NO791387L - Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater

Info

Publication number
NO791387L
NO791387L NO791387A NO791387A NO791387L NO 791387 L NO791387 L NO 791387L NO 791387 A NO791387 A NO 791387A NO 791387 A NO791387 A NO 791387A NO 791387 L NO791387 L NO 791387L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
group
diamine
hydrogen
Prior art date
Application number
NO791387A
Other languages
English (en)
Inventor
John Watson Clitherow
John Bradshaw
John Wilson Macfarla Mackinnon
Barry J Price
Michael Martin-Smith
Duncan B Judd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO791387L publication Critical patent/NO791387L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av triazolderivater
Denne oppfinnelse vedrører nye heterocykliske derivater som har virkning på histamin-reseptorer, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse ved terapi.
Visse nye heterocykliske derivater er nå funnet å ha kraftig aktivitet som H2~antagonister. Disse forbindelser, som blir beskrevet mer spesielt nedenfor, fremviser for eksempel inhibering av sekresjon av mavesyre når denne blir stimulert via histamin-reseptorer (Ash og Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother , 1966, 2J7, 427). Deres evne til å gjøre dette kan vises på utskylte rottemaver ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i BRD off. skrift nr. 2.734.070, modifisert ved anvendelse av natriumpentobarbiton (50 mg/kg) som anestetisk middel i stedet for uretan, og på bevisste hunder forsynt med Heidenhain-poser ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Black et al., Nature 1972, 236, 385. Videre motvirker forbindelsene virkningen av histamin på sammentrekningsfrekvensen til isolerte høyre forkammer i marsvin, men modifiserer ikke histamin-induserte sammentrekninger av isolerte gastro-intestinale glatte muskler som er formidlet via H^-reseptorer. Visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen har den fordel
at de har langvarig virkning.
Forbindelser med histamin l^-blokkerende aktivitet kan anvendes ved behandling av forhold hvor der er en hypersekresjon av mavesyre, spesielt ved gastriske og peptiske sårdannelser, som et profylaktisk middel ved kirurgiske prosesser og ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hvor histamin er en kjent formidler. De kan således for eksempel anvendes enten alene eller sammen med andre aktive ingredienser ved behandling av allergiske og- inflammatoriske hud-tilstander.
t Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser
med den generelle formel (I)
og fysiologisk godtagbare salter, hydrater og bioforløpere derav, hvori Rl°g R2 ' SOm kan være 1:"-ke eller forskjellige, hver betyr hydrogen, C1_l0-alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoralkyl eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller cykloalkyl, eller R, og R2kan sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet å danne en 5- til 10-leddet alicyklisk heterocyklisk ring som kan være mettet eller kan inneholde minst en dobbeltbinding, kan være usubstituert eller kan være substituert med en eller flere Cj^-alkylgrupper, f. eks. metyl, eller en hydroksygruppe og/eller kan inneholde et annet heteroatom, f.eks. oksygen eller svovel; Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylenkjede med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer; Q betyr en furan- eller tiofen-ring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene, idet furan-ringen eventuelt bærer en ytterligere substituent R_, tilstøtende gruppen
eller Q betyr en benzen-ring
som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1-og 3- eller 1- og 4-stillingene;
R-, betyr halogen eller C^_^-alkyl som kan være substituert med hydroksy eller C^_^-alkoksy;
X betyr -CH2 „-, -NI-, -0- eller -S-
<R>6
hvor Rg betyr hydrogen eller metyl;
n betyr null, 1 eller 2;
m betyr 2, 3 eller 4;
R^betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, hydroksyalkyl med minst to karbonatomet, alkoksyalkyl eller aryl; og
R^ og Rc- , som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen, alkyl, alkyl substituert med hydroksy eller ^ alkoksy, alkenyl, aralkyl eller heteroaralky1 eller R^og R,.
kan sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet danne en
5- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et annet heteroatom, f.eks. oksygen, eller gruppen -N- , eller
R6
R4 og R5kan sammen bety gruppen =CRQRg hvor RQbetyr aryl eller hetéroaryl og Rg betyr hydrogen eller alkyl.
Når X betyr et oksygenatom eller -N- og n er null,
<R>6
da betyr Q fortrinnsvis bare en benzenring.
Uttrykket "alkyl" som en.gruppe eller en del av en gruppe, betyr at gruppen er lineær eller forgrenet og har, dersom ikke annet er angitt, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer, og spesielt 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl, og uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" betyr at gruppen fortrinnsvis har 3 til 6 karbonatomer. Uttrykket "cykloalkyl" betyr at gruppen har 3 til 8 karbonatomer. Uttrykket "aryl" som en gruppe eller del av en gruppe, betyr forstrinnsvis fenyl eller substituert fenyl, for eksempel fenyl substituert med en eller flere C^_^-alkyl- eller^-alkoksy-grupper eller halogenatomer . Uttrykket "hetéroaryl" som en gruppe eller del av en gruppe betyr fortrinnsvis pyridyl eller substituert pyridyl, f.eks..: pyridyl substituert med en eller flere C^_.j-alkyl-grupper.
I henhold til et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formelen (I) og fysiologisk godtagbare salter, hydrater og biofor løpere derav, hvori
R-^ og R^, som kan være like eller forskjellige, hver betyr hydrogen, C^_g-alkyl, cykloalkyl, C^^-alkény1, aralkyl eller C-^_g-alkyl substituert med alkoksy, alkylamino eller dialkylamino, eller R^og R^kan sammen med det nitrogenatom hvortil de er festet danne en 5- til 10-leddet alicyklisk heterocyklisk ring som kan inneholde oksygen;
Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylenkjede med 1 til 6 karbonatomer;
Q betyr en furan- eller tiofen-ring som er inkorporert i resten av molekylet med bindinger i 2- og 5-stillingen, idet furan-ringen eventuelt bærer en ytterligere substituent R^ tilstøtende gruppen R^R,,N-Alk- , eller Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3-stillingene;
,Ry betyr C^_^-alkyl som kan være substituert med hydroksy
eller C^_^-alkoksy;
X betyr -CH2~, -0- eller -S-;
n betyr null, 1 eller 2;
m betyr 2, 3 eller 4;
R3betyr hydrogen, C-^-alkyl, C3_6-alkenyl, hydroksyalkyl
med minst to karbonatomer, alkoksyalky1, aryl eller aralkyl; og R4og R,., som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller C^-alkyl;
med den betingelse at når Q betyr et furan-, substituert furan- eller tiofen-ringsystem og X betyr hydrogen, kan n ikke være null.
Oppfinnelsen innbefatter forbindelsene med formel (I)
i form av fysiologisk godtagbare salter med uorganiske og organiske syrer. Spesielt nyttige salter innbefatter hydro-klorider, hydrobromider og sulfater; acetater , maleater, succinater, citrater og fumarater. Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan også danne hydrater, og disse hydrater skal også betraktes som del av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (I) kan fremvise tautomerisme, og formelen er ment å dekke alle tautomerer. Der hvor det kan foreligge optiske isomerer, er formelen ment å dekke alle diastereoisomerer og optiske enantiomerer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, fortrinnsvis
i form av salter, kan formuleres for administrasjon på hvilken som helst bekvem måte, og omfanget av oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse i henhold til oppfinnelsen tilpasset for anvendelse på det medi-sinske eller veterinærmedisinske området. Slike preparater kan være formulert på konvensjonell måte ved anvendelse av en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere eller iner)te formgivningsmidler. Slike preparater kan om nødvendig også inneholde andre aktive ingredienser, f. eks. H-^-antagonister .
Således kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen være formulert for oral, bukal, topisk, parenteral elder rektal administrasjon. Oral administrasjon er foretrukket.
For oral administrasjon kan det farmasøytiske preparat ha form av for eksempel tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, siruper eller suspensjoner fremstilt på konvensjonell måte med godtagbare inerte formgivningsmidler. For bukal administrasjon kan preparatene ha form av tabletter eller terninger formulert
på konvensjonell måte.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon som pille-injeksjon eller kontinuer-lig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan foreligge i dosis-enhetsformer i ampuller, eller i multidosis-beholdere, sammen med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje-aktige eller vandige hjelpestoffer, eller kan inneholde formuleringsmidler, så som suspensjons-, stabiliserings-
og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for tilblanding med et egnet hjelpestoff, f.eks. sterilt pyrogen-fritt vann, før anvendelsen.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også være formulert i rektale preparater, så som suppositorier eller tilbakeholdelsesklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser, så som kakaosmør eller annet glyserid.
For topisk anvendelse kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen være formulert som salver, kremer, geler, opp-løsninger, pulvere eller spray. Salver og kremer kan for eksempel være formulert med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede farmasøytiske inerte formgivningsmidler. Oppløsninger kan være formulert med en vandig eller oljeaktig base og vil innbefatte de nødvendige justeringer for å oppnå sikkerhet for farmasøytisk godtagbare produkter. Spray-preparater kan for eksempel være formulert som aerosoler som kan være satt under trykk ved hjelp av et egnet middel, så som diklor-fluormetan eller triklorfluormetan, eller de kan benyttes ved hjelp av en hand-drevet sprøyte.
For indre administrasjon bør en bekvem daglig dosiskur av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utgjøre 1 til 6 dosiser inntil totalt ca. 5 mg til 2 g pr. dag, fortrinnsvis 5 til 500 mg pr. dag.
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis summen av m + n 3 eller 4, mer foretrukket 3.
Når X er svovel er n fortrinnsvis 1 og m er fortrinnsvis 2. Når X er oksygen eller -N- er n fortrinnsvis null og m
<R>6
er fortrinnsvis 3 eller 4, mer foretrukket 3.
Q er fortrinnsvis en furanring eventuelt substituert
med gruppen , hvor Ry betyr C^_3~alkyl eventuelt substituert
med alkoksy, eller er en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3- eller .1-
og 4-stillingene.
Alk betyr fortrinnsvis en metylen-, etylen- eller propylen-gruppe.
R1betyr fortrinnsvis hydrogen eller C^_^-alkyl, og
R2C3_5~alkenY-1-eller alkynyl, C<-_7-cykloalkyl, benzyl, C^_Q-alkyl eller C^^-alkylsubstituert med C^^-alkoksy, hydroksy, diC1 ^alkylamino eller trifluormety1 eller R og R2danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet en alicyklisk heterocyklisk ring med 5- til 8-ledd og eventuelt inneholdende en dobbeltbinding og/eller substituert med hydroksy eller én eller to C^-alkyl-gruppe (r) .
R^betyr fortrinnsvis hydrogen eller C^_^-alkyl
eller hydroksyalky1.
R4betyr fortrinnsvis hydrogen eller C^_^-alkyl eventuelt substituert med en fenyl-, pyridyl-, hydroksy- eller C^_3-alkoksy-gruppe, og R,- hydrogen eller C^_3-alkyl, eller
R^og R,_ danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet
en C^_-, mettet heterocyklisk ring eller R^og R,- betyr sammen gruppen =CHRg hvor Rg betyr en fenyl- eller pyridyl-gruppe.
Når R^og R2sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet danner en heterocyklisk ring, kan denne ring være pyrrolidon, piperidin eventuelt substituert i 4-stillingen med C1_3~alkyl eller hydroksy, tetrahydropyridin, morfolin,.2,6-dialkylmorfolin, heksametylenimin eller heptametylenimin.
Når Q betyr en furanring eller substituert furanring, betyr Alk fortrinnsvis en metylengruppe, R^ og R^betyr begge C-^_3-alkylgrupper og når R^ er til stede betyr den fortrinnsvis en C^_2~alkylgruppe eventuelt substituert med en C^_3~alkoksy-gruppe, n er 1, X er svovel og m er 2. Mer foretrukket betyr Q en substituert furangruppe i hvilken R-, betyr en Cj^-alkylgruppe, spesielt metyl, som eventuelt kan være substituert med en C^^-alkoksygruppe , spesielt en metoksygruppe.
Når Q betyr er en benzenring, er fortrinnsvis Alk en metylen-, etylen- eller propylen-gruppe; n er null; X er oksygen eller NH; m er 3 eller 4; R^betyr hydrogen eller C^_^-alkyl;
R2betyr en lineær-kjedet C^_^-alkyl-gruppe som kan være forgrenet med en metylgruppe, eller en C^_^-alkylgruppe substituert m,ed en di (C.^_2)-alky lamino-, Cj^-alkyloksy- , trif luormety 1- eller fenyl-gruppe eller R2betyr en C,-_ 7~cykloalky lgruppe eller en C3_j--alkenylgruppe eller R1og R2danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet en 5- til 8-leddet alicyklisk heterocyklisk ring som tkan være mettet eller inneholde minst én dobbeltbinding, eller være mettet og substituert med én eller flere C^^-alkyl-, f. eks. mety 1-grupper, og kan inneholde et ytterligere heteroatom, f.eks. oksygen; R^er H eller C1_2-alkyl eller hydroksyety1; R4betyr hydrogen eller c1_3_ alkyl eventuelt substituert med en fenyl- eller pyridy1-gruppe og R5betyr hydrogen eller C1_3~alkyl eller R4og R^betyr sammen gruppen =CHRg hvor RQer fenyl eller pyridyl.
Mer foretrukket, når Q betyr benzen, er at R^og R2betyr C-^^-alkyl, f. eks. metyl, eller R^betyr hydrogen og R2betyr C^_7-alkyl, f.eks. metyl, propyl, butyl, sekundært butyl og n-heptyl, eller C3_5~alkeny1, f.eks. alkyl, eller C5_7-cykloalkyl, f.eks. cykloheksyl, eller R^ og R2sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet betyr en 5 til 7-leddet alicyklisk heterocyklisk ring som kan være mettet, eller inneholde én dobbeltbinding, eller være mettet og substituert med en C^_3~alkylgruppe, f.eks. metyl, spesielt pyrrolidon, piperidin eventuelt substituert i 4-stillingen med en metylgruppe; eller tetrahydropyridin eller heksametylenimin; R3 betyr hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyety1; R^og R,- begge betyr hydrogen elier etyl eller R^og R<- sammen betyr gruppen =CHRg hvor Rg betyr fenyl eller 4-pyridyl. Spesielt foretrukne forbindelser hvori Q er benzen, er slike hvor den er inkorporert
i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3-stillingene og hvor Alk betyr metylen, n er null, X er oksygen og m er 3.
Spesielt foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er slike hvor R3 betyr metyl og R^og R^ betyr hydrogen.
Spesielt foretrukne forbindelser er:
1) 1-metyl-N^-[3-[3-[1-piperidinylmetyl]fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 2) 1-metyl-N^-[3-[3-[1-pyrrolidinylmetylJfenoksyJpropyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 3) 1-metyl-N 5-[3-[3-[1-heksametyleniminylmety1|fenoksy]-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 4) N 3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 5) 1-metyl-N 5-[ 3-[3-[ (dimetylamino)metyl]fenoksyJpropy1]-lH-1,2,4-triazo1-3,5-diamin 6) 1-metyl-N 3 -fenylmetylen-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]-fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 7) 1-metyl-N 3 -(4-pyridinylmetylen)-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 8) 1-metyl-N 5-[2-[[[5-(dimetylamino)mety1-4-mety1-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 9) 1-metyl-N -[3-[3-[(dimetylamino)etylJfenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 10) 1-metyl-N 5-[3-[3-[(1-propylamino)metyl]fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 11) 1-metyl-N5-[ 3-■[ 3-[1- (1,2 , 3 ,6-tetrahydropyridinyl)metyl] - fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 12) 1-metyl-N 5-[ 2-[.[ 4-metoksymety 1-5-[ (dimety lamino) metyl ]-2-furanylmetyl]tio]etyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 13) 1-metyl-N 5-[3-[4-[3-(dimetylamino)propyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazo1-3,5-diamin 14) 1-etyl-N5-f 3-|3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy J propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 15) 1-metyl-N 3 -dietyl-N 5-[3-[3-f(dimetylamino)metyl]fenoksy]-propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 16) 1-metyl-N5-[4-[3-(1-piperidinylmety1)fenoksy]butylJ-1H-1,2 ,4-triazol-3,5-diamin 17) 1-metyl-N5-[3-f 3-[1-(4-metylpiperidiny1)metyl]fenoksy]-propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 18) 1-metyl-N 5-[3-f 3-[(cykloheksylamino)metylJfenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 19) 1-metyl-N5-[3-[3-[(2-propen-l-amino)metyl]fenoksy]propylJ-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 20) 1-metyl-N 5-[3-[ 3-[ (heptylamino)mety1]fenoksy]propy1]-1H-1, 2 ,4-triazol-3,5-diamin 21) 1-metyl-N 5-[3-f 3-f (2-metylpropylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 22) 1-metyl-N5-[3-[3-[(2,2,2-trifluoretylamino)metyl]fenoksy]-propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 23) 1-metyl-N -[3-[3-[(butylmetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin
24) 1-(2-hydroksyety1)-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]-
, propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin
25) l-(2-hydroksyetyl)-N<5_>[3-[3-[(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin
og deres fysiologisk godtagbare salter.
Av de ovenfor nevnte forbindelser, er forbindelsene
nr. (1) , (2) , (.3) og (4) og deres salter spesielt foretrukne.
Det skal forstås at ved de fremstillingsmetoder for forbindelsene med formel (I) som er anført nedenfor, kan det for visse reaksjonstrinn være nødvendig å beskytte forskjellige reaktive substituenter i utgangsmaterialene ved en spesiell omsetning og etterpå fjerne den beskyttende gruppe. Slik be-skyttelse og etterfølgende avbeskyttelse kan være spesielt nyttig når og/eller R2i mellomproduktene anvendt for å fremstille forbindelsene med formel (I), er hydrogenatomer og/eller når R^i mellomproduktene er en alkylgruppe som bærer en hydroksy-substituent og/eller når R^og/eller R^ i visse mellomprodukter er hydrogenatomer. Det kan anvendes vanlige beskyttelses- og avbeskyttelses-prosesser: for eksempel dannelse av ftalimid- (når det dreier seg om primære aminer), benzyl-, benzyloksykarbonyl- eller triklor-etoksykarbonyl-derivater. Påfølgende spalting av den beskyttende gruppe oppnås ved konvensjonelle metoder. Således kan en ftalimid-gruppe spaltes ved behandling med et hydrazin, f.eks. hydrazinhydrat, eller et primært amin, f.eks. metylamin. Benzyl-eller benzyloksykarbony1-derivater kan spaltes ved hydrogeno-lyse i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium, og triklor-etoksykarbonyl-derivater kan spaltes ved behandling med sink-s t øv. Forbindelser i henhold til oppfinnelsen, i hvilke R^og Rt- er hydrogen, kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formel (II)
i hvilken R^, R2, Alk, Q, n, X, m og R^er som angitt for formel (I) eller grupper som kan omdannes dertil og Z betyr to hydrogenatomer.
Ved utføringen av omsetningen ovenfor er det bekvemt
å fremstille forbindelser med formel (I) i hvilke R^og R^begge er hydrogen ved å omsette en forbindelse med formel (III)
>
hvor R^, R2, Alk, Q, n, X og m er som angitt for formel (II)
og L betyr en utskiftbar gruppe', for eksempel en lavere alkoksy-eller lavere alky1-tio-gruppe, med et hydrazin (IV)
hvor R_ er som angitt for formel (I) og Z betyr to hydrogenatomer. Omsetningen kan utføres i nærvær av et egnet løsnings-middel så som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen, en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol, vann eller dimetylformamid ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløps-temperaturen. Forbindelsen med formel (II) blir således dannet og ringsluttet in situ for å gi forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
Ved en ytterligere utførelse av fremgangsmåten kan forbindelser med formel (I) hvori R^og Rj- begge er hydrogen også fremstilles via mellomproduktet (II) fra et diamin med formel (V)
R,R„N-Alk-Q-(CH,) X(CH ) NH, (V)
12Zn 2 m2.
hvor R^, R2, Alk, Q, n, X og m er som angitt for formel (II),
ved omsetning med en forbindelse med formel (VI)
hvor R^er som angitt for formel (I), L er som angitt for formel (III) og Z betyr to hydrogenatomer eller en beskyttende gruppe som lett kan fjernes for å gi to hydrogenatomer, f.eks. en benzylidengruppe.
Omsetningen kan utføres i fravær eller nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel toluen, etanol, metanol, isopropanol, acetonitril eller vann, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur. Når omsetningen blir ut-ført med en forbindelse (VI) i hvilken Z er en beskyttende gruppe, er det nødvendig å fjerne den beskyttende gruppe før ring-slutningen kan foregå. Når Z betyr en benzylidengruppe kan den fjernes med vandig syre, f. eks', saltsyre, og under disse forhold ringsluttes mellomproduktet (II) hvor Z betyr to hydrogenatomer for å gi en forbindelse med formel (I). Når Z betyr en benzylidengruppe kan den også fjernes ved oppvarming med et amin, f.eks. piperidin, for å gi forbindelsen med formel (I)..
En forbindelse med formel (VI) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VII)
i hvilken L er som angitt for formel (III) og L' kan ha en av betydningene til L eler den kan bety en lavere alky1-sulfoksyd-gruppe. Forbindelsen (VII) blir omsatt med hydrazinet (IV) for å gi forbindelsen med formel (VI) idet omsetningen fortrinnsvis utføres i et løsningsmiddel, for eksempel toluen, en alkanol eller acetonitril, og fortrinnsvis med oppvarming. Forbindelser med formel (I) i hvilke R. og R,, er forskjellig fra gruppen =CRgRg kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formel (VIII) hvor V er NH og Y er svovel, oksygen eller NH eller V er svovel eller oksygen og Y er NH, og i hvilken R^, R2 , Alk, Q, n, X, m, R^, R^og R,, er som angitt for formel (I) bortsett fra at R^og R,- er forskjellig fra gruppen =CRgRg. Omsetningen blir fortrinnsvis utført ved oppvarming av forbindelsen (VIII) i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid. En forbindelse (VIII) i hvilken V er NH og Y er svovel, oksygen eller NH kan fremstilles ved omsetning av et alkylisotiourinstoff (IX) hvor R-^q betyr en C^_4-alkylgruppe, med et semikarbazid, tio-semikarbazid, eller aminoguanidin (X)
hvor Y er oksygen, svovel eller NH, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.
Forbindelser med formel (VIII) hvori V er svovel eller oksygen, Y er NH og R^og R,, begge er hydrogen eller alkyl kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (XI)
hvori Y er svovel eller oksygen og hvori R^, R^, Alk, Q, n, X og m er som angitt for formel (I), med.et aminoguanidin (X) hvori Y er NH og R^er som angitt for formel (I) og R^og R,. begge-betyr hydrogen eller alkyl. Omsetningen kan fortrinnsvis utføres med oppvarming, eventuelt i nærvær av et egnet løsnings-middel så som en lavere alkanol, f.eks. etanol eller acetonitril. Forbindelser med formel (I) hvori R^ og R^er forskjellig fra hydrogen eller gruppen =CRgRg kan fremstilles fra et aminoguanidin (XII) hvori 'R^, R2, Alk, Q, n, X, m og R^er som angitt for formel (I), ved omsetning med karbamoylhalogenid (XIII) hvori R^ og R^er som angitt for formel (I) og er forskjellig fra hydrogen eller gruppen =CRgRg og Hal er et halogenatom. Omsetningen blir fortrinnsvis utført i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. Aminoguanidinet (XII) kan fremstilles ved omsetning av et tiourinstoff (XIV)
med et alkylhalogenid eller et dialkylsulfat i nærvær av en syre for å danne alkylisotiourinstoffet (IX). Omsetningen av dette alkylisotiourinstoff (IX) med hydrazinet (IV) i et egnet løsningsmiddel, så som dimetylformamid, fulgt av fjerning av den beskyttende gruppe Z, når dette er passende, gir aminoguanidinet
(XII).
Forbindelser med formel (I) hvori R^og R,- er forskjellig fra gruppen =CRgRg kan fremstilles ved redusering av en forbindelse med formel (XV) hvori Q, n, X, m og R, er som angitt for formel (I) og hvori minst én av D, D' og D" betyr en reduserbar gruppe og de andre har passende betydninger svarende til formel (I);
hvor D betyr R^I^NAlk- eller en gruppe overførbar
dertil under reduserende forhold, idet R^, R2 og Alk er som angitt for formel (I);
hvor D' betyr -CH2NH- eller gruppen -CONH- eller
-CH=N-; og
hvor D" betyr .NR^R^ hvor R^og R^er som angitt for formel (I) eller en gruppe -NH^COR^ i hvilken R^ er som angitt for formel (I) bg R-^betyr hydrogen, alkyl, eventuelt substituert med en hydroksygruppe eller en gruppe overførbar dertil under de reduserende forhold, aryl, aralkyl eller alkoksy.
Således kan for eksempel forbindelser med formel (I) hvori R^og R,, er forskjellig fra gruppen =CRQRg fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (XVI)
hvor W betyr gruppen -CHO eller -(CH2)CONR.jR2 , og Q, n, X, m, R^, R^, R5 , R-^ og R2er som angitt for formel (I) og p er null, 1,2,3,4 eller 5f Forbindelser med formel (I) hvori Alk betyr CH2 kan fremstilles fra en forbindelse (XVI) hvori W betyr gruppen -CHO ved omsetning med ammoniakk eller et amin R^R2NH
i et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller en alkanol,
så som etanol eller metanol, fulgt av reduksjon, f.eks. med et hydrid-reduksjonsmiddel så som et alkali- eller jordalkali-metallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller ved hydrogen eller en metallkatalysator, f.eks. palladium eller platina.
Lignende forbindelser med formel (I) hvor Alk er en C^_g-alkylengruppe kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XVI) hvor W betyr gruppen R^R2NCO(CH2)^. Reduksjonen kan utføres med aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et egnet løsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran. Forbindelsene med formel (XVI) kan fremstilles fra et amin med formel (XVII)
hvor W betyr gruppen R-^NCO(CH^)p eller en beskyttet aldehyd-gruppe, f.eks. et acetal eller cyklisk ketal, ved metoder som er analoge med dem beskrevet her for fremstilling av de tilsvarende forbindelser med formel (I). Ved et videre aspekt av reduksjonen av forbindelser med formel (XV) kan forbindelser med formel (I) hvori R4og R5er forskjellig fra gruppen =CRQRg fremstilles ved reduksjon av et amid (XVIII) hvor R^, R2, Alk, Q, n, X, m, R^, R4 og R5er som angitt for formel (I), med et egnet reduksjonsmiddel så.som litiumaluminiumhydrid eller et aluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer fra omgivelsenes-til tilbakeløps-temperaturer. Forbindelser med formel (XVIII) hvor R^ er hydrogen og R4og R,, begge er hydrogen eller alkyl eller hvor R^er forskjellig fra hydrogen og R4og R,- begge er alkyl kan fremstilles fra et aktivert derivat av en karboksylsyre (XIX) og det passende diaminotriazol (XX)
hvor R^ er hydrogen og R4og R,, begge er hydrogen eller alkyl eller hvor R^er forskjellig fra hydrogen og R4og R,- begge er alkyl. Egnede aktiverte syre-derivater innbefatter acyl-halogenider, blandede syreanhydrider, estere, for eksempel a(lkylestere eller (1-alky 1-2-pyridinyl) estere og produkter
dannet ved omsetning av en karboksylsyre med et koblingsmiddel så som karbonyldiimidazol eller et karbodiimid så som dicyklo-heksylkarbodiimid.
Diaminotriazol-mellomproduktet (XX) hvor R . og R,. begge er forskjellig fra hydrogen kan fremstilles ved omsetning av et karbamoylhalogenid (XIII) med et aminoguanidin (XXI)
i et løsningsmiddel så som benzen eller acetonitril.
Ved et ytterligere aspekt av reduksjonen av forbindelser med formel (XV) kan forbindelser med formel (I) hvor R^og R,- er forskjellige fra gruppen =CRgRg også fremstilles ved reduksjon av et imin (XXII)
hvor R^, R^ > Alk, Q, n, X, m, R^ , R^og R,- er som angitt for formel (I). Egnede reduksjonsmidler innbefatter metallhydrider så som alkali- eller jordalkali-metallborhydrider, f.eks. natriumborhydrid, i et løsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dioksan. Iminet (XXII) kan også reduseres med hydrogen og en egnet metallkatalysator så som platina, i et inert løsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. metanol eller etanol.
Iminet (XXII) kan dannes ved omsetning av et aldehyd
(XXIII)
med diaminotriazolet (XX) i et egnet løsningsmiddel så som benzen, toluen, etanol eller metanol, fortrinnsvis med oppvarming eventuelt i nærvær av en sur katalysator, f.eks. saltsyre eller p-toluen-sulfonsyre.
Ved fremgangsmåten ovenfor er det noen ganger unødvendig å isolere iminet (XXII). Behandling av en blanding av et aldehyd (XXIII) og en trazol (XX) i et passende løsningsmiddel, f.eks. e,tanol eller metanol, med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, gir for eksempel en forbindelse med formel (I) direkte.
Ved et annet aspekt ved reduksjonsprosessen beskrevet ovenfor kan forbindelser med formel (I) hvori R. er -CHRoR,,
og R,- betyr hydrogen, fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XV) som definert ovenfor i hvilken D" betyr -N=CRgRg. Reduksjonen kan bekvemt utføres med et alkali- eller jordslkali-metallborhydrid så som natriumborhydrid eller med hydrogen og en metallkatalysator så som platina eller palladium. På lignende måte kan forbindelser med formel (I) hvori R^og R^begge er alkenyl eller alkyl eventuelt substituert med hydroksyl fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) i hvilken minst en av R^ og R,- er hydrogen med det passende aldehyd eller keton, fulgt av reduksjon ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
Ved en ytterligere utførelse av reduksjonsprosessen beskrevet ovenfor kan forbindelser med formel (I) hvori R^og/eller R,, er forskjellig fra hydrogen fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XV) i hvilken D betyr gruppen Ra COlsra^Alk og/eller gruppen D" betyr gruppen -NR^COR3
cl cl cl cl hvor R^og R,_ har slike betydninger at gruppene R^CO og R^CO under reduksjonsforholdene omdannes til de aktuelle grupper RlogR5.
Reduksjonen blir fortrinnsvis utført med aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran.
De forbindelser med formel (XV) hvori D og/eller D"
har betydningene R^CONR2Alk eller -NR^COR<3>kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) hvori R1 , og/eller RD,. btyr hydrogen med et aktivert derivat av den passende syre R<a>CO„H eller R<a>CO_H.
±Z D Z
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XXIV)
hvori E betyr (CH„) X(CH„) P eller CH„P' hvor P og P<1>er ut-J 2n 2 m 2 ^ skiftbare grupper, med en forbindelse med formel (XXV)
»
hvori U betyr hydrogen, HS(CH„) eller HO(CHn) .
1 J^ ' 2 m 2 m
Således kan for eksempel forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVI)
hvori R^, R2, Alk, Q, n, X og m er som angitt for formel (I)
og P betyr en utskiftbar gruppe så som en mesyloksy- eller tosyloksy-gruppe, med et diaminotriazol (XXV) hvori U betyr hydrogen. Omsetningen utføres i et egnet løsningsmiddel så som dimetylformamid eller acetonitril.
Forbindelser med formel (XXVI) hvori P betyr en mesyloksy- eller tosyloksy-gruppe kan fremstilles fra den tilsvarende alkohol (dvs. den forbindelse med formel (XXVI) hvori P betyr en hydroksylgruppe) ved omsetning med det passende sulfonyl-klorid. Forbindelser med formel (XXVI) hvori P betyr en hydroksylgruppe kan for eks mpel fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende syre (XIX) eller en ester derav.
Som et ytterligere eksempel på denne omsetning kan forbindelser med formel (i) hvori n er 1 og X er svovel fremstilles ved omsetning av en tiol (XXVII)
hvori m, , R^og R,, er som angitt for formel (I), med en forbindelse (XXVIII)
hvori R^, R2, Alk og Q er som angitt for formel (I) og P' betyr en utskiftbar gruppe så som en halogen- eller hydroksy1-gruppe eller en acyloksygruppe, f.eks. acetoksy.
Når P' er forskjellig°fra en hydroksylgruppe blir omsetningen utført i et organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid i nærvær, av en sterk base, f. eks. natr iumhydrid. Når P ' er hydroksyl utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre og fortrinnsvis ved en temperatur
på 0 til 80°C. Forbindelser med formel (I) hvori n er 1 og X er oksygen kan på lignende måte fremstilles ved omsetning1 av en forbindelse (XXVIII) hvori P' er en hydroksylgruppe, med en aminoalkohol (XXIX)
• Omsetningen utføres i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran i nærvær av en sterk syre så som metansulfonsyre eller saltsyre. Ved fremgangsmåten ovenfor blir omsetningen med (XXVIII) hvori P' er hydroksyl fortrinnsvis utført når Q betyr en furangruppe eller substiuert furangruppe. Forbindelser med formel (I) hvori Q er forskjellig fra benzen og Alk er metylen kan fremstilles ved å innføre en gruppe R,R2NCH2i en forbindelse med formel (XXX)
hvori n, X, m, , R^og R^er som angitt for formel (I). Således kan en forbindelse med formel (I) hvori Q er en furan-eller substituert furan-ring fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen (XXX) med formaldehyd og et amin R^R2NH eller et salt derav hvori R-^og R2er som angitt for formel (I). Omsetningen kan utføres ved å omsette aminsaltet med vandig formaldehyd og forbindelsen (XXX) eller ved å tilbakeløpsbehandle saminsaltet med paraformaldehyd og forbindelsen (XXX) i et løsningsmiddel så som etanol.
Forbindelser med formel (I) hvori Q er forskjellig fra benzen, Alk er CH2og R^og R2 er metyl kan fremstilles ved å omsette forbindelser med formel (XXX) med en forbindelse med formel (XXXI)
Omsetningen utføres i et løsningsmiddel så som acetonitril ved en forhøyet temperatur, f.eks. ved tilbakeløp. Forbindelsene med formel (XXX) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med dem som allerede er beskrevet for forbindelsene med formel (I).
Forbindelser med formel (I) hvori gruppene og R^sammen betyr gruppen =CRgRg kan fremstilles fra forbindelser
med formel (I) hvori R^og R5begge er hydrogen ved omsetning med et aldehyd eller keton RgRgCO i et løsningsmiddel så som benzen, etanol eller metanol. Omsetningen blir fortrinnsvis utført med oppvarming, f.eks. til tilbakeløpstemperatur.
Forbindelser med formel (I) hvori R^og R^ begge er hydrogen kan omdannes til forbindelser med formel (I) hvori R^og R,, begge er metyl ved omsetning med maursyre og formaldehyd ved anvendelse av Eschweiler-Clarke-prosessen.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XXXIII) eller en forbindelse med formel (XXXII)(i hvilken L" er en utskiftbar gruppe og kan bety halogen, f.eks. brom, acyloksy, f.eks. acetoksy, eller en kvartær ammoniumgruppe) med et amin R-^^NH ellerR^R^NH hvori R^, R^, R^og R^er som angitt for formel (I).
Omsetningen av forbindelsene (XXXII) hvori Alk, Q, n,
X, m, R^, R^og R^er som angitt for formel (I) og L" er halogen, med aminet RjR2NH kan utføres i et inert løsningsmiddel så som acetonitril, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat. For-flytning, av klratomet i forbindelsen med formel (XXXIII) kan ut-føres ved oppvarming sammen med det passende amin ved forhøyede temperaturer.
For en forbindelse med formel (XXXII) hvori L" er en kvartær ammoniumgruppe kan omsetningen med aminet RnR^NH utføres i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril eller en alkohol, f.eks. etanol, ved en temperatur fra omgivelsenes til tilbake-løpstemperatur. Denne omsetning er spesielt nyttig for fremstilling av forbindelser hvorii .Alk er CH 2_..
Forbindelsene med formel (XXXII) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, for eksempel fra den tilsvarende alkohol
(forbindelse med formel (XXXII) hvor L" er hydroksy) eller den
tilsvarende tertiære aminoforbindelse (forbindelse med formel (I) hvor R^og R^er forskjellig fra hydrogen).
Klor-forbindelsen (XXXIII) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) hvor R^og R^begge er hydrogen med natriumnitritt i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre for å oppnå diazoniumsaltet (XXXIV)
hvori A er anionet for syren anvendt ved diazoteringen. Omsetning av diazoniumsaltet (XXXIV) med saltsyre i nærvær av vandig kobberkloridløsning gir det ønskede klor-derivat (XXXIII). Ved noen omsetninger blir en utskiftbar gruppe, f.eks. en kvartær ammoniumgruppe, forflyttet av et amin R^^NH for å innføre gruppen R-^^N slik at det kan foregå ringslutning for å danne triazolringen. Således kan forbindelser med formel (I) hvori R^og R,- begge er hydrogen og Alk er CH2fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXV)
hvori Ra , R*3 og R° er alkyl eller aralkyl, Q, n, X, m og R^er som angitt for formel (I), A er anion, f.eks. halogenid, og Z er en beskyttende gruppe, f.eks. benzyliden, med et amin med formel R-jR^H hvori R^ og R2er som angitt for formel (I) men er forskjellig fra hydrogen. Forbindelsen med formel (XXXV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel ;(XXXVI); med et alkyl- eller aralkyl-halogenid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Ved en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R-^og R2er hydrogen blir en forbindelse med formel (XXXII) hvor L" er en kvartær ammoniumgruppe, f.eks.. trimetylammonium, Alk er CH2og Q, n, X, m, R^, R^og R^ er som angitt for formel (I) oppvarmed sammen med et ftalimid-salt, f.eks. kaliumftalimid, i et løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved en forhøyet temperatur, f.eks. 150°C, for å danne forbindelsene med formel (XXXII) hvori L" er gruppen ; Ftalimid-gruppen spaltes ved standard-prosesser som er beskrevet tidligere, f.eks. med hydrazin. ;Forbindelsene med formlene (III) , (V) , (XIV) , (XI)', (XVII), (XIX) og (XXVIII) kan fremstilles som beskrevet i BRD off.skrifter nr. 2.734.070, nr. 2.821.400 og nr. 2.821.409 ved meeoder som er analoge med dem som er beskrevet i disse publika-sjoner. Aldehydene med formel (XXIII) kan dannes ved partiell reduksjon av syrer med formel (XIX). ;Når produktet ;ved hvilken som helst av fremgangsmåtene ovenfor er en fri base og det er nødvendig med et salt, kan saltet dannes på konvensjonell måte. Således er for eksempel en vanligvis bekvem metode for dannelse av saltene, å blande passende mengder og den fri base og syren i passende løsnings-middel eller midler, f.eks. en alkohol så som etanol eller en ester så som etylacetat. ;Oppfinnelsen blir belyst men ikke begrenset av de følgende eksempler. ;Tilvirkning 1 ;N- cyano- 1- mety1- 2-( fenyImetylen) hydrazin-;karboksimidotiosyre, metylester;En blanding av cyanokarbonimidoditiosyre-dimetylester;(1,46 g) og benzaldehyd-N-metyl-hydrazon (1,34 g) i acetonitril;ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25° for å gi tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, sm.p. 132-133° (0,73 g). ;T.l.c. silikagel, 0,25 mm tykkelse/etylacetat; lett petroleum (k.p. 60-80°), enkel flekk Rf 0,35. ;Fra benzaldehyd-N-etylhydrazon (3 g) og cyanokarbonimidoditiosyre-dimetylester (1,46 g) ble det på lignende måte fremstilt N-cyano-l-ety1-2-fenylmetylen)hydrazin-karboksimido-tiosyre-metylester (2,1 g) sm.p. 138-9°. ;Tilvirkning 2;3-[ 3-( 1, 3- dioksolan- 2- y1) fenoksy] propanamin;En løsning av 2-[3-(3-formylfenoksy)propyl]-1H-isbindol-1,3-(2H)-dion (90 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (200 mg) i benzen (900 ml) og etan-1,2-diol (25 g) ble oppvarmet under tilbakeløp ved anvendelse av en Dean-Stark separator i ;8 timer. Den avkjølte løsning ble vasket suksessivt med natriumkarbonat-løsning, vann og natriumklorid-løsning, og ble inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i tetrahydrofuran (1 liter) og rørt med hydrazin-hydrat (50 ml) ;ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og filtrert. Filtratet ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (55,2 g), k.p. 134-6° (0,7 mm). TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk 80:1; Rf 0,4. ;N'- cyano- N- f 3-| 3-( 1, 3- dioksolan- 2- y1) fenoksy1propyl]-1- mety1- 2-( fenyImetylen) hydrazinkarboksimidamid ;3-[3-(1,3,-dioksolan-2-y1)fenoksy]propanamin (8,92 g);og N-cyano-1-mety1-2-(fenyImetylen)hydrazinkarboksimidotiosyre-metylester (9,28 g).ble oppvarmet under vannpumpe-vakuum ved 80°C i 4 timer for å gi tittel-forbindelsen et lysegult glass (16,03 g). ;TLC silisiumdioksyd; etyl-acetat:cykloheksan 1:1; Rf 0,2;NMR (CDC13) 2,3-2,2 m (10H); 4,36 s (1H), 5,8-6,1 m (8H); 6,55 s (3H) ; 7,83 m (2H) . ;Tilvirkning 3;3-( 1- piperidinylmetyl) benzolsyre, metylester;En blanding av piperidin (25 ml) og 3-(brommetyl)-benzosyre, metylester (20 g) i'toluen (600 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Den hvite utfelning ble fjernet ved filtrering og filtratet ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (17,56 g), k.p. 110° ;(10 mm). TLC silisiumdioksyd; eter; Rf 0,7. ;3-( 1- piperidinylmetyl) benzenmetanol ;En blanding av 3-(1-piperidinylmetyl)benzosyre, metyl-ester (17,56 g) og litiumaluminiumhydrid (2,68 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 timer og brå-kjølt med vann. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtreatet ble destillert for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (11,1 g), k.p. 135° (10 mm). TLC silisiumdioksyd; eter; Rf 0,2. ;2-[[[ 3-( 1- piperidinylmety1) feny1Jmety1J tio] etanamin;En blanding av 3-(1-piperidinylmetyl)benzenmetanol;(10,8 g) og cysteaminhydroklorid (6,48 g) i konsentrert saltsyre (25 ml) ble oppvarmet ved 100° i 3 timer. Den avkjølte blanding ble satt til eter (500 ml) og behandlet med et overskudd av natriumkarbonat. Den organiske løsning ble filtrert ;og destillert for å gi tittel-forbindelsen som en olje (9,51 g), k.p. 175u (6 x 10 . mm). TLC silisiumdioksyd; etylacetat:vann: isopropanol:0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,7. ;Tilvirkning 4 ;2-[ 3-[ 4-[ 2-( dimetylamino) ety1] fenoksyIpropyl] lH- isoindol- 1,3-( 2H)- dion ;En blanding av 4-[2-(dimetylamino)ety1]fenol (4,13 g) og natriumhydrid (0,67 g) i dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. N-(3-brompropyl)ftalimid (6,7 g) ble tilsatt ved 0°C og det ble fortsatt med røring i 24 timer. Løsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med eter. Inndamping av løsningsmidlet gav tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fira lett petroleum (k.p. 60-80°C) (2,3 g) sm.p. 81-82°. TLC silisiumdioksyd; etylacetat:vann:isopropanol:0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,45. ;Fra 4-[3-(dimetylamino)propylJfenol (7,2 g) natriumhydrid (1,06 g) og N-(3-brompropyl)ftalimid (10,7 g) ble på ;lignende måte fremstilt 2-[3-[4-[3-(dimetylamino)propyl]fenoksy]-propyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion (5,2 g) sm.p. 67-67,5°. ;TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isppropanol/O,88;ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,5. ;4- I3- aminopropoksy]- N, N- dimetylbenzenetanamin ;2-[3-[4-[2-(dimetylamino)etyl]fenoksy]propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,1 g) og hydrazinhydrat (1,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i etanol i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og resten ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en klar gul olje, k.p. 170° (0,1 mm). TLC silisiumdioksyd; ;etylacetat:vann:isopropanol:0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,35.;Fra 2-[3-f4-[3-(dimetylamino)propy1]fenoksy]propyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion (4,4 g) og hydrazin-hydrat (3 ml) ble det på lignende måte fremstilt 4-(3-aminopropoksy)-N,N-dimetylbenzen-propanamin (2 g) k.p. 150°/0,06 mm. TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,2. ;Tilvirkning 5;3-[ 3-[ 1- piperidinylmety1] fenoksy] propanamin ;2-[3-[3-formylfenoksy]propyl]-lH-isoindol-1,3-dion;(50 g) og piperidin (20,7 g) i etylacetat (750 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium/karbon-katalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble inndampet og hydrazin-hydrat (40 ml) ble tilsatt til en etanolisk løsning ;av residuet ved 25°. Etter 67 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter, filtrert og filtratet ble destillert for å ;gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (31,05 g), k.p. 154-8°/0,15 mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, ;Rf 0,2.;De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende;måte fra det passende ftalimid (A) og det tilsvarende amin.;(ii) A (50 g) og heksametylenimin (25 g) gav 3-[3-[1-heksa-metyleniminylmetyl]fenoksy]propanamin (19,4 g) k.p. 170-4°/0,25 ;mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,2.;(iii) A (5 g) og 2 , 2 , 2-trif luoretylamin. (3,21 g) gav 3-[3-amino-propoksyJ-N-(2,2,2-trifluorety1)benzenmetanamin (1,5 g) k.p. 130°/0,1 mm. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isopropanol/ 0»,88ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,57. (iv) A (25 g) og N-metylbutylamin (20 ml) gav 3-|3-amino-propbksy]-N-buty1-N-metylbenzenmetanamin (1,84 g) k.p. 135°/0,1 mm. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,36. (v) A (15,5 g) og piperidin (15 ml) gav 3-[4-(1-piperidiny1- ;metyl)fenoksy]propanamin (4,92 g) k.p. 200°/0,l mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,2. ;Tilvirkning 6;3- ( 1- piperidinylmety1) fenol;3-hydroksybenzaldehyd (15 g) og piperidin (15 ml) i etanol (500 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium/karbon-katalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble finfordelt med lett-petroleum (k.p. 60-80°) og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi tittel-forbindelsen som et lærfarget fast stoff (8,7 g) sm.p. 134-7°. TLC silisiumdioksyd, metanol, Rf 0,56. ;4- [ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy1butanamin;En blanding av 3-(1-piperidinylmetyl)fenol (8,7 g) og natriumhydrid (1,2 g) i dimetylformamid (60 ml) ble rørt ved 25° i 3 timer. N-(4-brombutyl)ftalimid (12,8 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 25° i 20 timer og så ved 65° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet ned på vann og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmidlet ble konsentrert og den krystallinske forurensning ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble oppløst i etanol og oppvarmet ved tilbakeløp med hydrazinhydrat (2,5 ml) i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet destillert for å gi tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (4,1 g), k.p. 140°/0,1 mm. TLC silisiumdioksyd, etylacetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,32. ;. Tilvirkning 7 ;5- [( 4- aminobutoksy) metyl]- N, N- dimetyl- 2- furanmetanamin;En blanding av metansulfonsyre (86 g), 5-[ (dimetylamino)-metyl]-2-furan-metanol (15,5 g) og 4-aminobutanol (17,8 g) i tørr tetrahydrofuran ble oppvarmet ved 100° i 1 1/2 time. Det ble tilsatt natriumkarbonat i overskudd til den avkjølte løs-ning, suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi en rød olje som ble oppløst i vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en.olje (6,6 g), k.p. 100-110°, 0,08 mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/ammoniakk 0,88 80:1, Rf 0,3. ;Tilvirkning 8 ;2- 13-[ 4- formylfenoksy1propyl]- lH- isoindol- 1, 3- dion ;4-hydroksybenzaldehyd (24,4 g) og natriumhydrid (4,8 g) i tørr dimetylformamid (400 ml) ble rørt ved romtempe atur i 3 timer. N-(3-brompropyl)ftalimid (55,0 g) ble tilsatt og ;reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 5 timer. Blandingen ble hellet ned på is og det resulterende hvite faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av diklormetan og cykloheksan for å gi tittel-forbindelsen (42,2 g), sm.p. 120-1°. TLC silisiumdioksyd, etylacetat, Rf 0,7. ;Tilvirkning 9 ;3- [ 3- [ [ [ ( cyanimino)[ l- metyl- 2-( fenylmetylen] hydrazino]-metyl] amino] propoksy]- N, N, N- trimetylbenzenmetaniumjodid ;3-(3-aminopropoksy)-N,N-dimetylbenzenmetanamin (2,2 g) og N-cyano-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (2,52 g) ble oppvarmet sammen ved 100° i 2 timer for å gi en rød olje som ble oppløst i aceton og behandlet med metyljodid (1,7 g) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble løsnings-midlet fjernet for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff som ble vasket med eter (5,58 g). TLC aluminiumoksyd, vandig ammoniakk (1,4 %) Rf 0,45. NMR (DMSO d6) 1,7 t (1H); ;1,9 s (1H); 1,9-2,2 s (2H); 2,5-2,65 m (4H); 2,7-2,9 m (3H); ;5,37 s (2H); 5,8 t (2H); 6,15 q (2H); 6,45 s (3H); 6,83 s (9H); 7,80 m (2H) . ;Tilvirkning 10 ;3-[ 3-[[ 3- amino- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- yl] amino] propoksy]-N, N, N- trimetylbenzenmetaniumjodid ;Metyljodid (1,9 g) og 1-metyl-N<5->[3-[3-[(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (3,9 g) i acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Suspensjonen ble oppvarmet ved 100° i 15 minutter for å gi tittel-forbindelsen som et gult fast stoff som ble oppsamlet og vasket med acetonitril (4,6 g), sm.p. 178-179°. ;Tilvirkning 11;Ved å følge fremgangsmåten fra tilvirkning 5:;(i) A (10 g) og 4-hydroksypiperidin (6,54 g) gav 3-[3-[l-(4-hydroksypiperidinyl)metyl]fenoksy]propanamin (3,6 g) k.p. 180°/0,1 mm. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isopropanol/- 0,88 ammoniakk 25:8:15:2 , Rf 0,2. (ii) A (16,34 g) og dietylamin (15 ml) gav 3-f3-aminopropoksy]-N,N-dietylbenzen-metanamin (2,63 g) k.p. 130°/0,1 mm. TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,4. ;Tilvirkning 12 ;1- metyl- N 5-( 3- hydroksypropy1)- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5-;diamin;N '- cyano- N-[ 1-( 3- hydroksypropyl) J- N' '- f ( fenylmetylen)-amino]- N ' '- mety1- guanidin ;En løsning av 3-aminopropanol (3g) og N-cyano-l-metyl-2- (fenylmetylen)hydtazin-karboksimidotiosyre, metylester (9,8 g) ;i aceton (50 ml) ble oppvarmet under tilbake løp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og den dannede utfelning ble frafiltrert og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (3,9 g), sm.p. 126-7°. ;TLC silisiumdioksyd, etylacetat, Rf 0,35. ;1- metyl- N 5-( 3- hydroksypropyl)- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin;En løsning av N'-cyano-N-[1-(3-hydroksypropyl) ]-N ' '-[fenylmetylen)amino]-N''-mety1-guanidin (3,9 g) og 2 N saltsyre (20 ml) i aceton (100 ml) ble rørt ved 25° i 18 timer. Natriumkarbonat ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra acetonitril for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (2,2 g), sm.p. 139-140°. TLC silisiumdioksyd, etylacetat/isopropanol/vann/- 0,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,5. ;EKSEMPEL 1 ;1- metyl- N 5— f3—[ 3— 1 ( dimetylamino) metyl] fenoksy]-propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;N '- cyano- N-[ 3-[ 3-[( dimetylamino) mety1] fenoksy] propyl]-karbamimidotiosyre, metylester ;En blanding av 3-(3-aminopropoksy)-N,N-dimety1-benzen- metanamin (5 g) og cyanokarbonimidoditiosyre, dimetylester (3,5 g) i eter ble rørt ved 25° i 3 timer. Produktet (6,7 g) ble filtrert ut og vasket med eter, sm.p. 118-9°. ;Fra 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propanairtinJ;(10 g) og cyanokarbonimidoditiosyre, dimetyl-ester (5,84 g) ble det på lignende måte fremstilt N '-cyano-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]karbamimidotiosyre metyl-ester (11,5 g) sm.p. 89-90°. ;1- metyl- N5- f 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy]-propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;N-cyano-N-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-karbamimidotiosyre metyl-ester (1,5 g) og N-metylhydrazin (1,2 g) i dimetylformamid (15 ml) ble oppvarmet ved 40° i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble finfordelt med eter for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (1,0 g), sm.p. 95-96,5°. ;TLC silikagel, 0,25 mm tykkelse, metanol:0,880 ammoniakk 80:1, enkel flekk Rf 0,4. ;EKSEMPEL 2;1- metyl- N - f 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy]-propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;En blanding av N-cyano-l-metyl-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (166 mg) og 3-(3-aminopropoksy)-N,N-dimetylbenzenmetanamin (104 mg) ble oppvarmet ved 45°C under et redusert trykk på 20 mm Hg i 3 timer. Aceton ble tilsatt, og den resulterende løsning ble behandlet med fortynnet saltsyre i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann, vasket med eter, ble gjort basisk med overskudd av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Inndamping av etylacetat-ekstraktene gav en olje som krystalliserte fra etylacetat/lett petroleum, k.p. 60-80°, for å gi tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, sm.p. 95-96,5° (87 mg). ;TLC silikagel, 0,25 mm tykkelse, metanol:0,88 ammoniakk 80:1, enkel flekk Rf 0,4. ;De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra det passende diamin og den tilsvarende N-cyano-l-alkyl-2- (fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (A). ;(ii) Diamin (1 g) og A (1,05 g) gav 1-metyl-N<5->[3-[4-[2-(di-irtetylamino)etyl] fenoksy]propyl]-lH-l,2 ,4-triazol-3 ,5-diamin ;(0,47 g) sm.p. 125-126°. TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/- vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,56. ;(ii) Diamin (0,5 g) og A (0,5 g) gav 1-etyl-N -[3-[3-(piperidinylmety1)fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5- ;diamin (0>48 g) sm.p. 116,5-118°. TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,6. ;EKSEMPEL 3 ;1- metyl- N 5-[ 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy j propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin N- cyano- 1- metylhydrazinkarboksimidotiosyre, metyl- ester ;En blanding av metylhydrazin (0,48 ml) og cyano-karbonimidoditiosyredimetylester (1,3 g) i acetonitril ble rørt ved 25° i 16 timer. Den resulterende løsning ble inn- ;dampet til en gummi som ble krystallisert fra acetonitril/- eter for å gi tittel-forbindelsen som fargeløse granulater ;(210 mg), sm.p. 69-71°. ;TLC silikagel, 0,25 mm tykkelse, metanol; enkel flekk;Rf 0,7.;1- metyl- N5-[ 3- f 3-[ ( dimetylamino) mety1] fenoksy] propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;En blanding av N-cyano-l-metylhydrazin-karboksimidotio-syre-metylester (200 g) og 3-(3-aminopropoksy)-N,N-dimetyl-benzenmetanamin (289 mg) ble oppvarmet ved 40° under et redu- ;sert trykk på 20 mm Hg i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble av-;kjølt, finfordelt med eter og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (246 mg), sm.p. 95-96,5°. ;TLC silikagel 0,25 mm tykkelse, metanol: 0,880 ammoniakk 80:1, enkel flekk Rf 0,4. ;EKSEMPEL 4;1- metyl- N 5-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino) metyl- 2- furanyl]-metyl] tio] etyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin- oksalat ;N '- cyano- N-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino) mety1- 2- furanyl]-metyl] tio] etyl]- N "-[ ( fenylmetylen) amino]- N "- metylguanidin ;En blanding av N-cyano-l-mety1-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (4,64 g) og 2 — f[[5 — ;(dimetylamino)mety1-2-furanyl]metyl]tio]etanamin (4,28 g) ble oppvarmet ved 40° under et redusert trykk på 20 mm Hg i 3 timer. ;Det resulterende faste stoff ble krystallisert fra etylacetat/- lett-petroleum (k.p. 60-80°) for å gi tittel-forbindelsen (7,96 g) som hvite fibrøse krystaller, sm.p. 94-97°. TLC silikagel, ;0,25 mm tykkelse, metanol:0,88 .ammoniakk 80:1, enkel flekk Rf 0,7. ;1- metyl- N 5-[ 2[[[ 5-( dimetylamino) mety1- 2- furany1] mety1] tio] etyl1 - lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin, oksalat ;En løsning av N'-cyano-N-[2-l| [5-(dimetylamino)mety1-2- furanyl]metyl]tio]etyl]-N"-[(fenylmetylen)amino]-N"-metyl-guanidin (3,98 g) i aceton ble behandlet med fortynnet saltsyre i 1 time ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann, inndampet til fri for aceton og vasket med eter. Den vandige blanding ble gjort basisk med natriumkarbonat i overskudd og ekstrahert med etylacetat. Inndamping av etylacetat-ekstraktene gav en gummi som ble oppløst i etanol og behandlet med et overskudd av en løsning av oksalsyre i etanol for å gi tittel-forbindelsen (3,69 g) som små hvite prismer, sm.p. 163-164° (spalt.). TLC silikagel, 0,25 mm tykkelse, metanol:0,88 ammoniakk 80:1, enkel flekk Rf 0,4. ;EKSEMPEL 5 ;N 5-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino) mety1- 2- furany1] metyl] tio] ety1]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;N- cyano- N'-[ 2-|[[ 5-( dimetylamino) metyl- 2- furanyljmetyl]-tio] ety1] karbamimidotiosyre, metyl- ester ;2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furany1]mety1]tio]etanamin (1,07 g) ble satt til en løsning av cyanokarbonimidoditiosyre, dimetylester (0,73 g) i eter, og rørt natten over. Det krystallinske faste stoff som ble dannet, ble filtrert ut, ;vasket med eter og tørket for å gi N-cyano-N'-[2-[[[5-(dimety lamino)-metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]karbamimidotiosyre, metylester (1,14 g), sm.p. 78-79°. ;N5-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino) mety1- 2- furanylJmetyl] tio] etyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;Hydrazinhydrat (3,5 ml) ble satt til en løsning av N-cyano-N '-[2-[[[5-(dimetylamino)mety1-2-furany1]mety1J tio]ety1]-karbamimidotiosyre, metylester (5,47 g) i etanol (40 ml). Etter røring i 3 dager ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet ogt den gjenværende olje ble krystallisert fra vann for å gi tittel-forbindelsen som hvite nåler (2,95 g) , sm.p. 76-78,5°. ;EKSEMPEL 6;(i) N 5-[ 3-[ 3-[ ( dimetylamino) metyl] fenoksyjpropyl]- 1H-1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin i ;N '-cyano-N-f 3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propy1]-karbamimidotiosyre, metylester (1,0 g) og hydrazin-hydrat (825 ;mg) ble rørt ved 25°. i 5 dager i etanol. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet krystalliserte fra vann for å gi et hvitt fast stoff (870 mg), sm.p. 92-3°. ;(ii) Fra N'-cyano-N-[3-[3-(1-piperidinylmety1)fenoksy]propy1]-karbamimidotiosyre, metyl-ester (14,1 g) og hydrazin-hydrat ;(10 ml) ble på lignende måte fremstilt N -[3-|3-(1-piperidiny1-metyl)fenoksy1propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (10,4 g) sm.p. 100-101,5°. TLC silisiumdioksyd; ety1-acetat:vann:isopropanol: 0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,4. ;EKSEMPEL 7;1- metyl- N5-[ 3-[ 3-[ 1- pyrrolidinylmety1] fenoksy] propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;En blanding av 3-[3-[1-pyrrolidinylmetyl]fenoksy]-propanamin (0,97 g) og N-cyano-1-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (0,97 g) ble oppvarmet ved 70° i 8 timer under et redusert trykk på 20 mm Hg. Aceton ble tilsatt og løsningen ble behandlet med saltsyre ved romtemperatur i ;1 time, vasket med eter, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av etylacetat-ekstraktene gav en tykk olje som krystalliserte fra etylacetat/lett-petroleum (k.p. 60-80°) for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast ;stoff (0,2 g). TLC; silisiumdioksyd/metanol/O,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,5, sm.p. 95-95,5°. ;De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra det tilsvarende diamin og den tilsvarende N-cyano-l-alkyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (A). (ii) Diamin (1,7 g) og A (2 g) gav N 5-[3-[3-f(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propyl]-1-etyl-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,22 g) sm.p. 104-105°. TLC silisiumdioksyd, metanol:0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,53. (iii) Diamin (0,25 g) og A (0,23 g) gav 1-mety1-N5-f 2-[[[5-[1-pyrrolidinyImetyl]-2-tienyljmetyl]tioJ etyl]-lH-1,2,4-triazo1- 3,5-diamin (0,13 g), sm.p. 99,5-104,5°. TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol 0,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,6. (iv) Diamin (4,9 g) og A (4,33 g) gav 1-metyl-N 5-[3-[3-[l-heksametylen-iminylmetyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (6,82 g) sm.p. 106-7°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,5. (v) Diamin (0,42 g) og A (0,46 g) gav 1-mety1-N<5->[4-[2-(dimety1-amino)metyl-5-tienyl]butyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,18 g) k.p. 190° (0,05 mm). TLC silisiumdioksyd; ety1-acetat:vann: isopropanol:0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,5. (vi) Diamin (0,8 g) og A (0,8 g) gav 1-metyl-N 5-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-4-mety1-2-furany1]metyl]tio]etyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,65 g). TLC silisiumdioksyd; metanol:0,88 ammoniakk 79:1; Rf 0,4. NMR (CDCl3) 4,01 s (1H); 5,40 t (1H); 5,06 brs (2H); 6,32 s (2H); 6,56 q; 6,60 s og 6,65 s (7H); 7,20 m (2H); 7,76 s (6H); 8.02 s (3H). (vii) Diamin (1,54 g) og A (1,16 g) gav 1-metyl-N 5-[[[5-(dimety1-amino)mety1-2-furanyljmetoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3 5-diamin (0,52 g). TLC silisiumdioksyd; metanol:0,88 ammoniakk 79:1; Rf 0,5. NMR (CDC13) 3,75 d (1H); 3,86 d (1H); 5,20 t (1H); 5,58 s (2H) ; 6,00 brs (2H) ; 6,40 t (2H) ; 6,60 s; 6,62 q og 6 ,73 s (7H); 7,76 s (6H); 8,12 m (2H). (viii) Diamin (0,9 g) og A (0,8 g) gav 1-mety1-N<5->[2-[[[5-(dimetylamino)mety1-4-(1-mety1)ety1-2-furanyl]mety1]tio1 etyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,54 g) sm.p. 76-8°. TLC silisiumdioksyd; metanol; 0,88 ammoniakk 79:1; Rf 0,3. ;(ix) Diamin (3 g) og A (2,63 g) gav 1-mety1-N<5->l2-[[[3-(1-piperidinylmetyl)feny1]metyl]tio]ety1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,78 g) sm.p. 92-93°. TLC silisiumdioksyd; etyl-acetat: vann:isopropanol:0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,7. ;(x) 2-[[[2-[1-piperidinyImetyl]-5-furany1]mety1]tio]etanamin (2,54 g) og A (2,32 g) gav 1-mety1-N<5->[2-[[[2-[1-piperidinylmety1]-5-furanyl]metyltio]etyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (3,1 g) k.p. 250° (0,08 mm). TLC silisiumdioksyd; etyl-acetat:vann: isopropanol:0,88 ammoniakk 25:8:15:2; Rf 0,6. ;(xi) Diamin (0,47 g) og A (0,46 g) gav 1-mety1-N<5->[3-[4-[3-(dimetylamino)propyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,36 g) sm.p. 111,5-113,5°. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/- vann/isopropanol/0,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,3. ;(xii) Diamin (2,3 g) og A (2,04 g) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[(2,2,2- ;trifluoretylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,58 g) sm.p. 62-64°. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/- vann/isopropanol/0,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,55^;(xiii) Diamin (1,8 g) og A (1,67 g) gav 1-metyl-N -[3M3-[(butylmetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,25 g). TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isopropanol/0,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,47. NMR (CDCI3) 2,77 t, IB- 3 0-3,33, m, 3H; 5,52 t (1H); 5,6-6,2 brs, (2H); 5,9, t (2H); 6,47 q (2H); 6,52 s (3H); 6,61, s (2H); 7,63 m (2H>; 7,83 s (3H); 7,93 m (2H); 8,3-8,9, m (4H); 9,10, m (3H). ^ ;(xiv) Diamin (2,0 g) og A (1,8 g) gav 1-metyl-N -[4-[3-(l-piperidinylmetyl)fenoksy]butyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,67 g) sm.p. 82-82,5°.TLC silisiumdioksyd; ety1-acetat/vann/- isopropanol/0,88 ammoniakk 25:8 :15:2, Rf 0,42. ;(xv) Diamin (0,46 g) og A (0,37 g) gav 1-metyl-N -[2-[[4-brom-5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl-metyl]tio]etyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,6 g) NMR (CDCI3) 3,75 s (1H); 5,6 t (1H); 6,15 ;brs (2H); 6,3 s (2H); 6,53 s (2H); 6,6 s (3H); ca. 6,6 t (2H); ;7,2 t (2H); 7,73 s (6H); IR (CHBr^) 3480, 3380, 3430, 1548, ;1010, 840 cm"<1.>;(xvi) Diamin (0,5 g) og A (0,46 g) gav 1-metyl-N -[2-[[4-metoksymetyl-5-[(dimetylaminoJmetyl]-2-furanylmety1]tio]ety1]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCI3) 3,78 s (1H); ;5,73 s (2H)'; 5,55 t (1H); 6 15 brs (2H); 6,15 s (2H); 6,4-6,7 ;3s t (10H); 7,22 t (2H); 7,77 s (6H); IR (CHBr3) 3460, 3380, ;2770, 2815, 1582, 1548, 1075, 840 cm" . ;(xvii) Diamin (1,8 g) og A (1,74 g) gav 1-metyl-N -|2-||5-[ (dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metoksy]etyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,55 g) sm.p. (oksalat-salt) 131-133°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk Rf 0,5. ;(xviii) Diamin (1,24 g) og A (1,16 g) gav 1-metyl-N -[3-[4-(l-piperidinylmetyl)fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,26 g) sm.p. 104-105°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,5. ;EKSEMPEL 8 ;1- metyl- N5-[ 3-[ 3-[ 1- pyrrolidinylmety1] fenoksy] propyl]- 1H-1 , 2 , 4- triazol- 3, 5- diamin N '- cyano- N-[ 3- f 3-( 1- pyrrolidinylmety1) fenoksy] propy11 - ;. karbamimidotiosyre ', metyl- ester;En løsning av N-cyano-karbonimidoditiosyre-dimetylester (5 g) i etylacetat (50 ml) ble satt til en løsning av 3-[3-(l-pyrrolidinylmetyl)fenoksy]propanamin i etylacetat (60 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1- time for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 107-108,5° ;(7,45 g). TLC silisiumdioksyd; etylacetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2), enkelt flekk Rf 0,7. ;1- metyl- N 5-[ 3-[ 3-( 1- pyrrolidinylmety1) fenoksy] propylj- 1H-1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;Metylhydrazin (6,9 g) og tørt dimetylformamid (10,95 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i toluen i 1 time. N'-cyano-N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmetyl)fenoksy]propyl]karbamimidotiosyre, metylester (10 g) ble så tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Inndamping.av løsningsmidlet gav tittel-forbindelsen som en gul olje som ble omdannet til fumarat-saltet i eranol. Tittel-forbindelsen ble regenerert som den fri base med vandig natriumkarbonat, og ekstrahert inn i etylacetat. Inndamping av løsningsmidlet og finfordeling av residuet med lett-petroleum (k.p. 60-80°) gav tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (3,4 g), sm.p. 95-95,5°. TLC silisiumdioksyd; metanol:0,88 ammoniakk (80:1), enkelt flekk Rf 0,5. ;EKSEMPEL 9;1- metyl- N 3 - dimetyl- N 5-[ 3-[ 3- f( dimetylamino) metyl]-fenoksy1propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;1-metyl-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1 g) ble porsjonsvis satt til 98 %-ig maursyre (0,85 ml) ved 5°. Formaldehyd-løsning (37 %-ig) ble så tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, den ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De-stillering av det organiske ekstrakt gav tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (1,03 g), k.p. 180° (0,03 mm). TLC silisiumdioksyd; etyl-acetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2) Rf 0,54. ;Fremstilt på lignende måte fra 1-metyl-N 5-[3-[3-(l-piperidinyl-mety1)fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) ble 1-metyl-N 3 -dimetyl-N 5-[3-[3-(1-piperidinylmety1)-fenoksylpropyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,99 g) k.p. ;223°/0,04 mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,55. ;EKSEMPEL 10;(i) 1- metyl- N 3 - fenylmetylen- N 5-[ 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl)-fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin ;En blanding av 1-metyl-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]-fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (6,08 g) og benzaldehyd (2,4 g) i tørr benzen ble oppvarmet under tilbakeløp 1 12 timer i en Dean & Stark apparatur. Løsningsmidlet ble . fjernet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved anvendelse av metanol for å oppnå tittel-forbindelsen som en gul olje (7,4 g). TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk (80:1) Rf 0,43. NMR (CDCl3) 0,85 s (1H); 2 ,05 m (2H) ; 2 ,5-3 ,0 m (4H) ; 3 ,0-3 ,3 m (3H) ; 5 ,35 t (1H) ; ;5,88 t (2H); 6,39 q (2H); 6,42 s (3H); 6,62 s (2H); 7,77 s ;(6H) ; 7,83 m (2H) . ;De følgende forbindelser ble på lignende måte fremstilt fra det tilsvarende aldehyd og 1-mety1-N<5->[3-[3-[(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin, (A). (ii) 3-pyridinkarboksaldehyd (0,4 g) og (A) (1,0 g) gav 1-metyl-N 3 -(3-pyridinylmetylen)-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)mety1]-fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g) sm.p. 92-3°.. TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk (80:1) Rf 0,4. (iii) 4-pyridinkarboksaldehyd (0,4 g) og (A) (1,0 g) gav 1-metyl-N 3 -(4-pyridinylmetylen)-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyljfenoksy]-propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,12 g) sm.p. 127-8°. ;TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk (80:1) Rf 0,4.;EKSEMPEL 11;(i) l- metyl- N3- fenylmetyl- N5-[ 3-[ 3-[( dimety1-amino) mety1] fenoksy j propyl]- lH- 1, 2, 4- ;triazol- 3, 5- diamin;En blanding av 1-metyl-N 3 -fenylmetylen-N 5-[3-[3-[(dimety lamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 ;g) og natriumborhydrid (0,95 g) i metanol ble rørt ved 25° i 12 timer. Blandingen ble hellet ned på vann og ekstrahert med ;etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltløsning og destillert for å gi tittel-forbindelsen som en lysegul olje (1,4 g), k.p. 180° (0,04 mm). TLC silisiumdioksyd; metanol: ;ammoniakk (80:1) Rf 0,7.;De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte;fra det tilsvarende imin og natriumborhydrid.;(ii) 3-pyridinyliminet fra eksempel 10(ii) (0,56 g) og natriumborhydrid (0,075 g) gav 1-metyl-N 3 -(3-pyridinylmety1)-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5- ;diamin (0,43 g). TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk (80:1);Rf 0,4. NMR (CDCl3) 1,41 d (lH); 1,58 dd (1H); 2,30 dd (1H); ;2,8 m (2H); 3-3,4 m (3H); 5,55 m (lH); 5,61 s (2H); 5,92 t (2H); ;6,49 m (2H); 6,6 s (5H); 7,33 m (lH); 7,76 s (6H); 7,6-8,2 m (2H). * (iii) 4-pyridinyliminet fra eksempel 10(iii) (0,5 g) og natriumborhydrid (0,075 g) gav 1-metyl-N 3 -(4-pyridinylmety1)-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,4 g) sm.p. 110-111°. TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk (80:1) Rf 0,4.
EKSEMPEL 12
1- metyl- N 5- [ 3- [ 3- [ ( dimetylamino) metyl ] fenylamino ] propyl . 1 - 1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
3-[ ( 3- aminopropy1) amino1- N, N- dimetylbenzamid
En blanding av 3-amino-N,N-dimetylbenzamid (15,4 g) og N-(3-brompropyl)ftalimid (12 g) i tørr xylen ble oppvarmet
under tilbakeløp i 12 timer. Den dannede utfelning ble oppløst i metanol og tilsatt etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og den organiske fase ble inndampet for å etterlate en urenset olje (15 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Oljen og hydrazin-hydrat (5,55 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol i 2 timer og ble så avkjølt til 25°. En fast utfelning som ble dannet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittel-forbindelsen (2,2 g), k.p. 170-5°, (0,01 mm). TLC silisiumdioksyd; metanol: ammoniakk (80:1) Rf 0,2.
3- f[ 3- f( 3- amino- I- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- y1)-amino] propyl]- amino]- N, N- dimetylbenzamid
3-[(3-aminopropy1)amino]-N,N-dimetylbenzamid (0,8 g) og N-cyano-l-metyl-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotiosyre, metylester (0,84 g) ble oppvarmet sammen under redusert trykk på 14 mm Hg i 4 timer ved 100°. Den avkjølte reaksjonsblanding ble oppløst i aceton, behandlet med 1 N saltsyre (2 ml) og oppvarmet ved 60° i 1/2 time.Blandingen ble avkjølt, gjort basisk med kaliumkarbonat. og ekstrahert med etylacetat. Inndamping av de organiske ekstrakter gav en viskøs olje som ble finfordelt med eter for å gi tittel-forbindelsen (0,49 g). TLC silisiumdioksyd; metanolzammoniakk (80:1) Rf 0,63. NMR (CDCI3) 2,9 m (1H); 3.2-3,7 m (3H); 5,28 t (lH); 6,12 s (2H); 6,7 s (3H); 7,0 s (6H); 6,4-7,4 m (5H); 8,23 t (2H).
1- metyl- N5- f 3-[ 3-[ ( dimetylamino) metyl1 feny1-aminolpropy11- lHrl, 2, 4-triazol-3,5-diamin
En blanding av 3-[ [ 3-[ (.amino-1-mety 1-lH-l, 2 ,4-triazol-5-yl)amino]propylJamino]dimetylbenzamid (0,47 g) og litiumaluminiumhydrid (0,15 g) i tørr tetrahydrofuran ble rørt ved 25° i 12 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset, ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksyd ved anvendelse av metanol for å oppnå tittel-forbindelsen som er lærfarget fast stoff (0,07 g), sm.p. 101-2°. TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk (80:1) Rf 0,53.
EKSEMPEL 13
1- metyl- N5- I 3-[ 3-[ 1- piperidinylmetyl] fenoksyIpropylj- 1H-1, 2 , 4- triazol- 3, 5- diamin
3-[3-[1-piperidinylmetyl]fenoksy1propanamin (2,48 g)
og N-cyano-1-mety1-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotio-syre, metylester (2,32 g) ble oppvarmet ved 70° under vannpumpe-vakuum i 4 timer. Aceton ble tilsatt og løsningen ble behandlet med fortynnet saltsyre i 1 time, vasket med eter, gjort basisk og ekstrahert med etylacetat. Inndamping av etylacetat-ekstraktene gav en olje som krystalliserte fra toluen/eter for å gi tittel-forbingelden som et hvitt fast stoff (0,98 g), sm.p. 94-5°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,5.
EKSEMPEL 14
1- metyl- N5-[ 3-[ 3-[ 1-( 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridiny1)-metyl] fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En løsning av N '-cyano-N-[3-f 3-(1,3-dioksolan-2-y1)-fenoksyJpropyl]-1-mety1-2-(fenylmetylen)-hydrazinkarboksimidamid (2,62 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1/2 time sammen med 2 N saltsyre (5 ml). Blandingen ble behandlet med 1,2,3,6-tetrahydropyridin (9 ml) og rørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Blandingen ble behandlet med natriumborhydrid (1,5 g), rørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med etylacetat, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble inndampet i vakuum og residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksyd,
o
ved anvendelse av metanol. Inndamping av eluatene gav tittel-forbindelsen som ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og cykloheksan (1,26 g), sm.p. 102-3°. TLC silisiumdioksyd; metanol-ammoniakk 80:1, Rf 0,6.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende
måte fra N '-cyano-N-[3-[3-(1,3-dioksolan-2-y1)fenoksyJpropy1]-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazin-karboksimidamid (A) og det tilsvarende amin.
(ii) (A) (3,00 g) og 4-metylpiperidin (10 ml) gav 1-metyl-N 5-[3-[3-[1-(4-metylpiperidiny1)mety1]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,67 g) sm.p. 133-4°. TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk 80:1; Rf 0,7. (iii) (A) (2,70 g) og cykloheksylamin (10 ml) gav 1-metyl-N 5-[3-[3-[(cykloheksylaminoJ fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,03 g) sm.p.. 102-3°. TLC silisiumdioksyd, metanol: ammoniakk 80:1; Rf 0,7. (iv) (A) (3,12 g) og heptametylenimin (10 g) gav 1-metyl-N -[3-[ 3- [ (1-heptamety leniminyl )mety 1] fenoksy] propyl] -ll-I-l, 2 ,4-triazol-3,5-diamin (0,63 g) sm.p. 71-3°. TLC silisiumdioksyd; metanol: ammoniakk 80:1; Rf 0,6. (v) (A) (1,74 g) og allylamin (10 ml) gav 1-mety1-N5-[3-I 3-[(2-propen-l-amino)mety1]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,47 g) sm.p. 71-2°. TLC silisiumdioksyd; metanol:ammoniakk 80:1; Rf 0,6. (vi) (A) (2,42 g) og benzylamin (10 ml) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[[(fenylmetyl)amino]metyl]fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,44 g) sm.p. 90-1°. TLC silisiumdioksyd; metanol: ammoniakk 80:1; Rf 0,8. (vii) (A) (3,43 g) og n-propylamin (10 ml) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[(l-propylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,2 g) sm.p. 79-81°. TLC silisiumdioksyd; etyl-acetat: isopropanol:vann:ammoniakk 25:15:8:2; Rf 0,7. (viii) (A) (3,2 g) og morfolin (10 ml) gav 1-mety1-N<5->[3-(3-(4-morfolinylmety1)fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,74 g) sm.p. (hydrokloridsalt) 55°' (mykner).TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2,
Rf 0,48.
(ix) (A) (2,2 g) og 2,6-dimetylmorfolin (10 ml) gav 1-mety1-N -[3-[3-[4-(2 ,6-dimetylmorfolinyl)metyl]fenoksy]propy1]-1H-1, 2 ,4-triazol-3,5-diamin (0,3 g) sm.p. (hydroklorid-salt) 60°
(mykner). TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/- 0,88 ammoniakk 25 :8:15:2 , Rf 0,5.
(x) (A) (3,2 g) og N,N-dimetyletylendiamin (5,5 ml) gav 1-metyl-N 5-[3-[3-[(4,4-dimetylaminoetylamino)metyl]fenoksyjpropyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1 g) k.p. 250°/0,04 mm. TLC silisiumdioksyd ety1-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8: 15:2, Rf 0,3.
(xi) (A) (1,98 g) og heptylamin (15 ml) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[(heptylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,21 g) sm.p. 64-65 . TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/- isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,5.
(xii) (A) (2,47 g) og isobutylamin (10 ml) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[(2-metylpropylamino)metyl]fenoksyJpropyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g) sm.p. 89-90°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,6.
(xiii) (A) (2,0 g) og 2-metoksyetanamin (20 ml) gav 1-metyl-N 5-[3-[3-[[(2-metoksyety1)amino]mety1]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g) sm.p. 61-62,5°. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,58.
(xiv) (A) (4,4 g) og nr-butylamin (20 ml) gav 1-metyl-N -[3-[3-f(butylamino)metyl]fenoksy]propyl1-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,3 g) sm.p. 99,5-101°. TLC silisiumdioksyd; etyl-acetat, vann, isopropanol, 0,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,45.
EKSEMPEL 15
1- mety1- 3-( 1- pyrrolidinyl)- N5-[ 3- f 3-[ ( dimetylamino)-metyl] fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 5- amin
1- mety1- 3- klor- N —[ 3— f 3—[ ( dimetylamino) metyl]-fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 5- amin
En løsning av natriumnitritt (0,46 g) i vann (1,5 ml)
ble satt drå° pevis til en løsning av 1-metyl-N 5-[3-[3-(dimety1-amino)metyl]fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g)
i konsentrert saltsyre ved 5°. Denne løsning av diazonium-
saltet ble satt til en løsning av kobberklorid ved 75° [fremstilt ved tilsetning av en løsning av natriummetabisulfitt (0,41 g) og natriumhydroksyd (0,27 g) i vann (3 ml) til en
varm løsning av kobbersulfat (1,89 g) og natriumklorid (1,61 g)
i vann (6 ml) ] .
KoOnsentrert saltsyre (84 ml) ble satt til reaksjonsblandingen som ble hensatt ved 25° i 12 timer, avkjølt, gjort basisk med natriumbokarbonat og ekstrahert med etylacetat. De-stillering av det organiske ekstrakt gav tittel-forbindelsen som en lysegul olje (1,23 g), k.p. 225° (0,04 mm). TLC silisiumdioksyd; metanol:0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,64.
l- métyl- 3-( 1- pyrrolidinyl)- N5- f 3-[ 3- f ( dimetylamino)-metyl] fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 5- amin
En blanding av 1-mety1-3-klor-N 5- f 3-[3-[(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0,4 g), pyrro-lidin (0,71 g) og natriumjodid (0,3 g) ble oppvarmet ved 180°
i en autoklav i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i fortynnet saltsyre, vasket med etylacetat, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med toluen. Toluen-ekstraktene ble fraksjonelt destillert for å gi tittel-forbindelsen som en lysegul olje (0,27 g), k.p. 210° (0,04 mm). TLC silisiumdioksyd; etylacetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk 25:15:8:2, Rf 0,6.
EKSEMPEL 16
(i) 1- metyl- N 3 - dietyl- N 5-[ 3-[ 3- I( dimetylamino) metyl]-fenoksy] propy1]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
1-metyl-N 5- f 3-[3- [ (dimetylamino)mety1]fenoksy1propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) og acetaldehyd (10 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i etanol over 10 % palladium på trekull. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble destillert for å gi produktet som en lysegul olje (0,95 g), k.p. 190° (6 x IO-2 mm). TLC silisiumdioksyd; metanol:0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,58.
Fra 1-metyl-N 5-[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g) og propionaldehyd (3 ml) ble
oo 3 5
på lignende måte dannet 1-metyl-N -dipropyl-N -[3-[3-[(dimety1-amino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g), k.p. 200°/0,06 mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk
80:1, Rf 0,53.
EKSEMPEL 17
(i) 1- metyl- N5-[ 3-[ 3-[ 2-( dimetylamino) etyl] fenoksy]-propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3\ 5- diamin
3-[3-(aminopropoksy)-N,N-dimetylbenzenetanamin (0,36 g)
og N-cyano-l-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotiosyre-metylester (0,37 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i toluen i 4 timer. Den avkjølte løsning ble behandlet med fortynnet saltsyre (5 ml) i 1 time, vasket med etylacetat, ble gjort basisk og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble inndampet for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (0,11 g) etter omkrystallisering fra toluen, sm.p. 81-2°. TLC silisiumdioksyd; etylacetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk; 25:15:8:2;
Rf 0,35.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra det tilsvarende diamin og den passende N-cyano-l-alky1-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotiosyre metylester (A). (ii) Diamin (0,6 g) og A (0,55 g) gav 1-metyl-N 5- f 2-[[f4-mety1-5-(1-pyrrolidinylmetyl)-2-furany1Jmety1]tio]ety1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCl3) 4,03, s (lH); 6,38 s (2H); 6,52 s (2H); 6,6, s + t (5H); 7,30't (2H); 7,52 m (4H);
8,10 s (3H); 8,31 m (4H);<C>16H26N6OS krever C, 54,83; H, 7,48;
N, 23,98 %.
Funnet ved forsøk C, 54,95; H, 7 ,85; N, 23 ,89 %.
(iii) Diamin (0,82 g) og A (0,81 g) gav 1-mety1-N5-[2-[3-f 2-(dimetylamino)etyl I fenoksyJ etyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,22 g), sm.p. 72°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,3.
EKSEMPEL 18
1- metyl- N 3 - etyl- N 5-[ 3- f 3- f( dimetylamino) metyl] fenoksy1propy1]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
N-[ 5-[[ 3- f 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propy1] amino]-1- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl] acetamid
En blanding av 1-metyl-N<5->[3-[3-f(dimetylamino)metyl]-fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g), eddiksyre-anhydrid (0,35 g) og pyridin (50 ml) ble rørt ved 25° i 12 timer. Pyridinet ble fjernet og residuet ble oppløst i etylacetat. Den organiske løsning ble vasket med vandig natriumkarbonat og inn dampet for å gi tittel-forbindelsen som en lysegul olje (1,1 g). TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,49. NMR (CDC13) 1,42 brs (lH); 2,81 m (lH); 3-3,4 m (3H); 5,34 t (lH); 5,98 t (2H); 6,52 s (3H) ; 6,65 s (2H) ; 6,5 m (2H); 7,8's (6H) ; 7,5-8,1 m (2H).; 7,9 s (3H) .
3 5
1- metyl- N - etyl- N -[ 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl1 -
fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En blanding av N-[5-[[3-[3-[(dimetylaminoJmetyl]fenoksy]-propyl]amino]-1-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-y1]acetamid (1,1 g), litiumaluminiumhydrid (0,15 g) og tetrahydrofuran (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble bråkjølt med vann (5 ml), filtrert og filtratet ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en lysegul olje (0,6 g), k.p. 220°/0,06 mm. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,54.
EKSEMPEL 19
1- metyl- N 3 - mety1- N 5- f 3-[ 3-[ ( dimetylamino) mety1]-fenoksy] propylI- lH- 1, 2, 4- triazo1- 3, 5- diamin
5- f[ 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl1fenoksy1propyl1amino]-1- mety1- lH- l, 2, 4- triazol- 3- karbaminsyre, etylester
En blanding av 1-metyl-N 5-[ 3-I. 3-[ (dimety lamino) metyl ] - fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g), etylklor-formiat (0,72 g) og dimetylformamid (30 ml) ble rørt ved 25° i 12 timer. Suspensjonen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble inndampet for å etterlate tittel-forbindelsen som en lysegul olje (2,1 g). TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,61. NMR (D20 2,52 t (lH); 2,8-3 m (3H); 5.42 s (2H); 5,6-6 m (6H); 6,48 t (2H); 6,5 s (3H); 7,09 s (6H); 7,88 m (2H); 8,67 t (3H).
1- metyl- N 3 - metyl- N 5-[ 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl|-fenoksy J propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En blanding av 5-[[3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]-propyl]amino]-1-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-karbaminsyre, etylester (0,35 g), litiumaluminiumhydrid (0,13 g) og tetrahydrofuran (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann (0,5 ml), filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silisium dioksyd med metanol som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som en lysegul olje (0,1 g). TLC silisiumdioksyd; metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,43. NMR (CDC13) 2,78 t (lH); 3 ,0-3,3 m (3H) ; 5 ,47 t (lH) ; 5 ,;95 t + brs (3H) ; 6,5o q (2H) ;
6,6 s (5H); 7,17 t (3H); 7,78 s (6H); 7,93 m (2H).
EKSEMPEL 20
(i) 1- ( 2- hydroksyetyl)- N5-[ 3-[ 3-[ ( dimetylamino) mety11-fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En blanding av N-cyanokarbonimidoditiosyre, dimety1-ester (2,92 g) og 2-hydroksyetyl-hydrazin (1,52 g) i acetonitril (50 ml) ble rørt ved 25° i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved 25° for å gi en lysegul olje (3.4 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Oljen (3,4 g) og benzaldehyd (2,12 g) ble rørt ved 30°
i 2 timer og den resulterende blanding ble finfordelt med eter,
og dette gav et fast stoff (4,15 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Det faste stoff (2,0 g) ble oppvarmet med 3-(3-amino-propoksy )-N,N-dimetylbenzenmetanamin (1,59 g) ved 60° under vannpumpe-vakuum i 3 timer for å gi et tjæreaktig residuum som ble vasket med eter og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktet ble inndampet og residuet ble oppløst i aceton (50 ml). Det ble tilsatt 2 N saltsyre og løsningen ble rørt ved 25° i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble fordelt mellom vann (25 ml) og etylacetat (25 ml). Den vandige fase ble fraskilt, behandlet med 2 N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble inndampet og residuet ble renset med kolonne-kromatografi ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som hvite krystaller (0,14 g), sm.p. 105-6°. TLC silisiumdioksyd, metanol/- 0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,36.
(ii) Fra 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propylamin (1,7 g)
ble på lignende måte fremstilt 1-(2-hydroksyetyl)-N<5->[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,1 g), sm.p. 90-1°. TLC silisiumdioksyd, metanol:0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,37.
EKSEMPEL 21
1- metyl- N 5—[ 3 — 13 —[ 1- piperidinylmety11fenoksy1propyl]-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin, salt med ravsyre
( 2:1), hydrat1
En løsning av 1-mety1-N 5-[3-[3-[1-piperidinylmety1]-fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (34 g) i etylacetat (85 ml) ble satt til en løsning av ravsyre (5,9 g) i kokende etanol (80 ml) . Blandingen ble avkjølt, rørt ved romtempera-
tur i 1 time og filtrert for å gi tittel-forbindelsen som hvite krystaller (33,1 g), sm.p. 118-121°. UV data: E i vann ved 267 nm = 46,2.
EKSEMPEL 2 2
1- metyl- N 3 -[ 5- hydroksypenty11- N 5- f 3- f 3-[ ( dimetylamino)-metyl] fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazo1- 3, 5- diamin
1-metyl-N5-[3—[3—[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) og 5-hydroksypentanal (1,9 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i etanol (30 ml) i 5 timer. Løsningen ble avkjølt ved 5° og behandlet med natriumborhydrid (0,76 g). Den resulterende suspensjon ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, behandlet med vann og redusert i volum i vakuum. Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en lysegul olje (0,47 g), k.p. 250°/0,5 mm. TLC silisiumdioksyd; etylacetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk 25:15:8:2, Rf 0,6.
EKSEMPEL 23
1- metyl- N 5- I 3-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksy| propyl]-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En løsning av 3-[3-[(3-amino-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)amino]propoksy]-N,N,N-trimetylbenzen-metaniumjodid (1 g) og piperidin (2,14 ml) i vann (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Løsningen ble inndampet for å gi en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (0,36 g), sm.p. 93-94°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,6.
EKSEMPEL 24
Fremgangsmåten fra eksempel 7 følges:
(i) Diamin (2,0 g) og A (1,96 g) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[(diety1-amino)metyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,25 g), sm.p. 68-9°. TLC silisiumdioksyd, ety1-acetat/vann/isopropanol/- 0,88 ammoniakk 25:8:15 : 2, Rf 0,7. (ii)Diamin (0,23 g) og A (0,23 g) gav 1-mety1-N<5->[3-[3-[3-(dimetylamino)propyl]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-
diamin (0,12 g), sm.p. 64-65,5°. TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,3.
EKSEMPEL 25
Fremgangsmåten fra eksempel 14 følges:
(i) A (1,92 g) og 0,88 ammoniakk (10 ml) gav 1-mety1-N5-f 3-[3-(aminometyl)fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,15 g). TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,5. NMR
(d4MeOH) 2,77 t (lH); 3,0-3,3 m (3H); 5,95 t (2H); 6,30 s (2H); 6,57 q (2H).; 6,65 s (3H) ; 7,95 m (2H) .
(ii) A (2,5 g) og propargylamin (5 ml) gav 1-metyl-N<5->[3-[3-[(2-propynylamino)mety1]fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,43 g). NMR (CDCl3) 2,72 t (lH); 3,0-3,3 m (3H); 5,41 t (lH); 5,90 t (2H) ; 5,97 brs (2H); 6,15 s (2H); 6,48 q (2H); 6,58 d
(2H); 6,60 s (3H); 7,72 t (lH); 7,92 m (2H). TLC silisiumdioksyd, etyl-acetat/vann/isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,67.
EKSEMPEL 26
1- metyl- N 5-[ 3-[ 3-[ 1-( 4- hydroksypiperidinyl) metylj fenoksy]-propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17 gav det passende diamin (1,0 g) og A (0,23 g) tittel-forbindelsen (0,3 g), sm.p. av hydrokloridsaltet 148° (spalt.). TLC etylacetat/vann/- isopropanol/O,88 ammoniakk 25:8:15:2, Rf 0,6.
EKSEMPEL 2 7
1- metyl- N 5-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksy] propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En løsning av 3-[3-[[[(cyanimino)[1-mety1-2-(fenylmetylen)-hydrazino]Jmetyl]amino]propoksy]-N,N,N-trimetylbenzenmetaniumjodid (1,07 g) og piperidin (1,7 g) i vann (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer.Vannet ble fjernet for å gi en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av metanol/0,88 ammoniakk 80:1 som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (0,2 g), sm.p. 94-95°. TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,6.
EKSEMPEL 28
i
1- metyl- N 5-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksy] propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
3-[3-[(l-metyl-3-amino-lH-l,2,4-triazo1-5-yl)amino]-propoksyJbenzen-metanol, hydroklorid.
N'-cyano-N-[3-[3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenoksy]propy1]-1-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidamid (18,2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble behandlet med 5 N saltsyre (30 ml) ved 30°C i 30 minutter. Trietylamin (20 ml) ble tilsatt fulgt av natriumborhydrid (8,0 g). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, fortynnet med etylacetat (150 ml)
og inndampet til en rød olje som ble oppløst i etylacetat, vasket med natriumbikarbonat-løsning og inndampet for å etterlate en olje. Denne olje ble behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (8 g), sm.p. 148-9°. TLC silisiumdioksyd, etylacetat, vann, isopropanol,
0,88 ammoniakk (25 : 8:15:2) , Rf 0,56.
1- metyl- N 5-[ 3- 13-( brommety1) fenoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4-triazol- 3, 5- diamin, hydrobromid
En løsning av 3-[3-[(1-mety1-3-amino-lH-1,2,4-triazol-5-yl)amino]propoksyIbenzen-metanol (1,9 g) i metylenklorid (25 ml) ble behandlet med fosfortribromid (3,27 g) ved romtemperatur i 76 timer. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av etylacetat/metanol, 8:1, som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (1,7 g). TLC silisiumdioksyd, etylacetat, vann, isopropanol,
0.,88 ammoniakk (25:8:15:2), Rf 0,72, sm.p. 129-130°.
1- metyl- N5-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksy1propyl]- lH-l, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
1-metyl-N 5-[3-[3-(brommetyl)fenoksy]propy1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin, hydrobromid (0,3 g) ble oppløst i etanol (5 ml) og behandlet med piperidin (0,3 g) ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble inndampet i vakuum og residuet ble finfordelt med etylacetat, og dette gav tittel-forbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff (0,22 g).
TLC silisiumdioksyd, etylacetat, vann, isopropanol,
0,88 ammoniakk (25:8:15:2), Rf 0,5, sm.p. 93-94°C.
EKSEMPEL 29
N 3 -[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fei noksy] propyl]- lH-1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
[3-[3-(1-piperidinylmety1)fenoksy J propyl]isotiocyanat.
En løsning av karbondisulfid (3,3 ml) i aceton (8 ml)
ble satt dråpevis til en løsning av 3-[3-(1-piperidinylmety1)fenoksy]-propanamin (12,4 g) i aceton (30 ml) i løpet av 15 minutter, ved en tempe atur mellom -5 og -10°C. Løsningen ble avkjølt til -14°C
og kvikksølv(II)klorid (13,6 g) i aceton (30 ml) ble tilsatt, i
løpet av 45 minutter. Trietylamin (16 ml) ble tilsatt ved 0°C
i løpet av 15 minutter, og blandingen ble oppvarmet ved tilbake-
løp i 45 minutter. Den resulterende suspensjon ble renset ved filtrering og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen (6 g) som en ravgul olje.
TLC silisiumdioksyd/metanol, Rf 0,4.
Forsøk: Funnet C, 65,9; H, 7,7; N, 9,6; S, 11,1;
<C>16<H>22N2OS krever: C'66'2; H, 7,6; N, 9,6; S, 11,0 %
N^-[ 3-[ 3-( piperidinylmety1) fenoksy] propy1j- lH- 1, 2, 4-triazol- 3, 5- diamin
En blanding av [3-[3-(1-piperidinylmety1)fenoksy]propy1]-isotiocyanat (0,9 g) og aminoguanidin (0,45 g) ble oppvarmet ved 140-160° i 3 timer. Den resulterende blanding ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av etylacetat:etanol:0,88 ammoniakk (100:10:1) som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen (0,1 g), sm.p. 100-101,5. TLC silisiumdioksyd/ety1-acetat/etanol/o,88 ammoniakk 10:1:1, Rf 0,3.
EKSEMPEL 30
1- metyl- N5-[ 3-[[ 5-( dimetylamino) mety1]- 2- furany1]-metoksy] propyl]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En blanding av 5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanmetanol
(0,31 g), 1-metyl-N 5-(3-hydroksypropy1)-lH-1,2,4-triazol-3,5-
diamin (0,72 g) og metansulfonsyre (1,2 ml) i tørr tetrahydro-
furan (20 ml) ble rørt ved 25° i 3 timer og så ved tilbakeløp i
8 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (10 ml), behandlet med vannfritt kaliumkarbonat og ekstrahert med etyl-acetat. De kombinerte ekstrakter ble inndampet og residuet ble renset ved kolonne-kromatografi med metanol som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som en gul olje (0,1 g). NMR (CDClg) 3,75 d (lH); 3,86 d (lH); 5,20 t (lH); 5,58 s
(2H); 6,00 brs (2H); 6,40 t (2H); 6,60 s (2H); 6,62 q (2H); 6,73 s (3H): 7,76 s (6H); 8,12 m (2H). TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 79:1, Rf 0,5.
EKSEMPEL 31
1- metyl- N 5-[ 3- f 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksy1propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
5
1- metyl- N -[ 3-[ 3-( 1, 3- dioksolan- 2- y1) fenoksy] propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En løsning av N'-cyano-N-[3-(1,3-dioksolan-2-y1)fenoksy]-propyl]-1-mety1-2-fenylmetylen-hydrazin-karboksimidamid (2,50 g) i piperidin (6 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 70 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og den resulterende olje ble kromatografert på silisiumdioksyd. Eluering med en blanding av metanol og etylacetat (1:1) gav en olje som ble krystallisert fra'en blanding av benzen og cykloheksan, og dette gav tittel-forbindelsen (0,29 g), sm.p. 117-8°. TLC silisiumdioksyd (metanol) , Rf 0,7.
1- metyl- N 5-[ 3-[ 3-( 1- piperidinyImety1) fenoksy] propyl]-lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En løsning av 1-mety1-N^-[3-|3-(1,3-dioksolan-2-y1)-fenoksy]propyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (106 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) ble rørt sammen med 2 N saltsyre (0,2 ml) i
■1/2 time ved romtemperatur. Blandingen ble behandlet med piperidin (0,5 ml), rørt ved romtemperatur i 1 time, og så behandlet med natriumborhydrid (75 mg). Etter ytterligere 1 time ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble krystallisert fra en blanding av benzen og cykloheksan, og dette gav tittel-forbindelsen (60 mg), sm.p. 93-4°. TLC silisiumdioksyd (metanol:ammoniakk 80:1), Rf 0,5.
EKSEMPEL 32
N 5- f 4- I 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] buty1]- lH- 1, 2, 4-triazol- 3, 5- diamin
4-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksyIbutanitril
3-[1-piperidinylmetyl]fenol (11,2 g) ble satt til en
rørt suspensjon av natriumhydrid (1,5 g) i tørr dimetylformamid
(60 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og behandlet med 4-brom-butanitril (9 g). Etter ytterligere 24 timer ved romtemperatur ble blandingen hellet ned på is og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk, og dette gav tittel-forbindelsen (14,8 g), k.p. 200°/0,06 mm. TLC silisiumdioksyd (metanol:ammoniakk 80:1), Rf 0,8.
t
4-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksyIbutanal, semikarbazon
En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-butanitril (5,16 g), natriumacetat (7,38 g) og semikarbazid-hydroklorid (7,76 g) i etanol (60 ml) og vann (60 ml) ble hydrogenert over Raney-nikkél (12 g) ved romtemperatur og atmosfære. Blandingen ble filtrert, og redusert til et volum på 50 ml i vakuum. Den resulterende løsning ble fortynnet med vann, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etyl-acetat. De organiske ekstrakter ble inndampet, og dette gav en olje som ble kromatografert på silisiumdioksyd med etanol som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (4,4 g). TLC silisiumdioksyd (metanol:ammoniakk 80:1) Rf 0,7. NMR (CDCl3) 0,28 bs, (lH); 2,6-2,9 m, (2H); 3,0-
3,4 m (3H); 4,4 bs (2H); 6,02 t (2H); 6,57 s (2H); 7,4-8,9 m (14H).
4-[ 3-( 1- piperidinylmety1) fenoksy] butana 1
En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanal, semikarbazon (4,34 g) i 2 N saltsyre (40 ml) ble rørt med 37 %-ig vandig formaldehydløsning (40 ml) i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann, behandlet med kaliumkarbonat
og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble inndampet i vakuum og den gjenværende olje ble kromatografert på silisiumdioksyd med metanol som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen (1,93 g) som en fargeløs olje. TLC silisiumdioksyd (metanol) Rf 0,5, NMR (CDCl3) 0,1 t (lH); 2,75 t (lH);
3,0-3,3 m (3H); 6,02 t (2H); 6,55 s (2H); 7,35 m (2H); 7,5-7,7 m (4H); 7,88 m (2H); 8,2-8,6 m (6H).
N 5-[ 4-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyIbutyl]- 1H-1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-butanal (522 mg) og 3 ,5-diamino^-l, 2 ,4-triazol (200 mg) i absolutt etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2
timer. Den avkjølte løsning ble behandlet med natriumborhydrid (200 mg) og rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble fordelt mellom erylacetat og vann. De kombinerte organiske ekstrakter ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på silisiumdioksyd med etanol som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som en olje (250 mg). TLC silisiumdioksyd (etyl-acetat :isopropanol:vann:ammoniakk 25:15:8:2) 0,4, NMR (CDCl^)
2,8 t (1H); 3,0-3,3 m (3H); 5,3 m (2H); 6,2 m (2H); 6,6-6,8 m (4H); 7,7 m (4H); 8,0-8,8 m (10H).
EKSEMPEL 33■
1- metyl- N 3 -[ 2- metoksyety1J- N 5-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmety1)-fenoksy] propy1]- lH- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
1-metyl-N 5[3-[3-(1-piperidinylmety1)fenoksy]propylJ-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,39 g) og metoksyacetaldehyd-dietylacetat (2,96 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i etanol
(50 ml) og 2 N saltsyre (10 ml) i 24 timer.
Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med natriumborhydrid (7,6 g) og rørt ved romtemperatur i 24 timer. Suspensjonen ble behandlet med vann, filtrert og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble destillert for å gi tittel-forbindelsen som en gul olje (0,2 g), k.p. 250°/0,06 mm. TLC silisiumdioksyd, etylacetat:isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2), Rf 0,65.
EKSEMPEL 34
1- metyl- N5- [ 3 - [ 3 - ( aminometyl) fenoksy ] propyl ] - lH- 1, 2 , 4- triazol.. 2- [[ 3-[ 3-[( 3- amino- 1- mety1- lH- l, 2, 4- triazo1- 5- yl) amino]-propoksy] fenyl] metyl]- lH- isoindol- 1, 3-( 2H)- dion
En blanding av kaliumftalimid (5,88 g) og 3-[3-[[3-amino-1-mety1-lH-l,2,4-triazo1-5-yl]amino]propoksy]N,N,N-trimetylbenzen-metaniumjodid (6,69 g) i dimetylformamid ble oppvarmet ved 140-160° i 6 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Inndamping av det . organiske ekstrakt gav en olje som ble renset ved kolonne-kromatograf i ved anvendelse av metanol/aceton 1:9 som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff (2,3 g), sm.p. 55-57°, TLC silisiumdioksyd metanol/aceton;
1:9, Rf 0,42.
1- metyl- N5-[ 3-[ 3-( aminomety1) fenoksy] propy11 - lH- 1, 2, 4- triazol
En løsning av 2-[[3-f 3-[ (3-amino-l-mety1-lH-1,2,4-triazol-5-y1)amino]propoksy]feny1]mety1-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (1,62 g) og hydrazin-hydrat (0,22 g) i etanol (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 1/2 time. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i fortynnet saltsyre og filtrert. Filtratet ble gjort basisk med natriumkarbonat, inndampet til tørrhet og ekstrahert med varm isopropanol, og dette gav en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi ved anvendelse av metanol/0,88 ammoniakk 79:1 som elueringsmiddel, og dette gav tittel-forbindelsen som et krystallinsk fast stoff (0,79 g).
TLC silisiumdioksyd, metanol/0,88 ammoniakk 79:1 Rf 0,5 NMR (d4 MeOH) 2,77 b (lH); 3,0-3,3 m (3H); 5 ,95 b (2H); 6,30 s (2H); 6.57 q (2H); 6,65 s (3H); 7,95 m (2H).
EKSEMPEL 35
Farmasøytisk preparat
Medikamentet blir silt gjennom en 250 ^um ' s sil, blandet med de inerte formgivningsmidler og presset sammen ved anvendelse av stanser med diametere på 6,5 mm og 8,00 for henholdsvis fast-hetene 20 og 40 mg. Tabletter med andre fastheter kan fremstilles ved å øke kompresjonsvekten og anvende passende stanser.
Tablettene kan belegges med filmer med egnede film-dannende materialer, f.eks. metylcellulose, etylcellulose eller hydroksypropylmety1-cellulose, ved anvendelse av vanlige teknikker. Alternativt kan tablettene belegges med sukker.
<XX>En form av direkte sammenpressbar stivelse, fra Colorcon Ltd.,
Orpington, Kent.
Den aktive ingrediens blir silt gjennom en 250^um<1>s sil og blandet med de andre materialer.Blandingen blir fylt inn i nr. 3 hard-gelatin-kapsler ved anvendelse av en passende fylle-maskin. Andre doser kan fremstilles ved å øke fyllingsvekten og om nødvendig forandre kapsel-størrelsen for å tilpasses økningen.
Cutina HR er en kvalitet av mikrofin hydrogenert ricinusolje,
fra Sipon Products Ltd., London.
Medikamentet blir silt gjennom en 250 ^um 's sil og
blandet med Cutina HR og laktosen. De blandede pulvere blir fuktet med "Industrial Metylated Spirits 74 O.P.", det dannes granuler, som tørkes, siktes og blandes med magnesiumstearatet.
De smørte granuler presses sammen ved anvendelse av 8,5 mm's stanser for å danne tabletter med en hardhet på ikke mindre enn lOKp (Schleuniger tester).
Natriumklorid tilsettes for å justere tonisiteten til løsningen, og pH kan justeres til maksimal stabilitet ved anvendelse av enten fortynnet syre eller alkali.
Løsningen fremstilles, gjøres klar og fylles under
<
nitrogen inn i passende store ampuller som lukkes ved smelting av glasset. Injeksjonen blir sterilisert ved oppvarming i en autoklav ved anvendelse av en av de akseptable sykluser. Alternativt kan løsningen steriliseres ved filtrering og fylles inn på sterile ampuller under aseptiske forhold.
Den aktive ingrediens, puffer, aroma, konserveringsmiddel og fargestoff oppløses i noe av vannet. Resten av vannet oppvarmes til tilnærmet 80°C og sukrosen oppløses i. dette og avkjøles. De to løsninger blandes, justeres til volumet og blir klare ved filtrering.
(f) KREM
En 1 %-ig krem kan fremstilles ved å dispergere den findelte aktive ingrediens i hvilken som helst av de to sammen-setninger for "Cetamacrogol Cream B.P.C.".
Den findelte aktive ingrediens suspenderes i propylen-glykolen og denne sammensetning dispergeres i den smeltede myke paraffin. Blandingen røres inntil den er avkjølt.
EKSEMPEL 36
N '- cyano- N-[ 2-[[[ 2- furany1lmety11tio1ety1]- 1- mety1- 2-( fenylmetylen)- hydrazinkarboksimidamid
En løsning av 2-(2-furanylmetyltio)etanamin (7,85 g) og N-cyano-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotiosyre, metylester (11,60 g) i toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og om krystallisert fra etylacetat, og dette gav tittel-forbindelsen som fargeløse nåler (11,2 g), sm.p. 124-5°. TLC silisiumdioksyd , eter, Rf 0,35.
1- metyl- N5-[ 2-[[[ 2- furany1jmetyl] tio] etyl]- lH- 1, 2, 4-triazol- 3, 5- diamin
En løsning av N '-cyano-N-[2-[[[2-furanyl]mety11tio]ety1]-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidamid (6,82 g) i aceton ble behandlet med fortynnet saltsyre i 15 minutter. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann, vasket med toluen og gjort basisk med ammoniumkarbonat i overskudd. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Inndamping av etyl-acetat-ekstraktene gav en gummi som ble finfordelt med eter for å gi tittel-forbindelsen som fargeløse korn (4,2 g), sm.p. 49-51°. TLC silisiumdioksyd, metanol. Rf 0,65.
1- metyl- N 5-[ 2-[[[ 5-( dimetylamino) mety1- 2- furany1] metyl] tioj-etyl]- lH- 1. 2, 4- triazol- 3, 5- diamin- dihydroklorid
En løsning av 1-metyl-N 5-[2-[[[2-furany1]metyl|tio]-ety1]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (253 mg) og dimety1(metylen)-ammoniumklorid (206 mg) i acetonitril ble oppvarmet under til-bakeløp i 1 time. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet og oppløst i mettet natriumkarbonat-løsning. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat og etylacetat-ekstraktebe ble separert ved preparativ skikt-kromatografi på silisiumdioksyd ved anvendelse av etylacetat:isopropanol:vann: ammoniakk 25:15:8:2. Fraksjonen med Rf 0,45 ble behandlet med etanolisk hydrogenklorid, og dette gav tittel-forbindelsen
(45 g) som fargeløse korn, sm.p. 157°. TLC silisiumdioksyd, metanol:0,88 ammoniakk 80:1, Rf 0,4.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) ;
og fysiologisk godtagbare salter, hydrater og bioforløpere derav, i hvilken og R^ , som kan være like eller forskjellige, hver betyr hydrogen, C^_1Q-alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoralky1 eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino. alkylamino, dialkylamino eller cykloalkyl, eller R^ og R^ kan sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet danne en 5- til 10-leddet alicyklisk heterocyklisk ring som kan være mettet eller kan inneholde minst én dobbeltbinding, kan være usubstituert eller kan være substituert med én eller flere C^ _3 -alkyl-grupper eller en hydroksygruppe og/eller kan inneholde et annet heteroatom; Alk betyr en lineær eller forgrenet alkylenkjede med 1 til karbonatomer; Q betyr en furan- eller.tiofen-ring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stUlingene, idet furanringen eventuelt bærer en ytterligere substituent R^ til-støtende gruppen R^ F^ N-Alk-, eller Q betyr en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3- eller 1- og 4-stillingene:R-, betyr halogen eller C^ _4~ alkyl som kan være substituert med hydroksy eller C-^^-alkoksy ;
hvor Rg betyr hydrogen eller metyl; n betyr null, 1 eller 2; m betyr 2, 3 eller 4; R^ betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, hydroksyalkyl med minst to karbonatomer, alkoksyalkyl eller aryl: og R^ og R,- , som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen, alkyl, alkyl substituert med hydroksy eller C^ _3~ alkoksy, alkenyl/ aralkyl eller heteroaralky1 eller R^ og R,. kan sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet danne en 5-til 7-leddet mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et annet heteroatom. eller gruppen
eller og R^ kan sammen bety gruppen =CRgRg hvor Rg betyr aryl eller hetéroaryl og Rg betyr hydrogen eller alkyl; karakterisert ved(a) for fremstilling av forbindelser i hvilke R^ og R^ er hydrogen, ringslutning av en forbindelse med formel (II)
i hvilken R^ , R,,, Alk, Q, n, X, m og R^ er som angitt for formel (I) eller er grupper som kan omdannes dertil og Z betyr to hydrogenatomer; eller(b) for fremstilling av forbindelser i hvilke R^ og R,, er forskjellig fra gruppen =CRgRg,.ringslutning av en forbindelse med formel (VIII)
hvor V er NH og Y er svovel, oksygen eller NH eller V er svovel eller oksygen og Y er NH, og i hvilken R^ , R.,, Alk, Q,n. X, m, R^ , R^ og R,, er som angitt for formel (I) bortsett fra at R^ og R^ er forskjellig fra gruppen =CR gR g; eller (c) for fremstilling av forbindelser i hvilke R^ og R,, er forskjellig fra hydrogen eller gruppen =CR gR g, omsetning av en forbindelse med formel
i hvilken R^ R2 , Alk, Q, n, X, m og R^ er som angitt for formel (I) med et karbamoylhalogenid (XIII) R4 R5 NCOHal (XIII) i hvilken R^ og R,, er som angitt for formel (I) bortsett fra at de er forskjellig fra hydrogen eller gruppen =CRgRg ogH al er et halogenatom; eller o(d) for fremstilling av forbindelser i hvilke R^ og R^ er fprskjellig fra gruppen =CRgRg, reduksjon av en forbindelse med formel (XV)
i hvilken Q, n, X, m og R^ er som angitt for formel (I) og i hvilken minst en av D, D' og D" betyr en reduserbar gruppe . og den (de) andre har den passende betydning overensstemmende med formel (I): hvor D betyr R^^NAlk- eller en gruppe som er overførbar dertil under reduserende forhold, hvor R^ ., R2 og Alk er som angitt for formel (I): hvor D' betyr -CH2 NH- eller en gruppe -CONH- eller -CH=N -; og hvor D" betyr NR^R,- hvor R^ og R,, er som angitt for formel (I) eller en gruppe -NR^COR^ hvor R4 er som angitt for formel(I) og R^ betyr hydrogen. alkyl, eventuelt substituert med en hydroksygruppe eller en gruppe som er overførbar dertil under reduserende forhold, aryl. aralkyl eller alkoksy; eller (e) omsetning av en forbindelse med formel (XXIV) R1 R2 NAlkQE (XXIV) i hvilken E betyr (CH„) X(CH„) P eller CH_P ' , hvor P og P <1> er utskiftbare grupper, med en forbindelse med formel (XXV)
i hvilken U betyr hydrogen. HS(CH2) eller HO(CH2) og i hvilken R^ , R2 , Alk, Q, R^ , R^ , R,_ og m er' som angitt for formel (I): eller (f) for fremstilling av forbindelser i hvilke Q er forskjellig fra benzen og Alk er metylen innføring av en gruppe R^ R2 NCH2~ i en forbindelse med formel (XXX)
i hvilken R1 . R2< n, X, m, R^, R^ og R5 er som angitt for formel (I): eller ^ (g) for fremstilling av forbindelser med formel (I) i hvilken R4 og R5 sammen betyr gruppen =CR gR g, omsetning av en forbindelse med formel (I) i hvilken R og R^ begge er hydrogen med et aldehyd eller keton RgRgCO i hvilket R^ og R^ er som angitt for formel (I); eller (h) for fremstilling av forbindelser med formel (I) i hvilken R^ og R^ begge er metyl, omsetning av en forbindelse med formel (I) i hvilken R^ og R^ begge er hydrogen med maursyre og formaldehyd: eller (i) omsetning av en forbindelse med formel (XXXIII) eller en forbindelse med formel (XXXII: i hvilken L" er en utskiftbar gruppe) med et amin R.jR NH eller R^ R^ NH i hvilket R^ , R^, R^ og R,- er som angitt for formel (I) ,
Alk . Q n X. ra og er som angitt for formel (I); eller (j) for fremstilling av forbindelser med formel (I) i hvilken R^ og R,_ begge er hydrogen og Alk er CE^ , omsetning av en forbindelse med formel
3 Id c i hvilken R , R , R er alkyl eller aralkyl, Q, n, X, m og R^ er som angitt for formel (I), A er en anion og Z er en beskyttende gruppe, med et amin med formel R^ R2 NH i hvilken er R^ og R^ er som angitt for formel (I), men er forskjellig fra hydrogen; eller(k) for fremstilling av forbindelser med formel (I) i hvilken R^ og R2 begge er hydrogen, spaltning av ftalimidgruppen til en forbindelse med formel (XXXII) i hvilken L" er gruppen
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) opprinnelig blir dannet som den fri base og hvor det deretter dannes et salt.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) blir dannet som et salt.
NO791387A 1978-04-26 1979-04-26 Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater NO791387L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1646878 1978-04-26
GB7847689 1978-12-08
GB7907422 1979-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791387L true NO791387L (no) 1979-10-29

Family

ID=27257387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791387A NO791387L (no) 1978-04-26 1979-04-26 Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4318913A (no)
AR (1) AR228941A1 (no)
AT (1) AT376212B (no)
AU (1) AU531224B2 (no)
CA (1) CA1143727A (no)
CH (1) CH647767A5 (no)
DE (2) DE2917026A1 (no)
DK (1) DK173579A (no)
ES (4) ES479988A0 (no)
FI (1) FI791360A (no)
FR (1) FR2432511B1 (no)
IL (1) IL57178A (no)
IT (1) IT1162304B (no)
LU (1) LU81192A1 (no)
NL (1) NL7903313A (no)
NO (1) NO791387L (no)
NZ (1) NZ190299A (no)
PH (1) PH19534A (no)
SE (1) SE7903698L (no)
YU (2) YU100379A (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
DE3067920D1 (en) * 1979-03-02 1984-06-28 Glaxo Group Ltd 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
GB2063874B (en) * 1979-10-22 1983-09-28 Glaxo Group Ltd Triazole derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4777179A (en) * 1979-10-23 1988-10-11 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
FR2477150A1 (fr) * 1980-02-28 1981-09-04 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
ZA815964B (en) * 1980-08-27 1983-04-27 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
ATE13057T1 (de) * 1980-12-30 1985-05-15 Glaxo Group Ltd Verfahren zur herstellung eines furanderivates.
DK558181A (da) * 1981-01-30 1982-07-31 Smithkline Corp Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-diamino-1,2,4-triazoler
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0070743A3 (en) * 1981-07-22 1983-10-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions containing compounds having action on histamine receptors
CA1192545A (en) * 1982-02-16 1985-08-27 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives as histamine h.sub.2- antagonists
US4485104A (en) * 1982-02-24 1984-11-27 Glaxo Group Limited 1,2,4-Triazole-3-amines and their pharmaceutical use
US4482552A (en) * 1982-02-26 1984-11-13 Glaxo Group Limited Triazole compounds and their pharmaceutical use
DE3366369D1 (en) * 1982-03-17 1986-10-30 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4529723A (en) * 1983-04-29 1985-07-16 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
US4481360A (en) * 1983-08-26 1984-11-06 The Upjohn Company 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds
DE3336410A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US4812452A (en) * 1984-10-19 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated 1-((aminoalkyl and aminoalkylamino) carbonyl and thiocarbonyl)-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
US4812451A (en) * 1984-10-19 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated 1-(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-α,.alpha.
DE3568374D1 (en) * 1985-12-20 1989-03-30 Litef Gmbh Method to determine heading by using and automatically calibrating a 3-axis magnetometer rigidly fitted in an aircraft
US4988828A (en) * 1987-11-27 1991-01-29 Fujirebio Kabushiki Kaisha Phenoxypropyl derivatives
US5028716A (en) * 1989-01-30 1991-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1419994A (en) 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
SU557574A1 (ru) 1975-07-02 1978-03-05 Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной Медицины Амн Ссср Способ получени 3-амино-5-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола
SU596577A1 (ru) 1976-02-23 1978-03-05 Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной Медицины -Метил- "/4-(5 амино-1,2,4триазолил-3)-бутил/-тиомочевина, про вл юща антигистаминовую активность, и способ ее получени
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
US4115860A (en) * 1977-06-02 1978-09-19 Lockheed Electronics Co., Inc. Plural load power controller with time-shared processor
DE2835695A1 (de) 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4293557A (en) * 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
GR77847B (no) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
JPS6067474A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU4648279A (en) 1979-11-01
CH647767A5 (de) 1985-02-15
CA1143727A (en) 1983-03-29
FR2432511A1 (fr) 1980-02-29
ES488676A0 (es) 1980-12-16
DK173579A (da) 1979-10-27
DE2954639C2 (no) 1990-09-27
ES8102104A1 (es) 1980-08-16
ES488678A0 (es) 1980-12-16
ES479988A0 (es) 1980-08-16
ES488677A0 (es) 1980-12-16
PH19534A (en) 1986-05-20
ES8101563A1 (es) 1980-12-16
IL57178A (en) 1984-11-30
AR228941A1 (es) 1983-05-13
YU100379A (en) 1983-04-30
ES8101565A1 (es) 1980-12-16
IT1162304B (it) 1987-03-25
US4442110A (en) 1984-04-10
US4764612A (en) 1988-08-16
SE7903698L (sv) 1979-10-27
ES8101564A1 (es) 1980-12-16
NL7903313A (nl) 1979-10-30
IT7948856A0 (it) 1979-04-26
FI791360A (fi) 1979-10-27
YU16183A (en) 1983-04-30
AU531224B2 (en) 1983-08-18
DE2917026A1 (de) 1979-11-08
IL57178A0 (en) 1979-07-25
ATA316679A (de) 1984-03-15
US4318913A (en) 1982-03-09
FR2432511B1 (fr) 1986-04-25
LU81192A1 (fr) 1980-05-07
AT376212B (de) 1984-10-25
NZ190299A (en) 1982-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO791387L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater
US4233302A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1997029097A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
KR840000420B1 (ko) 헤로테고리 유도체의 제조방법
FI86175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
US4670448A (en) Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
EP0016565B1 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US4323566A (en) Triazole acylamines, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
NZ246336A (en) 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5389663A (en) 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
NL8005491A (nl) Heterocyclische verbindingen met therapeutische wer- king.
US4536508A (en) Triazoleamine derivatives having histamine H2 -antagonist properties
KR840001773B1 (ko) 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법
US4738962A (en) Piperazinylmethyl-1,2,4-triazolylmethyl-carbinol fungicides
US5250546A (en) Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
IE48750B1 (en) Heterocyclic derivatives
US4596811A (en) Heterocyclic compounds, a process for their production and medicaments containing these compounds
US5276030A (en) Triazolyl thioamide derivates
NO820384L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrazolderivater.
HU185790B (en) Process for the preparation of new triazole derivatives
NO810882L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.