel 23

1 -Methyl-N^- [3- [3- (1 -piperidinylmethyl) -phenoxy ]-propyl ]-

1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin .

Eine Lösung aus 3-[3-[(3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4 yl)-amino]-propoxy]-N,N,N-trimethylbenzolmethaniumjodid (1 g) und Piperidin (2,14 ml) in Wasser (1 ml) wurde 8 h am Rück-

909845/0888

BAD ORIGINAL

fluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Bildung eines Öls eingedampft, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (0,36 g), Fp. 93 bis 94°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

Beispiel 24

Man arbeitete gemäß dem Verfahren von Beispiel 7:

(1) Diamin (2,0 g) und A (1,96 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[ (diäthylamino ) -methyl ]-phenoxy ]-propyl ]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,25 g), Fp. 68 bis 69°. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/V/asser/lsopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,7.

(2) Diamin (0,23 g) und A (0,23 g) lieferten 1-Methyl-N⁵-[3-[3-[3-(dimethylamino)-propyl]-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,12 g), Fp. 64 bis 65,5°. TLC Kieselsäure, A'thylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,3.

Beispiel 25

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 14:

(1) A (1,92 g) und 0,88 Ammoniak (10 ml) lieferten 1-Methyl-N^-[3-[3-(aminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,15 g). TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5. NMR (d₄ MeOH) 2,77 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,95-T (2H); 6,30 S (2H); 6,57 Q (2H); 6,65 S (3H); 7,95 M (2H).

(2) A (2,5 g) und Propargylamin (5 ml) lieferten 1-Methyl-N^-[3-[3-[ (2-propinylamino) -methyl ]-phenoxy ]-propyl]-1H-1,2,4-"triazol-3,5-diamin (0,43 g). NMR (CDC1₃( 2,72 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,41 T (1H); 5,90 T (2H); 5,97 breit» S

909845/0888

ORlGfNAL INvSPECTED

(2H)j 6,15 S (2H); 6,48 Q (2H); 6,58 D (2H); 6,60 S (3H); 7,72 T (IH); 7,92 M (2H); TLG Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser /Isopropanol/O, 88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,67.

Bei s ρ i e 1 26

1-Methyl-N -[3-[3-[1-(4-hydroxypiperidinyl)-methyl]-phenoxy ]-propyl1"1H-1,2,4--triazol-3«5-cLiamin .

Man arbeitete nach dem Verfahren gemäß Beispiel 17. Das geeignete Diamin (1,0 g) und A (0,23 g) lieferten die gemannte Verbindung (0,3 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 148° (Zers.). TLC Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,6.

Beispiel 27

1-Methyl-N -[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-ρropyl]-

1H-1,2.4-triazol-3»5-diamin __

Eine Lösung aus 3-[3-[[[(Cyanimino)~[i-methyl-2-(phenylmethylen) -hydrazino ] ]-methyl ]-amino ]-propoxy ]-N, N, N-trimethylbenzolmethaniumoodid (1,07 g)und Piperidin (1,7 g) in Wasser (1 ml) wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wurde unter Bildung eines Öls entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/0,88 Ämnoniak 80:1 als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Dabei erhielt man die genannte Verbindung als weißen Feststoff (0,2 g), Fp. 94 bis 95°. TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

Beispiel 28

1-Methyl-N -[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-

1H-1.2.4-triazol-3,5-diamin

3-[3-[(1-Methyl-3-amino-IH-i,2,4-triazol-5-yl)-amino]~ propoxy]-benzo!methanol, Hydrochlorid.

9098 AB/0886

BAD ORIGINAL

N^l-Cyano~N-[3-[3-(i,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid (18,2 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 30 min bei 30° mit 5N Salzsäure (30 ml) behandelt. Triäthylamin (20 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Natriumborhydrid (8,0 g). Das entstehende Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat (150 ml) verdünnt und zu einem roten Öl eingedampft, das in Äthylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft wurde, wobei ein Öl' zurtickblieb. Dieses Öl wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (8 g), Fp. 148 bis 149°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat /Wasser/Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,56.

1-Methyl-N -[3-[3-(brommethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3t5-diamin, Hydrobromid

Eine Lösung aus 3-[3-[(1-Methyl-3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxy]-benzolmethanol (1,9 g) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Phosphortribromid (3,27 g) 76 h bei Raumtemperatur behandelt. Das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/ Methanol 8:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1,7 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/O,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,72, Fp. 129 bis 130°.

1-Methyl~N -[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1., 2₁4-triazol-3,5-diamin

1-Methyl-N -[3-[3-(brommethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrobromid (0,3 g) wurde in Äthanol (5 ml) aufgelöst und mit Piperidin (0,3 g) bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,22 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Was-

8098.45/0886

ser/lsopropanoi/0,88 Ammoniak 25:3:15:2, Rf 0,5, Fp. 53 bis 94°.

Beispiel 29

N^- [3- [3- (1 -Pip er idiny !methyl) -phenoxy ]-propyl ]-1 H-1,2,4-

triazol-3 » 5-diamin _i

[3- [3- (1 -Piperidinylmethyl) -phenoxy ]-propyl ]-isothi_:.>eyanat.

Eine Lösung aus Schwefelkohlenstoff (3,3 ml) in Aceton (8 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy ]-propanamin (12,4 g) in Aceton (30 ml) im Verlauf von 15 min bei einer Temperatur zwischen -5° und -10⁰C gegeben. Die Lösung wurde auf -14°C abgekühlt, und mit Quecksilber(II)-Chlorid (13,6 g) in Aceton (30 ml) während 45 min versetzt. Triethylamin (16 ml) wurde wahrend 15 min bei 0⁰C zugesetzt und das Gemisch wurde 45 min am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde durch Filtration gereinigt und das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung (6 g) als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,4.

Analyse: gefunden C 65,9% H 7,7% N 9,6% S 11,1% theoretische Werte für C₁₆H₂₂N₂OS: C 66,2% H 7,6% N 9,6% S 11,0%. .

N⁵-[3-[3-(Piperidii ylmethyl)-phenoxy ]-propyl]-1 H-1,2,4-triazpl-315-diamin -."

Ein Gemisch aus [3-[3-(1-Pipei*idinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-isothiocyanat (0,9 g) und Aminoguanidin (0,45 g) wurde 3 h auf 14O bis 160° erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Äthanol/0,88 Ammoniak (100:10:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung (0,1 g), Fp.

5/0886

BAD ORIGINAL

bis 101,5, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/ Äthanol/0,88 Ammoniak 10:1:1, Rf 0,3.

Beispiel 30

1-Methyl-N -[3-[[5-(dimethylaraino)-methyl]-2-furanyl]-meth-

oxy1-propyll-1H-1,2 _t4-triazol-3 _?5-diamin

Ein Gemisch aus 5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanmethanol (0,31 g), 1-Methyl-N⁵-(3-hydroxypropyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,72 g) und Methansulfonsäure (1,2 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 3 h bei 25° gerührt und dann 8 h am Rückfluß' erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,1 g) erhalten wurde. NMR (CDCl₃) 3,75 D (1H); 3,86 D (1H); 5,20 T (1H); 5,58 S (2H); 6,00 br.S (2H); 6,40 T (2H); 6,60 S (2H); 6,62 Q (2H); 6,73 S (3H); 7,76 S (6h); 8,12 M (2H). TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,5.

B e i s Pi β 1 31

1-Methyl-N -[3-[3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy]-propyl]-

1H-1.2.4-triazol-3,5-diamin

1 -Methyl-N⁵-[3-[3-0 ,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2_t4-triazol-3i5-diamin

Eine-Lösung aus N'-Cyano-N-[3-(i,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl]-1-methyl-2-phenylmethylen-hydrazin-carboximidamid (2,50 g) in Piperidin (6 ml) wurde 70 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und das resultierende Öl wurde auf Kieselsäure chromatographiert. Die Elution mit einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat (1:1) lieferte ein Öl, das aus einem Gemisch von Benzol und Cyclo-

90S845/0886

hexan kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,29 g), Fp. 117 bis 118°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Methanol), Rf 0,7.

1-Methyl-N-[3-[ 3-(1-piper idinylmethyl)-phenoxy ]-propyl ]-1H-1 _t2,4-triazol-5_<5-diamin _

Eine Lösung aus 1-Methyl-N -[3-[3-(I,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy ]-propyl]-1 H- 1 ,2,4-triazol-3,5-diamin (106 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur mit 2N Salzsäure (0,2 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Piperidin (0,5 ml) behandelt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumborhydrid (75 mg) behandelt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch mit ¥asser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (60 mg), Fp. 93 bis 94°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

Be i s ρ i e 1 32

n5_[4..[3_(₁ -piperidinylmethyl) -phenoxy ]-butyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

4- i*3-(1 -Piperidiny !methyl) -phenoxy1-butanitril

3-(1-Piperidinylmethyl)-phenol (11,2 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (1,5 g) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 4-Brombu'tanitril (9 g) behandelt. Nach weiteren 24 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert, wodurch die genannte Verbindung (14,8 g), Kp. 200°/0,06 mm erhalten

909845/0886

BAD ORIGINAL

wurde. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,8.

4-Γ3-(1-Piperidinylmethyl)»phenoxyj-butanal, Semicarbazon Eine Lösung aus 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanitril (5,16 g), Natriumacetat (7,38 g) und Semicarbazidhydrochlorid (7,76 g) in Äthanol (60 ml) und Wasser (60 ml) wurde über Raneynickel (12 g) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml reduziert. Die resultierende "Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol als EIuierungsmittel chromatographiert wurde. Dabei wurde die genann te Verbindung als farbloses Öl (4,4 g) erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,7. NMR (CDCl₃) 0,28 breit. S (1H); 2,6-2,9 M (2H); 3,0-3,4 M (3H); 4,4 breit.S (2H); 6,02 T (2H); 6,57 S (2H); 7,4-8,9 M (14H).

4-f3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal

Eine Lösung aus 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanolsemicarbazon (4,34 g) in 2N Salzsäure (40 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 375'oiger wäßriger Formaldehydlösung (40 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch die genannte Verbindung (1,93 g) als farbloses öl erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Methanol), Rf 0,5. NMR (CDCl₃) 0,1 T (1H); 2,75 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 6,02 T (2H); 6,55 S (2H); 7,35 M (2H); 7,5-7,7 M (4H); 7,88 M (2H); 8,2-8,6 M (6H).

908845/0886

N⁵-[4-[3-(1-Piperidinylniethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-1,2,4-triazol-3t5-diamin _<

Eine Lösung aus 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)--phenoxy]-butanal (522 mg) und 3,5-Diamino-1,2,4-triazol (200 mg) in absolutem Äthanol (20 ml) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Natriumborhydrid (200 mg) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch die genannte Verbindung als öl (250 -mg) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Isopropanol: Wasser!Ammoniak 25*15:8:2, Rf 0,4. NMR (CDCl₃) 2,8 T (1H); 3,0-3,3 M (3H) j 5,3 M (2H); 6,2 M (2H); 6,6-6,8 M (4H); 7,7 M (4H); 8,0-8,8 M (TOH).

Beispiel 33

1 -Methyl-N⁵- ( 2-me thoxyäthyl) -S^- [3- [3- (1 -piperidinylmethyl) -

phenoxy 1-propyl 1-1H-1,2₁4-triazol-3, _r 5-diamin

1 -Methyl-N -[3-[3-(1 -piperidinylmethyl)-phenoxyj-propvl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,2>9 g) und Methoxyacetaldehyddiäthylacetal (2,96 g) wurden 24 h in Äthanol (50 ml) und 2N Salzsäure (10 ml) am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Natriumborhydrid (7,6 g) behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser behandelt, filtriert und das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,2g), Kp. 250°/0,06 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,65.

90984 5/0886

BAD ORIGINAL

Beispiel 34

1 -Methyl-N -[3-[3-(aminomethyl)-phenoxy]-propyl]~1H-1,2,4-

triazol

2-[[3-[3-[(3-^Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxyl-phenyli-methylj-IH-isoindol-i ,3-(2H)-dion

Ein Gemisch aus Kaliumphthalimid (5,88 g) und 3-[3-[[3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-amino]-propoxy]-N,N,N-trimethy!benzolmethaniumjodid (6,69 g) in Dimethylformamid wurde 6 h auf 140 bis 160° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen des organischen Extraktes lieferte ein Öl, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Aceton (1:9) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Dabei wurde die genennte Verbindung als weißer Feststoff (2,3 g), Fp. 55 bis 57°, erhalten. TLC Kieselsäure, Methanol/Aceton 1:9, Rf 0,42.

1 -Methyl-N -[3-[3-(aminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol

Eine Lösung aus 2-[[3-[3-[(3-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) -amino ]-propoxy ]-phenyl ] -methyl ]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (1,62 g) und Hydrazirihydrat (0,22 g) in Äthanol (10 ml) wurde 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst und filtriert. Das FiItrat wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, zur Trockene eingedampft und mit heißem Isopropanol extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/0,88 Ammoniak (79:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Man erhält die genannte Verbindung als kristallinen Feststoff (0,79 g). TLC Kieselsäure, Methanol/0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,5. NMR (d^ MeOH) 2,77 B (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,95 B (2H); 6,30 S (2H); 6,57 Q (2H); 6,65 S (3H); 7,95 M (2H).

909845/0886

mg/Tablette	ms/Tablette
20,0	40,0
99,5	199,0
0,5	1,0
120,0	240,0

Beispiel 55 Pharmazeutische Zubereitungen

(a) Tabletten Wirkstoff

mikrokristalline Cellulose BPC

Magnesiumstearat B,P. Kompressionsgewicht

Der Wirkstoff wird durch ein 250 /um-Sieb gesiebt, mit den Trägern vermengt und unter Verwendung einer Stanze mit einem Durchmesser von 6,5 mm und 8,0 mm zu einer Festigkeit von 20 bzw. 40 mg verpreßt. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht erhöht und passendem Stanzen verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien» z.B. Methylcellulose, Äthylcellulose oder Hyciroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.

(b) Kapseln
Wirkstoff

"^Sta-Rx 1500 Stärke Magnesiumstearat B.P.

Füllgewicht

Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um-Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt

909845/0886

BAD ORIGfMAL

ms/Kapsel	,0
20	,5
79	al
0	,0
100

werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgröße angepaßt wird, um eine Anpassung an die Erhöhung vorzunehmen.

(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe	m^/Tablette
Wirkstoff	80
+Cutina HR	25
Lactose B.P.	142,5
Magnesiumstearat B.P.	2,5
Kompressionsgewicht	250,0

Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem, hydriertem Rizinusöl von Sipon Products Ltd. London.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 /um-Sieb gesiebt und mit Cutina HR und Lactose gemischt. Das Pulvergemisch wird mit technischem methylierten Sprit 74 O.P. befeuchtet. Es wird ein Granulat hergestellt, das getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt wird. Die mit dem Schmiermittel versehenen Granulate werden unter Verwendung einer Stanze mit 8,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit einer Härte von nicht weniger als 10 kp (Schleuniger-Test) erhalten werden.

(d) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse

Verabreichung ffi Gew./Vol.

Wirkstoff 0,25

Wasser zur Injektion BP auf 100,00.

Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von entweder verdünnter Säure oder Alkali so eingestellt werden, daß eine maximale Stabilität erhalten wird.

9Q9845/0888

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird sterilisiert, indem sie in einem Autoklaven unter Anwendung eines e.-inehmbaren Zyklus erhitzt werden. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden.

(e) Sirup mre/5 ml Dosis Wirkstoff : , ' 20,0 Saccharose 2750,0 Glycerin 500,0 Puffer ) _{wie erforder}_ Aromatisierungsmittel ) -, . ,

Färbemittel )

Konservierungsmittel )
destilliertes Wasser auf 5,0 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Konservierungsmittel und das Färbemittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Der Rest des Wassers wird auf etwa 80° C erhitzt, und die Saccharose wird darin aufgelöst. Es wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vermischt, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt.

(f) Creme

Eine 1&Lge Creme kann hergestellt werden, indem der feinverteilte Wirkstoff in einem der zwei Formulierungsmittel für Cetamacrogol Cream B.P.C. aufgelöst wird.

(g) Salze % Gew./Gew. Wirkstoff 1,0 Propylenglykol 5,0 weißes Weichparaffin auf 100,0

909 8 45/0886

BAD ORIGINAL

Der feinverteilte Wirkstoff wird in dem Propylenglykol suspendiert und das Gemisch wird in dem geschmolzenen Weichparaffin dispergiert. Das Gemisch wird gerührt, bis es kalt ist.

Beispiel 36

N·-Cyano-N-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidamid Eine Lösung aus 2-(2-Furanylmethylthio)-äthanamin (7_f85 g) N-Cyano-1 -methyl-2- (phenylmethylen) -hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (11,60 g) in Toluol wurde 4 h am Rück fluß erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die ge nannte Verbindung in Form farbloser Nadeln (11,2 g), Fp.124 bis 125°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äther, Rf 0,35.

1-Methyl-N⁵-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin _^ _>

Eine Lösung aus N¹-Cyano-N-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidamid (6,82 g) in Aceton wurde 15 min mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Toluol gewaschen und mit überschüssigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte einen Gummi, der mit Äther verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Körner (4,2 g), Fp. 49 bis 51°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol, Rf 0,65.

1-Methyl-N⁵-[2-[[[5-(dimethylamine)-methy1-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-dihydrochlorid

909 845/0886

Eine Lösung aus i-^ethyl-N⁵-[2-[[[2-furanyl]-inethyl]-thio]-äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (253 mg) und Dimethyl-(methylen)-amrnon±umchlorad (206 mg) in Acetonitril wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und in gesättigter Natriumcarboratlösung aufgelöst. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äthyl)acetat extrahiert. Die Ä'thylacetatoxtrakte wurden durch präparative Schichtchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2) getrennt. Die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,45 wurde' mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung (45 mg) in Form farbloser Körner, Fp* 157°, erhalten wurde. TLG Kieselsäure, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

909845/0886

BAD ORIGINAL

Claims (24)

1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e Triazolverbindungen der allgemeinen Formel:

   NR₄R_{5 {}i>

   in der R«j und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C^Q-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiertes Alkyl stehen oder R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann und der unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Cj ,-Alkylgruppen oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder ein weiteres Heteroatom enthalten kann, Alk für eine gerade oder verzweigte Alkyl enkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls angrenzend an die Gruppe R-,RpN-AIk- einen weiteren Substituenten Ry trägt, oder Q einen Benzolring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt, R₇ für Halogen oder Cj^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C_1-^-

   Alkoxy substituiert sein kann, steht, X für -CH₂-, -N-, -0- oder -S- steht, wobei Rg die Bedeutung Wasserstoff od?r Me-

   809845/0886

   thyl hat, η den Wert O, 1 oder 2 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat, Rj für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Aryl steht und R. und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder C, ,-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Heteroalkyl stehen oder R. und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom oder die Gruppe -N- enthalten kann, oder R^ und R,-

   *6

   miteinander die Gruppe =CRqRq darstellen, worin Rq für Aryl oder Heteroaryl steht und Rq für Wasserstoff oder Alkyl steht, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer.
2. 2. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -N- steht und η den Wert 0 hat, Q nur

   einen Benzolring darstellt.
3. 3. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Gesamtsumme von m + η 3 oder 4 ist.
4. 4. . Triazolverbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß die Gesamtsumme von m + η 3 ist.
5. 5. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für Schwefel steht, η den Wert 1 hat und m den Wert 2 hat.

   809845/088$
6. 6. Triazoiverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß X für Sauerstoff oder die Gruppe -N- steht, η den Wert O hat und m den Wert 3 oder 4 ^R6
7. 7. Triazoiverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß Q einen Puranring, der gegebenenfalls durch die Gruppe R~ substituiert ist, wobei Ry C,, ,-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist, oder einen Benzolring, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt, darstellt.
8. 8. Triazoiverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Eropylengruppe steht.
9. 9. Triazoiverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R-j für Wasserstoff oder C₁ A-Alkyl steht und R₂ für C, ^-Alkenyl oder -Alkinyl, C₅ „-Cycloalkyl, Benzyl, C₁__Q-Alkyl oder C₁^-Alkyl, das durch C* ,-Alkoxy, Hydroxy, Di-C₁ ,-alkylamxno oder Trifluormethyl substituiert ist, steht oder R^ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen alicyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern bilden, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthä^ und/ oder durch Hydroxy oder eine oder zwei Cj ,-Alkylgruppe(n) substituiert ist,
10. 10. Triazoiverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß R, für Wasserstoff oder C«j_.-Alkyl oder Hydroxyalkyl steht.

    109845/0888
11. 11. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff oder Cj e-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, Hydroxy- oder Cj ,-Alkoxygruppe substituiert ist, steht und R- für Wasserstoff oder Cj_,-Alkyl steht oder R^ und Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten heterocyclischen Cc ₇-Ring bilden oder Ra und R₁- zusammen die Gruppe =CHRq bilden, worin Rg für eine Phenyl- oder Pyridylgruppe steht.
12. 12. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine heterocyclischen Ring, nämlich einen Pyrrolidinring, Piperidinring, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch C, ,-Alkyl substituiert ist, Tetrahydropyridinring oder Hexamethyleniminring, bilden.
13. 13. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Q einen Puranring oder einen substituierten Puranring darstellt, Alk für eine Methylengruppe steht, beide.Gruppen R^ und R₂ für C-]*- Alkylgruppen stehen, die Gruppe Ry, wenn sie vorhanden ist, eine C₁ ,-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Cj^Alkoxygruppe substituiert ist, η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und m den Wert 2 hat.
14. 14. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Q für einen Benzolring steht, Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe steht, η den Wert 0 hat, X für Sauerstoff oder NH steht, m den Wert 3 oder 4 hat, R₁ für Wasserstoff oder C. .-Alkyl steht, R₂ für eine geradkettige Cj „-Alkyl-

    109845/0386

    gruppe, die durch eine Methylgruppe verzweigt sein kann, oder eine Cj^-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C^ ,)-Alkylamino-, Cj_-,-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Ehenylgruppe substituiert ist, steht oder R^ eine C₁- „-Cycloalkylgruppe oder eine CUe-Alkenylgruppe bedeutet oder FL· und R₂ miteinander mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5-bis 8-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden, ("(5Γ gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann oder der gesättigt und durch eine oder mehrere C. _,-Alkylgruppen substituiert sein kann und ein v/eiteres Heteroatom enthalten kann, R₅ für Wasserstoff oder C^_₂-Alkyl oder Hydroxyäthyl steht, R^ für Wasserstoff oder C₁ -^-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist, steht und R,- für Wasserstoff oder Oj_,-Alkyl steht oder R^, und R₅ miteinander die Gruppe =CHRg bilden, wobei Rq für Phenyl oder Pyridyl steht.
15. 15. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 aus der Gruppe 1-Methyl-N -[3-[3-[1-piperidinylmethylJphenoxyJpropyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Methyl-N - (.3- [3- [1 -pyrrolidinylmethyl ]phenoxyJpropyl ]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Methyl-N^-[3-[3-[1-hexamethyleniminylmethyljphenoxy]pr opyl] -1H-1,2,4-i3?iazol-3,5-diamin und

    N⁵-f3-Γ3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

    und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
16. 16." Triazolverbindungen nach Anspruch 1 aus der Gruppe 1-Methyl-N -[3-[3-C(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Methyl-N³-phenylmethylen-l·ί⁵-f3-C3-C(dimethylamino)mf·thyl]-phenoxy]propyl ]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    9098 45/08

    1 -Methyl-N⁵- (4-pyridinylmethylen)-N⁵- [3- [3- [ (dime thylamino ) methyl jphenoxy jpropyl j-1 H-1,2,4-triazol-3»5-diamin, 1 -Methyl -N- [2- [ [ [5- (dimethylamine» )me thyl-4-methyl-2-furanyl j« methyl]thio]äthyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, 1-Methyl-N⁵-[3-[3-£(dimethylamino)äthyljphenoxy jpropyl]-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamln,

    1-Methyl-N -[3-[3-C(1-propylamino)methyljphenoxy jpropylj-1 H-1,2,4-triazol-3»5-diamin,

    1-Methyl-N⁵-[3-i3~[1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)methyljphenoxy jpropyl j-1H-1,2,4-triazol-3» 5-diamin, 1 -Methyl-N⁵- [2- [ [4-methoxymethyl-5-[ (dime thylamino )methyl j-2-furanylmethyljthio jäthylj-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, 1 -Methyl-N⁵- [3- [4- [3- (dimethylamino )propyl jphenoxy jpropyl j-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Äthyl-N⁵-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxyjpropylj-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1 -Methyl-N³-diäthyl-N⁵-C3-C3-C(dimethylamino)methyl jphenoxy jpropylj-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Methyl-N⁵-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy jbutylj-1 H-1,2,4-triazol-3f5-diamin,

    1-Me thyl-N⁵-[3-i3-[1-(4-methylpiperidinyl)methyl jphenoxy jpropyl j-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1 -Methyl-N⁵- [3- [3- C (cyclohexylamino )methyl jphenoxy jpropyl j-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Methyl-N⁵-[3-(3-[(2-propen-1-amino)methyljphenoxy jpropyl j-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1-Methyl-N⁵-[3-[3-C(heptylamino)methyljphenoxy jpropylj-1 H-1,2,4-triazol-3 $5-diamin,

    1 -Methyl-N⁵- [3- [3- C (2-methylpropylamino )methyl jphenoxy jpropyl J-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    1 -Methyl-N⁵- [3- [3- C (2,2,2-trifluorä thylamino )methyl jphenoxy jpropylj-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

    809845/0886

    ORIGINAL INSPECTED

    1 -Methyl-N -[3- ί3- C (butylmethylamino )methyl Jphenoxy]propyl ]-

    1 - (2-Hydroxyäthyl) -Ν⁵*- [3- [3- C (dimethylamino )me thyl jphenoxy ]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und 1-(2-Hydroxyäthyl)-N⁵-[3-ί3-(1-piperidinylmethyl)phen oxy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

    und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
17. 17. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I, in der R. und Rp, die gleich oder verschieden sein können» jeweils für Wasserstoff, C^g-Alkyl, Cycloalkyl, C, g-Alkenyl, Aralkyl oder durch Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino substituiertes C, g-Alkyl stehen oder R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der Sauerstoff enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten Ry trägt, der an die Gruppe R^RpN-AIk- angrenzt, oder Q einen Benzolring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung erfolgt, R₇ für Oj^-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder C^ ^-Alkoxy substituiert sein kann, X für -CH₂-, -O- oder -S- steht, η den Wert O, 1 oder

    2 hat/ m den Wert 2, 3 oder 4 hat, R, für Wasserstoff, C₁ _g-Alkyl, C,_g-Alkenyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 KolxLensj;offatomen, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl steht und R^, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C^g-Alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem darstellt und X die Bedeutung Sauerstoff hat, η nicht den Wert 0 hat.

    9Q9845/0886

    _ 8 _■
18. 18. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man

    (a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R^ und R,-für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der Formel:

    R₁ R₂N-AIk-Q- (CH₂ )_nX(CH₂ J_1nNHC-NR₃-NZ (II)

    NCN

    in der R₁, R₂, Alk, Q, n, X, m und R, die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder für Gruppen stehen, die in diese Gruppen umwandelbar sind, und Z 2 Wasserstoffatome bedeutet, cyclisiert oder

    (b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R^ und Rc eine andere Bedeutung als die Gruppe «=CRqRq haben, eine Verbindung der Formel:

    R₁ R₂N-AIk-Q- (CH₂ J_nX(CH₂ J_1nNHC-N-NHC-NR₄R₅ (VIII)

    V Y

    worin V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y für NH steht und worin R₁, R₂, Alk, Q, n, • X, m, R^, Ra und R₁- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R^ und R- eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, cyclisiert,

    (c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₄ und R,-eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CRqRq haben, eine Verbindung der Formel:

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    -Q- (CH₂ )_nX(CH₂)_mNHC~N-NH₂ (XII)

    NH

    worin R₁, R₂, Alk, Q, η, X, m und R^ die im Zusammen hang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Garbamoylhalogenid der Formel:

    R₄R₅NCOHaI (XIII)

    worin R₄ und R,- die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, daß sie eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CRqRq haben, und Hai für ein Halogenabom steht, umsetzt, oder

    (d) zur Herstellung von /erbindungen, bei denen R₄ und eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRqRq haben, eine Verbindung der Formel:

    ^(XV)

    worin Q, n, X, m und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wobei mindestens eine der Gruppierungen D, D¹ -und Dⁿ eine reduzierbare Gruppe ist und die andere(n) die entsprechenden Bedeutungen gemäß der Formel I hat bzw. haben, wobei D für R₁R₂NAIk- oder eine Gruppe, die υ. lter reduzierenden Bedingungen in eine solche Gruppe umwan-

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    del bar ist, steht, wobei R^, FL· und Alk die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei D¹ für -CH₂NH- oder die Gruppe -CONH- oder -CH=N steht und wobei D ' für NR^R₅, wobei R. und Rc die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe -NR^COR^ steht, worin Ra die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und R^^ für Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine unter reduzierenden Bedingungen in diese Gruppe umwandelbare Gruppe substituiert ist, Aryl, Aralkyl oder Alkoxy steht, reduziert, oder

    (e) eine Verbindung der Formel:

    R₁R₂N-AIkQE (XXIV)

    in der E für (CHg^xCCH^P oder CH₂P' steht, wobei P und P¹ verlassende Gruppen sind, mit einer Verbin dung der Formel:

    UIJH ^_n/ NR₄ Rc (XXV)

    in der U für Wasserstoff, HS(CH₂)_m oder HO(CH₂)_m steht und R-, R«, Alk, Q, R,, R», Rc und m die im * Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

    (f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Q eine andere Bedeutung als Benzol hat und Alk für Methylen

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    steht, eine Gruppe R^RgNCH₂- in eine Verbindung der Formel:

    NR₄R₅ (XXX)

    in der R^, R₂, η , X, m, R^, R^ und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, einführt, oder

    (g) zur Hf ^stellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und R₅ miteinander die Gruppe =CRqRo bilden, eine Verbindung der Formel I, in der beide Substituenten R^ und Rc die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem Aldehyd oder Keton RgRgCO, wobei R₈ und Rq die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben* umsetzt, oder

    (h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R^ und R^ die Bedeutung Methyl haben, eine Verbindung der Formel I, bei der beide Substituenten R^ und R_g die Bedeutung Wasserstoff haben, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt, oder

    (i) * eine Verbindung der Formel XXXIII oder eine Verbindung der Formel XXXII, worin L" für eine verlassende Gruppe steht, mit einem Amin R..R₂NH oder R^R₅NH, wobei R^, R₂, Ri und R₅ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

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    ^¹N- N

    i/'-AlkQ- (CH₂) _nX (CH₂) KH —k ^ NR4R5 (XXXIl)

    Η— Ν R₁R₂MAIkQ (CH₂) _nX(CH₂)_mNH—^. Λ~ Cl (XXXIII)

    worin Alk, Q, η, X, m und EU die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder

    zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, Tbei denen beide Substituenten R^ und R₅ die Bedeutung Wasserstoff haben und Alk für CH₂ steht, eine Verbindung der Formel:

    θ -L β

    A R^aR^öR^C N CH₂Q(CH₂)_nX(CH2)_mNHC-NR₃-N=Z (XXXV)

    NCN

    worin R^a, R^b und R^c für Alkyl oder Aralkyl stehen, Q, n, X, m und R, die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, A für ein Anion steht und Z eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel R₁R₂NH, worin R-j und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen ' haben, jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, umsetzt, oder

    (k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₅ bei denen beide Substituenten R^ und R₂ die Bedeutung

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    Wasserstoff haben, die Fhthalimidgruppe in einer Verbindung der Formel XXXII, worin L" für die Gruppe!

    steht, abspaltet.
19. 19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen enthält.
20. 20. Arzneimittel nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in Form eines Salzes enthält.
21. 21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Maleat, Succinat, Citrat oder Fumarat ist.
22. 22. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß es in Form von Tabletten, Kapseln oder eines Sirups vorliegt.
23. 23. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17i dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Salzes vorliegen.

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24. 24. Triazolverbindungen nach Anspruch 23» dadurch g e kennzeichnet, daß das Salz ein Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Maleat, Succinat, Citrat oder Fumarat ist.

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