JP2840288B2 - 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド - Google Patents

置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド

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Description

【発明の詳細な説明】 置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベ
ンズアミド 本発明は新規置換１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル−ベンズアミド、その製薬上容認しうる無
毒性酸付加塩、ならびにその製造法および療法における
使用に関する。
また本発明はこれら新規化合物を含有する医薬品組成
物に関する。
欧州特許第24,829号明細書は、ベンジル基がそのフエ
ニル環に、水素原子およびクロロ、プロモ、フルオロ、
メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシおよび
ニトロ基から選ばれる種種な置換基を含む４−ベンジル
−Ｈ−イミダゾールを記載している。これら化合物は抗
高血圧、抗腫瘍、利尿、鎮静、鎮痛、消炎および精神安
定性を有する。
欧州特許第58,047号明細書は同様は４−（フエニルア
ルキル）−1H−イミダゾールを記載しているが、この場
合フエニルアルキル基のアルキル基は１から６炭素原子
を含む。これら化合物の殆どのイミダゾール環は１から
７炭素原子を有するアルキル基、フエニル基または置換
ベンジル基または非置換ベンジル基により更に置換され
る。これら化合物は抗血栓、抗高血圧、抗微生物および
抗真菌性を有する。
欧州特許第72,615号明細書または同様な４−ベンジル
−1H−イミダゾール類を記載しているが、この場合のベ
ンジル基はアルキル基によりそのアルフアー位が置換さ
れている。このベンジル基はそのフエニル環に水素およ
びハロゲン原子、メチル、エチル、ヒドロキシおよびメ
トキシ基および二つの隣接炭素原子間のメチレンジオキ
シ橋から選ばれる種々な置換基を含む。後者の特許明細
書に記載の薬理学的実験は、これら化合物が抗高血圧、
抗血栓および利尿性をもつことを実証している。
米国特許連続第116,325号明細書（1987年11月２日出
願）（本発明の譲受人に譲渡）は置換1H−イミダゾール
類を記載しており、その大部分の代表的化合物は２−ヒ
ドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕−ベンゼンメタノールである。これら1H−イ
ミダゾール類は心臓、大脳、および組織の抗虚血性を有
する。
この分野での研究を継続することによつて、本発明者
等は新規置換1H−イミダゾール類をここに合成した。こ
れらイミダゾール類は優れた心臓、大脳および組織抗虚
血性を有するだけでなく、α２−アドレナリン作動性レ
セプター作動物質の性質も有する。
それ故にこれら新規化合物は、就中、一般に虚血によ
り誘発される障害の防止および治療に使用できる。これ
ら障害のうち、狭心症は心筋の酸素要求量と冠状動脈循
環による酸素供給量との間のほんの一時の平衡異常の結
果起こる急性心筋虚血の臨床的症状でありこの平衡失調
が非常に重症の場合には、心筋梗塞に至る。この理由の
ため、これら化合物は狭心症および心筋梗塞の治療にと
りわけ有用である。これら化合物は脳内濃度で抗虚血性
を有するので、鎮静剤としての性質を示すことなく、如
何なる原因に由来するにせよ（血栓症および梗塞）脳血
管傷害から起こる機能的および神経学的疾患の防止およ
び治療に有用となる。
更に、α−アドレナリン作動性レセプターの調製物に
ついて行なつたトリチウム標識クロニジン（〔3H〕クロ
ニジン）の置換の測定のような各種の実験的観察および
単離器官についての薬理実験から、これら新規化合物は
強力なα２−アドレナリン作動性レセプター作動物質活
性を有するという結論に達した。この活性はα−ヨヒン
ビンにより抑制されるので、これによりα２−アドレノ
セプター作動物質の中で本発明化合物を分類できるよう
になる。これらの性質は、血漿または尿中のカテコール
アミン濃度の増加の補正によつても実証される。この増
加は薬理学的モデルで再現されるある種の病理学的状態
による。
従つて、本新規化合物は、カテコールアミン濃度の異
常増加、例えばクロム親和性芽細胞腫、心臓うつ血、血
管反応性の調整障害（Raynaud病、片頭痛あるいは冠状
動脈の痙攣）、喘息および他のアトピー性疾患、緑内
障、鼻うつ血、頭痛、緊張、抑圧、不安、および他の精
神医学的障害、例えば躁病、うつ病、および記憶障害
〔H.J.MOTULSKYおよびP.A.INSEL,N.Engl.J.Med.307、
（1982）、18〜29;A.DENARO等、Acta Psychiatr.Scand.
320、（1985、Suppl.72）、20〜25）を起こす疾患ある
いはこれらの結果起こる障害の治療に有利な治療効果を
もつ。これらの同じα２−アドレノセプター作動物質特
性により、これら化合物は胃および腸の分泌過多〔J.D.
DIJOSEPH等、Life Sci.35、（1984）、1031〜1042〕に
関連する疾患の治療ならびに毒物嗜癖（アルコール由来
であろうと、あるいは煙草や阿片剤物質の乱用から起こ
るものであろうと）に関連する麻薬使用中止症候群（G.
LAGRUE,Rev.Prat.Mdecine Gｎrale,1987、第９号
11月23日15〜17）の治療に使用可能となる。
これらα２−アドレノセプター作動物質特性と結びつ
く本発明化合物の幾らかの有利な効果が脂質およびグル
コシドの代謝障害の治療にも期待できる〔M.C.HOUSTON
等、Clin.Res.35、（1987、第１号）、17A〕。
更に、本発明者等はこれら化合物が重要な意味をもつ
程の利尿、抗炎症および降圧活性を有することも見出し
た。
本発明に係る新規化合物は次の一般式： （式中、 R1およびR2は、同じものでも異なるものでもよく、そし
て各々は水素原子またはアルキル基を表わし、 R3は水素原子、アルキルまたはヒドキシアルキル基、ア
ミノまたはヒドロキシル基を表わし、R4は水素原子また
はアルキル基を表わし、あるいは R3とR4はこれらが付いている窒素原子と共に結合してピ
ロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基からなる群か
ら選ばれる複素環基を表わし、R5とR6は、同じものでも
異なるものでもよく、 そして各々は水素原子、ヒドロキシル基、アルキルま
たはアルコキシル基を表わし、 記号R5およびR6の少なくとも一つは水素原子以外のもの
であり、アルキルおよびアルコキシ基のすべては１から
４炭素原子を有する） で表わされる置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）
アルキル−ベンズアミド、ならびにこれらの製薬上容認
しうる無毒性酸付加塩である。
分子が不斉炭素原子を含む場合、式Ｉの化合物は、ラ
セミ混合物の形あるいはいずれか一方の鏡像体の形にあ
りうる。これらの種々な形も本発明の範囲内にある。
本発明に係る特に適当な化合物には次のものが包含さ
れる： ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンズアミドおよびその塩酸塩、 ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミドおよびその塩酸塩、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドおよびその塩酸
塩、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−６−メチルベンズアミドおよびその塩酸
塩、 ２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゾビドラジド、 （＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）エチル〕−ベンズアミド、およびその塩
酸塩。
本発明はまた式Ｉを有する１−（1H−イミダゾール−
４−イル）アルキル−ベンズアミド類の製薬上容認しう
る無毒性酸付加塩も包含する。製薬上容認しうる酸の例
として次のものが挙げられる：無機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに有機酸、
例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸
およびマレイン酸。
式Ｉの置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アル
キル−ベンズアミド類は式： （式中、R1、R2、R5およびR6は前記の意味をもち、R7は
１から４炭素原子を有するアルキル基を表わす）を有す
る１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル−安息
香酸アルキルを、式： （式中、R3およびR4は前記の意味をもつ）を有する窒素
化合物と反応させることからなる一般法により製造でき
る。
この反応は一般に常圧下あるいはオートクレーブ中高
圧下で、例えばメタノールまたはエタノールといつたア
ルコール性溶媒中で、あるいは出発試剤として使用した
窒素化合物の大過剰の中で、室温から還流温度までの温
度において、そして必要に応じ触媒としてナトリウムメ
トキシドの存在下に実施される。
式Ｉ（式中、R5およびR6の各々は水素原子、１から４
炭素原子を有するアルキルまたはアルキシル基を表わ
し、記号R5およびR6は水素原子以外のものである）で表
わされる置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アル
キル−ベンズアミドの製造を目指した特定の一具体例を
挙げると、式： （式中、R1およびR2の各々は水素原子または１から４炭
素原子を有するアルキル基を表わし、R5およびR6は前記
の意味をもつ）を有する１−（1H−イミダゾール−４−
イル）アルキル−安息香酸を式： （式中、R3およびR4は前記の意味をもつ）の窒素化合物
と反応させる。
この反応を実施するために、式IVの出発原料である酸
を、公知の方法で、例えばアルキルハロホルメート、な
るべくはエチルクロロホルメートといつた通常の試薬を
用いてあらかじめ活性化する。この反応は一般に不活性
溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、
補助塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、約０℃
の温度で行なう。
更にもう一つの具体例を挙げると、式Ｉ（式中、R1、
R3およびR4は水素原子、R5はヒドロキシル基、R6は水素
原子または１から４炭素原子のアルキル基を表わす）を
有する置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル−ベンズアミド類は、酸性媒質中で式： （式中、R2およびR6の各々は水素原子または１から４炭
素原子を有するアルキル基を表わす）を有する２−ヒド
ロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）ア
ルキル〕−ベンゾニトリルを加水分解することによつて
も製造できる。
この加水分解は一般に約80容量％硫酸水溶液を用い、
60から75℃の温度で約数時間行なう。
別法として、この加水分解は、痕跡量の水を含む無水
メチルアルコール中で、その中に塩化水素ガス流を通じ
て行なうこともできる。その場で形成される中間体イミ
デートは単離せず、このものは直ちに加熱によりアミド
に変換される。
製薬上容認しうる無毒性酸付加塩は、１−（1H−イミ
ダゾール−４−イル）アルキル−ベンズアミドから公知
の方法により製造できる。
R2がアルキル基である式Ｉの化合物は、結果としてラ
セミ混合物の形をとることがあるが、これらは常法によ
り光学鏡像体に分割できる。その方法はラセミ混合物に
光学活性酸を添加することにより得られるジアステレオ
異性体の塩を分別結晶するか、あるいはキラルな支持体
上で、例えば牛血清アルブミン（BSA）を共有結合でグ
ラフトしたシリカ、あるいはα−糖タンパク質またはβ
−シクロデキストリン含有相上でラセミ混合物をクロマ
トグラフイーにかけることによる。鏡像体の分離を良く
するため時にはクロマトグラフイーカラムに数回連続し
て通すことが必要となることがある。
出発原料である式IIのアルキル１−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル−ベンゾエートは次の方法のい
ずれか一つ、あるいは他の方法によつて製造できる。
（イ） 式IV（式中、R1、R2、R5およびR6は前記の意味
をもつ）の１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル−安息香酸を常法により式R7OH（式中、R7は１から４
炭素原子を有するアルキル基を表わす）のアルコールで
エステル化する； （ロ） R5がC1〜C4アルコキシ基を表わし、R6が水素原
子、C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基を表わ
す場合には多段階法も使用でき、そしてこの方法は １） 塩基存在下に沸騰アセトン中で式VIの適当に置換
された２−ヒドロキシ安息香酸アルキルを、式VIIの2,3
−ジクロロプロペンと次式： に従つて反応させることにより式VIIIのアルキル２−
（２−クロロ−２−プロペニルオキシ）−ベンゾエート
を得、 ２） 式VIIIのアルキル２−（２−クロロ−２−プロペ
ニルオキシ）−ベンゾエートを約260℃の温度で加熱す
ることにより、次式： に従つてClaisen転位を経て式IXのアルキル３−（２−
クロロ−２−プロペニル）−２−ヒドロキシベンゾエー
トに導き、 ３） 式IXのアルキル３−（２−クロロ−２−プロペニ
ル−２−ヒドロキシベンゾエートを次式、 に従つてR8ハライドでアルキル化し、 ４） 式Ｘのアルキル３−（２−クロロ−２−プロペニ
ル）−２−（R8−オキシ）−ベンゾエートを次式： に従つて、クロロホルム中還流温度で数時間ｍ−クロロ
過安息香酸（mCPBA）により酸化し、 ５） 式XIのエポキシエステルを、塩基存在下約60℃の
温度においてホルムアミジン酢酸塩と反応させることに
より、次式： に従つて式IIのアルキル１−（1H−イミダゾール−４−
イル）アルキル−ベンゾエートに導くことからなる。
上記式中、R1およびR2の各々は水素原子または１から
４炭素原子を有するアルキル基を表わし、R6は前記の意
味をもち、R7は１から４炭素原子を有するアルキル基を
表わすが、なるべくはメチル基かエチル基がよく、R8は
１から４炭素原子を有するアルキル基を表わし、Halは
ハロゲン原子、なるべくは塩素または臭素原子である。
（ハ） R5がヒドロキシル基を表わし、そしてR6が水素
原子、C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシル基を
表わす場合には方法（ロ）の変法に従う。即ち、この変
法においては方法（ロ）の工程１）、２）、４）および
５）だけを実施し、工程３）のR8ハライドによるアルキ
ル化を省く。従つて、工程２）から得られる式IXの化合
物を直接ｍ−クロロ過安息香酸による酸化に付する。
これらの同じエステルは前記米国特許願連続第116,32
5号明細書記載の多段階法に従つてアルキル２−オキソ
−シクロヘキカンカルボキシレートと４−（１−クロロ
アルキル）−1H−イミダゾールから製造することもでき
る（後の例4.13参照）。
（ニ） 式XIIのアルキルベンゾエートを次式： に従つて式XIIIの1H−イミダゾール−４−メタノールと
反応させる。これら式中のR1、R2、R5およびR6は前記の
意味をもち、R7は１から４炭素原子を有するアルキル基
を表わしR9は水素原子またはハロゲン原子、例えば臭素
原子を表わす。このFriedel−Crafts反応は一般に無機
酸、例えば濃硫酸またはポリリン酸、あるいは有機酸、
例えばギ酸の中で、あるいは前記酸の混合物中で、20か
ら100℃の温度で数時間行なう。この方法は常に単一化
合物を生ずるとは限らない。事実、位置異性体であるア
ルキル３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）アル
キル〕−ベンゾエートおよびアルキル５−〔１−（1H−
イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾエートの
混合物が得られ、この混合物から二つの異性体をクロマ
トグラフイーにより分離、精製できる。しかし、このク
ロマトグラフイーによる分離は、エステルの場合よりも
酸について行なつた場合に時として一層容易であること
が実験で示されている。必要に応じ、得られた異性体エ
ステル混合物を先ず加水分解して対応する異性体酸の混
合物として次にこれらをクロマトグラフイーで分離する
のはこのためである。その後式IIの望むエステルを得る
ようにこれら酸を再びエステル化する。このようにして
得られるアルキル１−（1H−イミダゾール−４−イル）
アルキル−ベンゾエートにおけるR9がハロゲン原子を表
わすときは、このハロゲン原子を補遺的な水素化分解工
程で除去し対応する式IIの化合物を得る。
（ホ） R1が水素原子を表わし、R5はヒドロキシル基そ
してR6は水素原子あるいは１から４炭素原子を有するア
ルキル基を表わす場合にも多段階法を使用できる。この
方法は次の工程を含む： １） ナトリウムエトキシドの存在下、式XIVの４−
（クロロアルキル）−1H−イミダゾールを２当量の式XV
を有するアルキル（なるべくはエチル）４−ヒドロキシ
−３−オキソ−ブタノエート（そのヒドロキシル基を保
護しておく）と次式： に従つて反応させることにより式XVIのアルキル４−ヒ
ドロキシ−２−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕−３−オキソ−ブタノエートを得、 ２） 式XVIのβ−ケトエステルを次式： に従つて水素化ホウ素ナトリウムで還元して式XVIIのβ
−ヒドロキシエステルとし、 ３） 式XVIIのβ−ヒドロキシエステルを公知の方法を
用いて次式： に従い脱保護と環化を同時に行なつて式XVIIIの４−ヒ
ドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）
アルキル〕−ジヒドロ−２（3H）−フラノンを得、 ４） 式XVIIIの４−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イ
ミダゾール−４−イル）アルキル〕−ジヒドロ−２（3
H）−フラノンを減圧下に高温で加熱することにより次
式： に従つて熱的脱水を行なつて式XIXの３−〔１−（1H−
イミダゾール−４−イル）アルキル〕−２（5H）−フラ
ノンを得る。
この脱水はまた例えばエチレングリコールのような高
沸点の不活性溶媒中で加熱することによつても実施でき
る。
５） 式XIXの３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル〕−２−（5H）フラノンを式XXのアルキル
アクリレートと付加環化反応を行ない、次式： に従つて式IIのアルキル１−（1H−イミダゾール−４−
イル）アルキル−ベンゾエートを得る。このDiels−Ald
er反応は、先ず第一にトリエチルアミンおよびトリメチ
ルクロロシランの存在下で行ない、式XIXの２（5H）−
フラノンを対応する２−トリメチルシリルオキシフラン
（ジエン）に変換する。このシリル化された中間体化合
物とアルキルアクリレートとの反応が終了したならば、
その一次付加体（オキサノルボルネン）を濃塩酸または
臭化水素酸中で数分間加熱することにより加水分解およ
び芳香族化を行なつて式IIのアルキルヒドロキシベンゾ
エートにする。
これら式中、R2は水素原子または２から４炭素原子を
有するアルキル基を表わし、R6は前記の意味をもち、R7
およびR10の各々は１から４炭素原子を有するアルキル
基、なるべくはメチルかエチル基を表わし、R11はメチ
ル、tert−ブチル、ベンジルおよびベンゾイル基から選
ばれる通常の保護基であるが、ベンジル基が特によい。
式XIVの４−（１−クロロアルキル）−1H−イミダゾ
ール類は対応する1H−イミダゾール−４−メタノールか
ら公知の方法（J.L.KELLEY等、J.Med.Chem.40、（197
7）、721〜723）に従つて塩素化により製造できる。
式XVのアルキル４−ヒドロキシ−３−オキソ−ブタノ
エート（そのヒドロキシル基をR11基で保護する）はT.M
EUL等、Chimia、41、（1987）、73〜76により記述され
た方法に従つて対応するエチル４−クロロ−３−オキソ
−ブタノエートから製造できる。
上記方法（イ）による式IIのアルキル１−（1H−イミ
ダゾール−４−イル）アルキル−ベンゾエートの製造あ
るいは式Ｉの化合物の製造いずれかの出発原料として使
用される式IVの１−（1H−イミダゾール−４−イル）ア
ルキル−安息香酸は下記の方法のいずれか一つまたは他
の方法により得ることができる： （１） 対応する式XXIの１−（1H−イミダゾール−４
−イル）アルキルベンゼンメタノールを次式： に従つて酸化する。これら式中、R1、R2、R5およびR6は
前記の意味をもつ。この酸化反応は出発物質のアルコー
ルを融解水酸化カリウム中170から190℃までで数時間加
熱することにより行なう。反応混合物を水に溶かし、こ
の酸のカリウム塩の水溶液を酸性にした後に酸を単離す
る。この反応の出発物質として用いる式XXIのアルコー
ルの製造は前記米国特許願連続第116,325号明細書に記
載されている。
（２） 前記方法（ロ）、（ハ）、（ニ）または（ホ）
のいずれかによりつくられた対応するエステルを常法に
用いて加水分解する。方法（ニ）に従つてつくられた異
性体エステルの混合物から出発する場合、生ずる異性体
の酸の混合物をクロマトグラフイーにかけて個々の酸に
分ける。
式Ｖの出発物質２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イ
ミダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリル
は、前記式IIのエステルの製造に用いた方法（ホ）の工
程（１）から（４）を用いて開始することにより式XIX
の３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル〕−２（5H）−フラノンを得、次にこの化合物を次
式： に従つて式XXIIのアクリロニトリルと更に反応させる。
この付加環化反応は方法（ホ）の工程（５）に対して
前述したのと同じ条件下で行なう。
これら式中、R2およびR6は各々水素原子または１から
４炭素原子を有するアルキル基を表わす。
既に前述した通り、式Ｉの置換１−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル−ベンズアミドおよびこれらの
製薬上容認しうる無毒性酸付加塩は貴重な薬理性を有す
る。特にこれら化合物は勝れた心臓および大脳抗虚血性
ならびにα２−アドレノセプター作動物質特性を有する
ことが分かつた。
後述する薬理試験はこれらの種々な性質を実証してい
る。
本発明に係る下記の化合物について薬理試験を行なつ
た： ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｂ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｃ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゾヒドラジド（化合物Ｄ）、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンズア
ミド塩酸塩（化合物Ｅ）、 ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−メト
キシベンズアミド塩酸塩（化合物Ｆ）、 ２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンズアミド（化合物Ｇ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−N,N−ジメチルベンズアミド（化合物
Ｈ）、 2,6−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｉ）、 ５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕−ベンズアミド（化合物
Ｊ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−６−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｋ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−４−メチルベンズアミド（化合物Ｌ）、 N,2−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｍ）、 2,6−ジヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−
４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｎ）、 ６−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｏ）、 （＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｐ）。
1. 心臓抗虚血活性 （イ） 目ざめている犬の人工誘発急性冠状動脈不全 目ざめている犬（下方の下行性冠状動脈周りに空気閉
塞子をまた心臓内電極を適当に取付ける）に、空気閉塞
子により冠状動脈閉塞を６分間与える。この結果起こる
酸素供給量の減少のため、この閉塞が心筋虚血を起こ
し、これは心電図の上で再現性のあるかつ定量化しうる
ST−部の隆起によつて表わされる。〔P.R.MROKOおよび
E.BRAUNWALD,Circulation,53、（1976、補遺Ｉ）、162
〜168;S.E.EPSTEIN等、Circulation、53、（1976、補遺
Ｉ）、191〜197〕。
この試験を行なつた化合物に対し、表Ｉに用量（D
E20、μモル/kg）を示したが、これは10匹の動物からな
る群に静脈内投与したとき、動物の全群についてST−部
隆起の少なくとも20％の平均減少を生じさせる量であ
る。標準化合物として１−（イソプロピルアミノ）−３
−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール（あるい
はプロプラノロールと称する）を使用する。 表 Ｉ 試験化合物 DE20（μモル/kg） Ａ 0.03 Ｂ 0.02 Ｃ 0.3 Ｄ 3 Ｅ ＜3 Ｆ ＜3 Ｇ ＜1 Ｉ 0.32 Ｋ 0.32 プロプラノール 2 この表から本発明化合物は実質的な抗虚血活性を示す
ことが明白である。
（ロ） 移動ベルト上での労働試行 この試験で、一群の少なくとも４匹の犬（心臓内電極
を装置）を用いる。これらの犬は冠状動脈の位置に臓器
狭窄をもつ。この狭窄のため、動物が労働を要求された
とき、酸素の要求量と供給量との間に平衡異常を起こ
す。この平衡異常は心電図の上にST−部の上昇として表
われる。
この試験で犬は15゜の傾斜をもつ移動ベルト上を12km
/時の速度で走る。この最大労働が１分間要求される。
この試験中に脈拍数の自然増加と共にST−部の上昇を記
録する。この実験を少なくとも４回繰り返し、得られた
値の平均を動物群に対する標準（100％）とみなす。次
にこれら動物を最低24時間休ませ、その後被検化合物の
影響下で新しい労働試行を与える。
被検化合物を新しい労働試行の５分前に静脈注射によ
りゆつくり（１分間にわたり）投与する。この労働試行
中に同じパラメーターの変動を記録する。表IIは最初の
試行で得られた標準値と比較して、指示用量（μモル/k
g）においてST−部に対して観察された平均減少および
脈拍数（１分間当りの脈拍数）に対して観察された平均
減少を示す。
この表から、本発明化合物はST−部の大きい減少によ
り示される良好な抗虚血活性を有することが分かる。こ
の減少はプロプラノロールの場合にも見られるが、しか
しこれははるかに高用量でのみ見られるに過ぎない。更
にまた、この試験中に同時に心拍数に大きい低下を起こ
した（これは望ましいことではなく労働の維持に有害で
ある）プロプラノロールとは異なり本発明化合物は労働
中の脈拍数の自然増加を妨げない。従つて、これら化合
物は脈拍数を労働に正しく適合させながら同時に虚血を
抑制する。
2. 脳の抗虚血活性 （イ） ラツトにおける通常の脳虚血および永続性脳虚
血 雄のWistarラツト（200〜250g）をN2O−O2（70:30）
混合物に含まれるハロタン（１〜５％）の吸入により麻
酔する。
M.LE PONCIN−LAFITTE等、J.Pharmacol.（パリ）、1
4、（1983）、99〜102により記述された方法を用いて、
２本の共数頚動脈を内部頚動脈と外部頚動脈の間の通路
の近くで同時に結紮する。
被検化合物を先ず結紮30分前に腹腔内投与し、続いて
結紮後30分および270分に投与する。翌日およびその翌
日に、C.CAPDEVILLE等、J.Pharmacol.（パリ）、15、
（1984）、231〜237およびB.KOLB等、Neurobehav.Toxic
ol.Teratol.７、（1985）、71〜78により記述された方
法により、生存動物の神経学的欠損を評価する。この評
価で考慮する感覚運動機能は自発的運動性、にぎり反
射、踏み直り反応（視覚によるものおよび支持体無しの
両方）、足の屈曲反射、立ち直り反射、および尾の垂れ
の試験である。虚血のない動物に対する最高の可能な得
点は17である。表IIIは、0.76μg/kg（3.2ナノモル）の
用量で腹腔内投与された化合物Ａに対して、対照群およ
び処置群の生存動物全群について測定した神経学的得点
の平均（結紮後２日に記録）を示す。これらの平均値の
間に観察される差の統計学的意味（Ｐ）はMamn−Whitne
y試験により評価する。 表 III ２日後の神経学的得点 対照（ｎ＝16） 12 Ａ（ｎ＝15） 15 （Ｐ） （0.005） ｎ＝生存動物数 この表から化合物Ａは非常に少量で処置動物における
虚血によつて起こる神経学的欠損を有意に減少させるこ
とが分かる。
（ロ） ラツトにおける片側の多発性脳虚血 目ざめている８から９日令の雄のSprague−Dawley SP
Fラツトに、右翼状突起口蓋動脈の永久結紮（Y.KIYOTA
等、Pharmacol.Biochem.Behav.24、（1986）、687〜69
2）の後、右頚動脈流中に2000個の微小球（3M、セント
ポール、U.S.A.により提供される、直径58±２μｍ）を
導入することによつて永続的片側脳虚血（あるいは脳動
脈栓塞）を起こさせる〔A.M.BRALET等、Stroke、10、
（1979）、34〜38;M.LE PONCIN−LAFITTE等、Pathol.Bi
ol.（パリ）、30、（1982）、289〜293〕。
この脳栓塞の30分前に先ず被検化合物を投与し、第二
回目は脳栓塞の30分後に投与する。他方、対照動物は生
理食塩水だけを投与する。次に動物を休ませる。回復６
日後に、生存動物に対し次の測定をする： １） 動物の体位の歩行から得た残留神経学的欠損（試
験Ａ、最高得点:4点）。この試験次の評価をするもので
ある： （イ） 後足の異常姿勢〔S.IRWIN,Psychopharmacologi
a（ベルリン）、13、（1968）、222〜257）； （ロ） 歩行運動中の身体の対側性の傾き； （ハ） 身体の同質側性縦方向屈曲、および （ニ） 異常歩行（B.KOLB等、上記引用文） ２） 感覚運動機能（自発的運動性、にぎり反射、踏み
直り反応（視覚的および支持体無し）（試験Ｂ、最高得
点:10点）；（C.CAPDEVILLE等、上記引用文中）。
３） 横向き感覚運動反応（対側性の側）（試験Ｃ、最
高得点:3点）。これは視覚による踏み直り反射、側方感
覚刺激に向かう頭定位反射、および皮膚足反射〔C.CAPD
EVILLE等、上記引用文;J.F.MARSHALL等、Science（ワシ
ントン）、174、（1971）、523〜525〕。
４） 左側の触覚消滅（試験Ｄ、最高得点:300点）。得
点が高いとき欠損が少ないという前記の他の試験とは対
照的に、ここでは得点が300に近づくと欠損が一層顕著
になる（T.SCHALLERT等、Pharmacol.Biochem.Behav.1
6、（1982）、455〜462）。
回復の７日目に、種々な同側性の脳構造に存在する浮
腫も測定する（M.LE PONCIN−LAFITTE等、上記引用
文）。
表IVは0.76μg/kg（3.2ナノモル/kg）の用量で腹腔内
投与した化合物Ａに対する試験ＡからＤで得られた結果
を示している。即ち、６日の回復後、対照群と処置群の
生存動物の全群に対して決定された神経学的得点の平均
を示している。またこの表には回復７日目に測定した体
重の平均偏差（ｇで）も示している。対照動物および処
置動物に対し計算した平均値の間の差の統計学的意味
（Ｐ）をMann−Whiteny試験により評価する。表IVは化
合物Ａが虚血により起こる神経学的および行動上の欠損
を有意に軽減し、処置動物の重量の進展を改善すること
を示す。
脳動脈栓塞後７日目に生存する対照群および処置群の
種々な同側脳構造内に留まる水の量（百分率の平均とし
て）を表Ｖに示す。
得られた結果は化合物Ａによる治療が調べた種種な大
脳構造における同側性の水腫を有意に減らすことを示し
ている。
3. α２−アドレナリン作動性作動物質特性 （イ） 放射性リガンドとの競争的結合検定 競争的結合検定の目的は、α２−アドレノレセプター
に対する本発明化合物の親和性を測定することにある。
これら通常の実験は、一方では試験化合物、そして他方
では放射性リガンド（α２−アドレナリン作動性レセプ
ターという特定の場合では、特異的α２−アドレナリン
作動性作用物質であることが知られている〔3H〕クロニ
ジンである）の間でのα２−アドレナリン作動性レセプ
ターに対する結合の競合である。用いた方法はD.C.U′P
RICHARD等、Mol.Pharmacol.13、（1977）、454〜473の
それである。
10-4から10-10モル／に及ぶ９通りの化合物Ａ濃度
を用いて、また三つの異なるラツト脳膜調製物を用いて
〔3H〕クロニジンの結合に対する置換曲線を決定した。
試料を30分インキユベーシヨンし、次にWhatman GF/Bフ
イルターを使用し減圧下で濾過する。フイルターを5ml
のトリス−HCl緩衝液（０℃でpH7.5）で３回洗浄し、次
に１分間乾燥させる。放射能をEconofluor（−NEN Cor
p.）媒質中で測定する。用いた〔3H〕クロニジン（25.5
Ci/ミリモル）はAmershamにより提供される。
α２−アドレナリン作動性レセプターに対する化合物
Ａの親和性はこの〔3H〕クロニジンの置換曲線から計算
される。これは、レセプターに対する放射線リガンドの
結合の50％阻害を得るために必要な化合物Ａの濃度（IC
50モル／）により表わされる。得られた結果は化合物
Ａがα２−アドレナリン作動性レセプターに対し相当に
大きい親和性をもつことを示す。
IC50＝8.90±0.72×10-9モル／ （ロ） 隔離したモルモツト心房の刺激 神経末端レベルでのノルアドレナリンの解放はシナプ
ス前部のα２−アドレナリン作動性レセプターを通して
フイードバック調節機構により媒介される。この機構は
M.J.RAND等による「Central action drugs in blood pr
essure regulation」1975、94〜132。D.S.DAVIES,J.L.R
EIR編、Pitman、ロンドンによるモルモツト心房に基い
て実証された。
隔離モルモット心房の電気的刺激はノルアドレナリン
の解放を誘発し、その結果心拍数（頻拍）の速さの増加
を起こす。この頻拍はα２−作動物質、例えばクロニジ
ンにより抑制され、その割合は用いた作動物質の用量に
より左右される。α２−作動物質の作用は、例えばα−
ヨヒンビンのようなα２−特異性拮抗物質の存在で抑制
されることがある。
本発明化合物のシナプス前部のα２−アドレナリン作
動性レセプターに対するin vitro活性を、I.C.MEDGETT
等、Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Phamacol.304、（19
78）、215〜221により記述された方法に従つて、電気的
に刺激を与えた隔離モルモツト心房について調べた。被
検化合物は10-10から10-3モル／にわたり増加する濃
度で試験した。被検化合物欠如下で心房の電気的刺激中
に最初に得られた最大頻拍に30％の減少を起こす濃度IC
30、モル／で表わす）を決定する。
表VIは本発明化合物に対してまたクロニジンに対して
得られたIC30濃度（モル／で表示）を示している。 表 VI 頻拍の減少： 化合物 ｎ（＊） IC30（モル／） Ａ ７ ９×10-10 Ｂ ６ 7.5×10-10 Ｃ ３ 1.3×10-7 Ｄ ５ 2.2×10-7 Ｆ ８ ７×10-8 クロニジン ６ 3.2×10-9 （＊） ｎ＝試験回数。
この表は、本発明化合物が非常に低濃度で電気刺激に
より誘発された頻拍を抑制することを示している。
他方、10-6モル／のα−ヨヒンビン存在下では、頻
拍に30％の減少を得るために必要な化合物Ａの濃度が10
-7モル／より大となる。これらの結果は、本発明化合
物がα２−作動物質作用により特別な機構を通つて作用
することを明白に示している。
ハ） モルモツト回腸の刺激 等尺ひずみゲージに付けた縦方向の筋肉片をTyrode溶
液中につるし、1gの張力下で伸張させる〔G.M.DREW.Bri
t.J.Pharmacol.64、（1978）、293〜300;M.ANDREJAK
等、Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.314、（1
980）、83〜87〕。回腸の断片と関連する副交感神経系
の神経に電気的刺激を与えると筋肉収縮を起こす。この
収縮はシナプス前α２−作動物質の存在で減少し、収縮
が減少する度合は用いた作動物質の濃度で左右される。
この効果はα−ヨヒンビンのようなα２−拮抗物質が同
時に存在すると拮抗される。被検化合物を10-10から10
-3モル／にわたり増加する濃度で試験した。筋肉収縮
の強さを50％だけ減少させる濃度（IC50、モル／で表
示）を測定する。表VIIは本発明化合物に対して得られ
たIC50濃度（モル／で表示）を示す。これらの結果
は、これら化合物が非常に低濃度で高度に活性があるこ
とを示している。 表 VII モルモツト回腸の収縮抑制 化合物 ｎ（＊） IC50（モル／） Ａ ５ ７×10-9 Ｂ ６ ３×10-9 Ｅ ３ ６×10-5 Ｆ ４ ７×10-5 Ｉ ７ ３×10-7 Ｊ ４ ３×10-5 Ｌ ６ ３×10-8 Ｍ ５ ４×10-7 Ｐ ６ ２×10-9 クロニジン ４ ２×10-8 （＊）ｎ＝試験回数 10-6モル／の濃度でα−ヨヒンビンが存在すると、
筋肉収縮強度を50％だけ低下させるのに必要な、例え
ば、化合物ＡまたはＢの濃度が高くなり、10-6モル／
より大となる。このことは本発明化合物が真にシナプス
前α２−アドレナリン作動性レセプターのレベルで作用
しているという確証を更に与えるものである。
4. 利尿活性 ビーグル犬（雄６匹と雌６匹）を使用し６通りの無作
為押出した交差研究で本発明化合物の利尿活性を測定し
た。
被検化合物を２、6.5、20、65および200μg/kgと増加
する用量で静脈内投与する。注射後最初の３時間の間に
排泄される尿の体積を計かる。表VIIIは化合物Ａに対し
て、化合物を投与しなかつた動物群と比較して排泄され
た尿の体積の％として平均相対増加を示している。
この結果は、排尿量の統計学的に意味のある増加（Ｐ
＜0.05）を起こす最小有効用量が雄に対しては6.5μg
/kgまた雌に対しては２μg/kgであることを示す。
5. 毒性 Irwin試験（S.IRWIN,Psychopharmacolgia,13、（196
8）、222〜257）により、本発明に係る化合物の毒性を
雄NMRIマウスで測定した。
試験化合物の漸増用量を致死量に対するまで（48時間
以内に３匹の動物のうち２匹が死亡する量）３匹の動物
からなる幾つかの群に腹腔内投与する。下記表IX中に、
本発明化合物に対して見出された致死量をmg/kgで示
す。この表から本発明化合物は余り毒性が強くないこと
が分かる。
本発明に係る化合物を含有する医薬品組成物は経口、
非経口、あるは直腸内に投与できる。経口投与に使用で
きる医薬品組成物は固体でも液体でもよく、例えば錠剤
（被覆または未被覆）、丸剤、糖衣剤、ゼラチンカプセ
ル、溶液、シロツプなどの形をとりうる。同様にして、
非経口投与に使用できる組成物は、この投与に対して公
知の医薬品組成物、例えば水溶液または油性溶液、懸濁
液または乳濁液である。直腸投与に対しては、本発明化
合物を含有する組成物は一般に座剤の形で使用される。
注射用溶液、注射用懸濁液、錠剤、ドロツプ、座剤な
どのような医薬形は、製剤者が現在使用している方法に
より調製される。本発明化合物を固体または液体の、製
薬上容認しうる無毒性担体と、また任意に分散剤、崩壊
剤、安定剤などと共に混合する。必要に応じ、甘味剤お
よび着色剤なども添加できる。医薬品組成物中の活性化
合物の含有百分率は、患者と投与様式に従つて、とりわ
く投与頻度に従つて非常に広い範囲内で変化しうる。毎
日の薬量に関する限り、非常に広い投薬量単位の範囲内
で変動し、例えば静脈注射ならば活性化合物３から350
μｇを１日１回か２回、また経口投与によるならば活性
化合物50μｇから5mgを１日に１回か２回というように
変動する。本発明化合物を含む組成物の例として下記の
（イ）と（ロ）を挙げるが、これに限るわけではない。
（イ） 静脈内投与用の無菌溶液の１例 活性化合物 250μｇ 酢酸ナトリウム 19.15mg 酢酸 3.59mg 塩化ナトリウム 81mg 無菌水 10mlとする量 （溶液の無菌濾過後、10ml褐色アンプル中に保存） （ロ） 錠剤用処方の１例 活性化合物 0.5mg コーンスターチ 38mg 乳糖 63mg ステアリン酸マグネシウム 1.2mg ポリビニルピロリドン 2.5mg 本発明に係る置換１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）アルキルベンゾエートの製造ならびにそれらの中間
体の製造を説明するため下記の例を示すがこれに制限さ
れない。これら例における核磁気共鳴スペクトル（NM
R）はBrukerの装置により、内部標準としてテトラメチ
ルシランを使用して250MHzで測定した。化学シフトはδ
（ppm）で示す。文字ｓ、ｄ、dd、ｔ、ｑおよびｍは、
それぞれ単一線、二重線、二重二重線、三重線、四重線
および多重線を示す。
例 １ 式IIの出発アルキル１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）アルキルベンズアミドの製造 A. 対応する酸のエステル化による方法（方法（ａ）） １） エチル２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ベンゾエート塩酸塩 無水エタノール150ml中２−ヒドロキシ−５−〔（1H
−イミダゾール−４−イル）メチル〕−安息香酸塩酸塩
（例2.C.で後述するようにしてつくる）3.1g（12.2ミリ
モル）の懸濁液を塩酸ガス流で０℃において飽和させ
る。次にこれをゆつくり還流温度に加熱し、この温度を
10時間保つ。その後、エステルが沈殿するまで溶媒を蒸
発させる。エステルを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、次に乾燥する。2.3gのエチル２−ヒドロキシ−５−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエ
ート塩酸塩を得る。
収率:68％．融点:195−198℃。
NMR（DMSO）：δ1.34（3H,t）,4.03 2H,s）,4.37（2H,
q）,6.95（1H,d）,7.40（1H,s）,7.49（1H,dd）,8.70
（1H,d）,9.12（1H,s）,10.6（1H,s）。
２） エチル２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゾエート この化合物は上記と同様にして、ただし２−ヒドロキ
シ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）エチ
ル〕−安息香酸（例2.A.2で後述するようにしてつく
る）から出発してつくる。反応が完了したならば、濃ア
ンモニア溶液を添加して反応媒質を中和し、無機塩を濾
別し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤8:2v/vジクロ
ロメタン−メタノール）により精製する。エチル２−ヒ
ドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）
エチル〕−ベンゾエートが収率35％で得られる。対応す
る塩酸塩は168℃で融ける（エタノールエーテル）。
C14H16N2O3.HClに対応する分析（％）： 計算値:C 56.66 H 5.40 N 9.44 実測値： 56.58 5.50 9.21 ３） エチル２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダ
ゾール−４−イル）ペンチル〕−エンゾエート ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４
−イル）ペンチル〕安息香酸塩酸塩（例2.A.3で後述す
るようにしてつくる）1.18g（3.8ミリモル）をオルトギ
酸トリエチル15mlに溶かし、無水モンモリロナイトK10
（1.2g）の存在下に還流温度に加熱する。次に、混合物
を濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残留物をシリ
カ150g上でのクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア95:5:0.5v/v/v）により
精製する。0.213gのエチル２−ヒドロキシ−３−〔１−
（1H−イミダゾール−４−イル）ペンチル〕ベンゾエー
トを得る。
NMR（DMSO）：δ0.81（3H,t）,1.0から1.29（2H,m）,1.
34（3H,t）,1.77から2.0（2H,m）,4.31から4.41（3H,t
＋ｑ）,6.77（1H,s）,6.86（1H,t）,7.46から7.50（2H,
d＋ｓ）,7.63（1H,d）。
得られた生成物はそれ以上精製することなく対応する
ベンズアミドの調製にそのまま使用する（例4.15）。
４） メチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ベンゾエート この化合物は上記の２）で述べたようにして、ただし
２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−安息香酸塩酸塩（例2.A.1で後述するよ
うにしてつくる）とメタノールとから出発してつくる。
融点:153〜154℃。
NMR（DMSO）：δ3.87（2H,m）,3.91（3H,s）,6.77（1H,
s）,6.87（1H,t）,7.45（1H,dd）,7.58（1H,s）,7.69
（1H,dd）,10（1H,s）。
B. クライゼン転位による方法（方法（ｂ）と（ｃ）） １） メチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−２−メトキシベンゾエート 1.a. メチル２−（２−クロロ−２−プロペニルオキ
シ）−ベンゾエート ２−ヒドロキシ安息香酸メチル304g（２モル）、ヨウ
化カリウム25g、炭酸カリウム69g（0.5モル）、および
2,3−ジクロロプロペン69g（0.625モル）の乾燥アセト
ン３中の懸濁液を10時間還流温度で加熱する。2.5時
間、５時間および7.5時間の反応時間後、各時間炭酸カ
リウム69gと2,3−ジクロロプロペン69gを追加する。そ
の後懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留
物を酢酸エチルにとり、溶液をチオ硫酸ナトリウムの飽
和水溶液、水、そして最後に塩化ナトリウムの飽和水溶
液で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で蒸留する。394gのメチル２−（２−クロロ
−２−プロペニルオキシ）ベンゾエートを得る。
収率 87％。沸点119℃/1.3ミリバール。
1.b. メチル３−（２−クロロ−２−プロペニル）−２
−ヒドロキシベンゾエート メチル２−（２−クロロ−２−プロペニルオキシ）ベ
ンゾエート274.1g（1.21モル）を２丸底フラスコに入
れ、アルゴンで注意深くガス抜きする。次にこれをでき
る限り迅速に260℃に加熱する。この温度で突然発熱反
応が起こり、温度は自然に293℃に上昇し、反応混合物
の還流および黒化が起こる。室温まで冷却後、生成物を
減圧蒸留する。241.1gのエチル３−（２−クロロ−２−
プロペニル）−２−ヒドロキシベンゾエートを得る。
収率:88％．沸点:109℃−110℃/1.3ミリバール。
NMR（CDCl3）：δ3.71（2H,s）,3.95（3H,s）,5.17（1
H,m）,5.28（1H,m）,6.90（1H,t）,7.48（1H,dd）,7.85
（1H,dd）,11.22（1H,s）。
1.c. メチル３−（２−クロロ−２−プロペニル）−２
−メトキシベンゾエート 無水ジメチルホルムアミド500ml中メチル３−（２−
クロロ−２−プロペニル）−２−ヒドロキシベンゾエー
ト57.7g（255ミリモル）の溶液に、温度が10℃を越えな
いように、水素化ナトリウム8.81g（306ミリモル）を少
しずつ加える。混合物を40℃に15分間加熱する。次にト
ルエン50ml中ヨウ化メチル43.45g（306ミリモル）の溶
液を加え、混合物の温度を40℃に３時間保つ。反応混合
物を水５中に注意深く注ぎ、酢酸エチルで数回抽出す
る。有機相を500mlの体積まで濃縮し、次に水および塩
化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジク
ロロメタン−ヘキサン50:50v/v）により精製する。49.2
gのメチル３−（２−クロロ−２−プロペニル）−メト
キシベンゾエートを得る。
収率:60％．沸点:107−110℃/0.5ミリバール（油状
物）。
NMR（CDCl3）：δ3.73（2H,s）,3.82（3H,s）,3.92（3
H,s）,5.14（1H,m）,5.32（1H,m）,7.15（1H,t）,7.47
（1H,dd）,7.81（1H,dd）。
1.d. メチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−２−メトキシベンゾエート 乾燥クロロホルム300ml中メチル３−（２−クロロ−
２−プロペニル）−２−メトキシベンゾエート45.5g（1
89ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸81.5g（378ミ
リモル）の溶液を還流温度に150分加熱する。これを０
℃に冷却し、このようにして生成する沈殿を濾別する。
溶液をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でまた炭酸ナト
リウムの飽和水溶液で順次洗浄する。溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、30℃を越えないようにして溶媒を減圧
下に蒸発させる。
得られた残留物を無水メタノール300ml中に懸濁し、
微粉砕した重炭酸ナトリウム111.3g（1.32モル）と混合
する。混合物を還流温度に加熱する。この混合物にホル
ムアミジン酢酸塩137.6（1.32モル）を１時間毎に少し
ずつ加える。還流温度に5.5時間加熱後、メタノールを
減圧下で除く。残留物を水500mlにとり、酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発させる。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイ
ー（溶離剤：ジクロロメタン−エタノール−アンモニア
9.23:7:0.7v/v/v）により精製する。13.8gのメチル３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−メト
キシベンゾエートを得る。
収率:30％． NMR（DMSO）：δ3.73（3H,s）,3.83（3H,s）,3.89（2H,
s）,6.78（1H,s）,7.11（1H,t）,7.24から7.73（3H,
m）。
得られた生成物は、それ以上精製することなく、対応
する酸の製造にそのまま用いる（例2.B.1）。下記の化
合物を上記B.1記載の方法に従つて調製した。
２） メチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ベンゾエート この化合物はメチル３−（２−クロロ−２−プロペニ
ル）−２−ヒドロキシベンゾエートから収率35.4％でつ
くられるが、当然のこととしてB.1.cで述べたヨウ化メ
チルによるメチル化は省略する。
融点153〜154℃。
この化合物は例1.A.4でつくられたものと同一であ
る。
３） メチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−２−ｎ−プロポキシベンゾエート 収率20％（油状物）。
粗製生成物を対応する酸の調製にそのまま使用する
（例2.B.2）。
C. Friedel−Crafts反応による方法（方法（ｄ）） １） メチル５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエ
ート塩酸塩 1H−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩50gをメチ
ルtert−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート60gと濃
硫酸150ml中20℃で21時間反応させる。次に反応混合物
を氷上で注意深く分解する。固体生成物を濾別し、クロ
マトグラフイーにより精製し、次にその塩酸塩に変換す
る。
1.1gのメチル５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３
−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕ベンゾエ
ート塩酸塩を得る。
収率:2.8％．融点185−186℃。
NMR（DMSO）：δ1.3（9H,s）,3.45（3H,s）,4.1（2H,
s）,7.3（1H,s）,7.75（2H,m）,9.0（1H,s）,10.5から1
3.0（3H）。
２） メチル2,6−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエート 2.6−ジヒドロキシ安息香酸メチル95.84g（0.57モ
ル）、ギ酸190ml、および1H−イミダゾール−４−メタ
ノール塩酸塩51.14g（0.38モル）を一緒に混合する。混
合物を還流温度で加熱し、ギ酸−水共沸混合物を15分間
蒸留する。次に、還流温度を17時間保つ。反応混合物を
水中に注ぐ。過剰の2,6−ジヒドロキシ安息香酸メチル
をトルエンで抽出し、次に水相を水酸化ナトリウムの飽
和水溶液の添加によりpH7〜８まで中和する。次に、こ
れをジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧化で蒸発させる。残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタ
ン−メタノール−アンモニア＝94:6:0.6v/v/v）により
精製する。14.8gのメチル2,6−ジヒドロキシ−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕ベンゾエー
トを得る。この精製物には痕跡量の残留溶媒が混入して
いる。収率13％。
NMR（DMSO）：δ3.72（2H,s）,3.81（3H,s）,6.33（1H,
d）,6.86（1H,s）,7.06（1H,d）,7.73（1H,s）,9.5から
10.2（3H）。
このものが不安定なことから考えて、このようにして
得た生成物をそれ以上精製することなく、対応するベン
ズアミドの調製にそのまま使用する（例4.9）。
上記c.2）記載の方法に従い下記の化合物をつくる。
３） メチル2,6−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンゾエート この化合物はα−メチル−1H−イミダゾール−４−メ
タンノール塩酸塩からつくられる。還流温度を19時間保
つ。最後に得られる残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフイー（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール−アン
モニア＝95:5:0.5v/v/v）により精製する。
収率:43％。
NMR（CDCl3）：δ1.52（3H,d）,4.0（3H,s）,4.48（1H,
q）,6.40（1H,d）,6.79（1H,s）,7.14（1H,d）,7.47（1
H,s）,10.0（3H）。
得られた生成物は、それ以上精製せずに対応するベン
ズアミドの調製にそのまま使用する（例4.10）。
４） エチル６−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−２−メチルベンゾエートおよ
びエチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−
４−イル）メチル〕−６−メチルベンゾエート これら二つの化合物は、エチル２−ヒドロキシ−６−
メチルベンゾエート80.8g（0.448モル）、ギ酸225mlお
よび1H−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩51.5（0.
382モル）の混合物から、これを還流温度に53時間加熱
することにより同時につくられる。得られた生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア＝94:6:0.5v/v/v）によ
り分離精製する。7.2gのエチル６−ヒドロキシ−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−メチ
ルベンゾエートを得る。
収率:7.2％。融点:42−45℃。
NMR（CDCl3）：δ1.36（3H,t）,2.34（3H,s）,3.83（2
H,s）,4.37（1H,q）,6.52（1H,s）,6.70（1H,d）,7.08
（1H,d）,7.45（1H,s）,10.0（2H）。
同時に、2.8gのエチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−６−メチルベンゾ
エートを得る。収率:2.8％。
融点:101−103℃。
NMR（CDCl3）：δ1.40（3H,t）,2.47（3H,s）,3.88（2
H,s）,4.39（2H,q）,6.62（1H,d）,6.76（1H,s）,7.12
（1H,d）,7.43（1H,s）,10.0（2H）。
５） メチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−メチルベンゾエートブロ
モヒドリド 5.a. メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−〔（1H
−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−メチルベン
ゾエート 濃硫酸900ml中メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−
４−メチルベンゾエート〔T.M.CRESP等,J.Chem,Soc.Per
kin I,（1973）,340〕87g（0.355モル）の溶液に、1H−
イミダゾール−４−メタノール塩酸塩95.6g（0.71モ
ル）を室温で少しずつ加える。かきまぜを234時間保
つ。次に、反応混合物を注意深く氷上に注ぎ、水相を水
酸化ナトリウムの飽和水溶液の添加によりpH8まで中和
する。酢酸エチルで抽出を行なう。有機層を減圧下で蒸
発させ、残留物をシリカ1.4kg上のクロマトグラフイー
（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール9:1v/v）により
精製する。得られた生成物をシリカ400g上で第二回目の
クロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン−メタノ
ール−アンモニア95:5:0.5v/v/v）を行なう。2.4gのメ
チル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−４−メチルベンゾエート
が得られ、このものはそのまま次の工程で使用できる程
十分純粋である。
NMR（DMSO）：δ2.43（3H,s）,3.90（3H,s）,3.96（2H,
s）,6.62（1H,s）,7.51（1H,s）,7.87（1H,s）。
5.b. メチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−メチルベンゾエートブロ
モヒドリド メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル〕−４−メチルベンゾエ
ート2.38g（7.2ミリモル）をメタノール70mlに溶かし、
炭素上10％パラジウム0.7gの存在下、4.2バールの水素
圧下で室温において水素化分解を行なう。触媒を濾別
し、溶媒を減圧下で蒸発させる。1.83gのメチル２−ヒ
ドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−４−メチルベンゾエートブロモヒドリドを得る。
収率:76％ NMR（DMSO）：δ2.34（3H,s）,3.91（3H,s）,4.02（2H,
s）,6.87（1H,s）,7.13（1H,s）,7.68（1H,d）,8.86（1
H,s）。
このようにして得られた生成物は、それ以上精製せず
に、対応するベンズアミドの調製にそのまま用いる（例
4.14）。
例 ２ 式IVの出発原料１−（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル安息香酸の製造 A. 対応する１−（1H−イミダゾール−４−イル）アル
キルベンゼンメタノールの酸化による方法 １） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕安息香酸（塩酸塩） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゼンメタノール（前記米国特許願連
続第116,325号明細書の例6.1に記載の方法により調製）
1gを水酸化カリウム7.5gの存在下で十分よくかきまぜな
がら180℃で2.5時間加熱する。次に反応混合物を冷却
し、水10mlに溶かす。水溶液を濃塩酸の添加によりpH3
〜４まで酸性にする。分離する沈殿を濾別し、乾燥し、
次に沸騰イソプロピルアルコールで抽出する。次にイソ
プロピルアルコールを減圧下に除き、得られた結晶性残
留物を1N塩酸水溶液5mlで再結晶する。0.74gの２−ヒド
ロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕安息香酸塩酸塩を得る。
収率:58％。融点257℃（分解）． NMR（DMSO）：δ4.08（2H,s）,6.09（1H,t）,7.37（1H,
d）,7.52（1h,dd）,7.79（1H,dd）,9.05（1H,d）。
C11H10N2O3HClに対する分析（％） 計算値:C 51.87 H 4.32 N 11.0 実測値： 51.68 4.03 10.61 この化合物は例1.A.4における出発原料として使用す
る。
下記の化合物も同様にして調製した。
２） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−エル）メチル〕安息香酸 例1.A.2で出発原料として用いるこの化合物は、２−
ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）エチル〕ベンゼンメタノールから収率50％でつくら
れる。
塩酸塩を中和し、水から再結晶することにより遊離酸
を得る。
融点278〜280℃。
C12H12N2O3に対する分析（％）： 計算値:C 62.06 H 5.17 N 12.07 実測値： 62.05 5.37 11.72 出発原料として使用される２−ヒドロキシ−３−〔１
−（1H−イミダゾール−４−イル）エチル〕ベンゼンメ
タノールは、上記米国特許願連続第116,325号明細書の
例6.5に記載された方法を用いてつくる。
３） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）ペンチル〕−安息香酸（塩酸塩） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４
−イル）ペンチル〕ベンゼンメタノール（上記米国特許
願連続第116,325号明細書の例6.6に記載の方法に従つて
つくる）3.86g（14.8ミリモル）を水酸化カリウム22gの
存在下170℃で５時間加熱する。次に反応媒質を冷却
し、水100mlに溶かす。不溶物質を濾別し、濾液を濃塩
酸の添加によりpH10まで酸性にする。分離する塩を濾別
し、最後に濾液をpH1まで酸性にする。２−ヒドロキシ
−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）ペンチ
ル〕−安息香酸塩酸塩が分離する。これをイソプロピル
アルコール100mlから再結晶する。1.44gの生成物を得
る。
融点:239−251℃。
NMR（DMSO）：δ0.83（3H,t）,1.17から1.32（4H,m）,
1.94から2.07（2H,m）,4.43（1H,t）,6.79（1H,t）,7.3
3（1H,d）,7.47（1H,s）,7.69（1H,d）,8.84（1H,s）。
この化合物は例1.A.3の出発原料として使われる。
B. Claisen転位によりつくられた対応するエステルの
加水分解による方法 １） ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−２−メトキシ安息香酸 メチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−メトキシベンゾエート（例1.B.1で調製）4.3
g（17.5ミリモル）をメタノール20mlおよび水酸化ナト
リウムの1N水溶液21mlに溶かし、３時間還流加熱する。
メタノールを減圧下で蒸発させ、水溶液を1N塩酸水溶液
21mlの添加によつてpH5まで酸性にする。生成する沈殿
を濾別し、濾液をその体積の二分の一まで濃縮し、現わ
れる新しい沈殿も濾別する。これら二つの生成物をヘキ
サンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。実際上純粋な３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−メト
キシ安息香酸3.16gを得る。収率78％。
NMR（DMSO＋CF3COOH）：δ3.78（3H,s）,4.07（2H,s）,
6.96から7.82（4H,m）,8.91（1H,s）。
得られた生成物はそのまま対応するベンズアミドをつ
くるために使用する（例5.1.）。
同じ方法で下記の化合物を調製した。
２） ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−プロポキシ安息香酸 この化合物はメチル３−〔（1H−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−２−ｎ−プロポキシベンゾエート（例
1.B.3でつくる）から得られる。得られる生成物は対応
するベンズアミドの調製にそのまま使用する（例5.
2.）。
C. Friedel−Crafts反応により得られるエステルの加
水分解による方法 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−安息香酸および２−ヒドロキシ−５−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−安息香酸
（塩酸塩） ２−ヒドロキシ安息香酸メチル156ml（1.2モル）とポ
リリン酸675gとの80℃に加熱した混合物へ、1H−イミダ
ゾール−４−メタノール塩酸塩181g（1.35モル）少しず
つ加える。反応混合物をよくかきまぜながらこの温度に
288時間保つ。次に混合物を氷上で分解し、トルエンで
２回抽出する。水相を水酸化ナトリウムの飽和水溶液79
0mlの添加によつてpH9.5までアルカリ性にする。沈殿す
る無機塩を濾別し、メタノールで洗浄する。このメタノ
ール洗浄液を水相に加え、生じた混合物からメタノール
の一部を除去することによつて濃縮する。次に溶液を水
酸化ナトリウムの10N水溶液の添加によりpH10.3までア
ルカリ性にする。エステルをケン化するためこの混合物
を1.5時間100℃で加熱する。水溶液を10N塩酸の添加に
よりpH7.5まで中和し、Norit（活性炭）上で濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させる。残留物をトルエン−エタノー
ル中に続けて３回抽出し、共沸蒸留により乾燥させる。
次にこれを熱メタノール中に部分的に溶解し、不溶性無
機塩を濾別する。濾液を減圧下で蒸発させ、その残留物
を最少量の水に再び溶かす。次に、Amberlite IR93のカ
ラム（カラムの高さ60cm、直径8cm、当量2.64モル）に
通過させることにより精製する。過剰の1H−イミダゾー
ル−４−メタノールをその重合体と共に水で溶離する
（溶離液のpHは11.2から7.3まで変動する）。次に、４
％塩酸水溶液を用いて溶離を続ける。
酸溶離液（９）を、水酸化ナトリウムの飽和水溶液
の添加によりpH7.7に調節する。次にこれを減圧下で蒸
発させ、このようにして得られる残留物をトルエン−エ
タノール混合物と共に共沸蒸留することにより再び乾燥
し、次に1.6のアセトニトリルにとる。次にこれを濾
過し、濾過器上の残留物（129g）をシリカ（0.2から0.5
mm）300g上に前以て沈着させた後に、シリカ（800g,15
μｍ）上でクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチル−
エタノール＝75:25v/v）を行なう。このようにして、5.
99gの２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−安息香酸を得る。
融点:245−252℃（水）。
C11H10N2O3に対する分析（％） 計算値:C 60.56 H 4.59 N 12.04 実測値： 60.32 4.69 12.41 同時に、31gの２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−安息香酸が得られ、この
ものの塩酸塩（例1.A.1の出発原料として使用）は254〜
258℃（メタノールジエチルエーテル）で融ける。
C11H10N2O3.HClに対する分析（％）： 計算値:C 51.87 H 4.32 N 11.0 Cl-13.40 実測値： 51.65 4.24 10.45 13.73 例 ３ 式Ｖの出発２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダ
ゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリル類の製
造 １） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンゾニトリル 1.a. ４−ベンジルオキシ−２−〔（1H−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−３−オキソ−ブタン酸エチル ４−ベンジルオキシ−３−オキソ−ブタン酸エチル18
2g（0.77モル）を無水エタノール590ml中ナトリウム16.
9g（0.735モル）の溶液に、10℃の温度で一時に加え
る。混合物を室温で45分間かきまぜ、次に−45℃に冷却
する。これに無水エタノール300ml中４−クロロメチル
−１−Ｈ−イミダゾール塩酸塩53.6g（0.35モル）の溶
液を一時に加える。混合物を室温に戻し、１時間かきま
ぜる。その後、懸濁液を蒸発乾固する。残留物を水900m
l中濃塩酸の溶液35ml中に溶かし、次にジエチルエーテ
ルで数回抽出する。水相を水200ml中水酸化ナトリウム1
8gの溶液で中和し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相
を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄す
る。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せる。実際上純粋なエチル４−ベンジルオキシ−２−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−３−オキ
ソ−ブタノエート107gを得る。収率97％。
NMR（DMSO）：δ1.11（3H,t）,2.98（2H,m）,4.05（2H,
q）,4.08（1H,m）,4.25（2H,dd）,4.47（2H,s）,6.75
（1H,s）,7.25から7.39（5H,m）,7.47（1H,d）。
1.b. エチル４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２
−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ブタノ
エート 水25ml中水素化ホウ素ナトリウム6.03g（0.16モル）
の氷冷溶液を、あらかじめ−20℃に冷却したエタノール
600ml中エチル４−ベンジルオキシ−２−〔（1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕−３−オキソブタノエー
ト101.2g（0.32モル）の溶液に一時に加える。混合物を
室温に戻し、１時間かきまぜる。その後アセトン25mlを
加える。溶液を蒸発乾固し、残留物を水500mlにとる。
これを酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水で、また
塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。これを硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジク
ロロメタン−メタノール−アンモニア＝93.5:6:0.5v/v/
v）により精製する。95.8gのエチル４−ベンジルオキシ
−３−ヒドロキシ−２−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ブタノエートがジアステレオ異性体の混
合物として得られる。収率94％。
NMR（CDCl3）：δ1.15および1.16（3H,2t）,2.90から
3.05（3H,m）,3.51から3.58（2H,m）,3.96から4.11（3
H,2q＋1m）,4.51および4.53（2H,2s）,6.73および6.75
（1H,2s）,7.25から7.36（5H,m）。
1.c. ４−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ジヒドロ−２（3H）−フラノン塩酸
塩 エチル４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ブタノエ
ート93.9g（0.295モル）を、無水エタノール500mlおよ
び塩酸の6.8Nエタノール溶液65mlに溶かし、炭素上10％
パラジウム5gの存在下に3.5バールの存在下で水素化分
解する。次に触媒を濾別し、溶媒を減圧下65℃で除去す
る。67.1gの４−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ジヒドロ−２（3H）−フラノ
ン塩酸塩を得る（ジアステレオ異性体の混合物）。収量
は殆ど定量的である。得られた生成物は次の工程にその
まま使用する。
1.d. ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−２（5H）−フラノン ４−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ジヒドロ−２（3H）−フラノン塩酸塩6
7.1g（0.295モル）を、0.0013ミリバールの圧力下に160
℃で75分加熱し、次に冷却し、無水エタノール125mlに
とる。これをアンモニアの5Nエタノール溶液70mlの添加
により中和する。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下に除去
する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイー（溶
離剤：ジクロロメタン−メタノール−アンモニア＝91.
5:8.0:0.5v/v/v）により精製する。アセトニトリルから
の再結晶後に、27.5gの３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−２（5H）−フラノンを得る。収率53
％。（工程1.c.および1.d.を一緒にして計算）。融点:1
23℃。
NMR（CDCl3）：δ3.63（2H,q）,4.79（2H,q）,6.90（1
H,d）,7.25（1H,五重線）,7.52（1H,d）。
1.e. ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンゾニトリル無水トリエチルアミ
ン63ml（0.45モル）およびトリメチルクロロシラン57ml
（0.45モル）を、無水アクリロニトリル225ml中３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２（5H）
−フラノン24.6g（0.15モル）の懸濁液に順次加える。
混合物を４時間還流加熱する（72〜74℃）。次にこれを
減圧下に蒸発させる。残留物を75mlの濃臭化水素酸で直
ちに処理し、80℃に２分間保つ。次に溶液を氷の上に注
ぎ、酢酸エチル300mlと水300mlとを加えて希釈し、次に
固体の重炭酸ナトリウムで中和する。これをCelite（ケ
イソウ土）上で濾過し、濾液を酢酸エチルで数回抽出す
る。有機相を水で、また塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄する。次にこれを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させる。得られた残留物をジエチルエーテル中
ですりまぜる。22.8gの２−ヒドロキシ−３−〔（1H−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾニトリルを
得る。収率76％。
NMR（DMSO）：δ3.90（2H,s）,6.88（1H,t）,7.06（1H,
s）,7.41（1H,dd）,7.47（1H,dd）,7.99（1H,d）。
その塩酸塩は245℃で融ける。
２） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）エチル〕−ベンゾニトリル 2.a. エチル４−ベンジルオキシ−２−〔１−（1H−イ
ミダゾール−４−イル）エチル〕−３−オキソ−ブタノ
エート この化合物は上記1.a.記載のようにして、エチル４−
ベンジルオキシ−３−オキソ−ブタノエートおよび４−
（１−クロロエチル）−1H−イミダゾールから出発して
つくる。収率68％（ジアステレオ異性体の混合物）。
NMR（CDCl3）：δ1.10および1.22（3H,2t,）,1.33およ
び13.6（3H,2d）,3.60から3.72（1H,m）,3.93から4.20
（3H,m）,4.47および4.55（1H,2s）,6.70および6.74（1
H,2s）,7.26から7.35（5H,m）,7.41および7.45（1H,s＋
ｄ）。
2.b. エチル４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２
−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ブ
タノエート この化合物は上記1.b.記載のようにして、エチル４−
ベンジルオキシ−２−〔１−（1H−イミダゾール−４−
イル）エチル〕−３−オキソ−ブタノエートの還元によ
りつくる。収率91％（ジアステレオ異性体の混合物）。
質量スペクトル:332（Ｍ＋）,314,287,211,181,135,95,
91。
2.c. ４−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）エチル〕−ジヒドロ−２（3H）−フラノン
塩酸塩 この化合物は上記1.c.記載のようにして、エチル４−
ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−〔１−（1H−イ
ミダゾール−４−イル）エチル〕−ブタノエートの水素
化分解によりつくる。収量は殆ど定量的である。ジアス
テレオ異性体の混合物が得られ、これをそのまま次の工
程で用いる。
2.d. ３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）エチ
ル〕−２（5H）−フラノン ４−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４
−イル）エチル〕−ジヒドロ−２（3H）−フラノン塩酸
塩75.1g（0.32モル）をエチレングリコール30ml中13.3
ミリバールの圧力下に170℃で１時間加熱する。次に溶
媒を0.0013ミリバールの圧力下に除去する。残留物を無
水エタノール300mlにとり、アンモニアの5Nエタノール
溶液63.2mlの添加により中和する。懸濁液を濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール
−アンモニア＝91.5:8.0:0.5v/v/v/）により精製する。
アセトニトリルからの再結晶後、41.9gの３−〔１−（1
H−イミダゾール−４−イル）エチル〕−２（5H）−フ
ラノンを得る。収率74％。（工程2.c.と2.d.とを合わせ
て計算）。融点:127−129℃。
NMR（DMSO）：δ1.40（3H,d）,3.72（1H,q）,4.84（2H,
t）,6.80（1H,t）,7.35（1H,q）,7.51（1H,s）。
2.e. ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）エチル〕−ベンゾニトリル 無水トリエチルアミン56ml（0.4モル）およびトリメ
チルクロロシラン50.7ml（0.4モル）を、無水アクリロ
ニトリル150ml中３−〔１−（1H−イミダゾール−４−
イル）エチル〕−２（5H）−フラノン17.8g（0.1モル）
の懸濁液へ順次加える。混合物を3.5時間還流加熱す
る。次に反応混合物を減圧下で蒸発させる。この残留物
を濃塩酸50mlで直ちに処理し、80℃に２分間保つ。次に
溶液を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中
和し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水で、また
塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤ジクロロメタン−
メタノール−アンモニア＝93.5:6:0.5v/v/v）により精
製する。実際上純粋な２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H
−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゾニトリリ
17.6gを得る。収率:83％，融点:172℃。
NMR（DMSO）：δ1.52（3H,d）,4.21（1H,q）,6.86（1H,
t）,7.02（1H,s）,7.41（1H,dd）,7.44（1H,dd）,7.85
（1H,s）。
例 ４ 式IIのエステルと式IIIの窒素化合物との反応による式
Ｉの１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベ
ンズアミドの製造 １） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩 無水エタノール400ml中メチル２−ヒドロキシ−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエ
ート（例1.B.2.および例1.A.4.でつくる）18.1g（78ミ
リモル）の溶液中に、水酸化カリウム上で乾燥したアン
モニアガス流を一晩通じる。次にこれを２時間還流加熱
する。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア＝89.5:10:0.5v/v/v）に
より精製する。16.6gの２−ヒドロキシ−３−〔（1H−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンズアミドを得
る。
収率:98％，融点:197.6℃。
C11H11N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 60.83 H 5.07 N 19.35 実測値： 60.91 5.06 19.32 このアミドをエタノール中1.2当量の塩酸で処理する
と収率73％で塩酸塩が得られる。
融点:287.8℃。
C11H11N3O2.HClに対する分析（％）： 計算値:C 52.07 H 4.73 N 16.57 Cl- 14.00 実測値： 52.04 4.76 16.54 13.94 ２） ２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンズアミド この化合物は上記1.記載のようにして、エチル２−ヒ
ドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−ベンゾエート塩酸塩（例1.A.1.で調製）から出発
してつくる。反応混合物を室温で３日間かきまぜる。反
応生成物をシリカゲル上のクロマトグラフイー（溶離
剤：ジクロロメタン−メタノール＝85.15v/v）により精
製する。融点:180〜185℃（イソプロピルアルコー
ル）。
C11H11N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 60.83 H 5.07 N 19.35 実測値： 60.71 5.25 19.01 ３） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 メチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−
４−イル）メチル〕ベンゾエート（例1.B.2.でつくる）
6.96g（30ミリモル）およびメチルアミン60mlをエタノ
ール350mlに溶かし、オートクレープ中75℃で３時間加
熱する。混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を水にと
り、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。この残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア＝91.5:8.0:0.5v/v/
v）により精製する。溶媒を蒸発させた後、このように
して得た生成物を酢酸エチルから結晶化させ、4.95gの
２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを得る。収率71
％。
このアミドをエタノールとエーテルとの混合物中1.2
当量の塩酸で処理すると4.7gの塩酸塩が得られる。収
率:59％，融点:233.9℃． C12H13N3O2.HClに対する分析（％）： 計算値:C 53.83 H 5.23 N 15.70 実測値： 53.74 5.17 15.55 ４） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンゾヒドラジド メチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−
４−イル）メチル〕−ベンゾエート（例1.B.2.でつく
る）10g（43.1ミリモル）と抱水ヒドラジン4.31g（86.2
ミリモル）とをメタノール100mlに溶かした混合物を13
時間還流加熱する。再び抱水ヒドラジン2.15g（43.1ミ
リモル）を追加し、還流加熱を更に24時間保つ。次に混
合物を減圧下で蒸発させる。この残留物を水100mlに溶
かす（pH＝８）。この溶液を塩化ナトリウムで飽和し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をエタノール
から結晶化させ、6.1gの２−ヒドロキシ−３−〔（1H−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾヒドラジド
（メタノールから再結晶可能）を得る。収率61％。融点
189.7℃。
C11H12N4O2に対する分析（％）： 計算値:C 56.88 H 5.21 N 24.13 実測値： 56.91 5.24 24.00 ５） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩 メタノール50ml中エチル２−ヒドロキシ−３−〔１−
（1H−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゾエー
ト（例1.A.2.でつくる）2gの溶液にアンモニアガス流を
通じ、室温で触媒量（20mg）のナトリウムメトキシドの
存在下に室温で90時間かきまぜる。次にメタノールを蒸
発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイー
（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール−アンモニア＝
8.5:1:0.5v/v/v）により精製する。得られた生成物をジ
エチルエーテルの存在下に塩酸のエタノール溶液中で塩
酸塩に変換する。1.2gの２−ヒドロキシ−３−〔１−
（1H−イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンズアミ
ド塩酸塩を得る。収率:68％，融点:240−243℃。
C12H13N3O2.HClに対する分析（％）： 計算値:C 53.83 H 4.86 N 15.70 Cl- 13.27 実測値： 54.0 4.88 15.73 13.17 シリカゲル上のクロマトグラフイーによる精製後に得
られるアミドを、α−糖タンパク質のキラルな相上のク
ロマトグラフイー（溶離剤：イソプロピルアルコール−
リン酸塩緩衝液0.02M,pH7 1:99v/v）によりその二つの
鏡像体に分割する。次に、アミドの鏡像体の各々を前記
の方法に従い対応する塩酸塩に変換する。このようにし
て殆ど同量ずつ得られる： （イ） （＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イ
ミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩
水和物。融点:107.8℃（水）． ▲〔α〕25 D▼＝＋82.04゜（ｃ＝1,メタノール）． NMR（DMSO）：δ1.57（3H,d）,3.30（5H,m）,4.56（1H,
q）,6.83（1H,t）,7.23（1H,dd）,7.40（1H,s）,7.82
（1H,dd）,7.92（1H,m）,8.51（1H,m）,8.98（1H,d）,1
3.5から14.5（2H,m）． （ロ） （−）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イ
ミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩
水和物。融点:107.4℃（水） ▲〔α〕25 D▼＝−79.13゜（ｃ＝1,メタノール）。
このNMRスペクトルは他の異性体のそれと同一であ
る。
６） ２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド この化合物は上記3.記載の方法に従い、エチル２−ヒ
ドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−ベンゾエート塩酸塩（例1.A.1.でつくる）とメチ
ルアミンから出発してつくる。あらかじめ塩基をやや過
剰のナトリウムメトキシド（1.2当量）により塩酸塩か
ら遊離させる。溶媒の蒸発後に得られる生成物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン
−エタノール−アンモニア＝97.5:12:0.5v/v/v）により
精製する。収率:67％（エタノールからの再結晶後）。
唯点:219.5℃。
C12H13N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 62.32 H 5.67 N 18.17 実測値： 62.23 5.65 18.06 NMR（DMSO）：δ2.80（3H,d）,3.27（1H,s）,3.76（2H,
s）,6.67（1H,s）,6.80（1H,d）,7.23（1H,dd）,7.49
（1H,s）,7.87（1H,d）,8.80（1H,s）,11.8（1H,s）。
７） １−〔２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕ベンゾイル〕−ピロリジン ピロリジン5ml中エチル２−ヒドロキシ−５−（1H−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエート塩酸
塩（例1.A.1.でつくる）300mgの溶液を30分間還流加熱
する。過剰のアミンを減圧下で除去し、残留物をシリカ
上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン−エ
タノール−アンモニア＝88.5:11:0.5v/v/v）により精製
する。120mgの１−〔２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル〕ベンゾイル〕−ピロリ
ジンを得る。融点:96−98℃，収率:36％。
NMR（DMSO）：δ1.81（4H,s）,3.35（4H,s）,3.74（2H,
s）,6.70（1H,s）,6.78（1H,d）,7.04（1H,d）,7.08（1
H,dd）,7.50（1H,s）,9.85（1H,s）,11.8（1H,s）。
８） ５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−〔（1H
−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンズアミド この化合物は上記2.に示したようにして、メチル５−
tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル〕−ベンゾエート塩酸塩（例1.
C.1.でつくる）から出発してつくる。収率:22.7％，融
点:209−211℃（テトラヒドロフラン） C15H19N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 65.91 H 7.00 N 15.37 実測値： 65.42 7.06 15.14 ９） 2,6−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記1.に記載のようにして、メチル2.6
−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゾエート（例1.C.2.でつくる）から
出発してつくる。室温に保つた溶液中にアンモニアガス
流を３時間通じる。次にこれを蒸発させる。残留物をジ
オキサンから再結晶する。収率81％。このジアミドをエ
タノール中1.2当量の塩酸で処理することにより塩酸塩
に変える。収率73％，融点:290.3℃（分解）。
C11H11N3O3.HClに対する分析（％）： 計算値:C 48.99 H 4.99 N 15.58 Cl- 13.5 実測値： 48.79 4.43 15.44 13.16 10） 2,6−ジヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾ
ール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記9.記載のようにして、メチル2.6−
ジヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）エチル〕−ベンゾエート（例1.C.3.でつくる）から
出発してつくる。残留物をトルエンから再結晶する。収
率85％。このアミドをエタノールとジエチルエーテルと
の混合物中1.1当量の塩酸で処理することにより、塩酸
塩に変換する。収率:77％（水から再結晶後）。
融点:288.8℃（分解）。
C12H13N3.HClに対する分析（％）： 計算値:C 50.80 H 4.97 N 14.81 Cl- 12.50 実測値： 50.68 4.92 14.67 12.09 11） ６−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−２−メチルベンズアミド塩酸塩 液体アンモニア400ml中エチル６−ヒドロキシ−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−メチ
ルベンゾエート（例1.C.4.でつくる）6.1g（23.4ミリモ
ル）の溶液をオートクレープ中60℃で72時間加熱する。
次に混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチル−エタノー
ル−アンモニア＝80:20:0.5v/v/v）により精製する。６
−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−２−メチルベンズアミド3.3gを得る。収率61
％。
このアミドをエタノール中1.1当量の塩酸で処理する
ことにより塩酸塩に変える。収率:66％（水から再結晶
後）。融点:262.8℃。
C12H13N3O2HClに対する分析（％）： 計算値:C 53.84 H 5.27 N 15.70 Cl- 13.24 実測値： 54.22 5.29 15.74 13.12 12） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−６−メチルベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記11.記載のようにして、2g（7.68ミ
リモル）のエチル２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−６−メチルベンゾエート
（例1.C.4.でつくる）および12mlの液体アンモニアから
出発してつくる。混合物を60℃で24時間加熱し、次に減
圧下で蒸発させる。この粗製アミドを、精製せずにエタ
ノールとジエチルエーテルとの混合物中1.1当量の塩酸
で処理する。塩酸塩をテトラヒドロフランから結晶化さ
せる。収率:49％。融点:164.8℃（無定形生成物と結晶
性生成物との混合物）。
C12H13N3O2.HClに対する分析（％）： 計算値:C 53.84 H 5.27 N 15.70 Cl- 13.24 実測値： 52.55 5.30 15.65 13.92 13） N,2−ジヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩一水和物 水15m中水酸化ナトリウム5g（125ミリモル）の溶媒
を、硫酸ヒドロキシルアミン4.1g（25ミリモル）と砕き
氷25gとの混合物に滴加する。温度を０℃に戻してから
固体の亜硫酸ナトリウム0.5gを加え、続いてエチル２−
ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−ベンゾエート6.15g（25ミリモル）を加える。
完全に溶解した後、反応混合物を6N塩酸水溶液20.8mlで
中和する。分離する白色沈殿を濾別し、水洗し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン
−メタノール−酢酸−水＝76:20:2:2v/v/v/v）により精
製する。溶媒の蒸発後に得られる酢酸塩を水30mlにと
り、これに濃塩酸5mlを加える。N,2−ジヒドロキシ−２
−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンズ
アミド塩酸塩が一水和物の形で沈殿し、4.8gの純粋な生
成物を得る。収率:55％。融点240℃（分解）。
C11H11N3O3.HCl.H2Oに対する分析（％）： 計算値:C 45.92 H 4.90 N 14.61 Cl- 12.32 実測値： 46.33 4.63 14.69 12.57 出発原料として用いたエチル２−ヒドロキシ−３−
〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエ
ートは、前記米国特許願連続第116,325号明細書の例７
記載の方法に従つてつくる。
14） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−４−メチルベンズアミド この化合物は上記2.に示したようにして、メチル２−
ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−４−メチルベンゾエート臭化水素酸塩（例1.C.
5.でつくる）から出発してつくる。反応生成物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン
−メタノール−アンモニア＝95:5:0.5v/v/v）により精
製する。収率:44％，融点:172−178℃（ジエチルエーテ
ル）。
C12H13N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 62.33 H 5.62 N 18.18 実測値： 62.42 5.61 18.08 15） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）ペンチル〕−ベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記5.に示したようにして、エチル２−
ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）ペンチル〕−ベンゾエート（例1.A.3でつくる）か
ら出発してつくる。溶媒蒸発後に得られる残留物を塩酸
の2.5Nエタノール溶液に溶かす。２−ヒドロキシ−３−
〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）ペンチル〕−ベ
ンズアミド塩酸塩がジエチルエーテル添加後に分離す
る。
収率:50％ NMR（DMSO）：δ0.83（3H,t）,1.08から1.34（4H,m）,
3.3から3.5（2H,m）,4.44（1H,t）,6.82（1H,t）,7.37
から7.40（2H,s＋ｄ）,7.82（1H,d）,8.97（1H,s）。
同じ方法で次の化合物をつくつた： 16） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−N,N−ジメチルベンズアミド 融点:208℃。
C13H16N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 63.67 H 6.12 N 17.14 実測値： 63.58 6.06 17.09 17） ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−３−〔1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド塩酸塩 融点:200.6℃。
C13H15N3O3.HClに対する分析（％）： 計算値:C 52.44 H 5.38 N 14.12 実測値： 52.49 5.36 13.98 例 ５ 式IVの酸と式IIIの窒素化合物との反応による式Ｉの１
−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベンズア
ミドの製造 １） ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−２−メトキシベンズアミド塩酸塩 乾燥ジクロロメタン30ml中、３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−２−メトキシ安息香酸（例2.
B.1.でつくる）3.1g（13.4ミリモル）とトリエチルアミ
ン4.06g（40.2ミリモル）との懸濁液を０℃に冷却す
る。これに乾燥ジクロロメタン10ml中に溶かしたクロロ
ギ酸エチル4.36g（40.2ミリモル）を加える。添加後、
混合物を０℃で更に30分間、次に室温で更に30分間かき
まぜる。次に反応混合物中に水酸化カリウム上で乾燥し
たアンモニアガス流を一晩通じる。次に混合物を30分還
流加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン−
メタノール−アンモニア＝89:10:1v/v/v）により精製す
る。2.9gの３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−メトキシベンズアミド（アセトニトリルから
結晶化）を得る。
収率:95％。
このアミドをエタノール中1.2当量の塩酸で処理する
ことにより、塩酸塩に変える。融点:160.5℃（イソプロ
ピルアルコール）。
C12H13N3O2.HClに対する分析（％）： 計算値:C 53.84 H 5.27 N 15.73 実測値： 53.94 5.30 15.81 同様にして次の化合物をつくつた： ２） ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−プロポキシベンズアミド この化合物は３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−２−ｎ−プロポキシ安息香酸（例2.B.2.でつ
くる）からつくる。収率52％。
融点:161℃。
C14H17N3O2に対する分析（％）： 計算値:C 64.86 H 6.56 N 16.22 実測値： 64.93 6.60 16.14 例 ６ 式Ｖの２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリルの加水分解に
よる式Ｉの１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
ル−ベンズアミドの製造 １） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンズアミド13.1g（66ミリモル）
の２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゾニトリル（例3.1.でつくる）を、
硫酸の80容量％水溶液50ml中で、完全に溶けるまでかき
まぜる。次に混合物を65℃で３時間加熱する。反応混合
物を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和する。次に、
これを濾過し、濾液を酢酸エチルで数回抽出する。有機
相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタン
−メタノール−アンモニア＝84:15:1v/v/v）により精製
する。9.8gの２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ベンズアミドが得られ、この
化合物は例4.1で得られるものと同一である。収率68
％。
２） ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−ベンズアミド 硫酸の80容量％水溶液4ml中２−ヒドロキシ−３−
〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベン
ゾニトリル（例3.2.でつくる）1.07g（５ミリモル）の
懸濁液を65℃で３時間かきまぜる。次に反応混合物を氷
の上に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで
数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。残留物を6N塩酸水溶液50mlに
とり、水酸化ナトリウム1N水溶液で中和する。分離する
沈殿を濾別し、水洗し、ジエチルエーテルで洗い、減圧
下で乾燥させる。実際上純粋な２−ヒドロキシ−３−
〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベン
ズアミド0.7gを得る。収率70％。
得られた化合物の塩酸塩は例4.5でつくられたものと
同一である。
３） ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩 ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゾニトリル（例3.1.でつくる）2gお
よび水4mlを、前以て塩化水素ガス流により−10℃で飽
和したメタノール40mlに加える。混合物を室温で24時間
かきまぜる。次に溶液を減圧下で濃縮し、残留物を75℃
で３時間加熱する。次にこれを水から二回再結晶する。
1.5gの２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩が得られ、この
ものは例4.1.で得た化合物と同一である。収率59％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ ミシェル ベルギー国ブリュッセル，リュ エファ ール．コトウ，54 (72)発明者 エルンスト ウルフェール ベルギー国ブリュッセル，アブニュ デ オウベピヌ，52 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 233/64 101 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、 R1およびR2は、各々独立して水素原子またはアルキル基
    を表わし、 R3は水素原子、アルキルまたはヒドロキシアルキル基、
    アミノまたはヒドロキシル基を表わし、 R4は水素原子またはアルキル基を表わし、あるいは R3とR4はこれらが付いている窒素原子と共に結合してピ
    ロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基からなる群か
    ら選ばれる複数環基を表わし、 R5およびR6は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル
    基、アルキルまたはアルコキシ基を表わし、 記号R5およびR6の少なくとも一つは水素原子以外のもの
    であり、アルキルおよびアルコキシ基のすべては１から
    ４炭素原子を有する） で表わされる置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）
    アルキル−ベンズアミド、ならびにその光学活性異性体
    およびラセミ混合物、あるいはこれらの製薬上容認しう
    る無毒性酸付加塩。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認
    しうる無毒性酸付加塩。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    ２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミダゾール−４−
    イル）エチル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容
    認しうる無毒性酸付加塩。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド、あるいはその
    製薬上容認しうる無毒性酸付加塩。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    2,6−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認
    しうる無毒性酸付加塩。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−６−メチルベンズアミド、あるいはその
    製薬上容認しうる無毒性酸付加塩。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    ２−ヒドロキシ−５−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認
    しうる無毒性酸付加塩。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    ２−ヒドロキシ−３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−ベンゾヒドラジド、あるいはその製薬上
    容認しうる無毒性酸付加塩。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち
    右旋性（＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（1H−イミ
    ダゾール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド、あるい
    はその製薬上容認しうる無毒性酸付加塩。
  10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項に示された式Ｉを
    有する置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
    ル−ベンズアミドの製造法において、式： （式中、R1、R2、R5およびR6は特許請求の範囲第１項記
    載の意味をもち、R7は１から４炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす）を有するアルキル１−（1H−イミダゾー
    ル−４−イル）アルキル−ベンゾエートを式： （式中、R3およびR4は特許請求の範囲第１項記載の意味
    をもつ）を有する窒素化合物と反応させることからなる
    上記方法。
  11. 【請求項１１】特許請求の範囲第１項記載の式Ｉ（式
    中、R5およびR6は各々水素原子、１から４炭素原子を有
    するアルキルまたはアルコキシ基を表わし、記号R5とR6
    の少なくとも一つは水素原子以外のものである）を有す
    る置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル−
    ベンズアミドの製造法において、式： （式中、R1およびR2は特許請求の範囲第１項記載の意味
    をもち、R5およびR6は前記の意味をもつ）で表わされる
    １−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル−安息香
    酸を、式： （式中、R3およびR4は特許請求の範囲第１項記載の意味
    をもつ）を有する窒素化合物と反応させることからなる
    上記方法。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１項記載の式Ｉ（式
    中、R1、R3およびR4は水素原子であり、R5はヒドロキシ
    ル基を表わし、R6は水素原子または１から４炭素原子を
    有するアルキル基を表わす）を有する置換１−（1H−イ
    ミダゾール−４−イル）アルキル−ベンズアミドの製造
    法において、式： （式中、R2は特許請求の範囲第１項記載の意味をもち、
    R6は上記の意味をもつ）で表わされる２−ヒドロキシ−
    ３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキル〕
    −ベンゾニトリルを酸性媒質中で加水分解することから
    なる上記方法。
  13. 【請求項１３】療法上有効な量の特許請求の範囲第１項
    記載の置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
    ル−ベンズアミドおよび製薬上容認しうる固体または液
    体の希釈剤または担体からなる抗虚血効果を達成するた
    めの医薬品組成物。
  14. 【請求項１４】療法上有効な量の特許請求の範囲第１項
    記載の置換１−（1H−イミダゾール−４−イル）アルキ
    ル−ベンズアミドおよび製薬上容認しうる固体または液
    体の希釈剤または担体からなるα２−アドレナリン作動
    性レセプター作動物質活性を起こさせる医薬品組成物。
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