NO810882L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.

Info

Publication number
NO810882L
NO810882L NO810882A NO810882A NO810882L NO 810882 L NO810882 L NO 810882L NO 810882 A NO810882 A NO 810882A NO 810882 A NO810882 A NO 810882A NO 810882 L NO810882 L NO 810882L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compounds
formula
preparation
compound
Prior art date
Application number
NO810882A
Other languages
English (en)
Inventor
John Bradshaw
Alexander William Oxford
David Ian Carter Scopes
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Priority to NO810882A priority Critical patent/NO810882L/no
Publication of NO810882L publication Critical patent/NO810882L/no

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk.aktive imidazolderivater som har virkning på histamin-reseptorer.
Klassiske antihistaminer (H^-antagonister) anvendes for behandling av tilstander hvor histamin er en formidler, f.eks. ved behandling av hudlidelser, høyfeber og astma. Forbindelser av denne type lider av den ulempe at de fremkaller en betydelig mengde bivirkninger hos mennesker. Disse kommer ofte av innvirkningen av antihistaminet på sentralnervesystemet (CNS) hos pasienten, f.eks. slik at de frembringer mild til moderat beroligende virkning. Andre bivirkninger av klassiske antihistaminer forårsakes av deres anticholinergiske aktivitet, f.eks. tørr munn.
Det er nå funnet visse heterocykliske forbindelser som oppviser H-^-antagonist-aktivitet med bare svak anticholonergisk aktivitet. Noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan ha fordeler sammenlignet med eksisterende antihistaminer som virker på H^-reseptorer ved at de er betydelig mindre lipofile. Dette skulle inhibere inntrengning i CNS slik at disse forbindelser kan ha færre bivirkninger, spesielt den beroligende virkning som er forbundet med denne medisintype. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er av verdi ved behandling av tilstander hvor antihistaminer som virker på H-^-reseptorer er indikert, f.eks. hudlidelser, høyfeber og astma.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med den generelle formel (I):
og fysiologisk godtagbare salter og bioforløpere derav' hvor representerer enten eller
R alkyrelp, reR s4 CenHt(eOHre)r -, hycdyraongo enel, lhear loR g5CeOnN, HC-, ;.alkoksy, hydroksy,
R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en alkylgrupppe eller alkenylgrupppe eller R 2 og R<3>kan, sammen med det nitrogenatom de er bundet til, danne en mettet, heterocyklisk ring med fra 5 til 7 ledd som eventuelt kan inneholde et oksygenatom;
R representerer hydrogen eller alkyl; og
5
R betyr hydrogen, alkyl eller C^_^alkoksy.
Uttrykket "alkyl" som en gruppe eller del av en gruppe betyr om ikke annet er angitt, at gruppen er lineær eller forgrenet og fortrinnsvis har 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl. Uttrykket "alkenyl" betyr at gruppen er lineær eller forgrenet og fortrinnsvis har fra 3 til 6 karbonatomer. Uttrykket "halogen" betyr fortrinnsvis klor eller brom.
Oppfinnelsen gjelder fremstilling av alle optiske og geometriske isomerer av forbindelsene med den generelle formel (I) og blandinger derav.
Geometriske isomerer foreligger hvor
betyr representert på konvensjonell måte som følger:
Oppfinnelsen omfatter fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) i form av fysiologisk godtagbare salter med uorganiske og organiske syrer. Spesielt anvendbare salter omfatter hydroklorider, sulfater og maleater.
Forbindelser med den generelle formel (I), eventuelt i saltform, er påvist å oppvise H-^-antagonist-aktivitet i standard farmakologiske tester. De inhiberer eksempelvis sammen- trekning av et isolert mellomtarm-preparat av marsvin som er indusert av histamin. Visse representative forbindelser er og-også påvist å inhibere ' virkningen av histamin hos marsvin som er ved bevissthet, ved bruk av den test som er beskrevet av Loew, Kaiser og Moore, J.Pharmac exp. Ther. 83, 120 (1945).
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, eventuelt i form av et salt, kan sammensetttes for administrasjon på hensiktsmessig måte og det kan fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder minst en forbindelse som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er tilpasset for bruk i human-og veterinærmedisinen. Slike preparater kan sammensettes på konsenvsjonell måte ved bruk av en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere eller bindemidler. Preparater for administrasjon av forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter former som er egnet for oral administrasjon, supposi-torier, injeksjoner og former som er egnet for administrasjon ved inhalering. Oral administrasjon foretrekkes. For oral administrasjon kan det farmasøytiske preparatet ha form av f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, siruper eller suspensjo-ner fremstilt på konvensjonell måte med godtagbare bindemidler. For indre administrasjon kan den dosering av den aktive ingre-dens som administreres variere innenfor et bredt område avhen-gig av alder, vekt og pasientens tilstand. En egnet dose lig-ger i området 4 til 200 mg tatt 1 til 4 ganger daglig.
Foretrukne betydninger for gruppen R"*" er et hydrogenatom, et halogenatom eller en metyl-, metoksy-, hydroksymetyl- eller 1-hydroksyetyl-gruppe. R<2>og R<3>er begge metyl-grupper eller de danner en purrolidin-ring sammen.
Når
betyr den generelle formel (I), er de foretrukne forbindelser slike hvor R betyr et hydrogenatom 2 3 eller en metylgruppe og R og R sammen med det nitrogenatom de er bundet til danner en pyrrolidin-ring. Når betyr C=CH- så er også de foretrukne forbindelser E-isomerer. Fortrinnsvis betyr gruppen gruppen De forbindelser med den generelle formel (I) hvor betyr
er hydrogen, metoksy, hydroksymetyl eller
1-hydroksyetyl og R og R begge er metyl, har den tilleggsfor-
del at de, som bestemt ved hjelp av metoden til Mirrlees et al., J.Med.Chem., 19, 651 (1976), har lav lipofilitet sammenlignet
med kjente H^-antagonister som skulle redusere eller minske CNS-bivirkninger. En spesielt foretrukket forbindelse frem-
1 2 3 stilt ifølge oppfinnelsen er den hvor R er hydrogen, R og R begge er metyl og Forbindelser med den generelle formel (I) hvor
betyr
kan fremstilles fra en forbindelse med formel
6
hvor R betyr en C,-C.-alkylgruppe (fortrinnsvis metyl) eller de to R 6-gruppper kan være bundet sammen for å danne en cyklisk acetal, ved behandling med en fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre, fortrinnsvis med oppvarming f.eks. til 80 - 100°C.
En forbindelse med den generelle formel (II) kan fremstilles ved reaksjon mellom en aminoacetaldehyd-acetal og en iminoeter med den generelle formel (III) :
hvor R 7 er en C^-Cg-alkylgruppe.
Iminoeteren med den generelle formel (III) i form av dens hydrokloridsalt kan fremstilles ved reaksjon mellom en nitril med den generelle formel (IV):
og vannfritt hydrogenklorid og en alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. diklormetan. Iminoeter-hydrokloridsaltet kan omdannes til den frie basen ved reaksjon med en passende mengde av et alkoksyd, f.eks. natriumalkoksyd. Den frie iminoeterbasen omsettes så med aminoacetaldehyd-acetalen uten isolasjon for å gi forbindelsen med den generelle formel (II).
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette en fenylacetonitril (V):
med en forbindelse (VI)
R<2>R<3>N(CH2)2C1 (VI) i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid i et løsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, ved en forhøyet temperatur, f.eks. 50°C.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor ^X-Y- betyr ^ CH-Cr^- omfatter omsetning av et amidin med den generelle formel (VII):
med glykol-aldehyd, fortrinnsvis med oppvarming, i et løsnings-middel som f.eks. en alkanol. Amidinet (VII) kan fremstilles fra en iminoeter (III) ved behandling med ammoniakk i et passende løsningsmiddel, f.eks. metanol. I en modifikasjon av denne fremgangsmåte kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved behandling av imioeteren (III) med ammoniakk og glykol-aldehyd i et løsningsmiddel som f.eks. metanol. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, f.eks. 50 - 100°C i en autoklav.
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor _^X-Y-betyr ^ C=CH- kan fremstilles fra en 2-benzoylimidazol med den generelle formel (VIII):
hvor R we wr hydrogenatom eller en passende beskyttelsesgruppe, som f.eks. etoksymetyl eller benzyl, ved reaksjon med et trife-nylfosfoniumbromid (IX): i nærvær av en base for å gi forbindelsen med formel (X) :
Reaksjo-en kan utføres i et passende løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, i nærvær av basen, f.eks. n-butyl-litium, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom -30 til +20°C.
Beskyttelsesgruppen R 8 kan fjernes på konvensjonell måote
for å gi en forbindelse med formel (I) hvor
For eksempel kan den fjernes ved behandling med en mineralsyre som f.eks. saltsyre, når beskyttelsesgruppen er etoksymetyl. Det produkt som representeres med formelen (X) er en blanding av E- og Z-isomerer, som kan skilles fra hverandre, eksempelvis' ved preparativ sjiktkromatografering.
Ketonene (VIII) hvor R 8 er hydrogen er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved acylering av imidazoler ved hjelp av metoden til Bastiaansen og Godefroi, Syntésis,
(1978), side 675. Ketonene (VIII) hvor R g eksempelvis er en etoksymetyl- eller benzylgruppe kan også være kjente forbindelser, eller kan fremstilles fra 1-substituerte imidazoler ved hjelp av den generelle fremgangsmåten til Regel og Buchel, (Ann. 159 (1977) 145).
Trifenylfosfoniumbromider.(IX) kan fremstilles ved smel-ting av trifenylfosfin-hydrobromid med den passende dialkylami-noetanol. Alternativt kan disse forbindelser fremstilles ved å oppvarme 2-fenoksyetyltrifenylfosfoniumbromid med det passende sekundære amin i et inert løsningsmiddel som f.eks. di-metylsulfoksyd.
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor
kan også fremstilles ved å redusere begge isp-merene av forbindelsene med den generelle formel (I) hvor
Reduksjonen gjennomføres enten på E- eller Z-
isomeren eller på en blanding av isomerene. Reduksjonen kan
eksempelvis gjennomføres ved hydrogenering i nærvær av en ka-talysator som f.eks. palladium eller ved behandling med natrium i flytende ammoniakk, eventuelt i et løsningsmiddel som f.eks. toluen. Hvor R g i forbindelsen med formel (X) er en benzylgruppe kan reduksjon med natrium og flytende ammoniakk utføres direkte på forbindelsen med formel (X). Reduksjonen fjerner også beskyttelsesgruppen og gir forbindelsen med formel (I)
hvor
betyr
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor R betyr en hydroksylakylgruppe kan fremstilles fra forbindelser med formel (I) hvor R"*" betyr en gruppe som kan omdannes til en hydroksyalkylgruppe ved reduksjon. Således kan eksempelvis forbindelser med den generelle formel (I) hvor R betyr hydroksymetyl, fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R"*" er en alkoksykarbonylgruppe. Reduksjonen kan gjennomføres med et passende metallhydrid som f.eks. litiumaluminiumhydrid, i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan.
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor R"^ betyr gruppen R 4CH(OH)- kan fremstilles ved reduksjon av den tilsva-1 4
rende forbindelse med formel (I) hvor R betyr R CO eksempelvis med et metallhydrid som f.eks. natriumborhydrid i et løs-ningsmiddel som f.eks. etanol, eller med hydrogen i nærvær av en passende metallkatalysator som f.eks. platina. I det sist-
nevnte tilfelle vil, dersom
alkanoylstartforbindeIsen betyr også reduseres til
den resulterende
forbindelse med den generelle formel (I).
Forbindelser med formel (I) hvor R1 betyr gruppen R5CONH-, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R"*" betyr en primær aminogruppe. Forbindelser hvor R^ er hydrogen eller en alkylgruppe, kan eksempelvis fremstilles ved standard-acyleringsfremgangsmåter som f.eks. reaksjon med syren R^C02H eller et aktivert derivat derav som f.eks. syre-kloridet eller -anhydridet.
Forbindelser med formel (I) hvor R betyr en cyanogruppe kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R betyr en primær aminogruppe ved å danne diazoniumsaltet og omsette dette med natriumcyanid.
Forbindelser med formel (I) hvor r} er gruppen -NH_ kan fremstilles fra forbindelser med formel (I) hvor R 1er en alkoksykarbonylgruppe, ved reaksjon med hydrazin fulgt av reaksjon med det resulterende hydrazid med natriumnitritt og saltsyre for å gi isocyanatet (I; R<1>= NCO). Dette isocyanat oppvarmes med benzylalkohol og det resulterende uretan I; R"'",
-NHCO-CH^fenyl) hydrogeneres i nærvær av en metallkatalysatoril1
som f.eks. palladium for å gi det ønskede amin (I; R , -NH„).
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor R 1 betyr gruppen R<4>CO eller en alkoksykarbonyl-gruppe kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Forbindelser hvor
4
R betyr R CO eller en alkoksykarbonylgruppe og gruppen X-Y-betyr CH-CH-- kan eksempelvis fremstilles fra forbindelsen
14
med formel (II) hvor R betyr R CO eller en alkoksykarbonyl-gruppe.
Der hvor produktet fra en av de ovennevnte fremgangsmåter er en fri base og det ønskes et salt, kan saltet fremstilles på konvensjonell måte. En løsning av en fri base i et passende løsningsmiddel, f.eks. aceton, kan således eksempelvis behandles med den passende syre.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler:
EKSEMP EL 1
a) 4-[ 3-( N, N- Dimetylamino)- 1-( imidazol- 2- yl) propyl] benzenme-tanol
i) 4-[ 3-( N, N- Dimetylamino)- 1- cyanopropyl] benzosyre-metyles ter
En løsning av 4-cyanometylbenzosyre-metylester (28,8 g)
i tørt dimetylformamid (DMF) (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (80%, dispersjon i olje, 5,4 g) i DMF (50 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time, så ble det tilsatt en løsning av dimetyla-minoetylklorid (21,3 g) i DMF (50 ml) og omrøring ble fortsatt ved 50°C i 18 timer.
Blandingen ble helt på is (500 g), surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml) og ekstraktene ble kastet.
Den vandige fasen ble gjort basisk og igjen ekstrahert med etyl- acetat ( 3 x 300 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og fjerning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen som en gul olje, kp. 146-150°C/0,3 mm (18,8 g). a) 4-acetyl-a-(N,N-dimetylaminoetyl)-benzenacetoni-tril (3,23 g) ble fremstilt på lignende måte fra 4-ace-tylbenzenacetonitril (6,71 g) ved å bruke tetrahydrofuran istedenfor DMF som løsningsmiddel. ii) 4-[ 3-( N, N- Dimetylamino)- 1-( imidazol- 2- y1) propyl]- benzo- syre- metylester Tørt hydrogenklordi ble ført inn i en isavkjølt løsning av 4-[3-(N,N-dimetylamino)-1-cyanopropyl]benzosyre-metylester (5,0 g) og etanol (5 ml) i tørt diklormetan (100 ml) i 3 timer og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer. Løs-ningen ble inndampet til tørrhet og residuet opptatt i tørr me tanol (50 ml) og behandlet med natrium-metoksyd (fra 0,48 g natrium og metanol (20 ml) og aminoacetaldehyd-dimetylacetal (2,2 ml). Blandingen ble omrørt ved,romstemperatur i 1 dag, så filtrert og filtratet konsentrert til en gummi. Gummien ble oppløst, i 2n saltsyre (20 ml), og oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Løsningen ble så gjort basisk og ekstrahert med etyl-acetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et hvitt faststoff som krystalliserte fra eter/petroleter for å gi tittelf orbindelsen, smp.. 102 - 104°C (2,3 g) . Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte: a) 3-(4-klorfenyl)-3-(imidazol-2-yl)-N,N-dimety1-1-propanamin sm.p. 129 - 132°C (fra eter),
t (CDCl3)2.7-3.1(4H,m,aromatisk,3.1(2H,s,imidazol), 5,87 (1H,6,-CH-) ,7,5-8,2(10H,2,m,CH2CH2N(CH3)2) , fra. 4-klor-a-(N,N-dimetylaminoetyl)-benzenacetonitril.
b) N,N-dimety1-3-(imidazol-2-yl)-3-fenyl-l-propanamin-sm .p. 137 - 138°C (fra etyl-acetat-cykloheksan)
(1,64 g), t(CDCI^) 2.83(5H,m,aromatisk),3.13 (2H,s,imidazol),5.81(1H,m,-CH-),7.6-8.0(8H,m,CH2-CH2N(CH3)2),7.82(6H,s,N(CH3)2)fra a-(N,N-dimetyl-aminoety 1 ) benzenace toni tril (6.0 g).
c) l-[4-[3-(N,N-dimetylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propyl ] f eny 1 ] etanon sm.p. 160 - 161°C (fra etylacetat- cykloheksan) (1,65 g) fra 4-acetyl-a-(N,N-dimetylamino/benzenacetonitril (3,23 g).
iii) 4-[ 3-( N, N- Dimetylamino)- 1-( imidazol- 2- yl) propyl]-benzenmetanol
Litiumaluminiumhydrid (0,4 g) ble. langsomt tilsatt til
en omrørt løsning av 4-[ 3-(N, N-dimetylamino)-1-(imidaz.ol-2-yl) - propyl]benzosyre-metylester (1,0 g) i tørt tetrahydrofuran (40 ml) under nitrogen. Etter omrøring i 2 timer ble. det tilsatt vann (3 ml) og den granulære suspensjon ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi en fargeløs gummi som ble oppløst i metanol (5 ml) og behandlet med en løsning av maleinsyre (0,4 g) i metanol (5 ml). Løsningsmidlet ble fjernet og restgummietn ble utgnidd med tørr eter for å gi maleat-salt-hemihydratet av tittelforbindelsen som et glassaktig, hygroskopisk faststoff, smp. 65 - 66°C (1,1 g), x (D20)2,4 - 2,65(4H,m,aromatisk(, 2, 1\ (2H,s,imidazol), 5,33, 5,50(3H,s,-H0CH2,-CH-), 6,7 - 7,6 (10H,m,CH2CH2N(CH3)2),7,08(gH,s,N(CH3)2).
EKSEMPEL 2
N-[ 4-[ l-( Imidazol- 2- yl)- 3-( N, N- dimetylamino) propyl] fenyl] forma-mid
i) 4[ 3-( N- N- Dimetylamino)- 1-( imidazol- 2- yl)- propyl] benzosyre-hydrazid
En løsning av 4-[3-(N,N-dimetylamino)-1-(imidazol-2-yl)-propylJbenzosyre-metylester (3,0 g) og hydrazin-hydrat (12,5 ml) i etanol (50 ml) ble kokt under tilbakeløp i 1 dag. Fjerning av løsningsmiddel ga et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra isopropanol-eter for å gi tittelforbindelsen, smp. 168 - 170°C (2,46 g).
ii) 3-( 4- aminofenyl)- N, N- dimetyl- 3-( imidazol- 2- yl)- propanamin
En løsning av natriumnitritt (0,5 g) i vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-[3-(N,N-dimetylamino) -1-(imidazol-2-yl)propylJbenzosyre-hydrazid (2,0 g i 2n saltsyre (10,5 ml) og vann (50 ml) ved 0 til 5°C. Etter 30 minutter ble oppløsningen gjort basisk ved tilsetning av 2n natriumkarbonat (15 ml) og så ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et gråhvitt faststoff (1,7 g). Dette faststoff ble oppløst i toluen (40 ml) og benzylalkohol (1,5 ml) og oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet opptatt i etanol (20 ml) og hydrogenert ved atmosfærsik trykk over 10% palladiumoksyd på kull (0,5 g) i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet behandlet med en løsning av maleinsyre (1,8 g) i etanol (10 ml). Fjerning av løsningsmidlet og ut-gnidning av residuet med tørr eter ga et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra etanol-eter ga trimaleatsaltet av tittelforbindelsen, smp. 132 - 133°C (2,6 g).
iii) N-[ 4-[ 1-( imidazol- 2- yl)- 3-( N, N- dimetylamino) propyl] fenyl]-formamid
En blanding av 3-(4-aminofenyl)-N,N-dimetyl-3-(imidazol-2-yl)-ropanamin (0,8 g), maursyre (2 ml) og toluen (50 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2 dager i et Dean og Stark-apparat. Løsningsmiddel ble fjernet og residuet fordelt mellom 2n natriumkarbonat (25 ml) og etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket (Na^O^) og konsentrert til et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga tittelforbindelsen, smp. 142 - 144°C, (0,46'g). max (CHBr^) 3445, 3420, 3390 (NH), 1690(CO), 1500, 2780 og 2820 CM<-1>.
EKSEMPEL 3
4[ 3-( N, N- dimetylamino)- 1-( imidazol- 2- y1) propyl] benzonitril
En løsning av natriumnitritt (0,3 g) i vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 3-(4-aminofenyl)-N,N-dimetyl-3-(imidazol-2-yl)-ropanamin (1,0 g) i 2n saltsyre
(6 ml) og vann (6 ml), idet temperaturen ble holdt ved 3 - 5°C. Etter omrøring i 30 minutter ble den mørkerøde løsning justert til pH 7 - 8 og behandlet med natriumcyanid (0,2 g) og kupro-cyanid (0,4 g) og oppvarmet på et dampbad i 3 timer. Blandingen ble så justert til pH 11 - 12 og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en gummi (0,33 g) som ble tatt opp i metanol (5 ml) og behandlet med en løsning av maleinsyre (0,15 g) i metanol (5 ml). Fjerning av løsningsmiddelet og ut-gnidning av residuet med eter ga dimaleatsaltet av tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff som krystalliserte fra etanol-eter med smp. 147 - 148°C; t (D2O)2.06 til 2.35 (2H,m,aro-
matisk),2.48(2H,br.s,imidazol),5,23(lH,m,-CIH-),6.5-7.5)4H,m,-CH2CH2N(CH3)2) ,7.03 (6H,S,N(CH3)2) .
EKSEMPEL 4
1- [ 4-[ 3-( N, N- dimetylamino)- 1-( imldazol- 2- yl) propyl] fenyl ] etanol
En blanding av 1-[4-[(3-N,N-dimetylamino)-1-(imidazol-2- yl)propyl]-fenyl]etanol (1 g) og natriumborhydrid (0, 1 g)
i etanol (10 ml) og vann (1 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 75 timer. Ytterligere mengder (0,1 g x 2) av natriumborhydrid ble tilsatt etter 2,5 timer og 68 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom 2n natriumkarbonat (25 ml) og etylacetat (3 x 25 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet til en gull gummi (0,86 g) som ble destillert for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst glass, kp. 250°C/0,1 mm Hg. (.65 g), max (CHBr3) 3585 (OH), 3440(NH), 2770, 2820(-CH2N(CH3)2).
EKSEMPEL 5
N, N, d ime ty1- 3-( 4- metoksyfeny1)- 3- imidazol- 2- yl) propanamin
i) 4- metoksyfenyl- 2-( 1- fenylmetyl)- imidazolyl- metanon Anisoylklorid (4,3 ml) ble tilsatt langsomt til en omrørt løsning av 1-benzylimidazol (5,0 g) i tørr acetonitril (50 ml) idet temperaturen ble holdt på 25 - 30°C. Etter omrøring i 1 time ble trietylamin (4,4 ml) tilsatt dråpevis og blandingen
omrørt i 18 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, dg residuet opptatt i eter.(100 ml) og vasket med eddiksyre (25%, 3 x 50 ml), og 2n natriumkarbonat (3 x 50 ml), så konsentrert inntil tittelforbindelsen krystalliserte som et hvitt faststoff, smp. 108 - 110°C (3,1 g).
ii) ( E)- og ( Z)- N, N, dimetyl- 3-( 4- metoksyfenyl)- 3-[( 1-f enylmetyl) imidazol- 2- yl ] - 2- propen- l- amin n-Butyl-litium (0,93m, limi) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av dimetylaminoetyl-trifenylfosfonium-bromid (4,1 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ved -30°C under nitrogen. Den orange løsningen ble- tillatt å oppvarmes til romstemperatur og en løsning av 4-metoksy-fenyl-2-(1-fenylmetyl)imidazolyl-me-
tanon. (2,9 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt. Etter om-røring i 4 timer ble saltsyre (2n, 20 ml) tilsatt og løsnings-midlet fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige løsningen ble vasket med etylacetat (3 x 50 ml), justert til pH 9 og så ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Denne løsning ble ekstrahert med fortynnet eddiksyre (3 x 50 ml), som så ble gjort basisk med 2n Na2CO^ og tilbakeekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket og konsentrert og residuet ble destillert for å gi propenaminene som en gul olje, kp. 250°C/- 0,05 mm Hg (1,36 g), som ble brukt i neste trinn.
iii) N, N- dimetyl- 3-( 4- metoksyfenyl)- 3-( imidazol- 2- yl)-propanamin
En løsning av (E)- og (Z)-N,N-dimetyl-3-(4-metoksyfenyl)--3-[(1-fenylmetyl)imidazol-2-yl]-2-propen-l-amin (1,0 g) i tørt toluen (20 ml) ble tilsatt til flytende ammoniakk (20 ml) med omrøring ved -78°C. Natrium ble tilsatt inntil blandingen ble mørkeblå (det kreves ca. 0,23 g). Etter omrøring ved -78°C i 2 timer ble ammoniumklorid (1 g) tilsatt, blandingen fikk varme seg opp til romstemperatur og residuet fordelt mellom 2n natriumkarbonat (50 ml) og etylacetat (3 x 50 ml). Den organiske løsning ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi tittelf orbindelsen som et hvitt faststoff (0,67 g) som krystalliserte fra eter med smp. 131 - 133°C, orniax (CHBr^) 3440 (NH), 2770, 2820 (Me2NCH2-).
EKSEMPEL 6
1- ( imidazol- 2-. yl) - 1- ( 4- metylf enyl) - 3- ( 1- pyrrolidyl) propan
i) ( l- etoksymetylimidazol- 2- yl)- 4- metylfenyl- metanon Til en omrørt suspensjon av 1-etoksymetylimidazol (19,5 g) i tørr acetonitril (300 ml) ble tilsatt p-toluylklorid (23, 91 g) og trietylamin (15,65 g), idet temperaturen ble holdt under 35°C. Suspensjonen ble omrørt ved romstemperatur i fire dager,
så ble det utfelte trietylaminhydrokloridet frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble opptatt i etylacetat (150 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med 2n natriumkarbonat (2 x 70 ml, 1 x 50 ml), mettet saltløsning (50 ml) og tør-ket (MgS04).
Fjerning av løsningsmidlet ga en mørkerød olje (36 g) som ble fortynnet med etylacetat-cykloheksan (15 ml, 1 : 1) og absorbert på en silikagelkolonne (Merck "Kieselgel 7736N", 750 g). Eluering med etylacetat-cykloheksan (1 : 1) under trykk (60 mm Hg) ga. en olje som var forurenset med p-toluensyre. Dette ma-teriale ble destillert ved 0,1 mm Hg og destillatet fortynnet med petroleter (4 ml) og filtrert for å fjerne syren. Filtratet ble konsentrert og destillert for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, kp. 180°C/0,06 mm Hg (6,89 g) .
Ved hjelp av metoden fra eksempel 6 i) ble (1-etoksymetyl-imidazol-2-yl)-fenylmetanon fremstilt fra 1-etoksymetylimidazol og benzoylklorid.
11) ( E)- og ( Z)- l-[- l- etoksymetylimidazol- 2- yl]- l-( 4-metylfenyl)- 3-( 1- pyrrolidyl) prop- l- en
En løsning av n-butyl-litium i heksan (l,6m, 7,7 ml) ble tilsatt dråpevis under nitrogen med omrøring til en suspensjon av 2-(1-pyrrolidyl)etyltrifenylfosfonium-bromid (5,41 g) i tørt THF (75 ml) ved -10 til -5°C. Tilsetningen var fullstendig i løpet av 5 minutter. Blandingen ble så omrørt ved 0°C i 20 minutter, så avkjølt til -5°C og så behandlet med en løsning av (l-etoksymetylimidazol-2-yl)-4-metylfenylmetanon (3,0 g) i tørt THF (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 16 timer og så ble utfelt trifenylfosfinoksyd frafiltrert og vasket med litt THF (10 ml). Filtratet og vaskevæske ble kom-binert og konsentrert i vakuum til en gul sirup. Denne ble absorbert fra kloroform (3 ml) på en silikagelkolonne (Merck
"Kieselgel 60", 200 g).. Fjerning av løsningsmidlet ga isomerer av tittelforbindelsen som en tykk, gulbrun sirup (3,52 g) som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
iii) ( E)- og ( Z)- 1-( imidazol- 2- yl)- 1[( 4- metyl) fenyl]- 3-( 1- pyrrolidyl) prop- l- en
En løsning av (E)- og (Z)-1-[l-etoksymetylimidazol-2-yl]-1-[(4-metyl)fenyl]-3-(1-pyrrolidyl)prop-l-en (3,44 g) i etanol
(50 ml), vann (50 ml) og kons. saltsyre (3 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 6 dager. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 2n natriumhydroksyd (30 ml) og etyl-acetat (30 ml). Z-isomeren av tittelforbindelsen utkrystalli-
serte og ble oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat for å gi nåler, smp. 193 - 5°C (spaltn.) (0,44 g) ;~(CDC1-)-3.7(1H,
br.NH), 2.6-3.0(6H,m,aromatisk,imidazol) 4.02(lH,t,
,6.8 (2H ,d,CH2N),7.35(4H,m, ,7.68 (3H,s,-CH3) ,8.15(4H,m,
Det vandige sjiktet ble igjen ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløs-ning (10 ml) og tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet ga et klebrig, blekgult faststoff (1,34 g) som ble absorbert fra diklormetan (10 ml) på 7 plater (20 x 20 cm, Merck aluminiumoksyd 150, F254). Eluering med diklormetan-etanol (30 : 1) ga (E)- og (Z)-isomerene av tittelforbindelsen og disse ble ekstrahert fra den stasjonære fasen med etylacetat.
Et annet utbytte av Z-isomeren hadde smp. 191 - 194°C (spaltn.) (0,31 g). E-isomeren krystalliserte fra isopropylacetat med smp. 151 - 152°C (spaltn.) (0,24 g); x (CDC13),1.0 (lH,br,NH) , 2 . 72,2.85(4H,m,aromatisk), 3.02(2H,s,imidazol),
7 ,62(3H,s,-CH3) ,8.3( iv) 1-( imidazol- 2- yl)- 1-( 4- metylfenyl)- 3-( 1- pyrrolidyl)-propan En løsning av (Z)-1-(imidazol-2-yl)-1- (4-metyl)fenyl - 3-(1-pyrrolidyl)prop-l-en (0,31 g) i absolutt etanol (40 ml) ble hydrogenert over 10% palladiumoksyd på kull (0,03 g). Ab-sorpsjon av hydrogen var fullstendig i løpet av 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til en fargeløs olje som ble fast. Omkrystallisasjon fra isopropylacetat ga tittelforbindelsen som lyst rosa krystaller, smp. 125 - 127°C (0,21 g); x (CDC1,)2.92(4H,s,aromatisk),3.09 (2H,s, imidazol) ,5.78 (1H, t ,-CH-) , 7 . 5 (8H,m,; , 7.68 (3H,s,-CH3) , 8.2 (4H,m,l iv) (a) 1-(imidazol-2-yl)-1-fenyl-3-(1-pyrrolidyl)-propan (1,71 g), smp. 131,5 - 132,5°C (fra etylacetat),~max (CHBr3) 3450 (NH), 1540(C=N), 2800/2600
, ble fremstilt
på lignende måte fra en blanding av (Z)- og (E)-1-(imidazol-2-
og blandingen oppvarmet ved 70 - 90°C og 15 - 20 atmosfærer i 4,5 timer. /Ammoniakk fikk fordampe og restløsningen. ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50,
4 x 25 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 25 ml) og tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet ga en gummi (0,58
g) som ble absorbert fra etylacetat (5 ml) og cykloheksan (5 ml) på aluminiumoksyd (Merck 90, 30 g). Fraksjoner som var
eluert i cykloheksan-etylacetat (4 : 1, 100 ml) og (1 : 1,
50 ml) ga tittelforbindelsen som krystalliserte fra etylacetat (.5 ml) og cykloheksan (10 ml) som fine, fargeløse nåler, smp. 132 - 134°C (0,16 g). Moderlutene ga et andre utbytte, smp. 130 - 133°C (0,036 g).
EKSEMPEL 10
( E)- 1-( imidazol- 2- yl)- l- fenyl- 3-( 1- pyrrolidyl) prop- l- en
En løsning av n-butyl-litium i heksan (l,6m, 6,5 ml) ble tilsatt dråpevis under nitrogen med omrøring til en blanding av 2-(1-pyrrolidyl)etyltrifenylfosfonium-bromid (4,4 g) i tørt THF (25 ml) for å gi en lyse-orange løsning av ylidet. Etter 30 minutter ble en løsning av (l-etoksymetylimidazol-2-yl)-fe-nylmetanon (2,3 g) i tørt THF (25 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk varmes opp til romstemperatur i løpet av en time og så kokt under tilbakeløp i 22 timer. Den mørkebrune blanding ble avkjølt, fortynnet med 2n saltsyre (12 ml) og vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (50, 3.x 25 ml), så gjort basisk med natriumbikarbonat og igjen ekstrahert med etylacetat (5 x 50 ml). De andre ekstraktene ble tørket (Na2S04) og gjerning av løsningsmidlet ga en blanding av etoksymetylderi-vater av de isomere pyrrolidinopropener som en viskos olje .
(2,38 g). Denne ble opptatt i konsentrert saltsyre (80 ml) og vandig etanol (1:1, 100 ml) og løsningen kokt under tilbake-løp i 22 timer, så avkjølt, fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med eter (100 ml). Løsningen ble så gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml,
4 x 50 ml). Ekstrakten ble tørket (Na2S04) og fjerning av løs-ningsmidlet ga en gummi som langsom ble fast (1,84 g). Dette ble absorbert fra metylenklorid (10 ml) på seks PLC-plater (20 x 20 cm), Merck A12C>3, F254) og eluert med cykloheksan-etyl-
yl)-l-fenyl-3-(1-pyrrolidyl)prop-l-en (2,0 g).
EKSEMPEL 7
N, N, dimetyl- 3-( imidazol- 2- yl)- 3- fenyl- l- propanamin
Hydrogenklorid ble ført inn i en løsning av ot-(N,N-dimetylaminoetyl)benzenacetonitril (18,8 g) og tørr metanol (6,3 ml) i tørt diklormetan (200 ml) i 8 timer ved 5 - 15°C. Løsningsmiddel ble fjernet for å gi en fargeløs olje som ble opptatt i tørr metanol (150 ml) og behandlet med 2m natrium-metoksyd-løsning (65 ml). Aminoacetaldehyd-dimetylacetal (10,6 g) ble tilsatt og blandingen fikk stå over natten. Metanol ble så fjernet og residuet oppløst i 2n saltsyre (200 ml) og oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, justert til pH 9,5 med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Ekstraktene ble vasket med saltløsning (200 ml), konsentrert og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen, smp. 135 - 136°C (16,3 g) .
EKSEMPEL 8
N, N- dimetyl- 3-( imidazol- 2- yl)- 3- fenyl- l- propanamin- hydroklorid
N,N,dimetyl-3-(imidazol-2-yl)-3-fenyl-l-propanamin (2,3g) ble omrørt med aceton (20 ml) og propan-2-61 (2 ml) og saltsyre (konsentrert, 1,0 ml) ble tilsatt dråpevis.
Etter omrøring i 15 minutter ble produktet filtrert, vasket med aceton (25 ml) og luft-tørket for å gi tittelforbindelsen som et monohydrat, smp. 102 - 104°C (2,2 g) .
to max. (Nujol) 3500 - 2200 (-Nrl) , 3500 cm"<1>(H20) .
EKSEMPEL 9
N, N- dimetyl- 3-( imidazol- 2- yl)- 3- fenyl- l- propanamin
Tørr hydrogenklorid ble boblet inn i en løsning av 4-dimetyl-amino-2-fenylbutyronitril (1,88 g, 0,01 mol) og tørr.metanol (0,7 ml) i diklormetan (20 ml) i 7,5 timer idet temperaturen ble holdt på omtrent 0°C. Løsningen ble så fortynnet med eter for å utfelle iminoeter-dihydrokloridet som en opak gummi (1,95 g) som ble vasket med tørr eter og så opptatt i tørr metanol (5 ml) og overført til en 25 ml stålautoklav. Glykolaldehyd (0,5 g) ble tilsatt og så flytende ammoniakk (ca. 15 ml) acetat (9:1x1,1:1x2). De isomere propenene uten be-skyttelsesgrupper separertes i to bånd som ble isolert fra den stasjonære fasen ved Soxhlet-ekstraksjon med etylacetat. Fjerning av løsningsmidlet ga Z-isomeren som en olje (0,4 g) og E-isomeren (1,1 g) tittelforbindelsen, som en olje som krystalliserte til et faststoff, smp. 172 - 174°C (0,25 g) ved utgnid-ning med isopropylacetat. Omkrystallisasjon fra isopropylacetat ga fine nåler, smp. 173 - 174,5°C max (CHBr.,) , 3400 (NH),
2800

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmakoligsk aktive imidazolderivater med den generelle formel (I):
    og fysiologisk godtagbare salter og bioforløpere derav hvor
    betyr enten
    eller
    R betyr hydrogen, halogen, C-, ,-alkoksy, hydroksy, elkyl, R CH(OH)-, cyano eller R 5 CONH-; R 2 og R 3, som. kan være like eller forskjellige, begge betyr en alkylgruppe eller alkenylgruppe eller R <2> og R 3 kan, sammen med det nitrogenatom de er bundet til, danne en mettet, heterocyklisk ring med fra 5 til 7.ledd, som eventuelt kan inneholde et oksygenatom; R 4 betyr hydrogen eller alkyl; og R^ betyr hydrogen, alkyl eller C^ _4~ alkoksy, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser hvor betyr
    , behandles en forbindelse med formel (II):
    1 2 3 6 hvor R , R og R er som definert ovenfor og R betyr en alkylgruppe eller de to R^-gruppene kan være bundet sammen for å danne en cyklisk acetal, med en fortynnet mineralsyre; b) for fremstilling av forbindelser hvor X-Y- betyr CH-CH2 -/ omsettes et amidin med formel (VII):
    12 3 hvor R , R og R er som definert ovenfor, med glykolaldehyd;c) for fremstilling av forbindelser hvor X-Y- betyr C=CH-, omsettes en 2-benzoylimidazol med formel (VIII):
    1 8 hvor R er som definert ovenfor, og R er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, med et trifenylfosfonium-bromid (IX):
    hvor R 2 og R 3 er som definert ovenfor, om nødvendig fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen R 8; d) for fremstilling av forbindelser hvor X-Y- betyr CH-CH2, reduseres en forbindelse med formel (I) hvor X-Y- betyr C=CH-, idet forbindelsen eventuelt foreligger i beskyttet form, til den tilsvarende forbindelse hvor X-Y-er CH-CH-; e) for fremstilling av forbindelser hvor R 1 betyr en hydroksyalkylgruppe, reduseres en forbindelse med formel (I) hvor R"'" betyr en gruppe som kan omdannes til en hydroksyalkylgruppe ved reduksjon; f) for fremstilling av forbindelser hvor R betyr gruppen R 4CH(OH), reduseres den tilsvarende alkanoylforbindelse med eventuell reduksjon av gruppen C=CH- til CH-CH--; eller 1 g) for fremstilling av forbindelser hvor R betyr gruppen R^CONH-, acyleres den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R betyr -NH2, og hvor forbindelsen med formel (I) fremstilles i form av den frie basen, idet den frie basen eventuelt omdannes til et. salt.
NO810882A 1981-03-13 1981-03-13 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater. NO810882L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO810882A NO810882L (no) 1981-03-13 1981-03-13 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO810882A NO810882L (no) 1981-03-13 1981-03-13 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810882L true NO810882L (no) 1982-09-14

Family

ID=19885957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810882A NO810882L (no) 1981-03-13 1981-03-13 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO810882L (no)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5654296A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US8420689B2 (en) Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US5134142A (en) Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
AU621461B2 (en) 4,5,6-Substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US6159990A (en) Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
US4318913A (en) 1,2,4-Triazole-3,5-diamine derivatives
US5017573A (en) Indazole-3-carboxylic acid derivatives
EA013013B1 (ru) Новые алкиновые соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
FR2723091A1 (fr) Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
WO1994024116A1 (en) Heterocyclic derivatives in the treatment of ischaemia and related diseases
HUT74090A (en) Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2008539218A (ja) 新規のヒスタミンｈ３−受容体リガンドおよびそれらの治療的応用
AU7921300A (en) Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
US5710150A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition thereof, and intermediate thereof
US4426386A (en) Substituted phenyl piperidines
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
US7592373B2 (en) Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US4324792A (en) Antihistaminic imidazoles
JP2004527516A (ja) ピペラジン誘導体、それらの製造方法および治療における使用（５ｈｔ１ｂ受容体活性）
US4792562A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity
US4670448A (en) Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US20080234259A1 (en) Novel Cannabinoid Receptor Ligands, Pharmaceutical Compositions Containing Them, and Process For Their Preparation
US5556860A (en) Quinazolinone derivatives possessing calcium uptake inhibiting activity
DE69622889T2 (de) Substituierte 4-(1h-benzimidazol-2-yl)(1,4)diazepane für die behandlung von allergischen krankheiten
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법